RU2009124490A

RU2009124490A - Кристаллический d-изоглутамил-d-триптофан и моноаммонийная соль d-изоглутамил-d-триптофана

Info

Publication number: RU2009124490A
Application number: RU2009124490/04A
Authority: RU
Inventors: Тим Фэт ТЭМ (CA); Тим Фэт Тэм; Блэйз Н'ЗЕМБА (CA); Блэйз Н'Земба; Реджис ЛЕУНГ-ТОУНГ (CA); Реджис Леунг-Тоунг; Иншэн ВАН (CA); Иншэн Ван; Яньцин ЧЖАО (CA); Яньцин Чжао; Лили ЮЙ (CA); Лили ЮЙ
Original assignee: Апотекс Текнолоджиз Инк. (Ca); Апотекс Текнолоджиз Инк.
Priority date: 2006-11-28
Filing date: 2007-11-26
Publication date: 2011-01-10
Also published as: US20130059791A1; CA2569204A1; US8476235B2; CN103288706A; MX2009005664A; CN101605806A; CN103288704A; UA108058C2; AU2007327344B2; US8507449B2; US20130060048A1; US20100016243A1; WO2008064465B1; CN101605806B; CA2672369A1; KR20090085127A; WO2008064465A1; EP2121728A1; US8119606B2; AU2007327344A1

Abstract

1. Кристаллический D-изоглутамил-D-триптофан, характеризующийся порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 1. ! 2. Кристаллический D-изоглутамил-D-триптофан, характеризующийся следующими параметрами порошковой рентгенограммы, представленными в значениях межплоскостных расстояний d, угла Брэгга 2θ и относительной интенсивности (выраженной как процент по отношению к наиболее интенсивной линии): ! Угол, °2θ Значение d, Е Относительная интенсивность [%] 6,67 13,239 3 11,09 7,975 4,4 11,77 7,515 1,2 13,29 6,655 4 14,26 6,205 11,3 15,58 5,685 33,3 16,81 5,269 28,9 17,27 5,13 30,4 18,35 4,832 12,2 18,87 4,7 95,8 20,05 4,424 63,6 20,9 4,247 33,2 22,03 4,032 17,1 22,88 3,884 10023,74 3,744 97,9 24,54 3,625 41,9 25,44 3,499 20,3 25,69 3,465 12,1 26,31 3,384 16,4 27 3,3 27,4 27,75 3,212 24,9 28,18 3,164 19,3 28,79 3,099 6,8 29,13 3,063 6,2 29,91 2,985 79,2 31,04 2,879 8,6 31,49 2,839 33,7 32,54 2,749 4,4 33,29 2,689 9,3 33,97 2,637 10,5 34,99 2,562 17,3 35,54 2,524 21,8 36,14 2,483 5,136,74 2,444 5,9 37,35 2,406 7,7 38,31 2,348 25,6 39,01 2,307 20,3 ! 3. Способ получения в водной фазе D-изоглутамил-D-триптофана, свободного от неорганических солей, включающий следующие стадии: ! (а) получение раствора кислотно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH в водной среде, по существу, свободной от органического растворителя; или получение раствора основно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH в водной среде, по существу, свободной от органического растворителя; ! (b) коррекция pH до значений в интервале от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,2 с помощью раствора гидроксида щелочного металла или неорганической кислоты, чтобы вызвать осаждение H-D-iGlu-D-Trp-OH; ! (c) выделение осажденного H-D-iGlu-D-Trp-OH; и ! (d) вакуумная сушка продукта, полученного на стадии (c) с получением H-D-iGlu-D-Trp-OH. ! 4. Кристаллическая аммонийная соль H-D-iGlu-D-Trp-OH (1:1), характеризующаяся порошковой рентгенограммой, которая прив�

Claims

1. Кристаллический D-изоглутамил-D-триптофан, характеризующийся порошковой рентгенограммой, приведенной на фиг. 1.

2. Кристаллический D-изоглутамил-D-триптофан, характеризующийся следующими параметрами порошковой рентгенограммы, представленными в значениях межплоскостных расстояний d, угла Брэгга 2θ и относительной интенсивности (выраженной как процент по отношению к наиболее интенсивной линии):

Угол, °2θ Значение d, Е Относительная интенсивность [%] 6,67 13,239 3 11,09 7,975 4,4 11,77 7,515 1,2 13,29 6,655 4 14,26 6,205 11,3 15,58 5,685 33,3 16,81 5,269 28,9 17,27 5,13 30,4 18,35 4,832 12,2 18,87 4,7 95,8 20,05 4,424 63,6 20,9 4,247 33,2 22,03 4,032 17,1 22,88 3,884 100 23,74 3,744 97,9 24,54 3,625 41,9 25,44 3,499 20,3 25,69 3,465 12,1 26,31 3,384 16,4 27 3,3 27,4 27,75 3,212 24,9 28,18 3,164 19,3 28,79 3,099 6,8 29,13 3,063 6,2 29,91 2,985 79,2 31,04 2,879 8,6 31,49 2,839 33,7 32,54 2,749 4,4 33,29 2,689 9,3 33,97 2,637 10,5 34,99 2,562 17,3 35,54 2,524 21,8 36,14 2,483 5,1 36,74 2,444 5,9 37,35 2,406 7,7 38,31 2,348 25,6 39,01 2,307 20,3

3. Способ получения в водной фазе D-изоглутамил-D-триптофана, свободного от неорганических солей, включающий следующие стадии:

(а) получение раствора кислотно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH в водной среде, по существу, свободной от органического растворителя; или получение раствора основно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH в водной среде, по существу, свободной от органического растворителя;

(b) коррекция pH до значений в интервале от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,2 с помощью раствора гидроксида щелочного металла или неорганической кислоты, чтобы вызвать осаждение H-D-iGlu-D-Trp-OH;

(c) выделение осажденного H-D-iGlu-D-Trp-OH; и

(d) вакуумная сушка продукта, полученного на стадии (c) с получением H-D-iGlu-D-Trp-OH.

4. Кристаллическая аммонийная соль H-D-iGlu-D-Trp-OH (1:1), характеризующаяся порошковой рентгенограммой, которая приведена на фиг. 2.

5. Кристаллическая аммонийная соль H-D-iGlu-D-Trp-OH (1:1), характеризующаяся следующими параметрами порошковой рентгенограммы, представленными в значениях межплоскостных расстояний d, угла Брэгга 2θ и относительной интенсивности (выраженной как процент по отношению к наиболее интенсивной линии):

Угол, °2θ Значение d, Е Относительная интенсивность [%] 9,29 9,517 4,1 12,19 7,258 4,5 13,93 6,354 76,2 15,17 5,837 27,4 16,49 5,371 9,8 17,18 5,157 3 18,56 4,778 31,6 18,88 4,696 10,5 20,02 4,431 100 22,28 3,986 3 23,31 3,814 4,6 23,66 3,757 9,8 24,03 3,7 52,9 24,37 3,649 26,3 25,07 3,549 11,4 25,61 3,475 5,6 25,96 3,43 5 27,62 3,227 29,7 28,12 3,17 55,7 28,49 3,131 12,2 29,52 3,023 23,1 30,27 2,951 3,7 30,64 2,915 7,9 31,31 2,854 11,8 31,7 2,821 29,6 32,16 2,781 19,2 32,81 2,728 16 33,78 2,652 7,4 34,14 2,625 5,1 35,76 2,509 16 36,94 2,431 11,6 37,58 2,391 25,6 38,03 2,364 12,5 39,22 2,295 1,9

6. Аморфная аммонийная соль D-изоглутамил-D-триптофана (1:1).

7. Способ получения моноаммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH, свободной от неорганических солей, включающий следующие стадии:

(а) получение раствора кислотно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH в водной среде, по существу, свободной от органического растворителя;

(b) коррекция pH до значений от приблизительно 3,9 до приблизительно 8,6 с помощью раствора гидроксида металла;

(c) обработка раствора со стадии (b) ионообменной смолой и элюирование водой для обмена иона металла из соли в растворе на ион водорода до тех пор, пока pH элюата не составит от приблизительно 5,7 до приблизительно 7,0;

(d) контакт ионообменной смолы с регенерирующим раствором на основе аммиака, применяемым для обмена ионов в нем на целевой H-D-iGlu-D-Trp-OH, содержащийся в ионообменной смоле, таким образом, чтобы образовался элюат регенерирующего раствора, содержащий аммонийную соль H-D-iGlu-D-Trp-OH; и

(e) выпаривание растворителя из раствора со стадии (d) с получением сырой аммонийной соли;

и дополнительно включающий следующие стадии:

(f) растворение аммонийной соли со стадии (e) в воде и медленное добавление изопропанола таким образом, что образуется осадок моноаммонийной соли; и

(g) вакуумная сушка продукта со стадии (f) с получением кристаллической формы аммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH (1:1);

или

(h) обработка материала со стадии (e) хроматографией на силикагеле с применением раствора изопропанола и аммиака в качестве элюента и удаление изопропанола путем выпаривания растворителя или растворение продукта со стадии (g) в воде с получением раствора аммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH (1:1) в воде; и

(i) лиофильная сушка продукта со стадии (h) с получением аморфной формы аммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH (1:1).

8. Способ по п.3 или 7, отличающийся тем, что кислотно-аддитивная соль представляет собой H-D-iGlu-D-Trp-OH гидрохлорид, полученный способом, включающим следующие стадии:

(i) основный гидролиз соединения формулы I

,

где R¹ выбран из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила и бензила, и R² представляет собой C₁-C₄ алкил, при условии, что C₄ алкил не является трет-бутилом,

с использованием гидроксида металла в воде и инертном растворителе, в присутствии метанола с получением Boc-D-iGlu-D-Trp-OH, свободного от других диастереомеров; и

(ii) снятие с помощью хлороводорода защиты с Boc-D-iGlu-D-Trp-OH со стадии (i) в инертном органическом растворителе; и выпаривание растворителя с получением гидрохлорида H-D-iGlu-D-Trp-OH.

9. Способ по п.3 или 7, отличающийся тем, что кислотно-аддитивная соль представляет собой H-D-iGlu-D-Trp-OH гидрохлорид, и раствор кислотно-аддитивной соли на стадии (а) получают способом, включающим:

(а) гидрирование соединения формулы II

,

где R¹ представляет собой бензил, и R² выбран из группы, состоящей из бензила и водорода, с использованием палладия на угле в метаноле или этаноле;

(b) очистку сырого H-D-iGlu-D-Trp-OH со стадии (a) с помощью хроматографии на силикагеле с использованием изопропанола и воды в качестве элюента; и

(c) обработку материала со стадии (b) хлороводородной кислотой в воде с получением раствора соли гидрохлорида H-D-iGlu-D-Trp-OH в воде.

10. Способ по п.3, отличающийся тем, что раствор основно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH на стадии (а) получают способом, включающим:

(а) снятие с помощью кислоты защиты с дипептида Boc-D-Glu-(γ-D-Trp-OR²)-α-OR¹ с получением кислотно-аддитивной соли диэфира H-D-Glu-(γ-D-Trp-OR²)-α-OR¹, где каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из C₁-C₄ алкила и бензила;

(b) основный гидролиз продукта со стадии (a) с использованием гидроксида металла в воде и инертном растворителе в присутствии метанола с получением основно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH, где R¹ и R² являются такими, как определено выше, и где гидроксид металла выбран из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида калия и гидроксида лития;

(c) экстракцию материала со стадии (b) растворителем, не смешивающимся с водой, и отделение водного слоя;

(d) коррекцию pH водной фазы со стадии (c) до pH от приблизительно 6 до приблизительно 7; и

(e) выпаривание растворителя из раствора со стадии (d) с образованием раствора, содержащего приблизительно одну часть растворенного вещества на менее чем приблизительно 8 ч. воды, где растворенное вещество представляет собой основно-аддитивную соль D-изоглутамил-D-триптофана.

11. Способ получения моноаммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH из кристаллического H-D-iGlu-D-Trp-OH, свободного от неорганических солей, включающий следующие стадии:

(а) добавление кристаллического H-D-iGlu-D-Trp-OH к менее чем приблизительно одному эквиваленту раствора гидроксида аммония;

(b) коррекция pH до значений в интервале от приблизительно 6 до приблизительно 7 с помощью гидроксида аммония;

(c) выпаривание растворителя с получением масла; добавление изопропанола при перемешивании, чтобы вызвать осаждение моноаммонийной соли;

(d) выделение осажденной аммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH; и

(e) вакуумная сушка продукта, полученного на стадии (c), с получением моноаммонийной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH.

12. Выделение кристаллического H-D-iGlu-D-Trp-OH из водного раствора H-D-iGlu-D-Trp-OH с использованием графического определения состава для определения процентного содержания H-D-iGlu-D-Trp-OH против pH, где процентное содержание форм H-D-iGlu-D-Trp-OH в растворе составляет более чем приблизительно 50% в растворе с pH от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,2, что приводит к осаждению кристаллического H-D-iGlu-D-Trp-OH.

13. Способ получения свободного от неорганических солей H-D-iGlu-D-Trp-OH по п.3, отличающийся тем, что он включает:

(b) коррекцию pH до значений от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,2 с помощью раствора гидроксида щелочного металла, чтобы вызвать осаждение H-D-iGlu-D-Trp-OH;

(c) выделение осажденного H-D-iGlu-D-Trp-OH; и

(d) вакуумную сушку продукта, полученного на стадии (c), с получением H-D-iGlu-D-Trp-OH.

14. Способ получения свободного от неорганических солей H-D-iGlu-D-Trp-OH по п.3, отличающийся тем, что он включает:

(а) получение раствора основно-аддитивной соли H-D-iGlu-D-Trp-OH в водной среде, по существу, свободной от органического растворителя;

(b) коррекцию pH до значений от приблизительно 2,0 до приблизительно 3,2 с помощью раствора неорганической кислоты, чтобы вызвать осаждение H-D-iGlu-D-Trp-OH;

(c) выделение осажденного H-D-iGlu-D-Trp-OH; и

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что кислотно-аддитивная соль на стадии (а) представляет собой H-D-iGlu-D-Trp-OH гидрохлорид.

16. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что pH на стадии (b) составляет от приблизительно 2,5 до приблизительно 3,0.

17. Способ по п.8, отличающийся тем, что R¹ представляет собой бензил, и R² представляет собой метил.

18. Способ по п.8, отличающийся тем, что инертный растворитель на стадии (i) выбран из метанола и метил-трет-бутилового эфира, и гидроксид металла выбран из группы, состоящей из гидроксида натрия, гидроксида лития и гидроксида калия.

19. Способ по п.10, отличающийся тем, что в соединении формулы Boc-D-Glu-(γ-D-Trp-OR²)-α-OR¹ на стадии (a) R¹ выбран из группы, состоящей из метила и бензила, и R² выбран из группы, состоящей из метила и этила.

20. Способ по п.10, отличающийся тем, что инертный растворитель на стадии (b) выбран из группы, состоящей из метанола и метил-трет-бутилового эфира.

21. Способ по п.7, отличающийся тем, что кислотно-аддитивная соль на стадии (а) представляет собой H-D-iGlu-D-Trp-OH гидрохлорид, значение pH, соответствующее преобладающей форме одновалентной соли на стадии (b), составляет от приблизительно 5,7 до приблизительно 7,0, и ионообменная смола на стадии (c) представляет собой AMBERLYST®15.

22. Соединение H-D-Glu-(γ-D-Trp-OR²)-α-OR¹

и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где каждый из R¹ и R² независимо выбран из группы, состоящей из бензила и C₁-C₄ алкила.

23. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфную моноаммонийную соль по п.6 или кристаллическую соль по п.4 или 5 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

24. Применение аморфной моноаммонийной соли по п.6 или кристаллической соли по п.4 или 5 в качестве средства против псориаза.

25. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую соль соединения по п.1 или 2 и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

26. Применение кристаллического соединения по п.1 или 2 в качестве средства против псориаза.