[go: up one dir, main page]

RU2007120254A - Новые способы применения агонистов эстрогена бета - Google Patents

Новые способы применения агонистов эстрогена бета Download PDF

Info

Publication number
RU2007120254A
RU2007120254A RU2007120254/14A RU2007120254A RU2007120254A RU 2007120254 A RU2007120254 A RU 2007120254A RU 2007120254/14 A RU2007120254/14 A RU 2007120254/14A RU 2007120254 A RU2007120254 A RU 2007120254A RU 2007120254 A RU2007120254 A RU 2007120254A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
halogen
alkenyl
carbon
Prior art date
Application number
RU2007120254/14A
Other languages
English (en)
Inventor
Марк ДЭЙ (US)
Марк ДЭЙ
Хизер А ХАРРИС (US)
Хизер А ХАРРИС
Original Assignee
Вайет (Us)
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вайет (Us), Вайет filed Critical Вайет (Us)
Publication of RU2007120254A publication Critical patent/RU2007120254A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A61K31/055—Phenols the aromatic ring being substituted by halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Claims (41)

1. Способ лечения болезни Паркинсона, включающий следующие этапы:
a) выявление пациента, страдающего этим заболеванием, и
b) введение этому пациенту терапевтически эффективного количества селективного лиганда ERβ, причем указанный селективный лиганд ERβ практически не обладает активностью антагониста ERβ.
2. Способ уменьшения выраженности симптома болезни Паркинсона, включающий следующие этапы:
a) выявление пациента с болезнью Паркинсона, имеющего указанный симптом;
b) введение этому пациенту терапевтически эффективного количества селективного лиганда ERβ, причем указанный селективный лиганд ERβ практически не обладает активностью антагониста ERβ.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что симтом болезни Паркинсона выбран из группы, состоящей из плохого равновесия, паркинсоновской походки, брадикинезии, ригидности, тремора, изменений речи, потери выражения лица, микрографии, затрудненного глотания, боли, деменции или спутанного сознания, нарушения сна, запоров, проблем с кожей, депрессии, страха, тревожности, затруднений с памятью, замедленного мышления, сексуальной дисфункции, проблем с мочевыделением, усталости, болей и слабости.
4. Способ уменьшения выраженности симптома когнитивного заболевания или расстройства, включающий следующие этапы:
a) выявление пациента с указанным когнитивным расстройством, имеющим указанный симптом, и
b) введение этому пациенту терапевтически эффективного количества селективного лиганда ERβ, причем указанный селективный лиганд ERβ практически не обладает активностью антагониста ERβ, а указанное заболевание или расстройство выбрано из рассеянного склероза, депрессии, шизофрении, инсульта, болезни Альцгеймера или тревожности.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой шизофрению.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный симптом шизофрении выбран из группы, состоящей из позитивных, негативных, когнитивных симптомов.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный симптом шизофрении представляет собой позитивный симптом.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный позитивный симптом представляет собой галлюцинации, мании или паранойю.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный симптом шизофрении представляет собой негативный симптом.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный негативный симптом представляет собой социальную самоизоляцию, уплощение эмоций, агедонию или снижение мотивации.
11. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанный симптом шизофрении представляет собой когнитивный симптом.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный когнитивный симтом представляет собой тяжелое нарушение внимания, называния объектов, кратковременной памяти, длительного запоминания или исполнительных функций.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанный когнитивный симтом включает длительное запоминание или исполнительные функции.
14. Способ по п.11, где указанный когнитивный симптом представляет собой замедление обработки информации, нервной активности, или длительную депрессию.
15. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой рассеянный склероз.
16. Способ по п.15, где указанный симптом рассеянного склероза выбран из группы, включающей: неврит зрительного нерва, неясное зрение, боль в глазах, потерю цветового зрения, слепоту, диплопию (двоение в глазах), нистагм, судорожные движения глаз, дисметрию глаз, постоянное недостаточное или избыточное движение глаз, межъядерную офтальмоплегию, нистагм, диплопия, фосфены при движении и воздействии звука, нистагм, диплопию, афферентный зрачковый дефект, двигательный парез, монопарез, парапарез, гемипарез, квадрипарез (паралич), параплегию, гемиплегию, тетраплегию, квадриплегию (паралич четырех конечностей), спастичность, атрофиию мышц, дизартрию, спазмы, судороги, гипотонию, клоноспазмы, миоклонус, миокимию, синдром усталых но, дисфункциональные рефлексы «свисающей» стопы (Бабински (Babinski's), Гоффмана (Hoffman's), Чеддока (Chaddock's)), парестезию, анастезию, навралгию, нейропатическую и нейрогенную боль, проприоцептивную дисфункцию Лермитта (L'hermitte's), невралгию тройничного нерва, атаксию, динамическое дрожание, дисметрию, вестибулярную атаксию, вертиго, речевую атаксию, дистонию, дисдиадохокинезию, частое мочеиспускание, спастичность мочевого пузыря, дряблый мочевой пузырь, детрузор-сфинктерную асинергию, эректильную дисфункцию, аноргазмию, ретроградную эякуляцию, фригидность, запоры, неотложные позывы на дефекацию, депрессию, когнитивную дисфункцию, деменцию, перепады настроения, эмоциональную лабильность, эйфорию, биполярный синдром, тревожность, афазию, дисфазию, усталость, симптом ухтоффа (Uhthoff's symptom), гастроэзофагеальный рефлюкс и/или нарушения сна.
17. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное заболевание или расстройство представляет собой депрессию.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что указанный симптом депрессии выбран из чувства угнетенности или угнетенного настроения, потери интереса к обычным видам активности или удовольствия от них, изменения аппетита, веса и режима сна, слабости, низкой самооценки, пониженной способности думать, концентрироваться или способности к принятию решений, чувства безнадежности или бесполезности, психомоторного возбуждения или заторможенности, самопорицания, неадекватного чувства вины, частых мыслей о смерти и самоубийстве или попыток совершить последнее.
19. Способ по п.4, отличающийся тем, что заболевания или расстройство представляет собой болезнь Альцгеймера.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что симптом болезни Альцгеймера выбран из группы, состоящей из: нарушения памяти, внимания, суждений, принятия решений, ориентации в физической обстановке, речи, зависящих от быстроты видов активности, абстрактного мышления, зрительно-пространственных функций, исполнительных функций, а также поведенческих нарушений, отсутствия интереса и пассивности, апатии, неадекватного выбора одежды, невыполнения ухода за собой, волнения, вспышек жестокости, агрессии, депрессии, возбуждения, галлюцинаций, маний, изменений личности и смен настроения, а также деменции.
21. Способ по п.4, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой тревожность.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что симптом тревожности выбран из группы, состоящей из опасения, страха, дрожания мышечных болей, бессонницы, нарушений пищеварения, головокружения, раздражительности, постоянных навязчивых мыслей, компульсий, сердцебиений, боли в груди, дискомфорта в груди, потоотделения, ощущений покалывания, чувства удушья, страха потери контроля, флэш-бэков, ночных кошмаров, навязчивых мыслей, навязчивых воспоминаний, замкнутого поведения, эмоционального оцепенения, неспособности уснуть, чувства тревожности, слишком активной старт-реакции, повышенной бдительности, вспышек злобы, бледности, покраснении и повышенного потоотделения.
23. Способ по п.4, отличающийся тем, что заболевание или расстройство представляет собой инсульт.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что симптом инсульта выбран из группы, состоящей из гемипареза, головокружения, нечувствительности (онемения), афазии, дизартрии, дисфазии, паралича лицевого нерва, потери равновесия или координации, неспособности ходить, изменений ощущений, изменений зрения, головной боли, лицевой боли, боли в суставах, дизориентации, изменения сознания, боли в груди, одышки, сердцебиений, икоты, тошноты и общей слабости.
25. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу I:
Figure 00000001
,
где:
R1 представляет собой водород, гидроксил, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, циклоалкил с числом атомов углерода от 3 до 8, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, трифторалкокси числом атомов углерода от 1 до 6, тиоалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, сульфоалкокси числом атомов углерода от 1 до 6, сульфоноалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, арил с числом атомов углерода от 6 до 10, 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S, -NO2, -NR5R6, -N(R5)COR6, -CN, -CHFCN, -CF2CN, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7 (С2-7алкинил) или алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, причем группы, представляющие собой алкил или алкенил возможно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -CO2R5 -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
каждый из R2 и R2a независимо представляет собой водород, гидроксил, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, трифторалкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или трифторалкокси с числом атомов углерода от 1 до 6; причем группы, представляющие собой алкил или алкенил возможно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -CO2R5, -NO2 CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
каждый из R3, R3a и R4 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, трифторалкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или трифторалкокси с числом атомов углерода от 1 до 6; причем группы, представляющие собой алкил или алкенил возможно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
каждый из R5 или R6 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, арил с числом атомов углерода от 6 до 10;
Х представляет собой О, S или NR7;
R7 представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, арил с числом атомов углерода от 6 до 10, -COR5, -CO2R5 или -SO2R5;
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы I.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу II:
Figure 00000002
где R1 представляет собой алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7; где фрагмент, представляющий собой алкенил возможно замещенный гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
каждый из R2 и R2a независимо представляет собой водород, гидроксил, галоген, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, алкенил с числом атомов углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомов углерода от 2 до 7, трифторалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или трифторалкокси с числом атомов углерода от 1 до 6; причем группы, представляющие собой алкил, алкенил или алкинил возможно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
каждый из R3 и R3а независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 4, трифторалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, или трифторалкокси с числом атомов углерода от 1 до 6; причем группы, представляющие собой алкил, алкенил или алкинил возможно замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -GO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6;
каждый из R5 или R6 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, арил с числом атомов углерода от 6 до 10;
Х представляет собой O, S или NR7;
R7 представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, арил с числом атомов углерода от 6 до 10, -COR5, -СО2R5 или -SO2R5;
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы II.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что Х представляет собой О.
28. Способ по любому из пп.26 и 27, отличающийся тем, что R1 представляет собой алкенил с числом атомов углерода от 2 до 3, который может быть замещен гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 или N(R5)COR6.
29. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ представляет собой 2-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-винил-1,3-бензоксазол-5-ол или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
30. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу III:
Figure 00000003
где каждый из R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из водорода, гидроксила, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 и галогена;
каждый из R5, R6, R7, R8, R9 и R10 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомов углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -CN, -СНО, фенил или 5- или 6-членное кольцо гетероцикла, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S; причем группы R5, R6, R7, R8, R9 и R10, представляющие собой алкил или алкенил, могут быть замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом; причем группы R5, R6, R7, R8, R9 и R10, представляющие собой фенил может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, которые могут представлять собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомов углерода от 2 до 7, галоген, гидроксил, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -CN, -NO2, амино, алкиламино с числом атомов углерода от 1 до 6, диалкиламино с числом атомов углерода от 1 до 6, на алкильную группу, тио, алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6, алкоксикарбонил с числом атомов от 2 до 7, алкилкарбонил с числом атомов от 2 до 7 или бензоил;
причем по меньшей мере один из R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9 и R10 представляет собой гидроксил,
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы III
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу IV:
Figure 00000004
где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода, гидроксила, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенила с числом атомом углерода от 2 до 7 и алкинила с числом атомом углерода от 2 до 7, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 и галогена;
каждый из R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -CN, -СНО, трифторметил, фенилалкил с числом атомов углерода от 7 до 12, фенил, либо 5- или 6-членное кольцо гетероцикла, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S; причем группы R5, R6, R7, R8 и R9, представляющие собой алкил или алкенил, могут быть замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом; где фрагмент R5, R6, R7, R8 и R9, представляющий собой фенил, может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, которые могут представлять собой алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, галоген, гидроксил, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -CN, -NO2, амино, алкиламино с числом атомов углерода от 1 до 6, диалкиламино с числом атомов углерода от 1 до 6, на алкильную группу, тио, алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилсульфинил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилсульфонил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкоксикарбонил с числом атомов углерода от 2 до 7, алкилкарбонил с числом атомов углерода от 2 до 7 или бензоил;
причем по меньшей мере один из R5 или R9 не является водородом,
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы IV.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу V:
Figure 00000005
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы V.
33. Способ по п.31 или 32, отличающийся тем, что 5- или 6-членной кольцо гетероцикла, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N и S, представляет собой фуран, тиофен или пиридин, либо их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что каждый из R5, R6, R7, R8, и R9 независимо представляет собой водород, галоген, -CN, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -СНО, трифторметил, фенилалкил с числом атомов углерода от 7 до 12, либо фармацевтически приемлемую моль или пролекарство такого соединения.
35. Способ по любому из пп.31, 32 или 34, отличающийся тем, что R6 R7 и R8 представляют собой водород, либо фармацевтически приемлемую моль или пролекарство такого соединения.
36. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ представляет собой одно из следующих соединений:
a) 7-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
b) 7-(3-гидроксифенил)-2-нафтол;
c) 6-(4-гидроксифенил)-1 -нафтол;
d) 6-фенил-2-нафтол;
e) 6-(3-гидроксифенил)-2-нафтол;
f) 6-(3-хлорфенил)-2-нафтол;
g) 2-фтор-4-(2-нафтил)фенол;
h) 6-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
i) 6-(3-хлор-4-гидроксифенол)-2-нафтол;
j) 1-хлор-6-фенил-2-нафтол;
k) 1-бром-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
l) 1-хлор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
m) 1-фтор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
n) 2-гидрокси-6-(4-гидроксифенил)-1-нафтонитрил;
о) 6-(4-гидроксифенил)-1-фенил-2-нафтол;
р) 6-(4-гидроксифенил)-1 -метил-2-нафтол;
q) 1-хлор-6-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
r) 1-хлор-6-(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
s) 6-(4-сидроксифенил)-1 -нитро-2-нафтол;
t) 1-хлор-6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-2-нафтол;
u) 6-(4-гидрокси-2-метилфенил)-2-нафтол;
v) 6-(4-гидрокси-2-метоксифенил)-2-нафтол;
w) 6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
x) 1-хлор-6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
y) 6-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
z) 6-(2,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
аа) 6-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
bb) 1-хлор-6-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
cc) 1-хлор-6-(2,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
dd) 1-хлор-6-(2,6-дифтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
ее) 8-фтор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
ff) 1-хлор-8-фтор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
gg) 8-хлор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
hh) 1,5-дихлор-8-фтор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
ii) 2-хлор-4-(2-нафтил)фенол;
jj) 3-бром-8-хлор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
kk) 1,8-дихлор-6-{4-гидроксифенил)-2-нафтол;
ll) 3-бром-1,8-дихлор-6-(4-гидроксифенил)-2-нафтол;
mm) 7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-1-нафтонитрил;
nn) 8-хлор-3-(4-гидроксифенил)-7-гидрокси-1-нафтонитрил;
оо) 8-хлор-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-гидрокси-1-нафтонитриле;
рр) 6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
qq) 1-хлор-6-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
rr) 8-бром-7-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-1-нафтонитрил;
ss) 8-фтор-6-(3-фтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
tt) 1-хлор-8-фтор-6-{3-фтор-4-гидроксифенил)-2-нафтол;
uu) 3-(3-фтор-4-гидроксифенил)-7-гидрокси-1-нафтонитрил;
vv) 3-(3,5-дифтор-4-гидроксифенил)-7-гидрокси-1-нафтонитрил; или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство указанных соединений.
37. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу VI:
Figure 00000006
где А представляет собой алкил с числом атомов от 1 до 6, галоген, трифторалкил с числом атомов от 1 до 6, гидроксиалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, -СО2Н, -NH2 или -ОР;
А' представляет собой -ОР, -CO2Р, галоген или гидроксиалкил;
Р представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или фенил;
Z представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, галоген, -NO2, -CN, трифторалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, -СОР, -CO2Р или -C(P)=N-OP;
каждый из R и R' независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, галоген, -ОР, -SP, -SOP, -SO2P, -SON, трифторалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, -CF2CF3, трифторалкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -NO2 -NH2, -NHOP, гидроксиалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, алкоксиалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, на алкильную группу, -алкил-SP, -алкил-SOP, -алкил-SO2Р, -CN, -алкил-CN, -алкенил-CN, -алкилSCN, -CHFCN, -CF2CN, -алкенил-NO2, галоалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, дигалоалкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, -СОР, -COCF3, -CO2Р, -CONR1R2, -алкил-CONR1R2, -алкенил-CONR1R2, -алкил-СОР, -алкенил-СОР, -алкенил-CO2Р, -алкенил-CO2Р, оксадиазолил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, триазолил или тетразолил;
каждый из Х и Y независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, галоген, -NO2, -CN, трифторалкил с числом атомов от 1 до 6, -OP, гидроксиалкил с числом атомов углерода от 1 до 6, -CO2Н, или фенил, который может представлять собой моно- или ди-замещенный гидроксил, бензилокси, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 или -OCH2CH2NR1R2;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6 или алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6;
либо R1 R2 соединены вместе в -(СН2)p-;
Р=2-6;
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство соединения формулы VI.
38. Способ по любому из пп.1-24, отличающийся тем, что селективный лиганд ERβ имеет формулу VII:
Figure 00000007
где каждый из А и А' независимо представляет собой ОН или ОР;
Р представляет собой алкил, алкенил, бензил, ацил, арил, алкоксикарбонил, сульфонил или фосфорил;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой Н, галоген, алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7 или C1-С6алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6;
R3 представляет собой Н, галоген или алкил с числом атомом углерода от 1 до 6;
R4 представляет собой Н, галоген, алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, циклоалкил с числом атомом углерода от 3 до 7, C1-С6алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6, -CN, -СНО, ацил;
каждый из R5 и R6 независимо представляет собой Н, галоген, алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, С2-С7алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, С3-С7циклоалкил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6, -CN, -СНО, ацил, фенил, арил или гетероарил, при условии, что по меньшей мере один из R4, R5 и R6 представляет собой галоген, алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, С2-С7алкинил с числом атомом углерода от 2 до 7, циклоалкил с числом атомом углерода от 3 до 7, алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6, -CN, -СНО, ацил, фенил, арил или гетероарил;
причем группы R4, R5 или R6, представляющие собой алкил или алкенил могут быть замещены галогеном, ОН, -CN, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2, или фенил;
причем группы R4, R5 или R6, представляющие собой алкинил, могут быть замещены галогеном, -CN, -СНО, ацилом, трифторалкилом, триалкилсалилом или факультативно замещенным фенилом;
причем группа R5 или R6, представляющая собой фенил может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, которые могут представлять собой галоген, C1-С6алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, ОН, алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6, -CN, -СНО, -NO2, амино, алкиламино с числом атомом углерода от 1 до 6, ди-(С1-С6)алкиламино, тиолом или алкилтио с числом атомом углерода от 1 до 6;
при условии, что если каждый из R4, R5 и R6 представляет собой Н, алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7 или алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6, то по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой галоген, C1-С6алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7 или алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6;
при условии, что по меньшей мере один из R4 и R6 отличен от Н; либо представляет собой N-оксид соединения формулы VIII:
Figure 00000008
где Q имеет структуру i, ii или iii:
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
каждый из R1, R4, R5, R6, R7, R7', R8 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, -OR20, галогена, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF3, -SR20, NR20R21, -CN, -СН3CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN, -NO2, -CH2NO2, -CH2CH2NO2, -CH=CHNO2 и -COR20;
n=0 или 1;
каждый из R20 и R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила с числом атомом углерода от 1 до 6, -CF3, бензила, -CO2(С1-С6алкил) и -СО(С1-С6алкил);
при условии, что:
а) один из R2 и R3 должен представлять собой -OR20;
b) один из R9 и R10 должен представлять собой -OR20;
c) если R2 представляет собой -OR20, то R1 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C1-С6алкила, -CF3, -CF2CF3, -СН2CF3, -SR20, -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH-CHCN, -NO2, -CH2NO2, -CH2CH2NO2, -CH=CHNO2 и -COR20;
d) если R3 представляет собой -OR20, то R2 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, галогена, -CF3, -CF2CF3, -CH2CF3, -SR20, -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN, -NO2, -CH2NO2, -CH1CH2NO2, -CH=CHNO2 и -COR20;
e) если R9 представляет собой -OR20, то R8 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, галогена, -CF3, -CF2CF3, -СН2CF3, -SR20, -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN, -NO2, -CH2NO2, -CH2CH2NO2, -CH=CHNO2 и -COR20;
f) если R10 представляет собой -OR20, то R9 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C1-С6алкила, галогена, -CF3, -CF2CF3, -СН2CF3, -SR20, -CN, -CH2CN, -CH2CH2CN, -CH=CHCN, -NO2, -CH2NO2, -CH2CH2NO2, -CH=CHNO2 и -COR20; и
g) если Q имеет структуру iii, и каждый из R7', R7, R8, R9, R11 представляет собой Н, и n=0, то R10 не является OR20,
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы VIII;
либо имеет формулу IX:
Figure 00000012
где каждый из R1, R2, R3, R5, R6, R7 и R8 независимо выбран из водорода, гидроксила, алкила с числом атомом углерода от 1 до 6, алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6 и галогена,
R4 представляет водород, алкил с числом атомом углерода от 1 до 6, галоген, алкокси с числом атомом углерода от 1 до 6, -CN, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 8, -СНО, арил, фурил, тиенил, пиримидил или пиридинил; при условии, что по меньшей мере один из R1-R8 отличается от Н;
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы IX; либо имеет формулу X:
Figure 00000013
где каждый из R1 и R2 независимо выбран из водорода, гидроксила, алкила с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенила с числом атомов углерода от 2 до 6, алкинила с числом атомов углерода от 2 до 7, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6 и галогена, причем группы R1 или R2, представляющие собой илкил или алкинил, могут быть замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом; и при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой гидроксил;
каждый из R3, R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой водород, алкил с числом атомов углерода от 1 до 6, галоген, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -CN, алкенил с числом атомом углерода от 2 до 7, алкинил с числом атомов водорода от 2 до 7, -СНО, фенил или 5- или 6-членное кольцо гетероцикла, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из О, N или S; причем группы R4, R5, R6 или R7, представляющие собой алкил или алкенил могут быть замещены гидроксилом, -CN, галогеном, трифторалкилом, трифторалкокси, -NO2 или фенилом; где фрагмент R4 или R5, представляющий собой фенил, может моно-, ди- или три-замещенным, алкилом с числом атомов углерода от 1 до 6, алкенилом с числом атомом углерода от 2 до 7, галогеном, гидроксилом, алкокси с числом атомов углерода от 1 до 6, -CN, -NO2, амино, алкиламино с числом атомов углерода от 1 до 6, диалкиламино с числом атомов углерода от 1 до 6, на алкильную группу, тио, алкилтио с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилсульфинилом с числом атомов углерода от 1 до 6, алкилсульфонилом с числом атомов углерода от 1 до 6, алкоксикарбонилом с числом атомов углерода от 2 до 7, алкилкарбонилом, с числом атомов углерода от 2 до 7, или бензоилом,
либо представляет собой фармацевтически приемлемую соль или пролекарство указанного соединения.
39. Применение селективного лиганда ERβ, который практически не обладает активностью антагониста ERβ, в приготовлении лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона у пациента, у которого обнаружили эту болезнь.
40. Применение селективного лиганда ERβ, который практически не обладает активностью антагониста ERβ, в приготовлении лекарственного средства для уменьшения выраженности симптома болезни Паркинсона у пациента, у которого обнаружили указанную болезнь, и у которого есть указанный симптом.
41. Применение селективного лиганда ERβ, который практически не обладает активностью антагониста ERβ, в приготовлении лекарственного средства для уменьшения выраженности симтома когнитивного заболевания или расстройства у пациента, у которого выявили указанное заболевание или расстройство и у которого есть указанный симптом, где указанное заболевание или расстройство включает рассеянный склероз, депрессию, шизофрению, инсульт, болезнь Альцгеймера или тревожность.
RU2007120254/14A 2004-12-17 2005-12-15 Новые способы применения агонистов эстрогена бета RU2007120254A (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63714404P 2004-12-17 2004-12-17
US60/637,144 2004-12-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007120254A true RU2007120254A (ru) 2009-01-27

Family

ID=36143266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007120254/14A RU2007120254A (ru) 2004-12-17 2005-12-15 Новые способы применения агонистов эстрогена бета

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20060135574A1 (ru)
EP (1) EP1824478A2 (ru)
JP (1) JP2008524236A (ru)
KR (1) KR20070086329A (ru)
CN (1) CN101321524A (ru)
AR (1) AR051844A1 (ru)
AU (1) AU2005316561A1 (ru)
BR (1) BRPI0519111A2 (ru)
CA (1) CA2590258A1 (ru)
GT (1) GT200500370A (ru)
IL (1) IL183604A0 (ru)
MX (1) MX2007007347A (ru)
NI (1) NI200700152A (ru)
NO (1) NO20072658L (ru)
PA (1) PA8656601A1 (ru)
PE (1) PE20061113A1 (ru)
RU (1) RU2007120254A (ru)
TW (1) TW200637545A (ru)
WO (1) WO2006065968A2 (ru)
ZA (1) ZA200705103B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2641116A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Wyeth Aqueous pharmaceutical formulations of er.beta. selective ligands
US10149982B2 (en) 2009-03-11 2018-12-11 University Of South Florida Prevention and treatment of brain diseases and disorders related to abnormal protein aggregation through electromagnetic field treatment
WO2010105035A2 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 University Of South Florida Prevention, treatment, and diagnosis of alzheimer's disease through electromagnetic field exposure
EP3782616B1 (en) 2014-09-02 2023-11-01 The Regents of The University of California Estrogen receptor ligand treatment for neurodegenerative diseases
US20210340155A1 (en) * 2017-03-30 2021-11-04 Marquette University Substituted (4-Hydroxyphenyl)Cycloalkane and (4-Hydroxyphenyl)Cycloalkene Compounds and Uses Thereof as Selective Agonists of the Estrogen Receptor Beta Isoform for Enhanced Memory Consolidation

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5990078A (en) * 1995-07-14 1999-11-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Means of increasing estrogen receptor levels in neural tissue
FR2739777B1 (fr) * 1995-10-11 1997-11-14 Cird Galderma Ligand antagoniste rar-gamma ou agoniste rar-alpha en tant qu'inhibiteur d'apoptose
WO1998021946A1 (en) * 1996-11-18 1998-05-28 Internutria, Inc. Composition and treatment for persistent reproductive transition symptoms
US20040092010A1 (en) * 2002-04-15 2004-05-13 Ariel Ruiz I Altaba Method of proliferating and inducing brain stem cells to differentiate to neurons
KR20010108509A (ko) * 1999-04-16 2001-12-07 다비드 에 질레스 에스트로겐 수용체-β리간드
US20070004713A1 (en) * 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
WO2002051821A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
US20030096264A1 (en) * 2001-06-18 2003-05-22 Psychiatric Genomics, Inc. Multi-parameter high throughput screening assays (MPHTS)
DE60116109T2 (de) * 2001-11-07 2006-09-07 Schering Ag In vitro Screening nach Liganden des Östrogenrezeptors
UA83620C2 (ru) * 2001-12-05 2008-08-11 Уайт Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты
US6914074B2 (en) * 2001-12-13 2005-07-05 Wyeth Substituted phenyl naphthalenes as estrogenic agents
TW200301107A (en) * 2001-12-13 2003-07-01 Wyeth Corp Substituted 6H-dibenzo[c,h]chromenes as estrogenic agents
US6774248B2 (en) * 2001-12-18 2004-08-10 Wyeth Substituted 2-phenyl benzofurans as estrogenic agents
EP1542665A1 (en) * 2002-09-19 2005-06-22 Merck & Co., Inc. Method for treating depression and/or anxiety
CL2004000985A1 (es) * 2003-05-16 2005-01-14 Wyeth Corp Compuestos derivados de fenilquinolinas; composicion farmaceutica, proceso de preparacion; y uso para tratar osteoporosis, enfermedad de paget, dano vascular, osteoartritis, cancer oseo, cancer ovarico, cancer prostatico, hipercolesterolemia, aterosc
US7157492B2 (en) * 2004-02-26 2007-01-02 Wyeth Dibenzo chromene derivatives and their use as ERβ selective ligands
CA2570518A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Wyeth Tetracyclic compounds as estrogen ligands

Also Published As

Publication number Publication date
IL183604A0 (en) 2007-10-31
NI200700152A (es) 2008-06-17
TW200637545A (en) 2006-11-01
MX2007007347A (es) 2007-07-13
PE20061113A1 (es) 2006-11-06
WO2006065968A2 (en) 2006-06-22
KR20070086329A (ko) 2007-08-27
CN101321524A (zh) 2008-12-10
JP2008524236A (ja) 2008-07-10
NO20072658L (no) 2007-09-12
WO2006065968A3 (en) 2008-04-10
CA2590258A1 (en) 2006-06-22
PA8656601A1 (es) 2006-12-07
WO2006065968A8 (en) 2008-09-12
ZA200705103B (en) 2009-11-25
GT200500370A (es) 2006-07-13
US20060135574A1 (en) 2006-06-22
EP1824478A2 (en) 2007-08-29
AU2005316561A1 (en) 2006-06-22
BRPI0519111A2 (pt) 2008-12-23
AR051844A1 (es) 2007-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101432950B1 (ko) 티오아세테이트 화합물, 조성물 및 사용 방법
Marquis Orgasmic reconditioning: Changing sexual object choice through controlling masturbation fantasies
Rosen et al. Psychologically based treatment for male erectile disorder: A cognitive-interpersonal model
KR102026400B1 (ko) 감각 불편의 치료를 위한 국소제 디-아이소프로필-포스피노일-알칸(dapa) 화합물
RU2007120254A (ru) Новые способы применения агонистов эстрогена бета
JP2001527068A5 (ru)
CA2433858A1 (en) Purine derivatives as purinergic receptor antagonists
RU2017134286A (ru) Производное морфинана
WO2009054544A1 (en) Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
Volkan et al. Known object loss, disturbance in reality testing, and “ee-grief work” as a method of brief psychotherapy
DE69936994T2 (de) Verfahren zur behandlung von okularen neovaskularen erkrankungen
JP2008524236A5 (ru)
Jiao et al. The effects of vitamins C and B12 on human nasal ciliary beat frequency
CA2509251A1 (en) Method of treating cognitive decline due to sleep deprivation and stress
Misra et al. Pharmacotherapy of insomnia and current updates
KR102301073B1 (ko) 시노카브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이를 이용하여 운동이상증 및 관련 장애를 치료하는 방법
Schlebusch, L., Pillay, BJ & Louw Depression and self-report disclosure after live related donor and cadaver renal transplants
Levay et al. Concurrent sex therapy and psychoanalytic psychotherapy by separate therapists: Effectiveness and implications
MX2012003212A (es) Papel del acido n-2-hidroxi-etil-piperazina-n´-2-etano sulfonico (hepes) en el control del dolor y reversion de lesiones por desmielinizacion.
McCarthy et al. Sexual dysfunction
CN115671188A (zh) 一种眼睛主动吸收氨基酸技术配方
CN116916931A (zh) 1-二异丙基-磷酰基-烷烃化合物用于治疗眼部不适的用途
RU2007128819A (ru) Применение селективных агонистов бета-рецепторов эстрогена для лучевой или химиотерапии, вызываемой мукозитом или лучевым циститом
Reddy Psychological Approach to Ejaculatory Disorders
Young et al. A Case of Hand-Foot Skin Reaction-like Eruption Associated with Pembrolizumab

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20100419