RU2008133576A

RU2008133576A - Лиганды нейронных никотиновых рецепторов и их применение

Info

Publication number: RU2008133576A
Application number: RU2008133576/15A
Authority: RU
Inventors: Марлин ВЕРЛИНДЕН (US); Марлин ВЕРЛИНДЕН; Майкл Д. МЕЙЕР (US); Майкл Д. МЕЙЕР; Майкл В. ДЕКЕР (US); Майкл В. ДЕКЕР; Джеймс П. САЛЛИВАН (US); Джеймс П. САЛЛИВАН; Уилльям Х. БАННЕЛЛ (US); Уилльям Х. БАННЕЛЛ
Original assignee: Эбботт Лэборетриз (Us); Эбботт Лэборетриз
Priority date: 2006-01-17
Filing date: 2007-01-17
Publication date: 2010-02-27
Also published as: IL192696A0; JP2009525025A; CN101374514A; WO2007084535A2; AU2007207600A1; KR20080103965A; US20070184490A1; EP1976514A2; WO2007084535A3; BRPI0706519A2; CA2637062A1

Abstract

1. Способ идентификации лиганда нейронных никотиновых рецепторов, включающий стадии: ! (а) оценки соединения по селективности связывания с α4β2-подтипом нейронных никотиновых рецепторов; ! (b) оценки способности соединения стимулировать транспорт через ионный канал в клетку, экспрессирующую α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов; и ! (с) идентификации соединения, выбранного для α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов, которое демонстрирует слабую способность стимулировать транспорт через ионный канал в клетку, экспрессирующую α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов, которое не является антагонистом нейронных никотиновых рецепторов. ! 2. Способ по п.1, в котором соединение оценивается для селективного связывания по анализу с [3Н]-цитизином. ! 3. Способ по п.1, в котором соединение демонстрирует менее чем 30 нМ аффинности связывания при измерении по связыванию [3Н]-цитизина. ! 4. Способ по п.1, в котором соединение оценивается для способности стимулировать транспорт через ионный канал путем измерения транспорта 86Rb+ в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32. ! 5. Способ по п.1, в котором соединение демонстрирует менее чем 40% максимальной агонистической эффективности при измерении транспорта 86Rb+ в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32. ! 6. Способ по п.1, в котором идентифицируемое соединение имеет структуру: ! ! ! или ! ! 7. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, где модуляция активности никотинового ацетилхолинового рецептора является терапевтически благоприятной, где способ включает введение субъекту, имею

Claims

1. Способ идентификации лиганда нейронных никотиновых рецепторов, включающий стадии:

(а) оценки соединения по селективности связывания с α4β2-подтипом нейронных никотиновых рецепторов;

(b) оценки способности соединения стимулировать транспорт через ионный канал в клетку, экспрессирующую α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов; и

(с) идентификации соединения, выбранного для α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов, которое демонстрирует слабую способность стимулировать транспорт через ионный канал в клетку, экспрессирующую α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов, которое не является антагонистом нейронных никотиновых рецепторов.

2. Способ по п.1, в котором соединение оценивается для селективного связывания по анализу с [³Н]-цитизином.

3. Способ по п.1, в котором соединение демонстрирует менее чем 30 нМ аффинности связывания при измерении по связыванию [³Н]-цитизина.

4. Способ по п.1, в котором соединение оценивается для способности стимулировать транспорт через ионный канал путем измерения транспорта ⁸⁶Rb⁺ в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32.

5. Способ по п.1, в котором соединение демонстрирует менее чем 40% максимальной агонистической эффективности при измерении транспорта ⁸⁶Rb⁺ в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32.

6. Способ по п.1, в котором идентифицируемое соединение имеет структуру:

или

7. Способ лечения млекопитающего, имеющего состояние или расстройство, где модуляция активности никотинового ацетилхолинового рецептора является терапевтически благоприятной, где способ включает введение субъекту, имеющему названное состояние или расстройство или восприимчивому к таковым, терапевтически эффективного количества соединения, демонстрирующего селективное связывание для α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов и слабую агонистическую активность в клетках, экспрессирующих α4β2-, α3β4- или α3β2-подтипы нейронных никотиновых рецепторов, за исключением антагонистов нейронных никотиновых рецепторов.

8. Способ по п.7, в котором оценивается способность соединения стимулировать транспорт через ионный канал путем измерения транспорта ⁸⁶Rb⁺ в клетки клональной клеточной линии нейробластомы человека IMR-32.

9. Способ по п.7, в котором соединение представляет собой

10. Способ по п.7, в котором соединение представляет собой

или

11. Способ по п.7, в котором состояние или расстройство характеризуется нейропсихологической и когнитивной дисфункцией.

12. Способ по п.7, в котором состояние или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера, биполярный синдром, шизофрению или шизоаффективный синдром.

13. Способ по п.7, в котором состояние или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.

14. Способ по п.7, в котором млекопитающее или субъект демонстрирует низкий коэффициент встречаемости кардиоваскулярных или гастроинтестинальных нарушений или их обоих.

15. Способ по п.7, дополнительно включающий введение соединения на уровне, который в десять раз превышает значение K_i связывания нейронных никотиновых рецепторов, полученное при измерении селективного связывания α4β2-подтипа нейронных никотиновых рецепторов.

16. Способ применения данных клинических испытаний АВТ-089 на человеке для получения распорядительного разрешения, включающий стадии:

(а) представление данных клинических испытаний АВТ-089 на человеке в контролирующее ведомство, имеющее полномочия оценивать или утверждать, или и то, и другое, фармацевтические соединения или продукты, или и те, и другие; и

(b) получение разрешения на производство или продажу желаемого фармацевтического соединения от контролирующего ведомства.

17. Способ по п.16, в котором данные клинических испытаний на человеке относятся к рандомизированному, двойному слепому исследованию многократной дозы с плацебоконтролем.

18. Способ по п.16, дополнительно включающий стадию представления фармацевтического продукта, имеющего отношение к разрешению на производство или продажу желательного фармацевтического соединения, полученному от контролирующего ведомства.

19. Способ по п.18, в котором фармацевтический продукт является применимым для лечения млекопитающего, имеющего состояние, где модуляция активности никотинового ацетилхолинового рецептора является терапевтически благоприятной, в котором состояние представляет собой болезнь Альцгеймера, биполярный синдром, шизофрению или шизоаффективный синдром.