RU2008143668A

RU2008143668A - Производное инсулина

Info

Publication number: RU2008143668A
Application number: RU2008143668/04A
Authority: RU
Inventors: Франтишек ХУБАЛЕК (DK); Франтишек ХУБАЛЕК; Томас ХОЕГ-ЙЕНСЕН (DK); Томас ХОЕГ-ЙЕНСЕН; Иб ЙОНАССЕН (DK); Иб ЙОНАССЕН; Патрик Уилльям ГЭРИБЭЙ (DK); Патрик Уилльям ГЭРИБЭЙ; Палле ЯКОБСЕН (DK); Палле ЯКОБСЕН; Свенд ХАВЕЛУНД (DK); Свенд ХАВЕЛУНД; Янош Тибор КОДРА (DK); Янош Тибор КОДРА
Original assignee: Ново Нордиск А/С (DK); Ново Нордиск А/С
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2007-05-08
Publication date: 2010-06-20
Also published as: IL194312A0; EP2015770B1; RU2451029C2; ES2548393T3; EP2386572A1; US8933021B2; JP5269767B2; WO2007128817A3; EP2386572B1; ES2395738T3; BRPI0712041A2; KR101441444B1; AU2007247109B2; CA2649235A1; KR20090018906A; US20090239785A1; MX2008014061A; EP2015770A2; NO20085056L; JP2009536179A

Abstract

1. Производное инсулина, имеющее формулу ! ! где Ins представляет собой исходную группировку инсулина и Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5-[СН2]n-Z представляет собой заместитель, и где Ins присоединен к заместителю через амидную связь между α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, и группой СО в Q1 или Q2 заместителя; ! каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; ! Q1 представляет собой: ! аминокислотный амид аминокислоты с карбоновой кислотой в боковой цепи или аминокислоту с незаряженной боковой цепью, где этот остаток образует с его карбоново-кислотной группой амидную группу вместе с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, либо ! цепь, состоящую из двух, трех или четырех остатков амида α-аминокислоты или аминокислотных остатков, как указано выше, связанных вместе через амидные связи, где эта цепь через амидную связь связана с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, либо ! связь ! Q2 представляет собой: ! -COCH(CONH2)- ! -COCH2N(CH2CONH2)- ! -COCH2N(CH2CONH2)COCH2N(CH2CONH2) ! -COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)- ! -COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)-COCH2CH2N(CH2CH2CONH2)- ! -COCH2N(CH2CH2CONH2)- ! -COCH2CH2N(CH2CONH2)- ! -COCH2OCH2CONH- ! -CO-((CR5R6)1-6-NH-CO)1-4-; ! -CO-((CR5R6)1-6-CO-NH)1-4-, где R5 независимо может представлять собой Н, -CH3, -(СН2)1-6СН3 или -CONH2 и R6 независимо может представлять собой Н, -СН3, -(СН2)1-6СН3; либо ! связь ! при условии, что ! по меньшей мере один из Q1 или Q2 представляет собой не связь, и ! что Q2 представляет собой не -CO-(CH2)2-CO-NH-, когда n равно 0 или 1, X1 представляет собой связь и Q3 предста

Claims

1. Производное инсулина, имеющее формулу

где Ins представляет собой исходную группировку инсулина и Q₁-Q₂-[CH₂]_n-X₁-[CH₂]_n-Q₃-[CH₂]_n-X₂-[CH₂]_n-Q₄-[CH₂]_n-X₃-[CH₂]_n-Q₅-[СН₂]_n-Z представляет собой заместитель, и где Ins присоединен к заместителю через амидную связь между α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, и группой СО в Q₁ или Q₂ заместителя;

каждое n независимо равно 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Q₁ представляет собой:

аминокислотный амид аминокислоты с карбоновой кислотой в боковой цепи или аминокислоту с незаряженной боковой цепью, где этот остаток образует с его карбоново-кислотной группой амидную группу вместе с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, либо

цепь, состоящую из двух, трех или четырех остатков амида α-аминокислоты или аминокислотных остатков, как указано выше, связанных вместе через амидные связи, где эта цепь через амидную связь связана с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или с ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, либо

связь

Q₂ представляет собой:

-COCH(CONH₂)-

-COCH₂N(CH₂CONH₂)-

-COCH₂N(CH₂CONH₂)COCH₂N(CH₂CONH₂)

-COCH₂CH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-

-COCH₂CH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-COCH₂CH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-

-COCH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-

-COCH₂CH₂N(CH₂CONH₂)-

-COCH₂OCH₂CONH-

-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)_1-4-;

-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-CO-NH)_1-4-, где R⁵ независимо может представлять собой Н, -CH₃, -(СН₂)_1-6СН₃ или -CONH₂ и R⁶ независимо может представлять собой Н, -СН₃, -(СН₂)_1-6СН₃; либо

связь

при условии, что

по меньшей мере один из Q₁ или Q₂ представляет собой не связь, и

что Q₂ представляет собой не -CO-(CH₂)₂-CO-NH-, когда n равно 0 или 1, X₁ представляет собой связь и Q₃ представляет собой (CH₂CH₂O)₂-, (CH₂CH₂O)₃- или (CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)- и

что, если амин в Q₁ или Q₂ образует связь с остальной частью заместителя, этот амин должен быть связан с остальной частью заместителя через карбонильную группу;

Q₃, Q₄ и Q₅ независимо друг от друга могут представлять собой

-(CH₂)_m-, где m представляет собой целое число в интервале от 6 до 32;

двухвалентную углеводородную цепь, содержащую 1, 2 или 3 группы -СН=СН- и число групп -СН₂-, достаточное для получения суммарного числа атомов углерода в цепи в интервале от 4 до 32;

-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)-;

-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-CO-NH)_1-4-, где R⁵ независимо может представлять собой Н, -CH₃, -(CH₂)_1-6CH₃ или -CONH₂ и R⁶ независимо может представлять собой Н, -CH₃, -(CH₂)_1-6CH₃;

-CO-(CH₂)_0-3-Ar-(CH₂)_0-3-, где Ar может представлять собой арилен или гетероарилен, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из -CH₃, -(CH₂)_1-6-CH₃, -CONR¹R² или -SO₂NR¹R², где R¹ и R² независимо друг от друга могут представлять собой Н, -CH₃ или -(CH₂)_1-6-CH₃;

- (CH₂CH₂O)_y-; (CH₂CH₂CH₂O)_y-; (CH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-; (CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)_y- или (CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-; -(CH₂OCH₂)_y-, где у равно 1-20;

арилен или гетероарилен, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из -СН₃, -(CH₂)_1-6CH₃, -CONR¹R²или -SO₂NR¹R², где R¹ и R² независимо друг от друга могут представлять собой Н, -СН₃ или -(CH)_1-6-CH₃;

цепь формулы

(CH₂)_s-Y₁-(Ar)_v1-Y₂-(CH₂)_w-Y₃-(Ar)_v2-Y₄-(CH₂)_t-Y₅-(Ar)_v3-Y₆-(CH₂)_z-

где Ar является таким, как определено выше, Y₁-Y₆ независимо друг от друга могут представлять собой О, S, S=O, SO₂ или связь; где s, w, t и z независимо друг от друга представляют собой ноль или целое число от 1 до 10, так что сумма s, w, t и z находится в интервале от 4 до 30, и v₁, v₂ и v₃ независимо друг от друга могут представлять собой ноль или 1 при условии, что Y₁-Y₆ не связаны друг с другом, и что структура -O-(CH₂)₁-O- не встречается; либо

связь;

при условии, что по меньшей мере один из Q₃-Q₅ представляет собой не связь;

X₁, X₂ и Х₃ независимо друг от друга представляют собой

О;

С=O;

связь;

NCOR¹, где R¹ может представлять собой Н, -СН₃ или -(СН)_1-6-СН₃; либо

или

где R представляет собой атом водорода, C_1-3-алкил, C_2-3-алкенил или C_2-3-алкинил;

при условии, что

X₁, X₂ и Х₃ не могут быть связаны с Z, и

когда X₁, X₂ и Х₃ представляют собой О, тогда X₁, X₂ и Х₃ не связаны прямой связью с О в Q₃, Q₄ и Q₅

и

Z представляет собой:

-СООН;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

-CH(COOH)₂;

-N(CH₂COOH)₂;

-SO₃H;

-OSO₃H;

-ОРО₃Н₂;

-РО₃Н₂ или

-тетразол-5-ил или

-O-W₁,

где W₁ представляет собой арилен или гетероарилен, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из тетразо-5-лила, -СООН, -SO₃H, -(CH₂)_1-6-SO₃H, -(CH₂)_1-6-O-PO₃H₂, -CONR³R⁴ или -SO₂NR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга могут представлять собой Н, -(CH₂)_1-6-SO₃H или -(CH₂)_1-6-O-PO₃H₂; при условии, что, когда Z представляет собой -O-W₁, тогда Q₁ должен присутствовать,

и любой его комплекс с Zn²⁺.

2. Производное инсулина по п.1, где Q₂ выбран из группы, состоящей из

-COCH(CONH₂)-

-COCH₂N(CH₂CONH₂)-

-COCH₂N(CH₂CONH₂)COCH₂N(CH₂CONH₂)

-COCH₂CH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-

-COCH₂CH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-COCH₂CH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-

-COCH₂N(CH₂CH₂CONH₂)-

-COCH₂CH₂N(CH₂CONH₂)-

-COCH₂OCH₂CONH-;

-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)_1-4-; или

-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-CO-NH)_1-4-, где R⁵ независимо может представлять собой Н, -CH₃, -(СН₂)_1-6СН₃ или -CONH₂ и R⁶ независимо может представлять собой H, -CH₃, -(СН₂)_1-6СН₃.

3. Производное инсулина по п.1, где Q₃ представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой целое число в интервале от 6 до 32 или от 8 до 20, либо m равно 12, 13, 14, 15 или 16.

4. Производное инсулина по п.1, где Q₁, Q₄, Q₅, X₁, X₂ и Х₃ представляют собой связи и n равно нулю.

5. Производное инсулина по п.1, где один из Q₃, Q₄ или Q₅ представляет собой (CH₂CH₂O)_y-; (CH₂CH₂CH₂O)_y-; (CH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-; (CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)_y- или (CH₂CH₂CH₂OCH₂CH₂CH₂CH₂O)_y-; -(CH₂OCH₂)_y-; где y равно 1-20.

6. Производное инсулина по п.1, где

Q₃ представляет собой

-CO-(CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)-;

-(CO-(CR⁵R⁶)_1-6-CO-NH)_1-4-, где R⁵ независимо может представлять собой Н, -СН₃, -(СН₂)_1-6СН₃ или -CONH₂ и R⁶независимо может представлять собой Н, -СН₃, -(СН₂)_1-6СН₃;

-CO-(CH₂)_0-3-Ar-(CH₂)_0-3-, где Ar может представлять собой арилен или гетероарилен, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из -СН₃, -(СН)_1-6-СН₃, -CONR¹R² или -SO₂NR¹R², где R¹ и R² независимо друг от друга могут представлять собой Н, -СН₃ или -(СН)_1-6-СН₃; либо

связь

Q₄ представляет собой

-(СН₂)_m-, где m представляет собой целое число от 4 до 22;

двухвалентную углеводородную цепь, содержащую 1, 2 или 3 группы -СН=СН- и число -СН₂-, достаточное для получения суммарного числа атомов углерода в цепи в интервале от 4 до 22;

арилен или гетероарилен, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из -СН₃, -(СН)_1-6-СН₃, -CONR¹R² или -SO₂NR¹R², где R¹ и R² независимо друг от друга могут представлять собой Н, -CH₃ или -(CH)_1-6-CH₃; либо

цепь формулы

-(CH₂)_s-Y₁-(Ar)_v1-Y₂-(CH₂)_w-Y₃-(Ar)_v2-Y₄-(CH₂)_t-Y₅-(Ar)_v3-Y₆-(CH₂)_z-

где Ar является таким, как определено выше, Y₁-Y₆ независимо друг от друга могут представлять собой О, S, S=O, SO₂ или связь, где s, w, t и z независимо друг от друга представляют собой ноль или целое число от 1 до 10, так что сумма s, w, t и z находится в интервале от 4 до 30, и v₁, v₂ и v₃ независимо друг от друга могут представлять собой ноль или 1 при условии, что Y₁-Y₆ не связаны друг с другом, и что структура -O-(CH₂)₁-O- не встречается;

X₁ представляет собой

O;

-C=O;

- NCOR¹, где R¹ может представлять собой Н, -CH₃ или -(CH)_1-6-CH₃; либо

или

при условии, что, когда X₁ представляет собой О, тогда X₁ не связан прямой связью с О в Q₄;

Х₂, Х₃ и Q₅ представляют собой связи;

все значения n равны нулю; и

Z представляет собой:

-СООН;

-CO-Asp;

-CO-Glu;

-CO-Gly;

-CO-Sar;

-CH(COOH)₂;

-N(CH₂COOH)₂;

-SO₃H;

-OSO₃H;

-ОРО₃Н₂;

-РО₃Н₂ или

-тетразол-5-ил или

-O-W₁,

где W₁ представляет собой арилен или гетероарилен, которые могут быть замещены одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из тетразо-5-лила, -СООН, -SO₃H, -(CH₂)_1-6-SO₃H, -(CH₂)_1-6-O-PO₃H₂, -CONR³R⁴ или -SO₂NR³R⁴, где R³ и R⁴ независимо друг от друга могут представлять собой Н, -(СН₂)_1-6-SO₃H, или -(CH₂)_1-6-О-РО₃Н₂;

и любой его комплекс с Zn²⁺.

7. Производное инсулина по п.1, где Z представляет собой -СООН.

8. Производное инсулина по любому из пп.1-7, где исходный инсулин представляет собой аналог инсулина.

9. Производное инсулина по п.8, где исходный инсулин выбран из группы, состоящей из: дезВ30 человеческого инсулина, GlyA21 человеческого инсулина, GlyA21дезВ30 человеческого инсулина, GlyA21ArgB31ArgB32 человеческого инсулина, LysB3GluB29 человеческого инсулина, LysB28ProB29 человеческого инсулина и ThrB29LysB30 человеческого инсулина.

10. Фармацевтическая композиция для лечения диабета у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащая терапевтически эффективное количество производного инсулина по любому из пп.1-9 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

11. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.10, где в фармацевтическую композицию добавляют вплоть до примерно 10 атомов цинка на 6 молекул производного инсулина.

12. Способ лечения диабета у пациента, нуждающегося в таком лечении, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество производного инсулина по любому из пп.1-10.

13. Способ по п.12 для легочного лечения диабета.

14. Смесь производного инсулина по любому из пп.1-9 и аналога инсулина быстрого действия, выбранного из группы, состоящей из AspB28 человеческого инсулина; LysB28ProB29 человеческого инсулина и LysB3GluB29 человеческого инсулина.

15. Производное инсулина, где это производное инсулина выбрано из группы, состоящей из:

N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-L-глутамиламид дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбокситетрадеканоил-γ-L-глутамиламид дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбокситридеканоил-γ-L-глутамиламид дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-β-аланил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-L-аспартиламид дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-ε-аминогексаноил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-δ-аминопентаноил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-10-(4-карбоксифенокси)-деканоил-y-L-глутамиламид дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-4-[11-(4-карбоксифенил)ундеканоиламино]бутирил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-(3-(3-{4-[3(7-карбоксигептаноиламино)пропокси]бутокси}пропилкарбамоил)-пропионил-y-глутамиламид) дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбокситридеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбоксиундеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-ω-карбокситетрадеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,

N^εB29-{4-[10-(4-карбоксифенокси)-деканоиламино]-бутирил} дезВ30 инсулина,

N^εB29-{4[(14-карбокситетрадеканоиламино)-метил]-бензоил} дезВ30 инсулина,

N^εB29-[16-(4-арбоксифенокси)-гексадеканоил] дезВ30 инсулина,

N^εB29-{4-[(15-карбоксипентадеканоиламино)бензоил]-дезВ30 человеческого инсулина и

N^εB29-{4-[(15-карбоксипентадеканоиламино)-метил]-бензоил}-дезВ30 инсулина.