[go: up one dir, main page]

RU2008143056A - КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА - Google Patents

КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА Download PDF

Info

Publication number
RU2008143056A
RU2008143056A RU2008143056/15A RU2008143056A RU2008143056A RU 2008143056 A RU2008143056 A RU 2008143056A RU 2008143056/15 A RU2008143056/15 A RU 2008143056/15A RU 2008143056 A RU2008143056 A RU 2008143056A RU 2008143056 A RU2008143056 A RU 2008143056A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inhibitor
lower alkyl
kinase inhibitor
mono
tyrosine kinase
Prior art date
Application number
RU2008143056/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2452492C2 (ru
Inventor
Грегори Питер БЁРК (US)
Грегори Питер БЁРК
Роналд Ричард ЛИННАРТЦ (US)
Роналд Ричард ЛИННАРТЦ
Пол У. МАНЛИ (CH)
Пол У. Манли
Ричард Уилльям ВЕРСЕЙС (US)
Ричард Уилльям ВЕРСЕЙС
Original Assignee
Новартис АГ (CH)
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис АГ (CH), Новартис Аг filed Critical Новартис АГ (CH)
Publication of RU2008143056A publication Critical patent/RU2008143056A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2452492C2 publication Critical patent/RU2452492C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Комбинация: ! (а) ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и ! (б) одного или нескольких фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из следующих агентов: ! I. ингибитор белков апоптоза; ! II. стероид; ! III. ингибитор аденозинкиназы; ! IV. адъювант; ! V. антагонист коры надпочечников; ! VI. ингибитор пути АКТ; ! VII. алкилирующий агент; ! VIII. ингибитор ангиогенеза; ! IX. антиандроген; ! X. антиэстроген; ! XI. агент против гиперкальцемии; ! XII. антиметаболит; !XIII. индуктор апоптоза; ! XIV. ингибитор киназы аврора; ! XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК); ! XVI. ингибитор кальциневрина; ! XVII. ингибитор киназы СаМ II; ! XVIII. ингибитор CD45 тирозинфосфатазы; ! XIX. ингибитор фосфатазы CDC25; ! XX. ингибитор киназы СНК; ! XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов; ! XXII. ингибитор циклооксигеназы; ! XXIII. ингибитор киназы cRAF; ! XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы; ! XXV. ингибитор цистеинпротеазы; ! XXVI. интеркалятор ДНК; ! XXVII. разрушитель цепи ДНК; ! XXVIII. ингибитор Е3 лигазы; ! XXIX. эндокринный гормон; ! XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста; ! XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR; ! XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы; ! XXXIII. ингибитор киназы Flk-1; ! XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3); ! XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC); ! XXXVI. ингибитор HSP90; ! XXXVII. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK); ! XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина; ! XXXIX. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK); ! XL. микротубулярный связывающий агент; ! XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP); ! XLII. ингибитор MDM2; ! XLIII. ингибитор МЕК; ! XLIV. ингибитор матрич

Claims (35)

1. Комбинация:
(а) ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и
(б) одного или нескольких фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из следующих агентов:
I. ингибитор белков апоптоза;
II. стероид;
III. ингибитор аденозинкиназы;
IV. адъювант;
V. антагонист коры надпочечников;
VI. ингибитор пути АКТ;
VII. алкилирующий агент;
VIII. ингибитор ангиогенеза;
IX. антиандроген;
X. антиэстроген;
XI. агент против гиперкальцемии;
XII. антиметаболит;
XIII. индуктор апоптоза;
XIV. ингибитор киназы аврора;
XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);
XVI. ингибитор кальциневрина;
XVII. ингибитор киназы СаМ II;
XVIII. ингибитор CD45 тирозинфосфатазы;
XIX. ингибитор фосфатазы CDC25;
XX. ингибитор киназы СНК;
XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;
XXII. ингибитор циклооксигеназы;
XXIII. ингибитор киназы cRAF;
XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы;
XXV. ингибитор цистеинпротеазы;
XXVI. интеркалятор ДНК;
XXVII. разрушитель цепи ДНК;
XXVIII. ингибитор Е3 лигазы;
XXIX. эндокринный гормон;
XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;
XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;
XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы;
XXXIII. ингибитор киназы Flk-1;
XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);
XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);
XXXVI. ингибитор HSP90;
XXXVII. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK);
XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;
XXXIX. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK);
XL. микротубулярный связывающий агент;
XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);
XLII. ингибитор MDM2;
XLIII. ингибитор МЕК;
XLIV. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);
XLV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;
XLVI. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;
XLVII. ингибитор тирозинкиназы р56;
XLVIII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;
XLIX. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;
L. ингибитор фосфатазы;
LI. платиновый агент;
LII. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;
LIII. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;
LIV. ингибитор синтеза полиамина;
LV. ингибитор протеосомы;
LVI. ингибитор РТР1 В;
LVII. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;
LVIII. ретиноид;
LIX. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;
LX. ингибитор серин/треонинкиназы;
LXI. ингибитор биосинтеза стерола;
LXII. ингибитор топоизомеразы;
LXIII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR; и их смеси;
для одновременного, параллельного, раздельного или последовательного применения для профилактики или лечения пролиферативного заболевания.
2. Комбинация по п.1, в которой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
3. Комбинация по п.1, в которой один или несколько фармацевтически активных агентов выбраны из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза, стероида, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора РКС, ингибитора HDAC, интеркалятора ДНК, платинового агента, микротубулярного связывающего агента и их смеси.
4. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.1.
5. Способ по п.4, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
6. Комбинация:
(а) ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и
(б) одного или нескольких фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-(αS,2S)-α-амино-η-оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона; для одновременного, параллельного, раздельного или последовательного применения для профилактики или лечения пролиферативного заболевания.
7. Способ по п.6, в котором ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
8. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.6.
9. Способ по п.8, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
10. Фармацевтическая композиция, включающая:
(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и
(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из следующих агентов:
I. ингибитор белков апоптоза;
II. стероид;
III. ингибитор аденозинкиназы;
IV. адъювант;
V. антагонист коры надпочечников;
VI. ингибитор пути АКТ;
VII. алкилирующий агент;
VIII. ингибитор ангиогенеза;
IX. антиандроген;
X. антиэстроген;
XI. агент против гиперкальцемии;
XII. антиметаболит;
XIII. индуктор апоптоза;
XIV. ингибитор киназы аврора;
XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);
XVI. ингибитор кальциневрина;
XVII. ингибитор киназы СаМ II;
XVIII. ингибитор CD45 тирозинфосфатазы;
XIX. ингибитор фосфатазы CDC25;
XX. ингибитор киназы СНК;
XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;
XXII. ингибитор циклооксигеназы;
XXIII. ингибитор киназы cRAF;
XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы;
XXV. ингибитор цистеинпротеазы;
XXVI. интеркалятор ДНК;
XXVII. разрушитель цепи ДНК;
XXVIII. ингибитор Е3 лигазы;
XXIX. эндокринный гормон;
XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;
XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;
XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы;
ХХХIII. ингибитор киназы Flk-1;
XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);
XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);
XXXVI. ингибитор HSP90;
XXXVII. ингибитор 1-каппа В-альфа киназы (IKK);
XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;
XXXIX. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK);
XL. микротубулярный связывающий агент;
XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);
XLII. ингибитор MDM2;
XLIII. ингибитор МЕК;
XLIV. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);
XLV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;
XLVI. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;
XL VII. ингибитор тирозинкиназы р56;
XLVIII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;
XLIX. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;
L. ингибитор фосфатазы;
LI. платиновый агент;
LII. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;
LIII. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;
LIV. ингибитор синтеза полиамина;
LV. ингибитор протеосомы;
LVI. ингибитор РТР1 В;
LVII. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;
LVIII. ретиноид;
LIX. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;
LX. ингибитор серин/треонинкиназы;
LXI. ингибитор биосинтеза стерола;
LXII. ингибитор топоизомеразы;
LXIII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR; и их смеси.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой один или несколько фармацевтически активных агентов выбраны из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза, стероида, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора РКС, ингибитора HDAC, интеркалятора ДНК, платинового агента, микротубулярного связывающего агента и их смеси.
13. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.10.
14. Способ по п.13, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
15. Фармацевтическая композиция, включающая:
(а) ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и
(б) один или несколько фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло[L-аланил-D-аланил-(αS,2S)-α-амино-η-оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона и их смеси.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где
R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
17. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.15.
18. Способ по п.17, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому,
19. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации:
(а) ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и
(б) одного или нескольких фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из следующих агентов:
I. ингибитор белков апоптоза;
II. стероид;
III. ингибитор аденозинкиназы;
IV. адъювант;
V. антагонист коры надпочечников;
VI. ингибитор пути АКТ;
VII. алкилирующий агент;
VIII. ингибитор ангиогенеза;
IX. антиандроген;
X. антиэстроген;
XI. агент против гиперкальцемии;
XII. антиметаболит;
XIII. индуктор апоптоза;
XIV. ингибитор киназы аврора;
XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);
XVI. ингибитор кальциневрина;
XVII. ингибитор киназы СаМ II;
XVIII. ингибитор CD45 тирозинфосфатазы;
XIX. ингибитор фосфатазы CDC25;
XX. ингибитор киназы СНК;
XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;
XXII. ингибитор циклооксигеназы;
XXIII. ингибитор киназы cRAF;
XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы;
XXV. ингибитор цистеинпротеазы;
XXVI. интеркалятор ДНК;
XXVII. разрушитель цепи ДНК;
XXVIII. ингибитор Е3 лигазы;
XXIX. эндокринный гормон;
XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;
XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGFR, PDGFR;
XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы;
XXXIII. ингибитор киназы Flk-1;
XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);
XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);
XXXVI. ингибитор HSP90;
XXXVII. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK);
XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;
XXXIX. ингибитор киназы c-Jun N-концевой киназы (JNK);
XL. микротубулярный связывающий агент;
XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);
XLII. ингибитор MDM2;
XLIII. ингибитор МЕК;
XLIV. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);
XLV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;
XLVI. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;
XLVII. ингибитор тирозинкиназы р56;
XLVIII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;
XLIX. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;
L. ингибитор фосфатазы;
LI. платиновый агент;
LII. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;
LIII. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;
LIV. ингибитор синтеза полиамина;
LV. ингибитор протеосомы;
LVI. ингибитор РТР1 В;
LVII. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;
LVIII. ретиноид;
LIX. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;
LX. ингибитор серин/треонинкиназы;
LXI. ингибитор биосинтеза стерола;
LXII. ингибитор топоизомеразы;
LXIII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR; и их смеси.
20. Способ по п.19, в котором ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
21. Способ по п.19, в котором один или несколько фармацевтически активных агентов выбраны из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза, стероида, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора РКС, ингибитора HDAC, интеркалятора ДНК, платинового агента, микротубулярного связывающего агента и их смеси.
22. Способ по п.19, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
23. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации:
(а) ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R и
(б) одного или нескольких фармацевтически активных агентов, выбранных из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло [L-аланил-D-аланил-(αS,2S)-α-амино-η-оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона и их смеси.
24. Способ по п.23, в котором ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
25. Способ по п.23, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
26. Коммерческая упаковка, включающая:
(а) фармацевтическую композицию ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, с-Kit и PDGF-R;
(б) фармацевтические композиции фармацевтически активного агента, выбранного из группы, состоящей из следующих агентов:
I. ингибитор белков апоптоза;
II. стероид;
III. ингибитор аденозинкиназы;
IV. адъювант;
V. антагонист коры надпочечников;
VI. ингибитор пути АКТ;
VII. алкилирующий агент;
VIII. ингибитор ангиогенеза;
IX. антиандроген;
X. антиэстроген;
XI. агент против гиперкальцемии;
XII. антиметаболит;
XIII. индуктор апоптоза;
XIV. ингибитор киназы аврора;
XV. ингибитор тирозинкиназы Брутона (ВТК);
XVI. ингибитор кальциневрина;
XVII. ингибитор киназы СаМ II;
XVIII. ингибитор CD45 тирозинфосфатазы;
XIX. ингибитор фосфатазы CDC25;
XX. ингибитор киназы СНК;
XXI. контролирующий агент для регулирования генистеина, оломуцина и/или тирфостинов;
XXII. ингибитор циклооксигеназы;
XXIII. ингибитор киназы cRAF;
XXIV. ингибитор циклинзависимой киназы;
XXV. ингибитор цистеинпротеазы;
XXVI. интеркалятор ДНК;
XXVII. разрушитель цепи ДНК;
XXVIII. ингибитор Е3 лигазы;
XXIX. эндокринный гормон;
XXX. соединения, связывающие, понижающие или ингибирующие активность семейства эпидермального фактора роста;
XXXI. ингибитор тирозинкиназы EGPR, PDGFR;
XXXII. ингибитор фарнезилтрансферазы;
XXXIII. ингибитор киназы Flk-1;
XXXIV. ингибитор гликогенсинтазакиназы-3 (GSK3);
XXXV. ингибитор гистондеацетилазы (HDAC);
XXXVI. ингибитор HSP90;
XXXVII. ингибитор I-каппа В-альфа киназы (IKK);
XXXVIII. ингибитор тирозинкиназы рецептора инсулина;
XXXIX. ингибитор киназы с-Jun N-концевой киназы (JNK);
XL. микротубулярный связывающий агент;
XLI. ингибитор киназы митогенактивируемого белка (MAP);
XLII. ингибитор MDM2;
XLIII. ингибитор МЕК;
XLIV. ингибитор матричной металлопротеиназы (ММР);
XLV. ингибитор тирозинкиназы NGFR;
XLVI. ингибитор киназы р38 MAP, включая ингибитор киназы SAPK2/p38;
XLVII. ингибитор тирозинкиназы р56;
XLVIII. ингибитор тирозинкиназы PDGFR;
XLIX. ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы;
L. ингибитор фосфатазы;
LI. платиновый агент;
LII. ингибитор протеинфосфатазы, включая ингибитор РР1 и РР2 и ингибитор тирозинфосфатазы;
LIII. ингибитор РКС и ингибитор РКС дельта киназы;
LIV. ингибитор синтеза полиамина;
LV. ингибитор протеосомы;
LVI. ингибитор РТР1В;
LVII. ингибитор протеинтирозинкиназы, включая ингибитор семейства тирозинкиназы SRC; ингибитор тирозинкиназы Syk и ингибитор тирозинкиназы JAK-2 и/или JAK-3;
LVIII. ретиноид;
LIX. ингибитор удлинения РНК полимеразы II;
LX. ингибитор серин/треонинкиназы;
LXI. ингибитор биосинтеза стерола;
LXII. ингибитор топоизомеразы;
LXIII. ингибитор тирозинкиназы VEGFR и их смеси;
где компоненты (а) и (б) вводят вместе, друг за другом или раздельно в одной совместной единичной дозированной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах.
27. Коммерческая упаковка по п.26, в которой единичная дозированная форма представляет собой фиксированную комбинацию.
28. Коммерческая упаковка по п.26, в которой ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси-низший алкил, ацилокси-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил или фенил-низший алкил; R2 представляет собой водород, низший алкил, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными радикалами R3, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полиузамещенными; и R3 представляет собой гидрокси, низший алкокси, ацилокси, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, содержащую ноль, один, два или три атома азота в кольце, и ноль или один атом кислорода, и ноль или один атом серы, где группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными; или где R1 и R2 вместе представляют собой алкилен с четырьмя, пятью или шестью атомами углерода, необязательно моно- или дизамещенный низшим алкилом, циклоалкилом, гетероциклилом, фенилом, гидрокси, низшим алкокси, амино, моно- или дизамещенным амино, оксо, пиридилом, пиразинилом или пиримидинилом; бензалкилен с четырьмя или пятью атомами углерода; оксаалкилен с одним атомом кислорода и тремя или четырьмя атомами углерода; или азаалкилен с одним атомом азота и тремя или четырьмя атомами углерода, где атом азота является незамещенным или замещенным низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, низший алкоксикарбонил-низшим алкилом, карбокси-низшим алкилом, карбамоил-низшим алкилом, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил-низшим алкилом, циклоалкилом, низшим алкоксикарбонилом, карбокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом; R4 представляет собой водород, низший алкил или галоген; и N-оксид или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.
29. Комбинация по п.26, в которой один или несколько фармацевтически активных агентов выбраны из группы, состоящей из ингибитора белков апоптоза, стероида, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора РКС, ингибитора HDAC, интеркалятора ДНК, платинового агента, микротубулярного связывающего агента и их смеси.
30. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.28.
31. Способ по п.30, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
32. Коммерческая упаковка, включающая:
(а) фармацевтическую композицию ингибитора тирозинкиназы Bcr-Abl, c-Kit и PDGF-R;
(б) фармацевтические композиции фармацевтически активного агента, выбранного из группы, состоящей из преднизона, N-[1-циклогексил-2-оксо-2-(6-фенэтилоктагидропирроло[2,3-с]пиридин-1-илэтил]-2-метиламинопропионамида, цикло [L-аланил-D-аланил-(αS,2S)-α-амино-η-оксооксираноктаноил-D-пролил] (9CI), пликамицина; сульфата виндезина; цисплатина; стауроспорина; ацетата 10-гидроксикамптотецина; гидрохлорида доксорубицина; гидрохлорида эпирубицина; гидрохлорида митоксантрона и их смеси; где компоненты (а) и (б) вводят вместе, друг за другом или раздельно в одной совместной единичной дозированной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах.
33. Коммерческая упаковка по п.32, в которой единичная дозированная форма представляет собой фиксированную комбинацию.
34. Способ профилактики или лечения пролиферативного заболевания, включающий введение комбинации по п.32.
35. Способ по п.34, в котором пролиферативное заболевание представляет собой рак яичников, карциному легких и меланому.
RU2008143056/15A 2006-04-05 2007-04-04 КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА RU2452492C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78940306P 2006-04-05 2006-04-05
US60/789,403 2006-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008143056A true RU2008143056A (ru) 2010-05-10
RU2452492C2 RU2452492C2 (ru) 2012-06-10

Family

ID=38564306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008143056/15A RU2452492C2 (ru) 2006-04-05 2007-04-04 КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20090233905A1 (ru)
EP (3) EP2314297A1 (ru)
JP (3) JP2009532499A (ru)
KR (2) KR20080109068A (ru)
CN (2) CN101415424B (ru)
AU (1) AU2007234382B2 (ru)
BR (1) BRPI0709749A2 (ru)
CA (1) CA2644143C (ru)
MX (1) MX2008012728A (ru)
RU (1) RU2452492C2 (ru)
WO (1) WO2007115289A2 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2349358T3 (es) 2004-09-22 2010-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la interacción entre mdm2 y p53.
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
US7808078B2 (en) * 2008-08-26 2010-10-05 Sanyo Electric Co., Ltd. Semiconductor device and manufacturing method thereof
EP2186514B1 (en) * 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
CA2786289A1 (en) 2010-01-06 2011-07-14 Joseph P. Errico Methods and compositions of targeted drug development
US8658170B2 (en) * 2010-01-06 2014-02-25 Joseph P. Errico Combination therapy with MDM2 and EFGR inhibitors
EP2558098A2 (en) * 2010-04-16 2013-02-20 Novartis AG Treatment of endocrine resistant breast cancer
WO2012040313A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Lankenau Institute Of Medical Research Chemical Genomics Center Ultra-high throughput screening methods to detect synergistic drug interactions
AR085091A1 (es) 2011-01-26 2013-09-11 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anticuerpos anti-kit y sus usos
CN104302638B (zh) * 2012-05-15 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于抑制abl1、abl2和bcr-abl1的活性的苯甲酰胺衍生物
US20150152083A1 (en) * 2012-06-06 2015-06-04 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Compounds and Compositions for Modulating EGFR Activity
SG11201500489YA (en) 2012-07-25 2015-02-27 Kolltan Pharmaceuticals Inc Anti-kit antibodies and uses thereof
CN106659782B (zh) 2014-05-23 2021-11-09 塞尔德克斯医疗公司 一种用于嗜酸性粒细胞或肥大细胞相关病症治疗的抗体
CA2976752C (en) 2015-02-20 2019-12-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for treating cancer by combined use
CA2988430A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
JP7624690B2 (ja) 2016-03-01 2025-01-31 プロペロン セラピューティクス インコーポレイテッド Ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質結合の阻害剤
CA3015417A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Propellon Therapeutics Inc. Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
JP7720698B2 (ja) 2018-04-04 2025-08-08 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11912699B2 (en) 2019-07-17 2024-02-27 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
CN118043920A (zh) 2021-09-30 2024-05-14 日本贵弥功株式会社 固体电解电容器及其制造方法
TW202432544A (zh) 2022-09-07 2024-08-16 美商亞文納營運公司 快速加速纖維肉瘤降解化合物及相關使用方法
TW202444727A (zh) 2023-01-26 2024-11-16 美商艾維納斯手術有限公司 基於cereblon之kras降解protac及其相關用途

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (ru) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
SK284073B6 (sk) 1996-04-12 2004-09-08 Warner-Lambert Company Polycyklické zlúčeniny, ich použitie a farmaceutické kompozície na ich báze
WO1997049688A1 (en) 1996-06-24 1997-12-31 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
DE69724269T2 (de) 1996-09-06 2004-06-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
CN100344627C (zh) 1996-11-18 2007-10-24 生物技术研究有限公司(Gbf) 埃坡霉素c、其制备方法以及作为细胞抑制剂和植物保护剂的应用
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
ATE307123T1 (de) 1998-02-25 2005-11-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, ihren zwischenprodukten und analogen verbindungen
EP1135470A2 (en) 1998-11-20 2001-09-26 Kosan Biosciences, Inc. Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
US6245759B1 (en) * 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AUPR392301A0 (en) * 2001-03-23 2001-04-26 University Of Newcastle Research Associates Limited, The Protein phosphatase inhibitors
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
US6809118B2 (en) * 2002-07-25 2004-10-26 Yih-Lin Chung Methods for therapy of radiation cutaneous syndrome
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US7361691B2 (en) * 2002-12-02 2008-04-22 Arqule, Inc. Method of treating cancers using β-lapachone or analogs or derivatives thereof
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
CN1791396A (zh) * 2003-05-21 2006-06-21 诺瓦提斯公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂与化疗剂的组合
WO2005097791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap
WO2005117980A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-15 Pfizer Products Inc. Method for treating abnormal cell growth
FR2872704B1 (fr) * 2004-07-12 2007-11-02 Laurent Schwartz Pluritherapie contre le cancer
GB0417905D0 (en) * 2004-08-11 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
US20060069101A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Kim Kyoung S Prodrugs of protein tyrosine kinase inhibitors
US8975248B2 (en) * 2004-12-15 2015-03-10 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Combinations of therapeutic agents for treating cancer
US20060235006A1 (en) * 2005-04-13 2006-10-19 Lee Francis Y Combinations, methods and compositions for treating cancer
CN1742833A (zh) * 2005-09-20 2006-03-08 孙晓兰 用于治疗癌症和癌痛的中药制剂及其制法和质量控制方法
US20080255171A1 (en) * 2005-10-07 2008-10-16 Manley Paul W Combination of Nilotinib with Farnesyl Transferase Inhibitors
WO2007051862A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-10 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE602006021776D1 (de) * 2005-11-16 2011-06-16 Vertex Pharma Als kinaseinhibitoren geeignete aminopyrimidine
AU2006314444C1 (en) * 2005-11-21 2018-01-04 Novartis Ag Neuroendocrine tumor treatment using mTOR inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2314297A1 (en) 2011-04-27
US20090233905A1 (en) 2009-09-17
KR20080109068A (ko) 2008-12-16
BRPI0709749A2 (pt) 2011-07-26
US20120252811A1 (en) 2012-10-04
AU2007234382A1 (en) 2007-10-11
MX2008012728A (es) 2008-10-14
CN101415424A (zh) 2009-04-22
RU2452492C2 (ru) 2012-06-10
JP2009532499A (ja) 2009-09-10
KR20140020367A (ko) 2014-02-18
WO2007115289A2 (en) 2007-10-11
WO2007115289A3 (en) 2008-04-10
CA2644143A1 (en) 2007-10-11
EP2012787A2 (en) 2009-01-14
JP2012144539A (ja) 2012-08-02
CN102861338A (zh) 2013-01-09
EP2606890A1 (en) 2013-06-26
CA2644143C (en) 2013-10-01
AU2007234382B2 (en) 2011-06-09
CN101415424B (zh) 2012-12-05
WO2007115289A8 (en) 2008-10-16
JP2013151530A (ja) 2013-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2008143056A (ru) КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА
RU2008143553A (ru) Комбинации терапевтических агентов для лечения рака
JP7265600B2 (ja) 癌を治療するためのｋｒａｓ阻害剤の投与
JP6532878B2 (ja) 組合せ医薬
RU2009134223A (ru) Комбинация lbh589 с другими терапевтическими средствами, предназначенная для лечения рака
US20240139193A1 (en) Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
JP2020505395A (ja) 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
TWI743019B (zh) 治療及預防異體抗體所驅動之慢性移植體對抗宿主疾病之方法
JP2017528524A5 (ru)
EP2964028A1 (en) Compounds for treatment of cancer
JP2012510442A5 (ru)
RU2008143554A (ru) Комбинации терапевтических агентов для лечения рака
US10792277B2 (en) Methods of treatment of fibrosis and cancers
WO2002045717A1 (en) Lometrexol combination therapy
EP2585454A1 (en) Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1385522B1 (en) Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
US20240252454A1 (en) Composition comprising an inhibitor of mitochondrial transcription
AU2002308218A1 (en) Combination comprising a signal transduction inhibitor and an epothilone derivative
CN107207510A (zh) 联合疗法
EP4529926A1 (en) Method for treating cancer by combining alkylating agent prodrug and cell cycle inhibitor
JP2014512362A5 (ru)
EP1667719B1 (en) Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin
RS56699B1 (sr) Stabilizovani amorfni oblik agomelatina, postupak za njegovu izradu i farmaceutske kompozicije koje ga sadrže
Portelinha et al. Discovery of Asn007, a novel inhibitor of Erk1/2, with a preferential activity in RAS-and RAF-mutant tumors
HRP20040241A2 (en) Use of 4-pyridylphalazines for cancer treatment

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150405