[go: up one dir, main page]

RU2008140941A - Deuterated Hepatitis C Protease Inhibitors - Google Patents

Deuterated Hepatitis C Protease Inhibitors Download PDF

Info

Publication number
RU2008140941A
RU2008140941A RU2008140941/04A RU2008140941A RU2008140941A RU 2008140941 A RU2008140941 A RU 2008140941A RU 2008140941/04 A RU2008140941/04 A RU 2008140941/04A RU 2008140941 A RU2008140941 A RU 2008140941A RU 2008140941 A RU2008140941 A RU 2008140941A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
group
compound
alkyl
compound according
Prior art date
Application number
RU2008140941/04A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2465264C2 (en
Inventor
Роберт Б ПЕРНИ (US)
Роберт Б ПЕРНИ
Миньчжан ЧЕНЬ (US)
Миньчжан ЧЕНЬ
Йоунг Чунь ДЗУНГ (US)
Йоунг Чунь ДЗУНГ
Рэймонд Е ФОРСЛУНД (US)
Рэймонд Е ФОРСЛУНД
Джеральд Дж ТЭНОУРИ (US)
Джеральд Дж ТЭНОУРИ
Юссеф БЕННАНИ (US)
Юссеф БЕННАНИ
Грегор ЗЛОКАРНИК (US)
Грегор ЗЛОКАРНИК
Франсуа МАЛЬТЕ (US)
Франсуа Мальте
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us), Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us)
Publication of RU2008140941A publication Critical patent/RU2008140941A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2465264C2 publication Critical patent/RU2465264C2/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Обогащенное дейтерием α-кетоамидосоединение формулы(I) ! ! где D означает атом дейтерия; ! R1 представляет собой , где ! представляет собой необязательно замещенный моноциклический азагетероциклил или необязательно замещенный полициклический азагетероциклил, или необязательно замещенный полициклический азагетероцикленил, где ненасыщенность присутствует в кольце, дистальном к кольцу, содержащему группу R21, и к которому присоединена группа -C(O)-N(R2)-CDR3-C(O)-C(O)-NR4R5; ! R21 представляет собой Q3-W3-Q2-W2-Q1; где ! каждый из W2 и W3 независимо представляет собой связь, -CO-, -CS-, -C(O)N(Q4)-, -CO2-, -O-, -N(Q4)-C(O)-N(Q4)-, -N(Q4)-C(S)-N(Q4)-, -OC(O)NQ4-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Q4)-, -N(Q4)SO2-, -N(Q4)SO2N(Q4)- и водород, когда любой из W2 и W3 представляет собой концевую группу; ! каждый из Q1, Q2 и Q3 независимо представляет собой связь, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или водород, когда любой из Q3, Q2 или Q1 представляет собой концевую группу, при условии, что Q2 не может представлять собой связь, когда присутствуют оба W3 и W2; и ! каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой H или С1-6 алкил; и ! R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, арил, необязательно замещенный 1-4 алкильными группами, алкиларил, арил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами. ! 2. Соединение по п.1, где R21 представляет собой где ! каждый из R6 и R8 независимо представляет собой ! связь; или ! необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)циклоалкилен; или ! нео 1. Enriched in deuterium α-ketoamide compound of the formula (I)! ! where D is a deuterium atom; ! R1 represents where! represents an optionally substituted monocyclic azaheterocyclyl or an optionally substituted polycyclic azaheterocyclyl, or an optionally substituted polycyclic azaheterocycle, where unsaturation is present in the ring distal to the ring containing the R21 group and to which the -C (O) -N (R2) -CDR3- group is attached C (O) -C (O) -NR4R5; ! R21 represents Q3-W3-Q2-W2-Q1; where! each of W2 and W3 independently represents a bond, -CO-, -CS-, -C (O) N (Q4) -, -CO2-, -O-, -N (Q4) -C (O) -N ( Q4) -, -N (Q4) -C (S) -N (Q4) -, -OC (O) NQ4-, -S-, -SO-, -SO2-, -N (Q4) -, -N (Q4) SO2 -, -N (Q4) SO2N (Q4) - and hydrogen, when any of W2 and W3 represents an end group; ! each of Q1, Q2 and Q3 independently represents a bond, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aralkyl, or an optionally substituted heteroaryl; or hydrogen, when any of Q3, Q2 or Q1 represents an end group, provided that Q2 cannot be a bond when both W3 and W2 are present; and! each of R2, R3 and R4 independently represents H or C1-6 alkyl; and! R5 is H, alkyl, cycloalkyl, aryl optionally substituted with 1-4 alkyl groups, alkylaryl, aryl, amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl groups. ! 2. The compound according to claim 1, where R21 represents where! each of R6 and R8 independently represents! communication; or ! optionally substituted (1,1- or 1,2-) cycloalkylene; or ! neo

Claims (72)

1. Обогащенное дейтерием α-кетоамидосоединение формулы(I)1. Enriched in deuterium α-ketoamide compound of the formula (I)
Figure 00000001
Figure 00000001
 где D означает атом дейтерия;where D is a deuterium atom; R1 представляет собой
Figure 00000002
, гдеR 1 represents
Figure 00000002
where
Figure 00000003
представляет собой необязательно замещенный моноциклический азагетероциклил или необязательно замещенный полициклический азагетероциклил, или необязательно замещенный полициклический азагетероцикленил, где ненасыщенность присутствует в кольце, дистальном к кольцу, содержащему группу R21, и к которому присоединена группа -C(O)-N(R2)-CDR3-C(O)-C(O)-NR4R5;
Figure 00000003
represents an optionally substituted monocyclic azaheterocyclyl or an optionally substituted polycyclic azaheterocyclyl, or an optionally substituted polycyclic azaheterocycle, where unsaturation is present in the ring distal to the ring containing the group R 21 and to which the -C (O) -N (R 2 ) - group is attached CDR 3 -C (O) -C (O) -NR 4 R 5 ; R21 представляет собой Q3-W3-Q2-W2-Q1; гдеR 21 represents Q 3 —W 3 —Q 2 —W 2 —Q 1 ; Where каждый из W2 и W3 независимо представляет собой связь, -CO-, -CS-, -C(O)N(Q4)-, -CO2-, -O-, -N(Q4)-C(O)-N(Q4)-, -N(Q4)-C(S)-N(Q4)-, -OC(O)NQ4-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(Q4)-, -N(Q4)SO2-, -N(Q4)SO2N(Q4)- и водород, когда любой из W2 и W3 представляет собой концевую группу;each of W 2 and W 3 independently represents a bond, —CO—, —CS—, —C (O) N (Q 4 ) -, —CO 2 -, —O—, —N (Q 4 ) —C ( O) -N (Q 4 ) -, -N (Q 4 ) -C (S) -N (Q 4 ) -, -OC (O) NQ 4 -, -S-, -SO-, -SO 2 - , —N (Q 4 ) -, —N (Q 4 ) SO 2 -, —N (Q 4 ) SO 2 N (Q 4 ) - and hydrogen when any of W 2 and W 3 represents an end group; каждый из Q1, Q2 и Q3 независимо представляет собой связь, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или водород, когда любой из Q3, Q2 или Q1 представляет собой концевую группу, при условии, что Q2 не может представлять собой связь, когда присутствуют оба W3 и W2; иeach of Q 1 , Q 2 and Q 3 independently represents a bond, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aralkyl, or an optionally substituted heteroalkyl; or hydrogen, when any of Q 3 , Q 2 or Q 1 represents an end group, provided that Q 2 cannot be a bond when both W 3 and W 2 are present; and каждый из R2, R3 и R4 независимо представляет собой H или С1-6 алкил; иeach of R 2 , R 3 and R 4 independently represents H or C 1-6 alkyl; and R5 представляет собой H, алкил, циклоалкил, арил, необязательно замещенный 1-4 алкильными группами, алкиларил, арил, амино, необязательно замещенный 1 или 2 алкильными группами.R 5 represents H, alkyl, cycloalkyl, aryl optionally substituted with 1-4 alkyl groups, alkylaryl, aryl, amino optionally substituted with 1 or 2 alkyl groups. 2. Соединение по п.1, где R21 представляет собой
Figure 00000004
где2. The compound according to claim 1, where R 21 represents
Figure 00000004
Where каждый из R6 и R8 независимо представляет собойeach of R 6 and R 8 independently represents связь; илиcommunication; or необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)циклоалкилен; илиoptionally substituted (1,1- or 1,2-) cycloalkylene; or необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)гетероциклилен; илиoptionally substituted (1,1- or 1,2-) heterocyclylene; or метилен или этилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы, и где указанный метилен или этилен дополнительно необязательно замещен заместителем, представляющим собой алифатическую группу;methylene or ethylene substituted with one substituent selected from the group consisting of an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cyclic group, and an optionally substituted aromatic group, and wherein said methylene or ethylene is additionally optionally substituted with an aliphatic group; каждый из R7, R9 и R11 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу;each of R 7 , R 9 and R 11 independently represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic group; R10 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу;R 10 represents an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted aromatic group; L представляет собой -C(O)-, -OC(O)-, -NR11C(O)-, -S(O)2-, -NR11S(O)2- или связь;L is —C (O) -, —OC (O) -, —NR 11 C (O) -, —S (O) 2 -, —NR 11 S (O) 2 - or a bond; n равно 0 или 1.n is 0 or 1. 3. Соединение по п.2, где n равно 1.3. The compound according to claim 2, where n is 1. 4. Соединение по п.2, где R6 представляет собой метилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенную алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы.4. The compound of claim 2, wherein R 6 is methylene substituted with one substituent selected from the group consisting of an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cyclic group, and an optionally substituted aromatic group. 5. Соединение по п.4, где R6 представляет собой метилен, замещенный изобутилом.5. The compound according to claim 4, where R 6 is methylene substituted with isobutyl. 6. Соединение по п.2, где R7 представляет собой водород.6. The compound according to claim 2, where R 7 represents hydrogen. 7. Соединение по п.2, где R8 представляет собой метилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы.7. The compound of claim 2, wherein R 8 is methylene substituted with one substituent selected from the group consisting of an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cyclic group, and an optionally substituted aromatic group. 8. Соединение по п.7, где R8 представляет собой метилен, замещенный необязательно замещенной циклической группой.8. The compound of claim 7, wherein R 8 is methylene substituted with an optionally substituted cyclic group. 9. Соединение по п.8, где R8 представляет собой метилен, замещенный циклогексилом.9. The compound of claim 8, where R 8 is methylene substituted by cyclohexyl. 10. Соединение по п.2, где R9 представляет собой водород.10. The compound according to claim 2, where R 9 represents hydrogen. 11. Соединение по п.2, где L представляет собой -CO-.11. The compound according to claim 2, where L is —CO—. 12. Соединение по п.2, где R10 представляет собой необязательно замещенную ароматическую группу.12. The compound according to claim 2, where R 10 represents an optionally substituted aromatic group. 13. Соединение по п.12, где R10 выбран из группы, состоящей из13. The compound of claim 12, wherein R 10 is selected from the group consisting of
Figure 00000005
Figure 00000005
 14. Соединение по п.12, где R10 представляет собой необязательно замещенный пиразинил.14. The compound of claim 12, wherein R 10 is optionally substituted pyrazinyl. 15. Соединение по п.14, где R10 представляет собой 2-пиразинил.15. The compound of claim 14, wherein R 10 is 2-pyrazinyl. 16. Соединение по п. 2, где
Figure 00000006
представляет собой замещенный моноциклический азагетероциклил.16. The compound of claim 2, wherein
Figure 00000006
represents a substituted monocyclic azaheterocyclyl. 17. Соединение по п.16, где
Figure 00000007
представляет собой пирролидинил, замещенный в положении C-3 группой гетероарилокси, где гетероарил дополнительно необязательно замещен 1-4 группами галогена.17. The compound according to clause 16, where
Figure 00000007
represents pyrrolidinyl substituted at the C-3 position with a heteroaryloxy group, wherein heteroaryl is optionally further substituted with 1-4 halogen groups. 18. Соединение по п.16, где
Figure 00000008
представляет собой
Figure 00000009
или
Figure 00000010
.18. The compound according to clause 16, where
Figure 00000008
represents
Figure 00000009
or
Figure 00000010
. 19. Соединение по п.2, где
Figure 00000011
представляет собой необязательно замещенный полициклический азагетероциклил.19. The compound according to claim 2, where
Figure 00000011
represents an optionally substituted polycyclic azaheterocyclyl. 20. Соединение по п.19, где
Figure 00000012
представляет собой
Figure 00000013
или
Figure 00000014
.20. The compound according to claim 19, where
Figure 00000012
represents
Figure 00000013
or
Figure 00000014
. 21. Соединение по п.20, где
Figure 00000015
представляет собой
Figure 00000016
или
Figure 00000017
.21. The compound according to claim 20, where
Figure 00000015
represents
Figure 00000016
or
Figure 00000017
. 22. Соединение по п.2, где R2 представляет собой водород, каждый из R4 и R5 независимо представляет собой водород или циклопропил.22. The compound according to claim 2, where R 2 represents hydrogen, each of R 4 and R 5 independently represents hydrogen or cyclopropyl. 23. Соединение по п.2, где R3 представляет собой пропил.23. The compound according to claim 2, where R 3 represents propyl. 24. Соединение по п.2, где n равно 0.24. The compound according to claim 2, where n is 0. 25. Соединение по п.2, где L представляет собой -NR11C(O)- и R11 представляет собой водород.25. The compound according to claim 2, where L is —NR 11 C (O) - and R 11 is hydrogen. 26. Соединение по п.2, где R10 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу.26. The compound according to claim 2, where R 10 represents an optionally substituted aliphatic group. 27. Соединение по п.26, где R10 представляет собой трет-бутил.27. The compound of claim 26, wherein R 10 is tert-butyl. 28. Соединение по п.2, где соединение представляет собой
Figure 00000018
Figure 00000019
28. The compound of claim 2, wherein the compound is
Figure 00000018
Figure 00000019
 29. Соединение по п.19, где
Figure 00000020
представляет собой
Figure 00000021
где29. The compound according to claim 19, where
Figure 00000020
represents
Figure 00000021
Where А представляет собой -(СНХ1)а-;A represents - (CHX 1 ) a -; В представляет собой -(СНХ2)b-;B represents - (CHX 2 ) b -; а равно 0-3;a is 0-3; b равно 0-3, при условии, что сумма a+b равна 2 или 3;b is 0-3, provided that the sum of a + b is 2 or 3; каждый из X1 и X2 независимо выбран из водорода, необязательно замещенной C1-4 алифатической группы и необязательно замещенного арила;each of X 1 and X 2 is independently selected from hydrogen, an optionally substituted C 1-4 aliphatic group, and an optionally substituted aryl; каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой водород, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенный арил, амино или -OQ4; где каждый Q4 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу;each of Y 1 and Y 2 independently represents hydrogen, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted aryl, amino or —OQ 4 ; where each Q 4 independently represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic group; R22 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.R 22 represents an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted heterocycloaliphatic group, an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl. 30. Соединение по п.29, где R21 представляет собой необязательно замещенный алкилкарбонил.30. The compound according to clause 29, where R 21 represents an optionally substituted alkylcarbonyl. 31. Соединение по п.30, где R21 представляет собой аминоалкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, арилалкилкарбонил, арилалкилкарбонил, (циклоалифатическая группа)алкилкарбонил или (гетероциклоалифатическая группа)алкилкарбонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями.31. The compound of claim 30, wherein R 21 is aminoalkylcarbonyl, haloalkylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, arylalkylcarbonyl, (cycloaliphatic group) alkylcarbonyl or (heterocycloaliphatic group) alkylcarbonyl, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents. 32. Соединение по п.31, где R21 представляет собой гетероциклоалкил-оксикарбониламино-алкилкарбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, бициклоарил-сульфониламино-алкилкарбонил, арил-алкокси-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-карбониламино-алкил-карбонил, (алифатическая группа)оксикарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-карбониламино-алкил-карбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил или бициклоарил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями.32. The compound of claim 31, wherein R 21 is heterocycloalkyl-hydroxycarbonylamino-alkylcarbonyl, heteroaryl-carbonylamino-alkyl-carbonylamino-alkyl-carbonyl, bicycloaryl-sulfonylamino-alkylcarbonyl, aryl-alkoxy-carbonylamino-alkyl-carbonyl, -alkyl-carbonyl, (aliphatic group) hydroxycarbonylamino-alkyl-carbonyl, (cycloaliphatic group) alkyl-aminocarbonylamino-alkyl-carbonyl, (cycloaliphatic group) alkyl-carbonylamino-alkyl-carbonyl, heteroaryl-carbonylamino-alkyl-carbonylamino-alkyl alkyl aminocarbonylamino-alkyl-carbonyl or bicycloaryl-aminocarbonylamino-alkyl-carbonyl, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents. 33. Соединение по п.29, где R21 представляет собой
Figure 00000022
где каждый из R6 и R8 независимо представляет собой33. The compound according to clause 29, where R 21 represents
Figure 00000022
where each of R 6 and R 8 independently represents связь; илиcommunication; or необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)циклоалкилен; илиoptionally substituted (1,1- or 1,2-) cycloalkylene; or необязательно замещенный (1,1- или 1,2-)гетероциклилен; илиoptionally substituted (1,1- or 1,2-) heterocyclylene; or метилен или этилен, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной алифатической группы, необязательно замещенной циклической группы и необязательно замещенной ароматической группы, и где указанный метилен или этилен дополнительно необязательно замещен заместителем, представляющим собой алифатическую группу;methylene or ethylene substituted with one substituent selected from the group consisting of an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cyclic group, and an optionally substituted aromatic group, and wherein said methylene or ethylene is additionally optionally substituted with an aliphatic group; каждый из R7, R9 и R11 независимо представляет собой водород или необязательно замещенную алифатическую группу;each of R 7 , R 9 and R 11 independently represents hydrogen or an optionally substituted aliphatic group; R10 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклическую группу или необязательно замещенную ароматическую группу;R 10 represents an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cyclic group or an optionally substituted aromatic group; L представляет собой -C(O)-, -OC(O)-, -NR11C(O)-, -S(O)2-, -NR11S(O)2 - или связь;L is —C (O) -, —OC (O) -, —NR 11 C (O) -, —S (O) 2 -, —NR 11 S (O) 2 - or a bond; n равно 0 или 1.n is 0 or 1. 34. Соединение по п.29, где R22 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.34. The compound of claim 29, wherein R 22 is an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted heterocycloaliphatic group, an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl. 35. Соединение по п.34, где R22 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный антраценил, необязательно замещенный нафталин или необязательно замещенный антрацен.35. The compound of claim 34, wherein R 22 is optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted anthracenyl, optionally substituted naphthalene, or optionally substituted anthracene. 36. Соединение по п.29, где каждый из X1, X2, Y1 и Y2 представляет собой водород, каждый из a и b равен 1.36. The compound according to clause 29, where each of X 1 , X 2 , Y 1 and Y 2 represents hydrogen, each of a and b is 1. 37. Соединение по п.36, где R22 представляет собой необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.37. The compound of claim 36, wherein R 22 is an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted heterocycloaliphatic group, an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl. 38. Соединение по п.37, где R22 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил, необязательно замещенный антраценил, необязательно замещенный нафталин или необязательно замещенный антрацен.38. The compound of claim 37, wherein R 22 is optionally substituted phenyl, optionally substituted naphthyl, optionally substituted anthracenyl, optionally substituted naphthalene, or optionally substituted anthracene. 39. Соединение по п.38, где R21 представляет собой гетероциклоалкил-оксикарбониламино-алкилкарбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, бициклоарил-сульфониламино-алкилкарбонил, арил-алкокси-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-карбониламино-алкил-карбонил, (алифатическая группа)оксикарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, (циклоалифатическая группа)алкил-карбониламино-алкил-карбонил, гетероарил-карбониламино-алкил-карбониламино-алкил-карбонил, алкил-аминокарбониламино-алкил-карбонил или бициклоарил-аминокарбониламино-алкил-карбонил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями.39. The compound of claim 38, wherein R 21 is heterocycloalkyl-hydroxycarbonylamino-alkylcarbonyl, heteroaryl-carbonylamino-alkyl-carbonylamino-alkyl-carbonyl, bicycloaryl-sulfonylamino-alkylcarbonyl, aryl-alkoxy-carbonylamino-alkyl-carbonyl, -alkyl-carbonyl, (aliphatic group) hydroxycarbonylamino-alkyl-carbonyl, (cycloaliphatic group) alkyl-aminocarbonylamino-alkyl-carbonyl, (cycloaliphatic group) alkyl-carbonylamino-alkyl-carbonyl, heteroaryl-carbonylamino-alkyl-carbonylamino-alkyl alkyl aminocarbonylamino-alkyl-carbonyl or bicycloaryl-aminocarbonylamino-alkyl-carbonyl, each of which is optionally substituted with 1-3 substituents. 40. Соединение по п.29, где
Figure 00000023
представляет собой
Figure 00000024
40. The compound according to clause 29, where
Figure 00000023
represents
Figure 00000024
 41. Соединение по п.40, где соединение имеет структуру:41. The compound of claim 40, wherein the compound has the structure:
Figure 00000025
Figure 00000025
 42. Соединение по п.1, где обогащение дейтерием в соединении составляет, по меньшей мере, 50%.42. The compound according to claim 1, where the enrichment of deuterium in the compound is at least 50%. 43. Соединение по п.42, где обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 80%.43. The compound of claim 42, wherein the deuterium enrichment is at least 80%. 44. Соединение по п.43, где обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 90%.44. The compound of claim 43, wherein the deuterium enrichment is at least 90%. 45. Соединение по п.44, где обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 99%.45. The compound of claim 44, wherein the deuterium enrichment is at least 99%. 46. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1, 28, 41, 44 или 45.46. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a compound according to any one of claims 1, 28, 41, 44 or 45. 47. Способ повышения концентрации активного изомера фармацевтического вещества in vivo, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, дейтерированного изомера фармацевтического вещества в количестве, достаточном для обеспечения фармацевтического эффекта.47. A method of increasing the concentration of the active isomer of a pharmaceutical substance in vivo , comprising administering to a patient in need thereof a sufficient amount of the deuterated isomer of the pharmaceutical substance to provide a pharmaceutical effect. 48. Способ по п.47, где дейтерированный изомер фармацевтического вещества представляет собой соединение по любому из пп.1, 28, 41, 44 или 45.48. The method according to clause 47, where the deuterated isomer of the pharmaceutical substance is a compound according to any one of claims 1, 28, 41, 44 or 45. 49. Способ повышения биодоступности соединения, включающий замену атома водорода, который связан со стерическим атомом углерода в соединении, атомом дейтерия.49. A method of increasing the bioavailability of a compound, comprising replacing a hydrogen atom that is bound to a steric carbon atom in the compound, a deuterium atom. 50. Способ по п.49, где дейтерированное соединение, полученное таким образом, представляет собой соединение по любому из пп.1, 28, 41, 44 или 45.50. The method according to § 49, where the deuterated compound thus obtained is a compound according to any one of claims 1, 28, 41, 44 or 45. 51. Способ ингибирования протеазы HCV, включающий контактирование протеазы HCV с соединением по любому из пп.1, 28, 41, 44 или 45.51. The method of inhibiting HCV protease, comprising contacting the HCV protease with a compound according to any one of claims 1, 28, 41, 44 or 45. 52. Способ лечения пациента, страдающего от HCV инфекции или состояния, опосредованного протеазой HCV, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 28, 41, 44 или 45.52. A method of treating a patient suffering from HCV infection or a condition mediated by HCV protease, comprising administering to the patient a pharmaceutically effective amount of a compound according to any one of claims 1, 28, 41, 44 or 45. 53. Способ получения оптически обогащенного соединения формулы 153. A method of obtaining an optically enriched compound of formula 1
Figure 00000026
Figure 00000026
 где атомы углерода альфа и бета относительно карбоксигруппы являются стереоцентрами;where the carbon atoms alpha and beta relative to the carboxy group are stereo centers; R1 независимо представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу;R 1 independently represents H, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted arylaliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group, or an optionally substituted heteroarylaliphatic group; R'1 представляет собой дейтерий, так что обогащение дейтерием составляет, по меньшей мере, 50%;R ′ 1 represents deuterium, so that the deuterium enrichment is at least 50%; R'2 представляет собой -NHR2 или -OE;R ′ 2 represents —NHR 2 or —OE; R2 представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу; иR 2 represents H, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted arylaliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group or an optionally substituted heteroarylaliphatic group; and E представляет собой C1-6 алкил или бензил;E represents C 1-6 alkyl or benzyl; включающий следующие стадии:comprising the following steps: a) образование соли соединения формулы 1 иa) salt formation of a compound of formula 1 and b) кристаллизация указанной соли с получением соединения с более чем 55% энантиомерным избытком.b) crystallizing said salt to give a compound with more than 55% enantiomeric excess. 54. Способ по п.53, где R1 представляет собой C1-6 алкил и R'2 представляет собой -NHR2, где R2 представляет собой C1-6 алкил или C1-6 циклоалкил.54. The method of claim 53, wherein R 1 is C 1-6 alkyl and R ′ 2 is —NHR 2 , where R 2 is C 1-6 alkyl or C 1-6 cycloalkyl. 55. Способ по п.54, где R1 представляет собой пропил и R2 представляет собой циклопропил.55. The method according to item 54, where R 1 represents propyl and R 2 represents cyclopropyl. 56. Способ по п.53, дополнительно включающий аминирование соединения формулы ii56. The method according to item 53, further comprising the amination of a compound of formula ii
Figure 00000027
Figure 00000027
 аминирующим реагентом с получением соединения формулы iiiamination reagent to obtain a compound of formula iii
Figure 00000028
Figure 00000028
 57. Способ по п.56, где аминирующий реагент представляет собой азидную соль и промежуточное азидосоединение восстанавливают путем гидрирования.57. The method of claim 56, wherein the amination reagent is an azide salt and the intermediate azido compound is reduced by hydrogenation. 58. Способ по п.56, дополнительно включающий окисление ненасыщенного соединения формулы i58. The method of claim 56, further comprising oxidizing the unsaturated compound of formula i
Figure 00000029
Figure 00000029
 где R'2 представляет собой -NHR2 или -OE, где E представляет собой C1-5 алкил или необязательно замещенный бензил, окисляющим реагентом с получением соединения формулы ii.where R ′ 2 is —NHR 2 or —OE, where E is C 1-5 alkyl or optionally substituted benzyl, with an oxidizing reagent to give a compound of formula ii.
Figure 00000030
Figure 00000030
 59. Способ по п.58, где окисляющий реагент включает трет-бутилгидропероксид.59. The method of claim 58, wherein the oxidizing reagent comprises tert-butyl hydroperoxide. 60. Способ по п.59, где окисляющий реагент дополнительно включает хиральный реагент.60. The method according to § 59, where the oxidizing reagent further comprises a chiral reagent. 61. Способ по п.58, где окисляющий реагент представляет собой смесь изопропоксида самария (III), трифениларсиноксида, S-(-)1,1'-би-2-нафтола и 4 Е молекулярных сит.61. The method according to § 58, where the oxidizing reagent is a mixture of samarium (III) isopropoxide, triphenylarsine oxide, S - (-) 1,1'-bi-2-naphthol and 4 E molecular sieves. 62. Способ по п.58, где окисляющий реагент включает пероксид мочевины-водорода в присутствии трифторуксусного ангидрида.62. The method according to § 58, where the oxidizing reagent comprises urea-hydrogen peroxide in the presence of trifluoroacetic anhydride. 63. Способ по п.62, где R'2 представляет собой -OE.63. The method of claim 62, wherein R ′ 2 is —OE. 64. Способ по п.62, где R'2 представляет собой -NHR2.64. The method of claim 62, wherein R ′ 2 is —NHR 2 . 65. Способ по п.58, дополнительно включающий гидролиз соединения формулы ii с получением кислоты и затем преобразование кислоты в амидное соединение формулы ii, где R'2 представляет собой -NHR2.65. The method of claim 58, further comprising hydrolyzing the compound of formula ii to produce an acid and then converting the acid to an amide compound of formula ii, wherein R ′ 2 is —NHR 2 . 66. Способ по п.58, дополнительно включающий окисление соединения формулы iv66. The method of claim 58, further comprising oxidizing the compound of formula iv
Figure 00000031
Figure 00000031
 с получением соединения формулы ii.to obtain the compounds of formula ii. 67. Способ по п.66, где окисление осуществляют с использованием диоксида марганца.67. The method according to p, where the oxidation is carried out using manganese dioxide. 68. Способ по п.66, дополнительно включающий восстановление соединения формулы v68. The method of claim 66, further comprising reducing a compound of formula v
Figure 00000032
Figure 00000032
 с получением соединения формулы iv.to obtain the compounds of formula iv. 69. Способ по п.68, где соединение восстанавливают с использованием Red-Al® и затем гасят оксидом дейтерия.69. The method of claim 68, wherein the compound is reduced using Red-Al® and then quenched with deuterium oxide. 70. Способ получения соединения формулы 170. The method of obtaining the compounds of formula 1
Figure 00000033
Figure 00000033
 где R1 представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу;where R 1 represents H, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted arylaliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group or an optionally substituted heteroarylaliphatic group; R'1 представляет собой дейтерий,R ' 1 represents deuterium, R2 представляет собой H, необязательно замещенную алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную арилалифатическую группу, необязательно замещенную гетероалифатическую группу или необязательно замещенную гетероарилалифатическую группу; иR 2 represents H, an optionally substituted aliphatic group, an optionally substituted cycloaliphatic group, an optionally substituted arylaliphatic group, an optionally substituted heteroaliphatic group or an optionally substituted heteroarylaliphatic group; and соединение формулы 1 имеет энантиомерный избыток более чем 55%,the compound of formula 1 has an enantiomeric excess of more than 55%, включающий следующие стадии:comprising the following steps: a) окисление ненасыщенного соединения формулы ia) oxidation of an unsaturated compound of formula i
Figure 00000034
Figure 00000034
 с получением соединения формулы iito obtain the compounds of formula ii
Figure 00000035
Figure 00000035
 b) взаимодействие соединения формулы ii с аминирующим реагентом с получением соединения формулы iiib) reacting a compound of formula ii with an amination reagent to produce a compound of formula iii
Figure 00000036
Figure 00000036
 c) образование соли соединения формулы iii с оптически активной органической кислотой;c) salt formation of a compound of formula iii with an optically active organic acid; d) кристаллизация указанной соли с получением соединения с более чем 55% энантиомерным избытком.d) crystallizing said salt to give a compound with more than 55% enantiomeric excess. 71. Способ по п.70, где соединение формулы 1 представляет собой (2S,3S)-3-амино-3-дейтеро-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид.71. The method according to item 70, where the compound of formula 1 is (2S, 3S) -3-amino-3-deutero-N-cyclopropyl-2-hydroxyhexanamide. 72. Способ по п.71, где органическая кислота представляет собой L-винную кислоту или дезоксихолевую кислоту. 72. The method of claim 71, wherein the organic acid is L-tartaric acid or deoxycholic acid.
RU2008140941/04A 2006-03-16 2007-03-14 Deuterated hepatitis c protease inhibitors RU2465264C2 (en)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78297606P 2006-03-16 2006-03-16
US78278806P 2006-03-16 2006-03-16
US60/782,788 2006-03-16
US60/782,976 2006-03-16
US60/844,771 2006-09-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008140941A true RU2008140941A (en) 2010-04-27
RU2465264C2 RU2465264C2 (en) 2012-10-27

Family

ID=42671965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008140941/04A RU2465264C2 (en) 2006-03-16 2007-03-14 Deuterated hepatitis c protease inhibitors

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2465264C2 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2509773C2 (en) * 2008-07-15 2014-03-20 Теракос, Инк. Deuterated benzyl benzene derivates and methods for use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL174248C (en) * 1970-08-03 1984-05-16 Merck & Co Inc METHOD FOR PREPARING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS; METHOD FOR DISINFECTING EQUIPMENT AND METHOD FOR PREPARING A 3-FLUORALANINE.
US6025516A (en) * 1998-10-14 2000-02-15 Chiragene, Inc. Resolution of 2-hydroxy-3-amino-3-phenylpropionamide and its conversion to C-13 sidechain of taxanes
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2509773C2 (en) * 2008-07-15 2014-03-20 Теракос, Инк. Deuterated benzyl benzene derivates and methods for use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2465264C2 (en) 2012-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2013105768A (en) METHODS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR PRODUCING STERICIAN COMPOUNDS
CN1133426C (en) Novel stable preparation use paracetamol as base and method for preparing same
RU2009135621A (en) QUINOLINE DERIVATIVES FOR TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
JP2537445B2 (en) Nitric oxide complex containing polyamines
CN1129606C (en) Heptapeptide oxytocin analofues
RU2013117441A (en) MEDICINES CONTAINING EXENDIN-LINKER CONJUGATE
UA87622C2 (en) SELECTIVE HERBICIDIC MEANS AND INTERMEDIATE COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF 2,4-DYHALOGEN-6- (C2-C3-ALKYL) PHENYL-SUBSTITUTED TETRAMIC ACID DERIVATIVES
TW200800889A (en) Processes and intermediates
RU2008143668A (en) Derivative Insulin
CA2494613A1 (en) Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors
RU2008126305A (en) NEW PEPTID
RU2013111077A (en) DIPEPTID MEDICINE, ITS APPLICATION AND MEDICINE
DE59309867D1 (en) NEW AMINO ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS
CN1706865A (en) Branched polyglycol-amino acid oligopeptide and its active derivative and medicinal composition
RU2005128497A (en) SUBSTITUTED DERIVATIVES OF HEXAHYDROPYRAZINO (1,2-A) PYRIMIDIN-4,7-DION, METHODS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINES
RU2009140761A (en) Derivatives of the amide of imidazolidine carboxylic acid as lipase and phospholipase inhibitors
RU2006143666A (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF SOLUTION CONTAINING 17-AAG
RU2002123877A (en) Kahalalide compounds
ATE364044T1 (en) 5HT2C RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND OBESITY
TW200808743A (en) Compositions and methods of treating CNS disorders
RU2008140941A (en) Deuterated Hepatitis C Protease Inhibitors
JP2005527479A5 (en)
RU2006101859A (en) SUBSTITUTED DICETOPIPERASINES AND THEIR USE AS OXYTOCINE ANTAGONISTS
EA201170338A1 (en) METHOD AND COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ADVERSE BIOLOGICAL CONDITIONS
TW496737B (en) Improving the tolerability of pharmaceutically active β-amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130315