RU2005717C1 - Process for preparing aralkylamine derivatives or their acid addition salts - Google Patents
Process for preparing aralkylamine derivatives or their acid addition salts Download PDFInfo
- Publication number
- RU2005717C1 RU2005717C1 SU4743179A RU2005717C1 RU 2005717 C1 RU2005717 C1 RU 2005717C1 SU 4743179 A SU4743179 A SU 4743179A RU 2005717 C1 RU2005717 C1 RU 2005717C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- ring
- substituted
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 abstract 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 abstract 1
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- -1 5-Bromopentyl Chemical group 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 3
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOLJPYRYMUGPOO-UHFFFAOYSA-N 1h-indene;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CC=CC2=C1 YOLJPYRYMUGPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N (2r)-2-methyl-2-[(4r,8r)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 DFUSDJMZWQVQSF-XLGIIRLISA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- KVJUYUKNCVBWOX-UHFFFAOYSA-N ethanol;pyrrolidine Chemical compound CCO.C1CCNC1 KVJUYUKNCVBWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003303 reheating Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных производных аралкиламинов, которые могут найти применение в медицине. The invention relates to a method for producing new biologically active derivatives of aralkylamines, which may find application in medicine.
Известен ряд соединений, которые обладают способностью повышать функционирование мозга пожилых людей, например ингибитор холинэстеразы - физостигмин. A number of compounds are known that have the ability to increase the functioning of the brain of the elderly, for example, cholinesterase inhibitor physostigmine.
Однако физостигмин обладает рядом недостатков, среди которых небольшая производительность действия и высокий потенциал токсичности. However, physostigmine has several disadvantages, among which there is a small productivity of action and a high toxicity potential.
Цель изобретения - способ получения новых производных аралкиламинов новых соединений, обладающих большей активностью, меньшей токсичностью и более длительным действием. The purpose of the invention is a method for producing new derivatives of aralkylamines of new compounds with greater activity, less toxicity and a longer action.
Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения производных аралкиламинов общей формулы I
R1 - низший алкил;
R2 - фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем - или гидроксигруппой, или (С1-С4)алкоксигруппой, или двумя (С1-С4)алкоксигруппами;
m = 1, 2;
n = 2-6;
A - шестичленное или пятичленное кольцо без заместителей или включающее следующие заместители: оксо- или гидроксильную группу или А = кольцо
В - бензольное кольцо, которое может включать один-три заместителя из группы (С1-С4) алкокси- или группу -ОСН2О-, или пирролидиногруппу или их кислотно-аддитивных солей, заключающийся в том, что соединение формулы II
кольцо В имеет указанные значения или замещено галоидом;
кольцо А замещено оксогруппой;
Х - алкоксикарбонил (С1-С4) с соединением формулы III H
R1 и R2 - указаны выше;
с последующим в случае необходимости декарбоксилированием, или, если кольцо А замещено оксогруппой ее восстановлением до гидроксигруппы с последующим при необходимости отщеплением этой группы и, если кольцо В замещено галоидом, взаимодействием с пирролидином и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.The goal is achieved by the proposed method for producing derivatives of aralkylamines of the general formula I
R 1 is lower alkyl;
R 2 is phenyl unsubstituted or substituted by one substituent or a hydroxy group, or a (C 1 -C 4 ) alkoxy group, or two (C 1 -C 4 ) alkoxy groups;
m is 1, 2;
n is 2-6;
A is a six-membered or five-membered ring without substituents or comprising the following substituents: an oxo or hydroxyl group or A = ring
B is a benzene ring, which may include one to three substituents from the group (C 1 -C 4 ) alkoxy or the group-OCH 2 O-, or the pyrrolidino group or their acid addition salts, wherein the compound of formula II
ring B has the indicated meanings or is substituted by a halogen;
ring A is substituted by an oxo group;
X is alkoxycarbonyl (C 1 -C 4 ) with a compound of formula III H
R 1 and R 2 are as defined above;
followed by, if necessary, decarboxylation, or if ring A is replaced by an oxo group and reduced to a hydroxy group, followed by optionally cleavage of this group and, if ring B is substituted by halogen, reacted with pyrrolidine and the target product is isolated in the free form or in the form of an acid addition salt .
В рабочих и ссылочных примерах элюирование в ходе колоночной хроматографии контролируется с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), если нет особых указаний. При ТСХ-контроле в качестве пластинок для ТСХ применяют пластинки MerK 60 F254, проявляющим растворителем служит элюент для колочной хроматографии, для детектирования пятен применяют УФ-детектор. Для идентификации фракций, обогащенных целевым соединением, способ детектирования состоит из опрыскивания ТСХ пластинок 48% -ным раствором HBr, гидролиза при нагревании, опрыскивания нингидрином и повторном нагревании для обнаружения изменения окраски до красной-красновато-пурпурной. Для колоночной хроматографии используют силикагель фирмы Merk под названием Кизельгель 60 (70-230 меш), если нет других указаний.In working and reference examples, elution during column chromatography is monitored by thin layer chromatography (TLC), unless otherwise indicated. For TLC control, MerK 60 F 254 plates are used as TLC plates, the developing solvent is an eluent for column chromatography, and a UV detector is used to detect spots. To identify fractions enriched in the target compound, the detection method consists of spraying TLC plates with a 48% HBr solution, hydrolysis with heating, spraying with ninhydrin and reheating to detect a color change to red-reddish-purple. For column chromatography, Merk silica gel was used under the name Kiesel gel 60 (70-230 mesh), unless otherwise indicated.
Необходимо также указать, что термины "атмосферная температура" и "комнатная температура" в обоих случаях применяются для обозначения температуры в интервале 5-40оС, а термин "атмосферное давление" применяется для обозначения давления около одной атмосферы. Если нет особых указаний, все проценты (% ) даются по массе.It should also be noted that the terms "atmospheric temperature" and "room temperature" in the both cases are used to designate the temperature range of 5-40 ° C, and the term "atmospheric pressure" is used to denote a pressure of about one atmosphere. Unless otherwise indicated, all percentages (%) are by weight.
Ссылочный пример 1. Этиловый эфир 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновая кислота
К раствору этилового эфира 5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновой кислоты (1 г) в диметилформамиде (10 мл) добавляют гидрид натрия (0,11 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем добавляют 1,5-дибромпентан (1,8 г) и смесь пеермешивают еще 2 ч. Затем добавлением воды реакцию прекращают и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан-этилацетат 20: 1 об. /об. в качестве элюента), обогащенные предлагаемым соединением фракции объединяют. После отгонки растворителя получают 1,1 г бесцветных кристаллов с температурой плавления 85-87оС.To a solution of 5,6-dimethoxy-1-indanone-2-carboxylic acid ethyl ester (1 g) in dimethylformamide (10 ml) was added sodium hydride (0.11 g) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Then 1,5-dibromopentane (1.8 g) was added and the mixture was stirred for another 2 hours. Then, by adding water, the reaction was stopped and the product was extracted with dichloromethane. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The oily residue was subjected to silica gel column chromatography (dichloromethane-ethyl acetate 20: 1 v / v as an eluent), the fractions enriched by the compound proposed were combined. After distilling off the solvent to give 1.1 g of colorless crystals of melting point 85-87 ° C.
Элементный анализ. Вычислено для С18Н25BrO5: C 55,22; H 6,10.Elemental analysis. Calculated for C 18 H 25 BrO 5 : C 55.22; H 6.10.
Найдено: C 55,31; H 6,05. Found: C, 55.31; H 6.05.
Ссылочный пример 2. По методике ссылочного примера синтезированы соединения, приведенные в табл. 1. Reference example 2. According to the method of the reference example, the compounds shown in table. 1.
П р и м е р 1. Этиловый эфир 5,6-диметил-2/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/- 1-инданон-2-карбоновой кислоты
Раствор этилового эфира 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокси-1-инданон-2-карбоновой кислоты (0,16 г, см. ссылочный пример 1) N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амина (0,13 г) в толуоле (5 мл) кипятят 16 ч, после чего растворитель отгоняют. Полученное в остатке масло хроматографируют на колонке с силикагелем (этилацетат-метанол 20: 1 (об. /об. )) и обогащенные главным соединением фракции объединяют. После отгонки растворителя при пониженном давлении получают 0,15 г бесцветного масла. 2- (5-Bromopentyl) -5,6-dimethoxy-1-indanone-2-carboxylic acid ethyl ester solution (0.16 g, see Reference Example 1) N-ethyl-N - / (2-methoxyphenyl) methyl / amine (0.13 g) in toluene (5 ml) is boiled for 16 hours, after which the solvent is distilled off. The residue oil obtained is chromatographed on a silica gel column (ethyl acetate-methanol 20: 1 (v / v)) and the fractions enriched in the main compound are combined. After distilling off the solvent under reduced pressure, 0.15 g of a colorless oil is obtained.
Элементный анализ. Elemental analysis.
Вычислено для С29Н39NO6:
C 70,00; H 7,90; N 2,81.Calculated for C 29 H 39 NO 6 :
C 70.00; H 7.90; N, 2.81.
Найдено: C 69,85; H 7,91; N 2,68. Found: C, 69.85; H 7.91; N, 2.68.
П р и м е р 2. 5,6-Диметокси-2-/5-/22-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/-амино/пентил/-1-индан н, хлоргидрат
Раcтвор этилового эфира 2-(5-бромпентил)-5,6-диметокcи-1-инданон-2-карбоновой киcлоты (0,7 г, cм. ccылочный пример 1) и N-этил-N-/(2-метокcифенил)метил/амина (0,56 г) в толуоле (15 мл) кипятят 12 ч, поcле чего раcтворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученное маcло раcтворяют в этаноле (10 мл) и поcле добавления раcтвора гидрокcида калия (0,63 г) в воде (2 мл) cмеcь кипятят 6 ч. Затем раcтворитель отгоняют при пониженном давлении, оcтаток разбавляют водой (50 мл), экcтрагируют дихлорметаном, экcтракт промывают водой и cушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток хроматографируют на колонке (в качестве элюента - смесь этилацетата с метанолом 20: 1 (об. /об. )). Обогащенные целевым соединением фракции объединяют и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 0,56 мл 3 н. этанольного раствора хлористого водорода и после отгонки растворителя получают 0,58 г гигроскопичного аморфного порошка.PRI me
2- (5-Bromopentyl) -5,6-dimethoxy-1-indanone-2-carboxylic acid ethyl ester solution (0.7 g, see reference example 1) and N-ethyl-N - / (2-methoxyphenyl) methyl / amine (0.56 g) in toluene (15 ml) was boiled for 12 hours, after which the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting oil was dissolved in ethanol (10 ml) and, after adding a solution of potassium hydroxide (0.63 g) in water (2 ml), the mixture was boiled for 6 hours. Then, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was diluted with water (50 ml), extracted with dichloromethane, the extract is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is chromatographed on a column (as an eluent, a mixture of ethyl acetate with methanol 20: 1 (v / v)). The fractions enriched in the target compound are combined and the solvent is distilled off. To the residue add 0.56 ml of 3 N. ethanolic solution of hydrogen chloride and after distillation of the solvent, 0.58 g of hygroscopic amorphous powder are obtained.
Элементный анализ. Elemental analysis.
Вычислено для C26H35NO4˙ HCl:
C 67,59; H 7,85; N 3,03.Calculated for C 26 H 35 NO 4 ˙ HCl:
C 67.59; H 7.85; N, 3.03.
Найдено: C 67,31; H 7,66; N 2,81. Found: C, 67.31; H 7.66; N, 2.81.
П р и м е р 3. Приведенные в табл. 2 соединения синтезированы по существу так, как показано в примере 2. PRI me
П р и м е р 4. 1,2-Дигидро-5,6-диметокси-2-/5-N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/ амино/пентил/-1-гидроксиинден
К раствору 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/-1-индано хлоргидрата (0,75 г) в метаноле (10 мл) постепенно добавляют боргидрид натрия (0,3 г) и смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре. Затем добавлением воды разлагают избыток боргидрида натрия, растворитель отгоняют при пониженном давлении, продукт экстрагируют дихлорметаном и промывают водой. Дихлорметановый слой сушат над безводным сульфатом натрия и после отгонки растворителя получают 0,63 г бесцветного масла. To a solution of 5,6-dimethoxy-2- (5- / N-ethyl-N - / (2-methoxyphenyl) methyl / amino / pentyl / -1-indano hydrochloride (0.75 g) in methanol (10 ml) sodium borohydride (0.3 g) was gradually added and the mixture was stirred for 6 hours at room temperature. Then, excess sodium borohydride is decomposed by adding water, the solvent is distilled off under reduced pressure, the product is extracted with dichloromethane and washed with water. The dichloromethane layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and after distilling off the solvent, 0.63 g of a colorless oil was obtained.
Элементный анализ. Elemental analysis.
Вычислено для C26H37NO4:
C 73,04; H 8,72; N 3,28.Calculated for C 26 H 37 NO 4 :
C 73.04; H 8.72; N, 3.28.
Найдено: C 72,91; H 8,56; N 3,20. Found: C, 72.91; H 8.56; N, 3.20.
П р и м е р 5. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/инден
К раствору 1,2-дигидро-5,6-диметокси-2/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амино/ пентил/-1-гидроксииндена (0,4 г) в смеси толуола с этанолом (10 мл/2 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (1 капля) и смесь перемешивают 30 мин при 100оС. Затем растворитель отгоняют, остаток разбавляют 5% -ным водным раствором гидрооксида натрия (10 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промы- вают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют. К остатку добавляют 3 н. этанольный раствор хлористого водорода (0,3 мл) и после отгонки растворителя получают 0,39 г гигроскопичного аморфного порошка.To a solution of 1,2-dihydro-5,6-dimethoxy-2 / 5- / N-ethyl-N - / (2-methoxyphenyl) methyl / amino / pentyl / -1-hydroxyindene (0.4 g) in a toluene mixture ethanol (10 mL / 2 mL) was added concentrated sulfuric acid (1 drop) and the mixture was stirred for 30 min at 100 C. Then, the solvent was distilled off, the residue was diluted with 5% aqueous sodium hydroxide (10 ml) and extracted with dichloromethane. The extract was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. 3N was added to the residue. ethanol solution of hydrogen chloride (0.3 ml) and after distillation of the solvent, 0.39 g of a hygroscopic amorphous powder is obtained.
Элементный анализ
Вычислено для C26H35NO3˙ HCl:
C 70,03; H 8,14; N 3,14.Elemental analysis
Calculated for C 26 H 35 NO 3 ˙ HCl:
C 70.03; H 8.14; N, 3.14.
Найдено: C 69,94; H 8,01; N 3,04. Found: C, 69.94; H 8.01; N, 3.04.
П р и м е р 6. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/пентил/- 2-фенил-1-инденон
Получен в виде бесцветного аморфного порошка по методике примера 1. Obtained as a colorless amorphous powder according to the method of example 1.
Элементный анализ
Вычислено для C32H29NO4 ˙HCl:
C 71,42; H 7,49; N 2,60.Elemental analysis
Calculated for C 32 H 29 NO 4 ˙HCl:
C 71.42; H 7.49; N, 2.60.
Найдено: C 71,33; H 7,41; N 2,46. Found: C, 71.33; H 7.41; N, 2.46.
П р и м е р 7. Фумарат 2-/4-/N-этил-N-(фенилметил)амино/бутил-5-пирролидино-1-инданона
Раствор этилового эфира 2-(4-бромбутил)-5-фтор-1-инданон-2-карбоновой кислоты (1,5 г, соединение 5 ссылочного примера 2) и N-этил-N-(фенилметил)амина (1,14 г) в толуоле (15 мл) кипятят 16 ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии фракции, обогащенные этиловым эфиром 2-/4-/N-этил-N-(фенилметил)амино/бутил/-5-фтор-1-инданон-2-карбоновой кислоты, объединяют и после отгонки растворителя получают 1,05 г бесцветного масла. Маслянистый продукт (1 г) нагревают в запаянной ампуле с пирролидином (3 мл) 4 ч при 100оС. После отгонки при пониженном давлении пирролидина к остатку добавляют этанол (10 мл), воду (2 мл) и гидроксид калия (1 г) и смесь кипятят 2 ч. Затем при пониженном давлении отгоняют растворитель, продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия с последующей отгонкой растворителя. Маслянистый остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат), фракции, обогащенные целевым соединением, объединяют и после отгонки при пониженном давлении растворителя получают 0,7 г бесцветного масла, которое вместе с фумаровой кислотой (0,21 г) растворяют в метаноле с получением однородного раствора. После отгонки из раствора при пониженном давлении растворителя получают 0,9 г бесцветного аморфного порошка.A solution of 2- (4-bromobutyl) -5-fluoro-1-indanone-2-carboxylic acid ethyl ester (1.5 g,
Элементный анализ для C26H34N2O x x C4H4O4.Elemental analysis for C 26 H 34 N 2 O xx C 4 H 4 O 4 .
Вычислено: C 71,12; H 7,56; N 5,53. Calculated: C 71.12; H 7.56; N, 5.53.
Найдено: C 70,03; H 7,41; N 5,551. Found: C, 70.03; H 7.41; N, 5.551.
П р и м е р 8. Фумарат 2-/4-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)-метил/амино/бутил-5-пирролидино-1-инданон
Соединение получено по методике примера 7 в виде бесцветного аморфного порошка. The compound was prepared as described in Example 7 as a colorless amorphous powder.
Элементный анализ для С27H36N2O2x xC4H4O4
Вычислено: C 69,38; H 7,51; N 5,22.Elemental analysis for C 27 H 36 N 2 O 2 x xC 4 H 4 O 4
Calculated: C 69.38; H 7.51; N, 5.22.
Найдено: С 69,24; Н 7,45; N 5,01. Found: C, 69.24; H 7.45; N, 5.01.
П р и м е р 9. По методике, описанной в примерах 1, 2 или 7, получили следующие соединения. PRI me R 9. By the method described in examples 1, 2 or 7, received the following compounds.
1. 1,2-Дигидро-5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N/(2-метоксифенил/метил/амино/пентил - 1-гидроксиинден
Элементный анализ для С26H37NO4.Elemental analysis for C 26 H 37 NO 4 .
Вычислено: C 73,04; H 8,72; N 3,28. Calculated: C 73.04; H 8.72; N, 3.28.
Найдено: C 72,91; H 8,56; N 3,20. Found: C, 72.91; H 8.56; N, 3.20.
2. 5,6-Диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил/метил/-амино/пентил/индена гидрохлорид
Элементный анализ для C26H35NO3 ˙HCl.Elemental analysis for C 26 H 35 NO 3 ˙HCl.
Вычислено: C 70,02; H 8,14; N 3,14. Calculated: C 70.02; H 8.14; N, 3.14.
Найдено: C 69,94; H 8,01; N 30,34. Found: C, 69.94; H 8.01; N, 30.34.
Препаративный пример 1. Preparative example 1.
1. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амино/пентил-1-инданона (синтез соединения см. пример 2) 1 г 2. Лактоза 197 г 3. Кукурузный крахмал 50 г 4. Стеарат магния 2 г. 1. 5,6-Dimethoxy-2- / 5- / N-ethyl-N - / (2-methoxyphenyl) methyl / amino / pentyl-1-indanone hydrochloride (synthesis of the compound, see Example 2) 1
Компоненты (1), (2) и 20 г кукурузного крахмала смешивают и гранулируют с пастой, приготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. Components (1), (2) and 20 g of corn starch are mixed and granulated with a paste made from 15 g of corn starch and 25 ml of water.
К полученным гранулам добавляют 15 г кукурузного крахмала, компонент (4) и смесь формуют с помощью прессующей таблетирующей формовочной машины в таблетки (2000 штук) диаметром 3 мм, содержащие по 0,5 мг компонента (1). 15 g of corn starch, component (4) are added to the obtained granules, and the mixture is molded using a tablet compression molding machine into tablets (2000 pieces) with a diameter of 3 mm each containing 0.5 mg of component (1).
Препаративный пример 2. Preparative example 2.
1. Хлоргидрат 5,6-диметокси-2-/5-/N-этил-N-/(2-метоксифенил)метил/амино/пентил-1-инданона (синтез соединения см. пример 2) 2 г 2. Лактоза 196 г 3. Кукурузный крахмал 50 г 4. Стеарат магния 2 г
Компоненты (1), (2) и 20 г кукурузного крахмала смешивают и гранулируют с пастой, приготовленной из 15 г кукурузного крахмала и 25 мл воды. К полученным гранулам добавляют 15 г кукурузного крахмала и компонента (4) и с помощью прессующей таблетирующей формовочной машины из смеси формуют 2000 таблеток диаметром 5 мм, каждая из которых содержит 1 мг компонента (1).1. 5,6-Dimethoxy-2- (5- / N-ethyl-N - / (2-methoxyphenyl) methyl / amino / pentyl-1-indanone hydrochloride (synthesis of the compound, see Example 2) 2
Components (1), (2) and 20 g of corn starch are mixed and granulated with a paste made from 15 g of corn starch and 25 ml of water. 15 g of corn starch and component (4) are added to the obtained granules, and 2,000 tablets with a diameter of 5 mm, each containing 1 mg of component (1), are molded from the mixture using a tablet pressing molding machine.
Пример испытания 1. Test Example 1
Антихолинэстеразную активность предлагаемого соединения выявляют использованием (ацетил-(3Н))-ацетилхолина. В качестве источника холинэстеразы применяют гомогенат фракции S1 коры головного мозга самцов крыс линии Вистар, в качестве субстрата используют (ацетил-)3Н))-ацетилхолин, а испытываемым веществом служит предлагаемое соединение. В течение 30 мин и после прекращения реакции систему встряхивают с тоольным сцинтилятором с переводом в результате (3Н)-уксусной кислоты в толуольный слой. Для определения антихолинэстеразной активности испытуемого соединения измеряют с помощью жидкостного сцинциляционного счетчика радиоактивность толуольного слоя.The anticholinesterase activity of the proposed compound is detected using (acetyl- (3H)) - acetylcholine. A homogenate of fraction S 1 of the cerebral cortex of male Wistar rats is used as a source of cholinesterase, (acetyl-) 3 H)) - acetylcholine is used as a substrate, and the proposed compound is the test substance. For 30 minutes and after termination of the reaction, the system is shaken with a tocol scintillator to transfer ( 3 H) -acetic acid into the toluene layer. To determine the anticholinesterase activity of the test compound, the radioactivity of the toluene layer is measured using a liquid scintillation counter.
Антихолинэстеразную активность испытываемого соединения выражают в виде 50% -ной ингибирующей концент- рации (ИК50). В качестве контроля аналогичным путем также определяют антихолинэстеразную активность физостиг- мина. Полученные результаты приведены в табл. 3.The anticholinesterase activity of the test compound is expressed as a 50% inhibitory concentration (IC 50 ). As a control, the anticholinesterase activity of physostigmine is also determined in a similar way. The results are shown in table. 3.
Из приведенных результатов очевидно, что предлагаемые соединения обладают высокой антихолинэстеразной активностью, при этом они могут быть отнесены к категории малотоксичных. (56) Вейганд-Хильгетаг. Современные методы эксперимента в органической химии. М. : Химия, 1968, с. 413. From the above results it is obvious that the proposed compounds have high anticholinesterase activity, while they can be classified as low toxic. (56) Weigand Hilgetag. Modern experimental methods in organic chemistry. M.: Chemistry, 1968, p. 413.
Claims (1)
где X - H или алкоксикарбонил (С1 - С4);
R1 - низший алкил;
R2-фенил, незамещенный или замещенный одним заместителем - гидроксигруппой или (С1 - С4) алкоксигруппой или двумя (С1 - С4) алкоксигруппами;
m = 1, 2;
n = 2 - 6;
А - шестичленное или пятичленное кольцо без заместителя или включающее следующие заместители: оксо- или гидроксильную группу или А-кольцо
В-бензольное кольцо, которое может включать один - три заместителя из группы (С1 - С4)-алкокси или группу ОСН2О- или пирролидиногруппу,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы II
где Y-галоид,
кольцо В имеет указанные значения или замещено галоидом; кольцо А замещено оксогруппой; Х-алкоксикарбонил (С1 - С4), m = 1 или 2, n = 2 - 6, с соединением формулы III
HN
значения R1 и R2 указаны выше, с последующим в случае необходимости декарбоксилированием или, если кольцо А замещено оксогруппой, ее восстановлением до гидроксигруппы с последующим при необходимости отщеплением этой группы и, если кольцо В замещено галоидом, взаимодействующим с пирролидином, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. The method of obtaining derivatives of aralkylamines of General formula I
where X is H or alkoxycarbonyl (C 1 - C 4 );
R 1 is lower alkyl;
R 2 is phenyl unsubstituted or substituted by one substituent — a hydroxy group or a (C 1 - C 4 ) alkoxy group or two (C 1 - C 4 ) alkoxy groups;
m is 1, 2;
n is 2-6;
A is a six-membered or five-membered ring without a substituent or comprising the following substituents: an oxo or hydroxyl group or an A ring
B-benzene ring, which may include one to three substituents from the group (C 1 - C 4 ) -alkoxy or the group OCH 2 O - or pyrrolidino group,
or their acid addition salts, wherein the compound of formula II
where is the y-halogen,
ring B has the indicated meanings or is substituted by a halogen; ring A is substituted by an oxo group; X-alkoxycarbonyl (C 1 - C 4 ), m = 1 or 2, n = 2 - 6, with a compound of formula III
Hn
the values of R 1 and R 2 are indicated above, followed by decarboxylation, if necessary, or, if ring A is substituted by an oxo group, reduction to a hydroxy group, followed by optionally cleavage of this group, and if ring B is replaced by a halogen interacting with pyrrolidine, and the target product is isolated in free form or in the form of an acid addition salt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3899989 | 1989-02-17 | ||
| JP8938999 | 1989-02-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005717C1 true RU2005717C1 (en) | 1994-01-15 |
Family
ID=12540828
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4743179 RU2005717C1 (en) | 1989-02-17 | 1990-02-16 | Process for preparing aralkylamine derivatives or their acid addition salts |
| SU5011339 RU2021256C1 (en) | 1989-02-17 | 1992-03-27 | Aralkylamine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5011339 RU2021256C1 (en) | 1989-02-17 | 1992-03-27 | Aralkylamine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (2) | RU2005717C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2217414C1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-11-27 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. | Method for preparing (e)-n-methyl-n-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethylhept-2- ene-4-inyl-1-amine or its acid-additive salt |
| RU2367649C2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-09-20 | Новартис Аг | Method of terbinafine purification |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1203761E (en) * | 1994-10-21 | 2005-04-29 | Nps Pharma Inc | CALCIUM RECEPTOR ACTIVE COMPOUNDS |
| DE4444288A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Rainer Dr Med Etzel | Use of frankincense to treat Alzheimer's disease |
| DE19805370A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Gruenenthal Gmbh | New aromatic amino compounds |
-
1990
- 1990-02-16 RU SU4743179 patent/RU2005717C1/en active
-
1992
- 1992-03-27 RU SU5011339 patent/RU2021256C1/en active
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2217414C1 (en) * | 1999-10-22 | 2003-11-27 | Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт. | Method for preparing (e)-n-methyl-n-(1-naphthylmethyl)-6,6-dimethylhept-2- ene-4-inyl-1-amine or its acid-additive salt |
| RU2367649C2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-09-20 | Новартис Аг | Method of terbinafine purification |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2021256C1 (en) | 1994-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2009128C1 (en) | Hydrochlorides of derivatives of 1-benzyl-4 (1-indanon) -methylpiperidine | |
| SU1597100A3 (en) | Method of producing derivatives of benzimidazole | |
| JP4713574B2 (en) | Rosuvastatin free from rosuvastatin alkyl ether and salts thereof and method for producing them | |
| DE69115379T2 (en) | NEW ARYLETHENYLENE DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| NO174709B (en) | Procedure for Preparation of a Pyrrole-Heptanoic Acid Derivative | |
| EP0232569A1 (en) | 1-Benzyl-2-(N-substituted)-carbamoyl-tetrahydroisoquinolines and method for the preparation thereof | |
| RU2043989C1 (en) | [(arylalkylpiperidinyl-4-yl)-methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1-ones or their acid-additive salts and a method of their preparing | |
| RU2005717C1 (en) | Process for preparing aralkylamine derivatives or their acid addition salts | |
| EP0383318B1 (en) | Aralkylamine compounds | |
| US3969355A (en) | 5-Aminoethyl-2,4-diphenylpyrimidine dihydrobromide | |
| CA1208639A (en) | 1,4-dihydropropyridine derivatives, in optically active or in racemate form and their production and pharmaceutical compositions | |
| Sofia et al. | 3-(Acylamido)-4-phenyl-6 (E)-(iodomethylene) tetrahydro-2-pyranones. Synthesis of novel amino acid analogs | |
| EP0093805B1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| US3944581A (en) | 5-Substituted-2,4-diphenylpyrimidines | |
| US6046325A (en) | Chemical synthesis of 1,4-oxazin-2-ones | |
| Duke et al. | Synthesis and resolution of 2-methyl analogues of GABA | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US5434179A (en) | Method for improving brain function using cholinesterase-inhibiting aminoketone compounds | |
| HRP20020471A2 (en) | Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)-imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates | |
| EP0073645A2 (en) | 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same | |
| IT8267060A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF GUANDINO CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION | |
| SU561513A3 (en) | The method of obtaining piperazine derivatives or their salts | |
| JPS6045577A (en) | 2-azabicylo(2,2,2)octane derivative | |
| HU212270B (en) | Process for producing aminoketon compounds and pharmaceutical compositions containing them |