RU2006100022A - Производные индола, обладающие индуцирующим апоптоз эффектом (варианты), лекарственный препарат на их основе (варианты) - Google Patents

Claims (14)

1. Производные индола общей формулы I

где R - это насыщенный, ненасыщенный или ароматический, замещенный или незамещенный (С₂-С₁₄)-гетероцикл, который содержит один или более гетероатомов, выбираемых из N, О и S, и который непосредственно связан с азотом амидной группы;

R1 - незамещенный или замещенный алкил-арил;

R2 - водород, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкил;

R3-R6 - водород, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкил, незамещенный или замещенный (С₃-С₇)-циклоалкил, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, галоген, (С₁-С₄)-алкил, который замещен одним или более атомом фтора, преимущественно трифторметильной группой, циано, циано-(С₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₁-С₆)-алкилкарбонил, карбоксил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, карбокси-(С₁-С₆)-алкил или (С₁-С₆)-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, гидроксил, -(С₁-С₆)-алкокси, арил-(С₁-С₆)-алкокси, предпочтительно бензил-окси, (С₁-С₆)-алкоксикарбониламино, (C₁-C₆)-алкоксикарбониламино-(С₁-С₆)-алкил;

R7 - (С₁-С₆)-алкилкарбонил или (С₁-С₆)-алкоксикарбонил, и

X, Y - кислород или сера,

с условием, что, когда R - это незамещенная или замещенная 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридильная группа и R1-R6 имеют упомянутые выше значения, R7 не являться ацетильным радикалом или трет-бутилоксикарбонильной группой; их таутомеры и стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, а также их физиологически толерантные соли.

2. Производные индола по п.1, отличающиеся тем, что R является незамещенным или замещенным 5-, 6-, 7-хинолилом, незамещенным или замещенным 2-, 3-, 6-, 7- и 8-пиридопиразинилом, незамещенным или замещенным 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индазолилом, незамещенным или замещенным 2-, 3-, 4-, 5- и 6-пиридилом, незамещенным или замещенным 3-, 4- и 5-изоксазолилом, незамещенным или замещенным 3-, 4- и 5-изотиазолилом.

3. Производные индола по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R7 является метоксикарбонилом, этоксикарбонилом, пропоксикарбонилом, ацетилом или пропионилом.

4. Производные индола по п.1, отличающиеся тем, что их выбирают из следующей группы:

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илацетамид (2)

метил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (3)

этил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (5)

пропил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}хинолин-6-илкарбамат (6)

N-{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}-N-хинолин-6-илпропионамид (7)

этил{2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетил}пиридин-4-илкарбамат (8).

5. Производные индола по п.1, отличающиеся тем, что R1 представляет собой 4-хлорбензил, R2-R6 - водород, а Х и Y - кислород или сера.

6. Производные индола общей формулы I,

где R - это прямо связанный с азотом амида замещенный 6-хинолил, замещенный или незамещенный 7-хинолил, где 2-метил-6-хинолил исключен и где, когда Х - это атом серы, R может также быть незамещенным 6-хинолилом; незамещенный или замещенный 2-, 3-, 6-, 7- и 8-пиридопиразинил, незамещенный или замещенный 3-, 4-, 5-, 6- и 7-индазолил;

R1 - незамещенный или замещенный алкил-арил;

R2 - водород;

R3-R6 - водород, незамещенный или замещенный (С₁-С₆)-алкил, незамещенный или замещенный (С₃-С₇)-циклоалкил, амино, моно-(С₁-C₄)-алкиламино, ди-(С₁-С₄)-алкиламино, галоген, (С₁-С₄)-алкил, который замещается одним или более атомов фтора, преимущественно трифторметильной группой, циано, циано-(C₁-С₆)-алкил с прямой или разветвленной цепью, (С₁-С₆)-алкилкарбонил, карбоксил, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, карбокси-(С₁-С₆)-алкил или (C₁-C₆)- алкоксикарбонил-(С₁-С₆)-алкил, -(С₁-С₆)-алкокси, арил-(С₁-С₆)-алкокси, предпочтительно бензилокси, (С₁-С₆)-алкоксикарбониламино, (C₁-C₆) алкоксикарбониламино-(С₁-С₆)-алкил и

R7 - водород;

X, Y - кислород или сера,

их таутомеры и стереоизомеры, включая диастереомеры и энантиомеры, а также их физиологически толерантные соли.

7. Производные индола по п.6, отличающиеся тем, что их выбирают из следующей группы:

2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-хинолин-6-ил-2-тиоксоацетамид (11)

2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-2-оксо-N-пиридо[2,3-b]пиразин-7-илацетамид (1)

2-[1-(4-хлорбензил)-1Н-индол-3-ил]-N-(1Н-индазол-5-ил)-2-оксоацетамид (4).

8. Производные индола по пп.6-7, отличающиеся тем, что R1 представляет собой 4-хлорбензил, R2-R6 - водород, а Х и Y - кислород или сера.

9. Лекарственный препарат, обладающий индуцирующим апоптоз эффектом, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере одно из производных индола, охарактеризованных в пп.1-8.

10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что производное индола находится в составе микрочастиц или наночастиц.

11. Препарат по п.9 или 10, отличающийся тем, что он дополнительно содержит фармацевтически пригодный носитель и/или вспомогательное вещество и находится в форме таблеток, таблеток с сахарным покрытием, капсул, растворов для инфузии или ампул, суппозиторий, пластырей, препаратов в виде порошков, которые могут использоваться для ингаляции, суспензий, кремов и мазей.

12. Применение производных индола, охарактеризованных по пп.1-8, для производства препарата для лечения опухолевых заболеваний.

13. Применение по п.12 для лечения опухолевых заболеваний в случае лекарственной резистентности в отношении других активных соединений.

14. Применение по п.12 для лечения опухолевых заболеваний в случае метастазирующих карцином.