RU2012102404A - Индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака - Google Patents
Индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2012102404A RU2012102404A RU2012102404/04A RU2012102404A RU2012102404A RU 2012102404 A RU2012102404 A RU 2012102404A RU 2012102404/04 A RU2012102404/04 A RU 2012102404/04A RU 2012102404 A RU2012102404 A RU 2012102404A RU 2012102404 A RU2012102404 A RU 2012102404A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- optionally substituted
- cancer
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims 22
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 24
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 11
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 7
- -1 3-indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 10
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims 4
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 claims 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 4
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 4
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 claims 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000003609 Bile Duct Adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 claims 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000003163 Cavernous Hemangioma Diseases 0.000 claims 2
- 201000005171 Cystadenoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000004057 Focal Nodular Hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims 2
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 claims 2
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 claims 2
- 206010051081 Nodular regenerative hyperplasia Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 claims 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 241000390203 Trachoma Species 0.000 claims 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000002813 Uterine Cervical Dysplasia Diseases 0.000 claims 2
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 2
- 210000000860 cochlear nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 claims 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 claims 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims 2
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 claims 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims 2
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 claims 2
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 claims 2
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 claims 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims 2
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 claims 2
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 claims 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims 2
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 claims 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 2
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 claims 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000007954 uterine fibroid Diseases 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Соединение формулы I,I,в которой связи, обозначенные, представляют собой относительную стереохимию (то есть соответствующий атом водорода и 3-индолильная группа являются цис по отношению друг к другу);X и Y независимо представляют собой -O-, -N(R)-, либо один из них может альтернативно представлять собой -N=;Rпредставляет собой H или Cалкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;Rи Rнезависимо представляют собой H, Cалкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -C(O)Cалкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -CH-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и Cалкила), или Rи Rмогут вместе представлять собой Cалкиленовую мостиковую группу (то есть Rи Rмогут связываться вместе с образованием, вместе с группами X и Y, к которым они обязательно присоединены, 5- или 6-членного кольца, в котором имеется Cалкиленовая группа, связывающая заместители X и Y);R-Rнезависимо представляет собой H, галоген, -OR, -N(R)R, Cалкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -CH-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и Cалкил); илилюбые две соседних группы R-R(то есть, Rи R, Rи Rили Rи R) могут связываться вместе с образованием дополнительного 3- - 8- (например, 5- или 6-) членного кольца, необязательно содержащего одну-три двойные связи, необязательно содержащего один-четыре (например, один или два) гетероатома, и это кольцо само является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными
Claims (23)
1. Соединение формулы I,
в которой связи, обозначенные 
, представляют собой относительную стереохимию (то есть соответствующий атом водорода и 3-индолильная группа являются цис по отношению друг к другу);
X и Y независимо представляют собой -O-, -N(Ra)-, либо один из них может альтернативно представлять собой -N=;
Ra представляет собой H или C1-6 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора;
R1 и R2 независимо представляют собой H, C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -C(O)C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -CH2-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3алкила), или R1 и R2 могут вместе представлять собой C1-2 алкиленовую мостиковую группу (то есть R1 и R2 могут связываться вместе с образованием, вместе с группами X и Y, к которым они обязательно присоединены, 5- или 6-членного кольца, в котором имеется C1-2 алкиленовая группа, связывающая заместители X и Y);
R3-R10 независимо представляет собой H, галоген, -ORb, -N(Rc)Rd, C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -CH2-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3 алкил); или
любые две соседних группы R6-R9 (то есть, R6 и R7, R7 и R8 или R8 и R9) могут связываться вместе с образованием дополнительного 3- - 8- (например, 5- или 6-) членного кольца, необязательно содержащего одну-три двойные связи, необязательно содержащего один-четыре (например, один или два) гетероатома, и это кольцо само является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-4 алкила (необязательно замещенного одним или несколькими атомами фтора);
Rb представляет собой H, C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -C(O)C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора);
Rc и Rd независимо представляют собой H или C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора);
R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), -C(O)C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора), фенил (необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3 алкил) или -CH2-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3 алкил);
R13 и R14 независимо представляют собой H, C1-6 алкил (необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора) или -CH2-фенил (этот фенильный остаток является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена и C1-3 алкил),
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не представляет собой:
3. Соединение формулы I по п.1, где 3-индолильная группа в 5-положении находится в S-конфигурации и/или атом водорода в 9a-положении находится в S-конфигурации.
4. Соединение по п.1, где R1 и R2 независимо представляют собой: H; незамещенный C1-6 алкил; незамещенный -C(O)C1-6 алкил; незамещенный -CH2-фенил; или R1 и R2 могут вместе представлять собой C1-2 алкиленовую мостиковую группу.
5. Соединение по п.1, где R3-R10 независимо представляют собой: H; галоген; -ORb; незамещенный C1-6 алкил или незамещенный -CH2-фенил.
6. Соединение по п.1, где Rb представляет собой H или незамещенный C1-6 алкил и/или Rc и Rd независимо представляют собой H или незамещенный C1-6 алкил.
7. Соединение по п.1, где R11 и R12 независимо представляют собой: H; незамещенный C1-6 алкил; или незамещенный фенил, и/или R13 и R14 независимо представляют собой H или незамещенный C1-6 алкил.
8. Соединение формулы I по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в качестве фармацевтического средства.
9. Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы I, по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно), или его фармацевтически приемлемая соль, в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
10. Соединение по п.1 или любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в лечении рака.
11. Применение соединения по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения рака.
12. Соединение по п.10, где рак представляет собой гемангиому, гепатоцеллюлярную аденому, кавернозную гемангиому, гиперплазию фокальных узелков, невриному слухового нерва, нейрофиброму, аденому желчных путей, цистаному желчных путей, фиброму, липомы, лейомиомы, мезотелиомы, тератомы, миксомы, узловую регенеративную гиперплазию, трахомы и пиогенные гранулемы, лейкемию миелодиспластические синдромы (MDS), рак предстательной железы, рак груди, рак кожи, рак костей, рак печени, рак легких, рак мозга, рак гортани, мочевого пузыря, желчного пузыря, яичников, шейки матки, поджелудочной железы, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, пищевода, надпочечников, нервной ткани, головы и шеи, толстой кишки, желудка, бронхов, почек, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному как язвенного, так и папиллярного типа, метастатическую карциному кожи, остеосаркому, саркому Эвинга, саркому ветикулярных клеток, миелому, гигантоклеточную опухоль, мелкоклеточную опухоль легких, немелкоклеточную опухоль легких, камень желчного пузыря, инсулиному, первичную опухоль мозга, острые и хронические лимфоцитарные и гранулоцитарные опухоли, волосатоклеточную опухоль, аденому, гиперплазию, медуллярную карциному, феохромоцитому, нейромы слизистых, ганглионеврому кишечника, гиперпластическую опухоль корнеального нерва, опухоль марфаноидного внешнего вида, опухоль Вильма, семиному, опухоль яичников, опухоль лейомиомы матки, дисплазию шейки матки и карциному in situ, нейробластому, ретинобластому, саркому мягких тканей, злокачественную карциноидную опухоль, местное повреждение кожи, грибовидный микоз, рабдомиосаркому, саркому Капоши, остеогенную и другую саркому, злокачественную гиперкальцемию, опухоль клеток надпочечников, истинную полицитемию, аденокарциному, глиобластому мультиформа, лейкемии, лимфомы, злокачественные меланомы, плоскоклеточный рак и другие карциномы и саркомы.
13. Применение по п.11, где рак представляет собой гемангиому, гепатоцеллюлярную аденому, кавернозную гемангиому, гиперплазию фокальных узелков, невриному слухового нерва, нейрофиброму, аденому желчных путей, цистаному желчных путей, фиброму, липомы, лейомиомы, мезотелиомы, тератомы, миксомы, узловую регенеративную гиперплазию, трахомы и пиогенные гранулемы, лейкемию миелодиспластические синдромы (MDS), рак предстательной железы, рак груди, рак кожи, рак костей, рак печени, рак легких, рак мозга, рак гортани, мочевого пузыря, желчного пузыря, яичников, шейки матки, поджелудочной железы, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, пищевода, надпочечников, нервной ткани, головы и шеи, толстой кишки, желудка, бронхов, почек, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному как язвенного, так и папиллярного типа, метастатическую карциному кожи, остеосаркому, саркому Эвинга, саркому ветикулярных клеток, миелому, гигантоклеточную опухоль, мелкоклеточную опухоль легких, немелкоклеточную опухоль легких, камень желчного пузыря, инсулиному, первичную опухоль мозга, острые и хронические лимфоцитарные и гранулоцитарные опухоли, волосатоклеточную опухоль, аденому, гиперплазию, медуллярную карциному, феохромоцитому, нейромы слизистых, ганглионеврому кишечника, гиперпластическую опухоль корнеального нерва, опухоль марфаноидного внешнего вида, опухоль Вильма, семиному, опухоль яичников, опухоль лейомиомы матки, дисплазию шейки матки и карциному in situ, нейробластому, ретинобластому, саркому мягких тканей, злокачественную карциноидную опухоль, местное повреждение кожи, грибовидный микоз, рабдомиосаркому, саркому Капоши, остеогенную и другую саркому, злокачественную гиперкальцемию, опухоль клеток надпочечников, истинную полицитемию, аденокарциному, глиобластому мультиформа, лейкемии, лимфомы, злокачественные меланомы, плоскоклеточный рак и другие карциномы и саркомы.
14. Соединение по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемая соль, для применения в качестве ингибитора VEGF и/или ангиогенеза.
15. Применение соединения по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, в которых ингибирование VEGF и/или ангиогенеза является желательным и/или необходимым.
16. Способ лечения рака или заболеваний, в которых ингибирование VEGF и/или ангиогенеза является желательным и/или необходимым, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно), или их фармацевтически приемлемой соли пациенту, страдающему таким состоянием или склонному к нему.
17. Способ по п.16, в котором пациент представляет собой млекопитающее, например человека.
18. Способ по п.16, где введение представляет собой пероральное, внутривенное, подкожное, буккальное, ректальное, дермальное, назальное, трахеальное, бронхиальное, сублингвальное или любой другой парентеральный способ или осуществляется посредством ингаляции, в фармацевтически приемлемой лекарственной форме.
19. Способ по п.16, где ежедневный диапазон дозировки находится в пределах от примерно 0,01 мг до примерно 10 г.
20. Комбинированный продукт, содержащий:
(A) соединение формулы I по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемую соль; и
(B) один или несколько терапевтических агентов, которые являются пригодным для использования в лечении рака,
где каждый из компонентов (A) и (B) составляют в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
21. Способ получения соединения формулы I (или его отдельного энантиомера) по любому из пп.1-7, включающий:
(i) для соединений формулы I, в которых R1 и R2 связываются вместе, взаимодействие соединения формулы I, в которой как R1, так и R2 представляют атомы водорода (или с его защищенным производным), с соединением формулы II,
L1-R1/2- L2, 
II
где L1 и L2 независимо представляют собой соответствующие уходящие группы, и R1/2 представляет собой C1-2 алкилен (по п.1, в отношении связи между R1 и R2);
(ii) реакцию соединения формулы III,
или его отдельного энантиомера, где L3 представляет собой соответствующую уходящую группу и R1, R2, R3, R4, R5, R11, R13, R14, X и Y являются такими, как определено в п.1, с соединением формулы IV,
где R6, R7, R8, R9, R10 и R12 являются такими, как определено в пункте 1;
(iii) внутримолекулярную циклизацию соединения формулы V,
или его отдельного энантиомера, или его соли, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, X и Y являются такими, как определено в п.1;
(iv) для соединений формулы I, в которых R11 и/или R12 представляют собой заместитель, иной, чем атом водорода, взаимодействие соответствующего соединения формулы I, в котором R11 и/или R12 представляют собой атом водорода, с соединением (или двумя различными соединениями) формулы VA,
R11/12-L4,
VA,
где R11/12 представляет собой R11 или R12 (в зависимости от положения, в котором является желательным присоединение) по п.1, при условии, что он не представляет собой атома водорода.
22. Способ получения фармацевтического состава по п.9, включающий приведение в ассоциацию соединения формулы I, по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
23. Способ получения комбинированного продукта по п.20, включающий приведение в ассоциацию соединения формулы I по п.1 или по любому из пп.2-7 (но без условия, где это возможно) или его фармацевтически приемлемой соли с другим терапевтическим агентом(ами), который является/которые являются пригодными для использования в лечении рака, и по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, разбавителем или носителем.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBPCT/GB2009/001598 | 2009-06-25 | ||
| PCT/GB2009/001598 WO2010149943A1 (en) | 2009-06-25 | 2009-06-25 | New compounds and medical use |
| PCT/GB2010/000514 WO2010149944A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-03-19 | Indolyl-substituted pyrazino-quinolines and their use for the treatment of cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012102404A true RU2012102404A (ru) | 2013-07-27 |
| RU2527526C2 RU2527526C2 (ru) | 2014-09-10 |
Family
ID=40972836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012102404/04A RU2527526C2 (ru) | 2009-06-25 | 2010-03-19 | Индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8754086B2 (ru) |
| EP (1) | EP2445910B1 (ru) |
| JP (1) | JP5753841B2 (ru) |
| CN (1) | CN102482275B (ru) |
| CA (1) | CA2803330A1 (ru) |
| ES (1) | ES2528732T3 (ru) |
| RU (1) | RU2527526C2 (ru) |
| WO (2) | WO2010149943A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010149943A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Oncorel Ab | New compounds and medical use |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03130292A (ja) * | 1989-07-28 | 1991-06-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | オキサゾロイソキノリン化合物 |
| GB9115160D0 (en) * | 1991-07-12 | 1991-08-28 | Erba Carlo Spa | Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation |
| AU4947197A (en) * | 1996-10-16 | 1998-05-11 | Glaxo Group Limited | Tetrahydro-6h-pyrazino{1,2-b}isoquinoline 1,4-diones as apoprotein b-100 inhibitors |
| US20020035111A1 (en) * | 1998-10-09 | 2002-03-21 | Rifat Pamukcu | Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B] indole derivatives |
| US6962918B2 (en) * | 2000-10-02 | 2005-11-08 | Lilly Icos Llc. | Hexahydropyrazino[1'2';1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-diones for the treatment of cardiovascular disorders and erectile dysfunction |
| AU2001296699A1 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-21 | Lilly Icos Llc | Condensed pyrazindione derivatives as pde inhibitors |
| ATE530184T1 (de) * | 2001-08-24 | 2011-11-15 | Univ Yale | Piperazinon-verbindungen als tumor- und krebsbekämpfende wirkstoffe |
| WO2010149943A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Oncorel Ab | New compounds and medical use |
-
2009
- 2009-06-25 WO PCT/GB2009/001598 patent/WO2010149943A1/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-03-19 EP EP20100722384 patent/EP2445910B1/en active Active
- 2010-03-19 WO PCT/GB2010/000514 patent/WO2010149944A1/en not_active Ceased
- 2010-03-19 CN CN201080037660.7A patent/CN102482275B/zh active Active
- 2010-03-19 US US13/379,497 patent/US8754086B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-19 RU RU2012102404/04A patent/RU2527526C2/ru active
- 2010-03-19 JP JP2012516835A patent/JP5753841B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-03-19 CA CA 2803330 patent/CA2803330A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-19 ES ES10722384.4T patent/ES2528732T3/es active Active
-
2014
- 2014-04-28 US US14/263,886 patent/US9066947B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010149944A8 (en) | 2011-02-24 |
| WO2010149943A1 (en) | 2010-12-29 |
| CA2803330A1 (en) | 2010-12-29 |
| EP2445910B1 (en) | 2014-11-19 |
| WO2010149944A1 (en) | 2010-12-29 |
| US8754086B2 (en) | 2014-06-17 |
| US20140235644A1 (en) | 2014-08-21 |
| US9066947B2 (en) | 2015-06-30 |
| CN102482275B (zh) | 2015-03-18 |
| US20120157461A1 (en) | 2012-06-21 |
| RU2527526C2 (ru) | 2014-09-10 |
| JP5753841B2 (ja) | 2015-07-22 |
| EP2445910A1 (en) | 2012-05-02 |
| JP2012530772A (ja) | 2012-12-06 |
| CN102482275A (zh) | 2012-05-30 |
| ES2528732T3 (es) | 2015-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2906785T3 (es) | Pirazoles 3,5-disustituidos útiles como inhibidores de la quinasa de punto de control 1 (CHK1), y sus preparaciones y aplicaciones | |
| ES2620316T3 (es) | Cicloalquenopirazoles sustituidos como inhibidores de BUB1 para el tratamiento del cáncer | |
| RU2011142750A (ru) | Способ лечения путем применения комбинированной терапии | |
| KR20210075992A (ko) | Sting 작동 화합물 | |
| RU2018105655A (ru) | Комбинированная терапия с применением липосомального иринотекана и ингибитора parp для лечения рака | |
| EA023646B1 (ru) | Замещённые соли 2,3-дигидроимидазо[1,2-c]хиназолина | |
| EP3854799B1 (en) | Cyclic dinucleotide analogue, pharmaceutical composition thereof, and application | |
| TW201713646A (zh) | 含有ｄｎａ烷化劑之氮丙啶 | |
| CA2550350A1 (en) | 2-(hetero)aryl-substituted tetrahydroquinoline derivatives | |
| US8383605B2 (en) | Use of alkylphosphocholines in combination with antimetabolites for the treatment of benign and malignant oncoses in humans and mammals | |
| KR101401220B1 (ko) | 방사선 치료 증강제 | |
| CN108239074B (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物 | |
| JP2020505468A (ja) | がんを治療するためのｃｋ１及び／又はｉｒａｋ１インヒビターとしてのｎ１−（４−（５−（シクロプロピルメチル）−１−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン誘導体及び関連化合物 | |
| CA2602199A1 (en) | Heteroaryl urea derivatives useful for inhibiting chk1 | |
| RU2012102404A (ru) | Индолил-замещенные пиразино-хинолины и их применение для лечения рака | |
| CA2596084A1 (en) | Treatment of metastasized tumors with quinolinone benzimidazole compounds | |
| CN113811302B (zh) | 激酶抑制剂的用途 | |
| CN108498518B (zh) | 七元环小檗碱类似物及其药物组合物在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用 | |
| RU2010120810A (ru) | Гидратированные кристаллические сложные эфиры камптотецина для лечения рака | |
| JP2011514356A5 (ru) | ||
| RU2009102241A (ru) | Производные камптотецина с противоопухолевой активностью | |
| US10711002B2 (en) | Purine compounds and method for the treatment of cancer | |
| RU2375354C2 (ru) | Производные 2-(гетеро)арил-замещенных тетрагидрохинолинов | |
| CN101331137A (zh) | 抗肿瘤化合物 | |
| CN112535686B (zh) | 激酶抑制剂的新用途 |