[go: up one dir, main page]

RU2007386C1 - Арилоксиалкениленовые производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью - Google Patents

Арилоксиалкениленовые производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2007386C1
RU2007386C1 SU904830154A SU4830154A RU2007386C1 RU 2007386 C1 RU2007386 C1 RU 2007386C1 SU 904830154 A SU904830154 A SU 904830154A SU 4830154 A SU4830154 A SU 4830154A RU 2007386 C1 RU2007386 C1 RU 2007386C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
isomer
methylaminomethylethylene
phenoxy
hemifumarate
Prior art date
Application number
SU904830154A
Other languages
English (en)
Inventor
Меллони Пьеро
Достерт Филиппе
Делла Торре Артуро
Бонсиньори Альберто
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.
Application granted granted Critical
Publication of RU2007386C1 publication Critical patent/RU2007386C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/46—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Использование: в качестве антидепрессантов в медицине. Сущность изобретения: продукт: арилоксиалкениленовые амины ф-лы 1, где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой ф-лы 2 и где R3 и R4 - одинаковые или разные и являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C1-C4 - алкилом, C1-C4 - алкоксилом, трифторметилом или C2-C4 - алканоилом или R3 и R4 вместе образуют C1-C4 - алкилендиоксигруппу, R1 и R2 - независимо друг от друга водород или C1-C4 - алкил, или их фармацевтически приемлемые соли. Структура ф-л 1 и 2, приведена в описании изобретения. 2 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным арилоксиалкиленовых аминов, обладающим ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.
Известно применение в медицине в качестве антидепрессантов имизина, флуоксетина (1).
Недостатком этих известных средств является их сравнительно невысокая активность.
Цель изобретения - новые арилоксиалкиленовые производные аминов, обладающие более высокой антидепрессивной активностью.
Поставленная цель достигается арилоксиалкениленовых производных аминов общей формулы I A
Figure 00000001
где каждый из А и В независимо друг от друга являются группой формулы
Figure 00000002
и где каждый R3 и R4 - одинаковые или разные независимо являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, С1-С4-алкилом, С1-С4-алкоксилом, трифторметилом или С2-С4-алканоилом или R3 и R4 вместе образуют С1-С4-алкилендиоксигруппу, каждый из R1 и R2 - независимо друг от друга водород или С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемыми солями.
П р и м е р 1. К раствору 1,12 г (5 х 10-3 моль) (Е)-3-фенокси-3-фенилпропеналя и 2 мл (2 х 5 х 10-2 моль) 36% -ного водного раствора метиламина в 8 мл метанола порциями при перемешивании в течение 45 мин добавляют 0,19 г (5 х 10-3 моль) NаВН4, поддерживая температуру при этом ниже 10оС. Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и спустя 1 ч выливают ее в воду, экстpагиpуют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: флороформ/метанол/ 30% гидроксид аммония = 190(10)1, получая 2,73 г свободного основания, которое обрабатывают 0,176 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,68 г (Е) α-фенокси- α-фенил-α-метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124оС.
Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения:
/Z/ α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144оС; α-фенокси-α-фенил-β-пропаргиламиноме- тилэтиленфумарат, Е-изомер, с т. пл. 131-136оС, Z-изомер с т. пл. 126-127оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил- β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС, (Z)-изомер с т. пл. 140-141оС; α-(2-хлорфенокси)-α-фенил-β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; α-(3-гидроксифенокси)-α-(фенил)-β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 193,5-198оС; (Е)-α-(2,6-дихлорофенокси)-α -(фенил)-β-метиламинометилэтилен ; α -(3,4-диxлорофенокси)-α-(фенил)- β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС. Z-изомер с т. пл. 159-162оС; α-(2,4-метилендиоксифенокси)-α-(фенил)-β -метиламинометилэтилен; α-/4-трифторо- метилфенокси)-α-(фенил)- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС; Z-изомер с т. пл. 135-140оС; α-(2-нитрофенокси)-α-(фенил) -β-метиламинометилэтилен; α-(2-аминофенокси)-α-(фенил)-β-метиламинометилэтилен; α-(2-уреидофенокси)-α-(фенил)-β-метиламинометилэтил- ен; α-(2-тиенилокси)- α-(фенил)- α-метиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)-α-(фенил)-β-метиламинометил- этилен; α-(2-наф- тилокси)-α -(фенил)- β-метиламинометилэтилен; α-(4-цианофенокси)-α-фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат. Е-изомер с т. пл. 159-163оС, Z-изомер с т. пл. 130-136оС; α-(3-хлорофенокси)-α -фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 123оС, Z-изомер с т. пл. 174-178оС; α-(4-хлорофенокси)-α-фенил-β-метиламино- метилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 147-150оС, Z-изомер с т. пл. 136-138оС; α-(2-метилфенокси)-α-фенил-β-метиламиноме- тилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 139,5-140оС, Z-изомер с т. пл. 179-182оС; α-(2,6-диметоксифенокси)-α-фенил-β-метил- аминометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 181,5-184оС; α-(4-нитрофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифума- рат, Е-изомер с т. пл. 153,5оС; α-(3,4-диметоксифенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилен, Е-изомер (фумарат) с т. пл. 100-105оС, Z-изомер (гемифумарат) с т. пл. 145-149оС; α-(2-метоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145,5-149,5оС, Z-изомер с т. пл. 185-191оС; α-(4-ацетилфенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 77-87оС; Z-изомер с т. пл. 118-122оС; α-(3-метоксифенокси)- α-фенил- -метиламинометилэтилен; α-(4-метоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(4-циано-3-метоксифенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(2-цианофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3-цианофенокси)-α-фенил-β-метиламином- етилэтилен; α-(4-метилсульфонилфенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(2-тиенил)-β-метиламинометил- этилен; α-фенокси-α-(3-хлорофенил)- β-метиламинометилэтилен; α-фенокси- α-(4-хлорофенил)-α-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(2-гидроксифенил)-β -метилами- нометилэтилен; α-фенокси-α -(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 145-149оС. Z-изомер с т. пл. 147-151оС; α-фенокси-α-(3-метоксифенил)-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 135,5-138,5оС, Z-изомер с температурой плавления 144,5-148,5оС.
П р и м е р 2. Суспензию гидрида алюминия готовят in situ добавлением раствора 1,3 г (1 х 10-2 моль) хлорида алюминия в 30 мл диэтилового эфира к перемешиваемой суспензии 1,2 г (3 х 10-2 моль) литийалюминийгидрида в 75 мл безводного тетрагидрофурана и 30 мл диэтилового эфира при 10-15оС. Раствор 2,53 г (1 х 10-2 моль) (Е) α-метил- α-феноксициннамоиламида в 15 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют по каплям к ранее приготовленной суспензии. Реакционную смесь перемешивают при 30-35оС в течение 4 ч, затем охлаждают и разлагают добавлением 3 мл воды, 3 мл 20% раствора NaOH и 5 мл воды. Смесь фильтруют и упаривают досуха. Остаток очищают хроматографически (подвижная фаза: хлороформ/метанол/30% гидроксид аммония = 190: 10: 1), получая 1,05 г свободного основания, которое обрабатывают 0,25 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, получая 0,90 г Е-изомера α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэти- ленгемифумарата с т. пл. 121-124оС.
Аналогично, используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения:
(Z) α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтиленгемифумарат с т. пл. 140-144оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил-β-метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС; Z-изомер с т. пл. 140-141оС; α-(2-хлорофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; α-(3,4-дихлорфенокси)-α-фенил-β-метилами- нометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС, Z-изомер с т. пл. 159-162оС; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(4-трифторометилфенокси)-α-фенил- β-метиламинометилэтиленгемифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС, Z-изомер с т. пл. 135-140оС; α-(1-нафтилокси)-α-фенил-β-метиламиномети- лэтилен; α-(2-нафтилокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(3-хлорофенил)-β-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(4-хлорофенил)- β-метиламинометилэтилен; α-фенокси-α-(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен и α-фенокси-α-(3-метоксифенил)-β-метилами- нометилэтилен.
П р и м е р 3. К перемешиваемой суспензии 0,19 г (4,77 х 10-3моль) 60% NaOH в 5 мл безводного диметилформамида при 10оС добавляют 1,08 г (4,77 х 10-3 моль) Е-изомера 3-феноксикоричного спирта в 10 мл безводного диметилформамида. Спустя час при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 0,85 г (4,5 х 10-3 моль) пара-толуолсульфохлорида в 7 мл безводного диметилформамида и нагревают при 40оС в течение 4 ч. Смесь выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Остаток (1,7 г) в виде неочищенного масла используют на следующем этапе без дальнейшей очистки.
К раствору 1,7 г (4,4 х 10-3 моль) неочищенного тозилата в 30 мл хлористого метилена при комнатной температуре и перемешивании добавляют 0,90 мл (13,2 х x10-2 ммоль) пропаргиламина. Спустя 1 ч реакционную смесь нагревают при 50-60оС в течение 3 ч. После этого полученный остаток очищают флэш хроматографически (подвижная фаза: этилацетат/гексан = = 100/100), получая 0,2 г свободного основания, которое обрабатывают 0,088 г фумаровой кислоты в смеси: метанол/диэтиловый эфир, что дает 0,22 г Е-изомера α-фенокси- α-фенил-α-пропаргиламинометилэтилен- фумарата с т. пл. 131-136оС.
Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты, получают следующие соединения: (Z) α-фенокси- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифу- марат, с т. пл. 140-144оС; α-(2-этоксифенокси)-α-фенил-α-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 165-167оС, Z-изомер с т. пл. 140-141оС; α-(2-хлорофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэтилен- гемифумарат, Е-изомер с т. пл. 152-155оС, Z-изомер с т. пл. 177-181оС; α-(3-гидроксифенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэти- лен; α-(4-гидроксифенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3,4-дихлорофенокси)-α-фенил-β-метиламинометил- этиленге-мифумарат, Е-изомер с т. пл. 137-141оС, Z-изомер с т. пл. 159-162оС; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-метила- минометилэтилен; α-(4-трифторометилфенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтиленге- мифумарат, Е-изомер с т. пл. 144-148оС; Z-изомер с т. пл. 135-140оС; α-(2-нитрофенокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(2-аминофенокси)-α-фенил- β-метиламино- метилэтилен; α-(2-уреидофенокси)-α-фенил-β-метиламинометилэти лен; α-(2-тиенилокси)-α-фенил-β -метиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)- α-фенил- β-метиламинометилэтилен; α-(2-нафтилокси)-α-фенил-β- -метиламинометилэтилен; α-фенил-α -(2- тиенил)-β-метиламиномети- лэтилен; α -фенокси-α-(3-хлорофенил)-β-метиламинометил- этилен; α-фенокси-α-(4-хлорофенил)-β-метиламинометилэтилен; α- фенокси-α-(2-гидроксифенил)-β-метилами- нометилэтилен; α-фенокси-α-(3,4-метилендиоксифенил)-β-метиламинометилэтилен и α-фенокси-α -(3-метоксифенил)-β-метиламинометилэтилен.
П р и м е р 4. Смесь из 3,0 г (1,18 х 10-2 моль) Е-изомера метил-3-феноксициннамата и 15 мл 36% водного раствора метиламина в 35 мл диоксана помещают в автоклав при 80оС на 24 ч. После охлаждения раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха. Неочищенный Е-изомер N-метил-α-феноксициннамоиламида используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Аналогично получают (Е-изомер)-N, N-диметил-α-феноксициннамоиламид; (Е-изомер) N-этил-α-феноксициннамоиламид и (Е-изомер) N, N-диэтил-α-феноксициннамоиламид.
П р и м е р 5. Раствор из 0,6 г (2,5 х 10-3 моль) Z-изомера α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтилена и 1,65 мл 37% водного раствора формальдегида в 10 мл метанола кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин. Раствор охлаждают и при перемешивании при 10оС небольшими порциями в течение 30 мин добавляют 0,165 г (4,37 х 10-3 моль) NaBH4. Спустя 1 ч раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над Na2SO4 и упаривают досуха, получая 0,56 г свободного основания, которое обрабатывают 0,27 г фумаровой кислоты в смеси: метанол-диметиловый эфир, получая 0,6 г Z-изомера α-фенокси-α-фенил-β-диметиламинометилэти- ленфумарата с т. пл. 138-140оС.
Аналогично используя соответствующие солеобразующие агенты получают: α-фенокси-α-фенил-β-диметиламин метил- этиленфумарат, Е-изомер с т. пл. 168-170оС; α-(2-этоксифенокси)- α-фенил-β-диметиламинометилэтилен; α-(2-хлорофен- окси)-α-фенил-β -диметиламинометил; α-(3,4- дихлорофенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилен; α-(3,4-метилендиоксифенокси)-α-фенил-β-диметиламинометил-этилен; α-(4-трифторметилфенокси)-α-фенил-β -диметиламинометилэтилен; α-(2-нитрофенокси)-α-фенил-β-диметиламинометил- этилен; α-(2-уреидофенокси)-α-фенил-β-диметила- минометилэтилен; α-(2-тиенилокси)-α-фенил-β-диметиламинометилэтилен; α-(1-нафтилокси)-α-фенил-β -диметиламинометил- этилен; α-(2-нафтилокси)- α-фенил-β -диметиламинометилэтилен; α-фенокси-α -(2-тиенил)-β-диметиламинометилэтилен; α-(2- аминофенокси)-α-фенил-β -диметилами- нометилэтилен; α-фенокси-α -(3-хлорофенил)-β-диметиламинометилэтилен; α-фенок- си-α-(4-хлорофенил)- β-диметиламиноме- тилэтилен; α-фенокси-α -(3,4-метилендиоксифенил)- β-диметиламинометилэтилен и α-фенокси-α -(3-метоксифенокси)-β-диме- тиламинометилэтилен.
П р и м е р 6. К раствору 2,39 г (1 х 10-2 моль) Е-изомера α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтилена в 20 мл метанола добавляют 0,58 г (5 х 10-3 моль) фумаровой кислоты в 10 мл метанола. Полученный в результате раствор упаривают досуха. Остаток измельчают в диэтиловом эфире и фильтруют, получая 2,50 г Е-изомера α-фенокси- α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифу- марата с т. пл. 121-124оС.
Аналогично в виде гемифумаратов получают Z-изомер α-фенокси-α-фенил-β -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-144оС; Е-изомер α-(2-этоксифенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 165-167оС; Z-изомер α-(2-этоксифенокси)-α -фенил-β -метиламинометилэтилена с т. пл. 140-141оС; Е-изомер α-(4-трифторметилфенокси)-α -фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 144-148оС; Z-изомер α-(4-трифторометилфенокси)- α-фенил-β-метиламинометилэтилена с т. пл. 135-140оС.
П р и м е р 7. Таблетки, каждая весом 150 мг и содержащая 500 мг активного вещества, готовят следующим образом.
Состав (на 10000 таблеток)
α-фенокси-α-фенил-
β -метиламинометилэти- ленгемифумарат (Е-изомер) 500 г Лактоза 710 г Кукурузный крахмал 237,5 г Тальк 37,5 г Стеарат магния 15 г
Смешивают α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтиленгемифумарат (Е-изомер), лактозу и половинное количество кукурузного крахмала. Затем смесь просеивают через сито с отверстиями размером 0,5 мм. Кукурузный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл). Получившуюся в результате пасту и используют для получения гранулята. Гранулы сушат, измельчают на сите с отверстиями размером 1,4 мм и затем добавляют оставшееся количество крахмала, тальк и стеарат магния, тщательно смешивают и перерабатывают в таблетки, используя пуансоны диаметром 8 мм.
Фармакология.
Соединения по изобретению могут быть использованы в качестве лекарств, в частности лекарств, действующих на центральную нервную систему, в частности, как антидепрессанты, агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем. Антидепрессантную активность оценивали, например, на мышах, исходя из предотвращения тонического блефароспазма и гипотермии, вызываемой резерпином. Резерпин вводили эндоперитонеально при дозе в 2,4 мг/кг, а испытываемые соединения вводили орально за 30 мин до введения резерпина. Запись тонического блефароспазма (оценивали в баллах по методике, описанной Rubin et al. J. Pharmacol. 1957, 120, 125) и измерение температуры тела (с помощью ректальной термопары) проводили через час и, соответственно, 4 ч после введения резерпина. Отдельные данные по активности показательной группы соединений по настоящему изобретению, в сравнении с известным соединением - имизином показаны в табл. 1.
Соединения по изобретению, как было обнаружено, обладают активностью и в отношении регулирования баланса биогенных аминов, например, путем ингибирования повторного поглощения норадреналина и/или допамина, и/или серотонина. Следовательно, соединения по изобретению могут быть использованы для облегчения, лечения и уменьшения интенсивности многочисленных заболеваний, которые чувствительны к изменениям в балансе биогенных аминов. Благодаря своей активности соединения по изобретению могут быть использованы не только как антидепрессанты, но также как агенты против ожирения, курения и злоупотребления алкоголем.
Данные по активности группы соединений настоящего изобретения в ингибировании серотонина (5-НТ) и/или норадреналина (NA) и/или допамина (ДА) в синаптосомальных препаратах крысиного мозга приведены в виде IC50в табл. 2 в сравнении с действием флюоксетина в качестве стандартного соединения. Приведенные в табл. 2 сравнительные данные показывают, что некоторые соединения согласно изобретению более активны, чем флюоксетин в отношении ингибирования повторного потребления 5-НТ. Данные, приведенные в табл. 2, также показывают, что соединения по изобретению, которые менее активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления 5-НТ (или обладающие аналогичной активностью) более активны, чем флюоксетин при ингибировании повторного потребления как ДА, так и NA, т. е. они обладают более ценными свойствами в отношении регулирования биогенного аминного баланса.
Соединения по изобретению обладают низкой токсичностью. Мышам, лишенным пищи в течение 9 ч, орально вводили однократно увеличивающиеся дозы соединений, после чего их помещали в клетки и давали обычное питание. На седьмой день после обработки оценивали ориентировочное значение острой токсичности (IД50).
Соединения изобретения могут применяться в различных лекарственных формах, например, орально, в виде таблеток, капсул, таблеток, покрытых сахаром или пленкой, жидких растворов или суспензий; ректально в виде свечей, парентерально, например, внутримышечно или путем внутривенного вливания. Дозировка зависит от возраста, веса, состояния пациента и пути введения; так, например, дозировка, предназначенная для орального применения на взрослых пациентах (Z)-α-фенокси-α-фенил-β-метиламинометилэтилена составляет 2-100 мг, 1-5 раз ежедневно. (56) Машковский М. Д. Лекарственные средства. М. : Медицина, 1987, ч. I, с. 94.

Claims (1)

  1. Арилоксиалкениленовые производные аминов общей формулы
    A
    Figure 00000003

    где A и B независимо друг от друга являются группой общей формулы
    Figure 00000004

    где каждый R3 и R4, одинаковые или разные, независимо друг от друга являются водородом, галогеном, циано-, нитрогруппой, C1 - C4-алкилом, C1 - C4-алкоксилом, трифторметилом или C2 - C4-алканоилом или R3 и R4 вместе образуют C1 - C4-алкилендиоксигруппу,
    R1 и R2 каждый независимо друг от друга - водород или C1 - C4-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью.
SU904830154A 1988-10-05 1990-06-04 Арилоксиалкениленовые производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью RU2007386C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8823405 1988-10-05
GB888823405A GB8823405D0 (en) 1988-10-05 1988-10-05 Aryloxy-arythio-heteraryloxy-heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines
PCT/EP1989/001155 WO1990003965A1 (en) 1988-10-05 1989-10-02 Aryloxy-, arylthio-, heteroaryloxy-, heteroarylthio-alkenylene derivatives of amines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007386C1 true RU2007386C1 (ru) 1994-02-15

Family

ID=10644759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904830154A RU2007386C1 (ru) 1988-10-05 1990-06-04 Арилоксиалкениленовые производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5272144A (ru)
EP (2) EP0363782B1 (ru)
JP (1) JPH03501862A (ru)
KR (1) KR900701734A (ru)
CN (1) CN1022828C (ru)
AT (1) ATE99670T1 (ru)
AU (1) AU629258B2 (ru)
CZ (1) CZ279655B6 (ru)
DE (1) DE68912055T2 (ru)
DK (1) DK137490A (ru)
ES (1) ES2061868T3 (ru)
FI (1) FI902775A0 (ru)
GB (1) GB8823405D0 (ru)
HU (1) HUT58044A (ru)
IE (1) IE893171L (ru)
IL (1) IL91541A (ru)
MY (1) MY106236A (ru)
NZ (1) NZ230628A (ru)
PH (1) PH27293A (ru)
PT (1) PT91880B (ru)
RU (1) RU2007386C1 (ru)
WO (1) WO1990003965A1 (ru)
YU (1) YU46941B (ru)
ZA (1) ZA897590B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5830904A (en) * 1997-02-05 1998-11-03 University Of Kentucky Research Foundation Lobeline compounds as a treatment for psychostimulant abuse and withdrawal, and for eating disorders
US6087376A (en) * 1997-02-05 2000-07-11 University Of Kentucky Research Foundation Use of lobeline compounds in the treatment of central nervous system diseases and pathologies
DK2699543T3 (en) 2011-04-19 2016-03-29 Integrative Res Lab Sweden Ab Novel modulators of cortical dopaminergisk- and NMDA receptor-mediated glutamatergic neurotransmission
CN104957136A (zh) * 2015-06-23 2015-10-07 潍坊友容实业有限公司 一种菜青虫和蚜虫引诱剂及其使用方法
BR112021023563A2 (pt) 2019-05-24 2022-01-04 Integrative Res Laboratories Sweden Ab Sais farmaceuticamente aceitáveis de [2-(3-fluoro-5-metano-sulfonilfenóxi)etil](propil) amina e usos dos mesmos

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3513198A (en) * 1965-10-22 1970-05-19 Hoffmann La Roche Aryloxy- and arylthio-acetylenic amines and the salts thereof
SE399419B (sv) * 1974-12-20 1978-02-13 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av nya lokalanestetiska foreningar
IL56369A (en) * 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB2060620B (en) * 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxypropylamines
GB2060618A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-Aryloxypropylamines
CA1181430A (en) * 1980-11-14 1985-01-22 Bennie J. Foster (-) - n-methyl-3-(2-methylphenox)-3-phenylpropylamine, antidepressant
US4699928A (en) * 1984-07-13 1987-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluoroallylamine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES2061868T3 (es) 1994-12-16
KR900701734A (ko) 1990-12-04
WO1990003965A1 (en) 1990-04-19
FI902775A7 (fi) 1990-06-04
EP0389618A1 (en) 1990-10-03
PT91880A (pt) 1990-04-30
YU191489A (en) 1991-02-28
FI902775A0 (fi) 1990-06-04
AU629258B2 (en) 1992-10-01
HUT58044A (en) 1992-01-28
IL91541A0 (en) 1990-04-29
PT91880B (pt) 1995-05-31
CZ565389A3 (en) 1994-07-13
CN1041755A (zh) 1990-05-02
CZ279655B6 (cs) 1995-05-17
MY106236A (en) 1995-04-29
GB8823405D0 (en) 1988-11-09
NZ230628A (en) 1991-06-25
EP0363782A1 (en) 1990-04-18
US5272144A (en) 1993-12-21
DK137490A (da) 1990-07-30
CN1022828C (zh) 1993-11-24
EP0363782B1 (en) 1994-01-05
DK137490D0 (da) 1990-06-01
PH27293A (en) 1993-05-04
ZA897590B (en) 1991-06-26
DE68912055D1 (de) 1994-02-17
HU896551D0 (en) 1990-09-28
DE68912055T2 (de) 1994-04-28
YU46941B (sh) 1994-06-24
ATE99670T1 (de) 1994-01-15
IE893171L (en) 1990-04-05
AU4507989A (en) 1990-05-01
JPH03501862A (ja) 1991-04-25
IL91541A (en) 1994-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4122255A (en) Substituted amides and sulfonamides containing a heterocyclic group having antiinflammatory activity
EP0434561B1 (fr) Dérivés de la napht-1-yl pipérazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6393755A (ja) アミド誘導体、その製法及びこの化合物を含む肥満症及び関連症治療用医薬組成物
FR2722788A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
CA2004575A1 (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
HU204767B (en) Process for producing 1-phenyl-3-naphthyloxy propylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB2106105A (en) Benzo-heterocycles
CN1984895B (zh) 昔萘福林衍生物的合成及应用
RU2007386C1 (ru) Арилоксиалкениленовые производные аминов или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антидепрессивной активностью
US5231092A (en) Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB2088873A (en) Chemical Compounds
US5308840A (en) Substituted or unsubstituted benzhydryl heteroalkyl-substituted aminophenol compounds and pharmaceutical compositions thereof
EP0039771A1 (de) Cyclopropanderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0146392A1 (en) B-phenethanolamine antiobesity agents
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2004525146A (ja) 二環式グアニジン誘導体およびその治療用途
US3950335A (en) 1-(3'-trifluoromethyl-4'-chloro-phenyl)-2-amino-propanes and salts thereof
US4321398A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
FR2791676A1 (fr) Nouveaux derives de [(2-substitue-5-[thienyl])-benzyl]- [2-([isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy) ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
HK1000541A1 (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HK1000541B (en) Benzene derivates, their preparation and pharmaceutical compositions containing them