RU2009113023A - Антагонисты wnt и их применение в диагностике и лечении опосредуемых wnt нарушений - Google Patents
Антагонисты wnt и их применение в диагностике и лечении опосредуемых wnt нарушений Download PDFInfo
- Publication number
- RU2009113023A RU2009113023A RU2009113023/15A RU2009113023A RU2009113023A RU 2009113023 A RU2009113023 A RU 2009113023A RU 2009113023/15 A RU2009113023/15 A RU 2009113023/15A RU 2009113023 A RU2009113023 A RU 2009113023A RU 2009113023 A RU2009113023 A RU 2009113023A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- wnt
- wnt antagonist
- frizzled
- domain
- Prior art date
Links
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract 57
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 claims abstract 75
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 claims abstract 75
- 108050007261 Frizzled domains Proteins 0.000 claims abstract 25
- 102000018152 Frizzled domains Human genes 0.000 claims abstract 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract 12
- 101710181403 Frizzled Proteins 0.000 claims abstract 6
- 102000005698 Frizzled receptors Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108010045438 Frizzled receptors Proteins 0.000 claims abstract 6
- 108010020277 WD repeat containing planar cell polarity effector Proteins 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 9
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 claims 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 claims 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 claims 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 claims 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 claims 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 claims 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 claims 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/71—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
Abstract
1. Антагонист Wnt, содержащий ! (a) компонент в виде домена Frizzled, и ! (b) Fc-домен, ! где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и ! при этом антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 1 ч. ! 2. Антагонист Wnt по п.1, где антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 5 ч. ! 3. Антагонист Wnt, содержащий !(a) компонент в виде домена Frizzled, и ! (b) Fc-домен, ! где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и ! при этом антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 1 суток. ! 4. Антагонист Wnt по п.3, где антагонист Wnt обладает временем полужизни in vivo по меньшей мере 2 суток. ! 5. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида Frz, выбранного из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:18), hFrz2 (SEQ ID NO:19), hFrz3 (SEQ ID NO:20), hFrz4 (SEQ ID NO:21), hFrz5 (SEQ ID NO:22), hFrz6 (SEQ ID NO:23), hFrz7 (SEQ ID NO: 24), hFrz8 (SEQ ID NO:25), hFrz9 (SEQ ID NO:26) и hFrz10 (SEQ ID NO:27), и их активных вариантов. ! 6. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида sFRP, выбранного из группы, состоящий из sFRP1 (SEQ ID NO:28), sFRP2 (SEQ ID NO:29), sFRP3 (SEQ ID NO:30), sFRP4 (SEQ ID NO:31) и sFRP5 (SEQ ID NO:32), и их активных вариантов. ! 7. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида Ror, выбранного из группы, состоящей из hRor1 (SEQ ID NO:33) и hRor2 (SEQ ID NO:34), и их активных вариантов. ! 8. Антагонист Wnt
Claims (51)
1. Антагонист Wnt, содержащий
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
при этом антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 1 ч.
2. Антагонист Wnt по п.1, где антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 5 ч.
3. Антагонист Wnt, содержащий
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
при этом антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 1 суток.
4. Антагонист Wnt по п.3, где антагонист Wnt обладает временем полужизни in vivo по меньшей мере 2 суток.
5. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида Frz, выбранного из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:18), hFrz2 (SEQ ID NO:19), hFrz3 (SEQ ID NO:20), hFrz4 (SEQ ID NO:21), hFrz5 (SEQ ID NO:22), hFrz6 (SEQ ID NO:23), hFrz7 (SEQ ID NO: 24), hFrz8 (SEQ ID NO:25), hFrz9 (SEQ ID NO:26) и hFrz10 (SEQ ID NO:27), и их активных вариантов.
6. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида sFRP, выбранного из группы, состоящий из sFRP1 (SEQ ID NO:28), sFRP2 (SEQ ID NO:29), sFRP3 (SEQ ID NO:30), sFRP4 (SEQ ID NO:31) и sFRP5 (SEQ ID NO:32), и их активных вариантов.
7. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит минимальный домен CRD (ECD) из полипептида Ror, выбранного из группы, состоящей из hRor1 (SEQ ID NO:33) и hRor2 (SEQ ID NO:34), и их активных вариантов.
8. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит зрелый полипептид Frz, выбранный из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:50), hFrz2 (SEQ ID NO:51), hFrz3 (SEQ ID NO:52), hFrz4 (SEQ ID NO:53), hFrz5 (SEQ ID NO:54), hFrz6 (SEQ ID NO:55), hFrz7 (SEQ ID NO:56), hFrz8 (SEQ ID NO:57), hFrz9 (SEQ ID NO:58) и hFrz10 (SEQ ID NO:59), и их активных вариантов.
9. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит зрелый полипептид sFRP, выбранный из группы, состоящей из sFRP1 (SEQ ID NO:60), sFRP2 (SEQ ID NO:61), sFRP3 (SEQ ID NO:62), sFRP4 (SEQ ID NO:63) и sFRP5 (SEQ ID NO:64), и их активных вариантов.
10. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит зрелый полипептид Ror, выбранный из группы, состоящей из hRor1 (SEQ ID NO:65) и hRor2 (SEQ ID NO:66), и их активных вариантов.
11. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит полипептид pro-Frz, выбранный из группы, состоящей из hFrz1 (SEQ ID NO:35), hFrz2 (SEQ ID NO:36), hFrz3 (SEQ ID NO:37), hFrz4 (SEQ ID NO:38), hFrz5 (SEQ ID NO:39), hFrz6 (SEQ ID NO:40), hFrz7 (SEQ ID NO:41), hFrz8 (SEQ ID NO:42), hFrz9 (SEQ ID NO:43) и hFrz10 (SEQ ID NO:44), и их активных вариантов.
12. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде домена Frizzled содержит pro-sFrp полипептид, выбранный из группы, состоящей из sFRP1 (SEQ ID NO:45), sFRP2 (SEQ ID NO:46), sFRP3 (SEQ ID NO:47), sFRP4 (SEQ ID NO:48) и sFRP5 (SEQ ID NO:49), и их активных вариантов.
13. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, где компонент в виде Fc образован из иммуноглобулина, выбранного из группы, состоящей из IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4.
14. Антагонист Wnt по п.13, где Fc образован из иммуноглобулина IgG1.
15. Антагонист Wnt по п.14, где Fc содержит последовательность Fc, представленную в SEQ ID NO:67 или SEQ ID NO:68.
16. Антагонист Wnt по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий линкер, соединяющий компонент в виде домена Frizzled с Fc-доменом.
17. Антагонист Wnt по п.16, где линкер содержит пептид, выбранный из группы, состоящей из ESGGGGVT (SEQ ID NO:69), LESGGGGVT (SEQ ID NO:70), GRAQVT (SEQ ID NO:71), WRAQVT (SEQ ID NO:72) и ARGRAQVT (SEQ ID NO:73).
18. Антагонист Wnt, содержащий полипептид, выбранный из группы, состоящей из Frz8-Fc (SEQ ID NO:74), Frz5-Fc (SEQ ID NO:75), Frz1-Fc (SEQ ID NO:76), Frz2-Fc (SEQ ID NO:77), Frz3-Fc (SEQ ID NO:78), Frz4-Fc (SEQ ID NO:79), Frz6-Fc (SEQ ID NO:80), Frz7-Fc (SEQ ID NO:81), Frz9-Fc (SEQ ID NO:82), Frz10-Fc (SEQ ID NO:83), sFRP1-Fc (SEQ ID NO:84), sFRP2 (SEQ ID NO:85), sFRP3-Fc (SEQ ID NO:86), sFRP4-Fc (SEQ ID NO:87) и sFRP5-Fc (SEQ ID NO:88).
19. Композиция, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент и любой из антагонистов Wnt по пп.1-18.
20. Последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая любой из антагонистов Wnt по пп.1-18.
21. Вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты по п.20 и дополнительно содержащий контрольные последовательности, с которыми нуклеиновая кислота функционально связана.
22. Клетка-хозяин, содержащая вектор по п.21.
23. Клетка-хозяин по п.22, которая выбрана из группы, состоящей из клетки млекопитающего, насекомого, E. coli и клетки дрожжей.
24. Изделие, содержащее композицию по п.19 и контейнер, где антагонист Wnt находится в контейнере, и контейнер дополнительно содержит (a) ярлык, прикрепленный к контейнеру, или (b) вкладыш в упаковку внутри контейнера, касающийся применения антагониста Wnt, на котором указано применение композиции для терапевтического лечения или диагностической детекции опосредуемого Wnt нарушения.
25. Способ ингибирования передачи сигнала Wnt в клетке, включающий контактирование клетки с эффективным количеством любого из антагонистов Wnt по пп.1-18.
26. Способ по п.25, где клетка находится в млекопитающем, и вводимое количество представляет собой терапевтически эффективное количество.
27. Способ по п.25, где передача сигнала Wnt возникает вследствие активации компонента передачи сигнала Wnt посредством соматической мутации.
28. Способ по п.25, где ингибирование передачи сигнала Wnt приводит к ингибированию роста клеток.
29. Способ по п.28, где клетка представляет собой злокачественную клетку.
30. Способ лечения опосредуемого Wnt нарушения у млекопитающего, страдающего им, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антагониста Wnt по любому из пп.1-18.
31. Способ по п.30, где нарушение представляет собой клеточно-пролиферативное нарушение, ассоциированное с нарушенной активностью передачи сигнала Wnt.
32. Способ по п.31, где нарушение передачи сигнала Wnt происходит вследствие повышенной экспрессии белка Wnt.
33. Способ по п.31, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
34. Способ по п.33, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака толстого кишечника, рака ободочной и прямой кишки, рака молочной железы, лейкоза, глиом и медуллобластом.
35. Способ детекции присутствия белка Wnt, включающий контактирование образца с антагонистом Wnt по любому из пп.1-18, где (a) присутствие комплекса или (b) уровень связывания между антагонистом Fz/Fc и белком Wnt указывает на присутствие белка Wnt и/или передачу сигнала.
36. Способ по п.35, где способ дополнительно включает определение отклоняющегося уровня передачи сигнала Wnt, где способ дополнительно включает сравнение уровня связывания в образце с уровнем во втором образце, о котором известно, что он имеет физиологически нормальную передачу сигнала Wnt, где уровень связывания в образце, который превышает или является меньшим, чем уровень связывания во втором образце, указывает на отклоненную передачу сигнала Wnt.
37. Способ по п.36, где отклоненная передача сигнала Wnt дополнительно указывает на присутствие опосредуемого Wnt нарушения.
38. Способ по п.37, где опосредуемое Wnt нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
39. Способ модулирования экспрессии гена-мишени Wnt в клетке, характеризующейся активированной или избыточной передачей сигнала Wnt, включающий контактирование клетки с эффективным количеством антагониста Wnt по любому из пп.1-18.
40. Способ терапевтического лечения опосредуемой Wnt злокачественной опухоли, включающий введение терапевтически эффективного количества антагониста Wnt по любому из пп.1-18, где введение антагониста останавливает любое последующее увеличение размера или развитие злокачественной опухоли.
41. Способ по п.40, где введение антагониста Wnt приводит к уменьшению размера или развития злокачественной опухоли.
42. Способ по п.40, где введение антагониста Wnt снижает опухолевую нагрузку злокачественной опухоли.
43. Способ по п.40, где введение антагониста Wnt уничтожает злокачественную опухоль.
44. Применение антагониста Wnt для изготовления лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, где антагонист Wnt содержит
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде Frizzled-домена содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
при этом антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 1 ч.
45. Применение по п.44, где антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 5 ч.
46. Применение антагониста Wnt для изготовления лекарственного средства для лечения клеточно-пролиферативного нарушения, где антагонист Wnt содержит
(a) компонент в виде домена Frizzled, и
(b) Fc-домен,
где компонент в виде Frizzled-домена содержит полипептид, образованный из белка, выбранного из группы, состоящей из (i) белка Frizzled (Frz), (ii) секретируемого Frizzled-связанного белка (sFRP) и (iii) белка Ror, и
при этом антагонист Wnt является активным in vivo в течение по меньшей мере 1 суток.
47. Применение по п.46, где антагонист Wnt обладает временем полужизни in vivo по меньшей мере 2 суток.
48. Применение по любому из пп.44-47, дополнительно включающее линкер, соединяющий компонент в виде домена Frizzled с Fc-доменом.
49. Применение по п.48, где линкер представляет собой пептид, выбранный из группы, состоящей из ESGGGGVT (SEQ ID NO:69), LESGGGGVT (SEQ ID NO:70), GRAQVT (SEQ ID NO:71), WRAQVT (SEQ ID NO:72) и ARGRAQVT (SEQ ID NO:73).
50. Применение по любому из пп.44-47 и 49, где клеточно-пролиферативное нарушение представляет собой злокачественную опухоль.
51. Применение по п.50, где злокачественная опухоль выбрана из группы, состоящей из рака толстого кишечника, рака ободочной и прямой кишки, рака молочной железы, лейкоза, глиом и медуллобластом.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82506306P | 2006-09-08 | 2006-09-08 | |
| US60/825,063 | 2006-09-08 | ||
| US95117507P | 2007-07-20 | 2007-07-20 | |
| US60/951,175 | 2007-07-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2009113023A true RU2009113023A (ru) | 2010-10-20 |
Family
ID=39092004
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009113023/15A RU2009113023A (ru) | 2006-09-08 | 2007-09-07 | Антагонисты wnt и их применение в диагностике и лечении опосредуемых wnt нарушений |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US7947277B2 (ru) |
| EP (1) | EP2061495A2 (ru) |
| JP (1) | JP2010504081A (ru) |
| KR (1) | KR20090060334A (ru) |
| AR (1) | AR062709A1 (ru) |
| AU (1) | AU2007292242A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0714751A2 (ru) |
| CA (1) | CA2662041A1 (ru) |
| CL (1) | CL2007002609A1 (ru) |
| CR (1) | CR10699A (ru) |
| IL (1) | IL197240A0 (ru) |
| MA (1) | MA31135B1 (ru) |
| MX (1) | MX2009002522A (ru) |
| NO (1) | NO20091413L (ru) |
| PE (3) | PE20081217A1 (ru) |
| RU (1) | RU2009113023A (ru) |
| SG (2) | SG174101A1 (ru) |
| TW (1) | TW200819463A (ru) |
| WO (1) | WO2008031009A2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2473561C1 (ru) * | 2011-09-29 | 2013-01-27 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | СПОСОБ БЛОКИРОВАНИЯ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ, АКТИВИРУЕМОГО ФАКТОРОМ Wnt8 В КЛЕТКАХ ЖИВОТНЫХ С ПОМОЩЬЮ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА NOGGIN |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2547421T3 (es) | 2005-10-31 | 2015-10-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para diagnosticar y tratar el cáncer |
| US7723477B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-05-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth |
| JP2009065938A (ja) * | 2007-09-14 | 2009-04-02 | Matsumoto Shika Univ | タンパク質、破骨細胞分化阻害剤、炎症性骨破壊治療薬、遺伝子、組み替えベクター、及びタンパク質の製造方法 |
| JP2011505821A (ja) * | 2007-12-13 | 2011-03-03 | メルク セローノ ソシエテ アノニム | Ｓａｒｐ−１融合タンパク質およびその使用 |
| CA2722485C (en) | 2008-04-30 | 2018-02-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of sfrp-3 in the assessment of heart failure |
| ES2334092B1 (es) * | 2008-07-02 | 2011-01-24 | Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. | Agentes antiangiogenicos. |
| KR101711672B1 (ko) | 2008-09-26 | 2017-03-03 | 온코메드 파마슈티칼스, 인크. | 프리즐드 결합 작용제 및 그의 용도 |
| JP5727226B2 (ja) | 2008-09-30 | 2015-06-03 | 協和発酵キリン株式会社 | Ｆｒｉｚｚｌｅｄ１、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ２又はＦｒｉｚｚｌｅｄ７細胞外システインリッチドメインを含む蛋白質を含有する骨疾患治療用医薬組成物 |
| US9316646B2 (en) | 2009-04-23 | 2016-04-19 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-human ROR1 antibodies |
| US8877199B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-11-04 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | B cell surface reactive antibodies |
| US20110189097A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-08-04 | Dritan Agalliu | Use of WNT inhibitor to inhibit angiogenesis in the CNS |
| TWI535445B (zh) | 2010-01-12 | 2016-06-01 | 安可美德藥物股份有限公司 | Ｗｎｔ拮抗劑及治療和篩選方法 |
| CA2794674A1 (en) * | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Frizzled-binding agents and uses thereof |
| EP2585098B1 (en) | 2010-06-28 | 2014-08-27 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Fzd8 extracellular domains and fzd8 extracellular domain fusion molecules for use in treating obesity and obesity-related disorders |
| UY33469A (es) * | 2010-06-29 | 2012-01-31 | Irm Llc Y Novartis Ag | Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt |
| CN103270045A (zh) | 2010-10-20 | 2013-08-28 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用于调控wnt途径的方法和组合物 |
| AU2011329854B2 (en) * | 2010-11-16 | 2017-03-30 | University Of Southern California | CBP/catenin antagonists for enhancing asymmetric division of somatic stem cells |
| WO2012075158A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Chimeric rabbit/human ror1 antibodies |
| AU2012271413B2 (en) | 2011-06-17 | 2017-07-13 | President And Fellows Of Harvard College | Frizzled 2 as a target for therapeutic antibodies in the treatment of cancer |
| JP6121902B2 (ja) | 2011-06-21 | 2017-04-26 | 協和発酵キリン株式会社 | Ｆｒｉｚｚｌｅｄ２の細胞外領域蛋白質のトランケート体を含む蛋白質、および該蛋白質を含有する骨疾患治療用医薬組成物 |
| EP2731625B1 (en) | 2011-07-15 | 2018-04-18 | OncoMed Pharmaceuticals, Inc. | Rspo binding agents and uses thereof |
| US20130216546A1 (en) * | 2012-01-10 | 2013-08-22 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Methods of Treating Glucose Metabolism Disorders |
| MX366804B (es) | 2012-02-11 | 2019-07-25 | Genentech Inc | Translocaciones de la r-espondina y sus metodos de uso. |
| ES2715638T3 (es) * | 2012-02-20 | 2019-06-05 | Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ | Polipéptidos que se unen al complemento humano C5 |
| AU2013334790A1 (en) | 2012-10-23 | 2015-04-30 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating neuroendocrine tumors using Wnt pathway-binding agents |
| US9957330B2 (en) * | 2012-12-19 | 2018-05-01 | Affibody Ab | Polypeptides |
| WO2014121196A1 (en) | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Methods and monitoring of treatment with a wnt pathway inhibitor |
| US9168300B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-27 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | MET-binding agents and uses thereof |
| EP3077546A4 (en) | 2013-12-02 | 2017-04-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Identification of predictive biomarkers associated with wnt pathway inhibitors |
| BR112017000130A2 (pt) | 2014-07-11 | 2018-01-09 | Genentech Inc | método para atenuar a toxicidade associada à inibição da via de notch e método de tratamento do câncer |
| KR101572606B1 (ko) * | 2014-11-24 | 2015-11-27 | 강원대학교산학협력단 | Sfrp5 유래의 펩타이드 및 이를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 |
| WO2016126054A1 (ko) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | (주)메드팩토 | 변형된 ｄｋｋ2 단백질 또는 그 유전자를 포함하는 발기부전 예방 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 |
| WO2017165398A1 (en) * | 2016-03-21 | 2017-09-28 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for inhibiting wnt signaling |
| CN108310366A (zh) * | 2017-01-15 | 2018-07-24 | 复旦大学附属华山医院 | 重组sfrp5蛋白在制备治疗非酒精性脂肪性肝炎药物中的用途 |
| US12252515B2 (en) | 2018-01-16 | 2025-03-18 | Children's Medical Center Corporation | Compositions and methods for inhibiting Wnt signaling |
| CA3161617A1 (en) * | 2019-11-18 | 2021-05-27 | The Regents Of The University Of California | Anti-ror-2 antibodies and methods of use |
| EP4065599A4 (en) * | 2019-11-26 | 2023-11-01 | Cedars-Sinai Medical Center | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DISEASES AND HEALTH CONDITIONS BY MITOCHONDRIAL OR GENOMIC CIRCULATION DNA DEPLETION |
| WO2025058052A1 (ja) * | 2023-09-14 | 2025-03-20 | 国立大学法人神戸大学 | グリオブラストーマ細胞の増悪化抑制物質のスクリーニング方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2664797A (en) | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Wnt receptor compositions and methods |
| WO1998013493A2 (en) | 1996-09-24 | 1998-04-02 | Lxr Biotechnology, Inc. | A family of genes encoding apoptosis-related peptides, peptides encoded thereby and methods of use thereof |
| US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| US7091321B2 (en) | 2000-02-11 | 2006-08-15 | Emd Lexigen Research Center Corp. | Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins |
| WO2001098354A2 (en) | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Incyte Genomics, Inc. | Human receptors |
| US7413873B2 (en) | 2001-01-30 | 2008-08-19 | The Regents Of The University Of California | Method of detection and treatment of colon cancer |
| US7713526B2 (en) | 2001-05-01 | 2010-05-11 | The Regents Of The University Of California | Wnt and frizzled receptors as targets for immunotherapy in head and neck squamous cell carcinomas |
| WO2002088081A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | The Regents Of The University Of California | Wnt and frizzled receptors as targets for immunotherapy in head and neck squamous cell carcinomas |
| US20030044409A1 (en) | 2001-05-01 | 2003-03-06 | Carson Dennis A. | Immunologic compositions and methods for studying and treating cancers expressing frizzled antigens |
| WO2003004045A2 (en) | 2001-07-05 | 2003-01-16 | Xenon Genetics, Inc. | Methods for identifying therapeutic agents for treating diseases involving wnt polypeptides and wnt receptors |
| WO2003009814A2 (en) | 2001-07-25 | 2003-02-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Novel genes, compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of prostate cancer |
| CA2501235A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating cancer by inhibiting wnt signaling |
| JP2006508682A (ja) * | 2002-12-06 | 2006-03-16 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ リーランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ | β−カテニンシグナル伝達経路の調節による細胞傷害剤からの幹細胞の保護 |
| US7803783B2 (en) | 2002-12-06 | 2010-09-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Use of WNT inhibitors to augment therapeutic index of chemotherapy |
| US20050096263A1 (en) | 2003-10-30 | 2005-05-05 | Keay Susan K. | Novel antiproliferative factor and methods of use |
| WO2006036175A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-04-06 | Rhode Island Hospital, A Lifespan-Partner | Wnt proteins and detection and treatment of cancer |
| WO2006036179A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-04-06 | Rhode Island Hospital, A Lifespan-Partner | Frizzled proteins and detection and treatment of cancer |
| CA2580803C (en) | 2004-09-21 | 2016-06-14 | Rhode Island Hospital, A Lifespan-Partner | Wnt proteins and detection and treatment of cancer |
| US8809287B2 (en) | 2004-11-15 | 2014-08-19 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Compositions and methods for altering Wnt autocrine signaling |
| US7723477B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-05-25 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting Wnt-dependent solid tumor cell growth |
-
2007
- 2007-09-07 PE PE2007001209A patent/PE20081217A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-07 BR BRPI0714751-1A2A patent/BRPI0714751A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-09-07 JP JP2009527577A patent/JP2010504081A/ja active Pending
- 2007-09-07 SG SG2011061439A patent/SG174101A1/en unknown
- 2007-09-07 US US11/851,596 patent/US7947277B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-09-07 CA CA002662041A patent/CA2662041A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-07 RU RU2009113023/15A patent/RU2009113023A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-09-07 PE PE2011001828A patent/PE20120806A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-07 KR KR1020097007144A patent/KR20090060334A/ko not_active Withdrawn
- 2007-09-07 WO PCT/US2007/077845 patent/WO2008031009A2/en not_active Ceased
- 2007-09-07 AU AU2007292242A patent/AU2007292242A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-07 SG SG2011061421A patent/SG174100A1/en unknown
- 2007-09-07 EP EP07814736A patent/EP2061495A2/en not_active Ceased
- 2007-09-07 TW TW096133617A patent/TW200819463A/zh unknown
- 2007-09-07 CL CL200702609A patent/CL2007002609A1/es unknown
- 2007-09-07 PE PE2011001829A patent/PE20120807A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-09-07 MX MX2009002522A patent/MX2009002522A/es unknown
- 2007-09-07 AR ARP070103967A patent/AR062709A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-25 IL IL197240A patent/IL197240A0/en unknown
- 2009-03-31 CR CR10699A patent/CR10699A/es unknown
- 2009-04-06 MA MA31763A patent/MA31135B1/fr unknown
- 2009-04-07 NO NO20091413A patent/NO20091413L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-06-29 US US12/826,194 patent/US20100266593A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-05-23 US US13/113,211 patent/US20110311534A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-02-07 US US13/367,760 patent/US20120141481A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-12-20 US US15/385,528 patent/US20170349639A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2473561C1 (ru) * | 2011-09-29 | 2013-01-27 | Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН | СПОСОБ БЛОКИРОВАНИЯ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ, АКТИВИРУЕМОГО ФАКТОРОМ Wnt8 В КЛЕТКАХ ЖИВОТНЫХ С ПОМОЩЬЮ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА NOGGIN |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110311534A1 (en) | 2011-12-22 |
| US20120141481A1 (en) | 2012-06-07 |
| WO2008031009A3 (en) | 2009-07-02 |
| PE20120806A1 (es) | 2012-07-25 |
| EP2061495A2 (en) | 2009-05-27 |
| US7947277B2 (en) | 2011-05-24 |
| MX2009002522A (es) | 2009-06-19 |
| TW200819463A (en) | 2008-05-01 |
| AU2007292242A1 (en) | 2008-03-13 |
| US20080299136A1 (en) | 2008-12-04 |
| AR062709A1 (es) | 2008-11-26 |
| IL197240A0 (en) | 2011-08-01 |
| WO2008031009A2 (en) | 2008-03-13 |
| JP2010504081A (ja) | 2010-02-12 |
| SG174101A1 (en) | 2011-09-29 |
| NO20091413L (no) | 2009-06-08 |
| CL2007002609A1 (es) | 2008-04-18 |
| KR20090060334A (ko) | 2009-06-11 |
| CR10699A (es) | 2009-07-10 |
| CA2662041A1 (en) | 2008-03-13 |
| PE20081217A1 (es) | 2008-09-24 |
| US20100266593A1 (en) | 2010-10-21 |
| SG174100A1 (en) | 2011-09-29 |
| US20170349639A1 (en) | 2017-12-07 |
| PE20120807A1 (es) | 2012-07-26 |
| BRPI0714751A2 (pt) | 2014-06-24 |
| MA31135B1 (fr) | 2010-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009113023A (ru) | Антагонисты wnt и их применение в диагностике и лечении опосредуемых wnt нарушений | |
| JP2010504081A5 (ru) | ||
| JP5822822B2 (ja) | Ｔｎｆファミリー受容体を標的とし、ｔｎｆ作用を拮抗するペプチド、その組成物、方法および使用 | |
| Hildebrand et al. | IκBζ is a transcriptional key regulator of CCL2/MCP-1 | |
| CN103421113B (zh) | 抗BLyS抗体 | |
| CN108840923B (zh) | 一种靶向pd-l1的多肽及其应用 | |
| WO2019006989A1 (zh) | 多功能融合蛋白及其应用 | |
| Winkles et al. | TWEAK and Fn14: new molecular targets for cancer therapy? | |
| HU230583B1 (hu) | BAFF-receptor (BCMA) alkalmazásai immunszabályozó szerként | |
| ES2284214T3 (es) | Nuevas moleculas de la familia de las proteinas tango-77 y usos de las mismas. | |
| Qu et al. | The roles of CD147 and/or cyclophilin A in kidney diseases | |
| US11377501B2 (en) | Peptide having high affinity for PD-L1 protein and use thereof | |
| JP2001509373A (ja) | 単純ヘルペスウイルス侵入メディエーターのためのリガンドおよびその使用方法 | |
| AU2021225180A1 (en) | Methods for identification, assessment, prevention, and treatment of metabolic disorders using Slit2 | |
| Singh et al. | Functional roles of osteoactivin in normal and disease processes | |
| JP2014520510A (ja) | 腫瘍ターゲティング腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド変異体及びその応用 | |
| AU2002326277B2 (en) | New drug | |
| US8192744B2 (en) | Drug for treating states related to the inhibition of angiogenesis and/or endothelial cell proliferation | |
| AU2002326277A1 (en) | New drug | |
| US20050164948A1 (en) | Methods of treatment with prosaposin-derived peptides | |
| JP2008513462A (ja) | ｐ５３−依存性および非依存性ガン抑制の調節因子としてのＡＲＦ−ＢＰ１、およびその使用 | |
| US20050282168A1 (en) | Cell surface molecules as markers and therapeutic agents against kidney cancers | |
| AU2003284994B2 (en) | Methods to prevent tumor recurrence by blockade of TGF-Beta | |
| US20220403013A1 (en) | Methods and compositions for treating cancer | |
| WO2018224043A1 (en) | Nucleotide, polypeptide and applications thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20120522 |