RU2003110960A

RU2003110960A - Новые ингибиторы дипептидилпептидазы iv и их применение для понижения кровяного давления

Info

Publication number: RU2003110960A
Application number: RU2003110960/15A
Authority: RU
Inventors: Эндрю Дж. ПОСПИСИЛИК; Ханс-Ульрих Демут; Конрад ГЛУНД; Маттиас Хоффманн; Кристофер Г. С. МАКИНТОШ; Рэй А. Педерсон
Original assignee: Пробиодруг Аг
Priority date: 2001-08-17
Filing date: 2002-07-23
Publication date: 2004-08-27

Claims

1. Применение, по крайней мере, одного ингибитора активности дипептидилпептидазы (DPIV) или DPIV-подобных ферментов для получения фармацевтической композиции для понижения уровней кровяного давления или родственных нарушений у млекопитающего.

2. Применение по п.1, где ингибитор выбирают из группы, состоящей из дипептидных соединений, пептидных соединений, включая три-, тетра- и пентапептиды, пептидилкетонов, производных аминокетонов, и ингибиторов DPIV с модифицированной боковой цепью.

3. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где дипептилпептидаза IV-подобный фермент выбран из группы, состоящей из фибробласт-активирующего белка α, дипептидилпептидазы IV β, дипептидиламинопептидаза-подобного белка, N-ацетилированной α-связанной кислой дипептидазы, латентной клеточной пролин-дипептидазы, дипептидилпептидазы II, аттрактина и дипептидилпептидаза IV родственного белка (DPP 8), дипептидилпептидазы 9 (DPP9), DPRP1, DPRP2, DPRP3 или KIAAI492.

4. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где структура дипептидилпептидаза IV-подобного фермента является нераскрытой.

5. Применение по любому одному из пп.1-3, где ингибитором является дипептид-подобное соединение, образованное из аминокислоты и тиазолидиновой или пирролидиновой группы, и их солей.

6. Применение по п.5, где дипептидное соединение выбирают из группы, состоящей из L-трео-изолейцил пирролидина, L-алло-изолейцилтиазолидина, L-трео-изолейцилпирролидина, L-алло-изолейцилпирролидина, L-глутаминилтиазолидина, L-глутаминилпирролидина, L-глутаминовая кислота-тиазолидина, L-глутаминовая кислота-пирролидина, аланилпирролидина, N-валил пролил-O-бензоилгидроксиламина и их солей.

7. Применение по любому одному из пп.1-3, где ингибитором является пептидное соединение, используемое для конкурентной модуляции катализа дипептидилпептидазой IV, представленное общей формулой

где A представляет собой аминокислоту, кроме D-аминокислоты;

B представляет собой аминокислоту, выбранную из Pro, Ala, Ser, Gly, Hyp, азетидин-(2)-карбоновой кислоты и пипеколиновой кислоты,

C представляет собой любую кислоту, кроме Pro, Hyp, азетидин-(2)-карбоновой кислоты, пипеколиновой кислоты и кроме N-алкилированных аминокислот, например, N-метилвалина и саркозина,

D представляет собой любую аминокислоту или отсутствует, и

E представляет собой любую аминокислоту или отсутствует, или

C представляет собой любую аминокислоту, кроме Pro, Hyp, азетидин-(2)-карбоновой кислоты, пипеколиновой кислоты, кроме N-алкилированных аминокислот, например, N-метилвалина и саркозина, и кроме D-аминокислоты;

D представляет собой любую аминокислоту, выбранную из Pro, Ala, Ser, Gly, Hyp, азетидин-(2)-карбоновой кислоты и пипеколиновой кислоты, и

E представляет собой любую аминокислоту, кроме Pro, Hyp, азетидин-(2)-карбоновой кислоты, пипеколиновой кислоты и кроме N-алкилированных аминокислот, например N-метилвалина и саркозина.

8. Применение по любому одному из пп.1-3, где ингибитором является пептидилкетон, представленный общей формулой

включая все стереомеры, и его фармацевтически приемлемые соли,

где A выбран из

X¹ представляет собой H или ацильную или оксикарбонильную группу или остаток аминокислоты или пептида,

X² представляет собой H, -(CH)_n-NH-C₅H₃N-Y c n=2-4 или C₅H₃N-Y (дивалентный остаток пиридила) и Y выбран из H, Br, Cl, I, NO₂ или CN,

Х³ представляет собой H или фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одной, двумя или несколькими алкил, алкокси, галоген, нитро, циано или карбокси группами,

X⁴ представляет собой H или фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одной, двумя или несколькими алкил, алкокси, галоген нитро, циано или карбокси группами,

X⁵ представляет собой H или алкил, алкокси или фенил,

X⁶ представляет собой H или алкил;

для n=1

X выбран из: H, OR², SR², NR²R³, N⁺R²R³R⁴, где

R² означает ацильные остатки, которые являются незамещенными или замещенными одним, двумя или несколькими алкилом, циклоалкилом, арилом или гетероарильными остатками, или обозначает все аминокислоты и пептидные остатки, или алкильные остатки, которые незамещены или замещены одним, двумя или несколькими алкилами, циклоалкилами, арилами и гетероарильными остатками,

R³ обозначает алкильные и ацильные функции, где R² и R³ могут быть частью одной или нескольких кольцевых структур насыщенных и ненасыщенных карбоциклических или гетероциклических структур,

R⁴ означает алкильные остатки, где R² и R⁴ или R³ и R⁴ могут быть частью одной или нескольких кольцевых структур насыщенных и ненасыщенных карбоциклических или гетероциклических структур;

для n=0

X выбран из

где B означает О, S, NR⁵, где R⁵ представляет собой H, алкилиден или ацил,

C, D, E, F, G, H независимо выбраны из незамещенных и замещенных алкилов, оксиалкилов, тиоалкилов, аминоалкилов, карбонилалкилов, ацилов, карбамоил, арил и гетероарильных остатков; и

для n=0 и n=1

Z выбран из H, или С₁-С₉ алкила с разветвленной или одинарной цепью или С₂-С₉ алкенила с разветвленной или одинарной цепью, С₃-С₈циклоалкила, С₅-С₇ циклоалкенила, арил- или гетероарильного остатка, или боковой цепи, выбранной из всех боковых цепей из всех природных аминокислот или их производных.

9. Применение по любому одному из пп.1-3, где ингибитор представляет производное аминокетона, представленного общими формулами 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 11, включая все стереомеры, и их фармацевтически приемлемые соли,

где R¹ представляет собой H, разветвленный или прямой С₁-С₉ алкильный остаток, разветвленный или прямой С₂-С₉ алкенильный остаток, С₃-С₈ циклоалкил-, С₅-С₇ циклоалкенил-, арил- или гетероарильный остаток или боковую цепь природной аминокислоты или ее производного;

R³ и R⁴ независимо выбраны из H, гидрокси, алкила, алкокси, арилокси, нитро, циано или галогена,

A представляет собой H или изостер карбоновая кислоты, функциональную группу, выбранную из CN, SO₃H, CONHOH, PO₃R⁵R⁶, тетразола, амида, сложного эфира, ангидрида, тиазола и имидазола;

B выбран из:

где R⁵ представляет собой H, -(CH)_n-NH-C₅H₃N-Y c n=2-4 и C₅H₃N-Y (дивалентный остаток пиридила) с Y=H, Br, Cl, I, NO₂ или CN,

R¹⁰ представляет собой H, ацил, оксикарбонил или остаток аминокислоты

W представляет собой H или фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одной, двумя или несколькими алкил, алкокси, галоген, нитро, циано или карбокси группами,

W¹ представляет собой H, алкил, алкокси или фенил,

Z представляет собой H или фенил или пиридил, незамещенный или замещенный одной, двумя или несколькими алкил, алкокси, галоген, нитро, циано или карбокси группами,

Z’ представляет собой H или алкил,

D представляет собой циклический C₄-C₇ алкил, C₄-C₇ алкенильный остаток, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или несколькими алкильными группами, или циклический (4-7)-членный гетероалкил или циклический (4-7)-членный гетероалкенильный остаток,

X² представляет собой О, NR⁶, N⁺(R⁷)₂ или S,

X³ до X¹² независимо выбраны из CH₂, CR⁸R⁹, NR⁶, N⁺(R⁷)₂, О, S, SO и SO₂, включая все насыщенные и ненасыщенные структуры,

R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ независимо выбраны из H, разветвленного или прямого C₁-C₉ алкильного остатка, разветвленного или прямого C₂-C₉ алкенильного остатка, C₃-C₈ циклоалкильного остатка, C₅-C₇ циклоалкенильного остатка, арил или гетероарильного остатка,

при следующих условиях:

Формула 6: X⁶ представляет CH, если A не является H,

Формула 7: X¹⁰ представляет C, если А не является H,

Формула 8: X⁷ представляет CH, если A не является H,

Формула 9: X¹² представляет C, если A не является H,

10. Применение по любому одному из пп.1-3, где ингибитор активности DPIV или DPIV-подобных ферментов представлен общей формулой

включая все стереомеры и их фармацевтически приемлемые соли,

где A представляет аминокислоту, имеющую, по крайней мере, одну функциональную группу в боковой цепи,

B представляет химическое соединение, совалентно связанное, по крайней мере, с одной функциональной группой боковой цепи А, в особенности, олигопептид, имеющий длину цепи вплоть до 20 аминокислот, или полиэтиленгликоль, имеющий молярную массу вплоть до 20000 г/моль, необязательно замещенный органический амин, амид, спирт, кислоту или ароматическое соединение, имеющее от 8 до 50 атомов С, и

C представляет тиазолидин, пирролидин, цианопирролидин, гидроксипролин, дегидропролин или пиперидиновую группу, связанную с А через амидную связь.

11. Применение по п.10, где А представляет аминокислоту, предпочтительно α-аминокислоту, особенно природную α-аминокислоту, имеющую, по крайней мере, одну функциональную группу в боковой цепи, выбранную из группы, состоящей из треонина, тирозина, серина, аргинина, лизина, аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты или цистеина.

12. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где указанный ингибитор представляет собой фармацевтическую композицию, включающую фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и терапевтически эффективное количество указанного ингибитора или его фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

13. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где ингибитор(ы) используют в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем и/или разбавителем.

14. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где по крайней мере, один указанный ингибитор вводят многократно.

15. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где млекопитающее демонстрирует клинически несоответствующие базальную и пост-обеденную гипергликемию или уровни кровяного давления или и то и другое.

16. Применение по любому одному из предшествующих пунктов для профилактики или облегчения патологических аномалий метаболизма у млекопитающих, таких как глюкозурия, гиперлипидемия, метаболический ацидоз и сахарный диабет, приводящие к снижению кровяного давления.

17. Применение по любому одному из предшествующих пунктов для снижения уровней кровяного давления у млекопитающих, имеющих кровяное давление свыше 140 мм Hg, где, по крайней мере, один ингибитор вводят периодически.

18. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, включающее пероральное введение, по крайней мере, одного ингибитора или фармацевтической композиции на его основе.