RU2002120462A - Замещенные производные N-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли и их применение (варианты), фармацевтический препарат, лекарственная форма - Google Patents

Claims (8)

1. Замещенные производные N-бензилиндол-3-ил-глиоксиловойкислоты противоопухолевого действия общей формулы I

где группы R, R₁, R₂, R₃, R₄ и Z имеют следующие значения:

R означает нитро, амино, моно- или ди(С₁-С₆)алкиламино, моно- или ди-(С₁-С₆)циклоалкиламино, (С₁-С₆)ациламино, фенил(С₁-С₆)алкиламино, ароиламино, гетероароиламино, (С₁-С₆)алкилсульфонамидо, арилсульфонамидо, малеинимидо, сукцинимидо, фталимидо, бензилоксикарбониламино (Z-амино), трет-бутоксикарбониламино (Вос-амино), 9-флуоренилметоксикарбониламино (Fmoc-амино), трифенилметиламино(Tr-амино), 2-(4’-пиридил)этоксикарбониламино(Руос-амино), дифенилметилсилиламино (DPMS-амино), причем остаток R по выбору может быть замещен фенилом по атому углерода в положении 2, 3 и 4;

R, кроме того, в том случае, если R₁ означает водород, метил или фенилметил, а также представляет собой бензилоксикарбонил (Z), трет-бутоксикарбонил (Boc) и ацетилгруппу, может означать -NH-CH₂-COOH, -NH-СН(СН₃)-СООН, (СН₃)₂СН-СН₂-СН₂-СН(NH)-СООН, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-СН(NH)-СООН, НОН₂С-СН(NH)-СООН, фенил-СН₂-СН(NH)-СООН, (4-имидазолил)-СН₂-CH(NH)-COOH, HN=C(NH₂)-NH-(CH₂)₃-CH(NH)-COOH, Н₂N-(СН₂)₄-СН(NH)-COOH, H₂N-CO-CH₂-CH(NH)-COOH, HOOC-(CH₂)₂-CH(NH)-COOH;

R₁ означает водород, (С₁-С₆)алкил, причем алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одной фенильной группой, причем фенильная группа, в свою очередь, может содержать по меньшей мере один заместитель, выбранный из следующего ряда: галоген, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, карбоксигруппой, карбоксигруппой, этерифицированной C₁-C₆-алканолами, трифторметильной группой, гидроксигруппой, метоксигруппой, этоксигруппой, бензилоксигруппой, а также бензильной группой, которая также может содержать в фенильном кольце, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из следующего ряда: (С₁-С₆)алкил, атом галогена или трифторметил;

R₁, кроме того, может означать бензилоксикарбонил (Z), трет-бутоксикарбонил (Boc) и ацетильную группу;

R₂ может означать фенильную группу, содержащую, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из ряда: (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, циано, галоген, трифторметил, гидрокси, бензилокси, нитро, амино, (С₁-С₆)алкиламино, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино, а также карбоксильная группа и карбоксильная группа, этерифицированная (С₁-С₆)алканолами, или означать остаток пиридина формулы II

или его N-оксид, причем остаток пиридина по выбору может быть связан через атомы углерода в положении 2, 3 и 4, и может быть замещен группами R₅ и R₆;

R₅ и R₆ могут быть одинаковыми или различными и могут означать (С₁-С₆)алкил, а также (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₆)алкокси, нитро, амино, гидрокси, галоген и трифторметил, и кроме того, представлять собой остаток этоксикарбониламино, а также группу карбоксиалкокси, в которой алкил может содержать от 1 до 4 атомов углерода;

R₂, кроме того, может означать гетероциклическую группу 2- или 4-пиримидинил, причем 2-пиримидинильное кольцо может содержать, по меньшей мере, одну метильную группу в качестве заместителя, и кроме того, может означать 2-,3-,4-,5-,6-,7- и 8-хинолильный остаток, замещенный следующими группами: (С₁-С₆)алкил, галоген, нитро, амино, а также может означать 2-,3- и 4-хинолилметильную группу, причем атомы углерода в пиридилметильном остатке хинолилгруппы и хинолилметильном остатке могут быть замещены следующими группами: (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, нитро, амино и (С₁-С₆)алкоксикарбониламино;

R₂, кроме того, если R₁ означает водород, метил- или бензилгруппу, а также представляет собой бензилоксикарбонил (Z), трет-бутоксикарбонил (Boc) и ацетилгруппу, может означать следующие группы -СН₂СООН, -СН(СН₃)-СООН, (СН₃)₂СН-(СН₂)₂-СН(СООН)-, Н₃С-СН₂-СН(СН₃)-СН(СООН)-, НОН₂С-СН(СООН)-, фенил-СН₂-СН(СООН)-,(4-имидазолил)-СН₂-СН(СООН)-, HN=C(NH₂)-NH-(CH₂)₃-CH(COOH)-, H₂N-(CH₂)₄-CH(COOH)-, Н₂N-СО-СН₂-СН(СООН)-, НООС-(СН₂)₂-СН(СООН)-;

R₂, кроме того, в том случае, если R₁ означает водород, Z-группу, Вос-группу, ацетил- или бензилгруппу, может представлять собой остаток природной или неприродной аминокислоты, например, α-глицил, α-саркозил, α-аланил, α-лейцил, α-изолейцил, α-серил, α-фенилаланил, α-гистидил, α-пролил, α-аргинил, α-лизил, α-аспарагил и α-глутамил, причем аминогруппы в каждой из аминокислот могут быть незащищенными или защищенными. В качестве аминозащитных групп используют карбобезокси- (Z) и трет-бутилоксикарбонильные (Boc), а также ацетильные группы; причем в случае, когда R₂ означает остатки аспарагил- и глутамил-, вторая (боковая) карбоксильная группа может присутствовать в виде свободной карбоксильной группы или в виде сложного эфира с (С₁-С₆)алканолами, такого как метиловый, этиловый, трет-бутиловый эфир;

R₂, кроме того, может означать аллиламинокарбонил-2-метилпроп-1-ил-группу;

кроме того, R₁ и R₂ могут быть объединены с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием пиперазинового кольца формулы III или гомопиперазинового кольца, поскольку R₂ представляет собой аминоалкиленовую группу,

в которой

алкильный остаток R₇ означает фенильный цикл, который может содержать, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из ряда: (С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкокси, галоген, нитрогруппа, амино- и (С₁-С₆)алкиламиногруппа;

кроме того, R₇ означает бензгидрильную группу и бис-п-фторбензгидрильную группу;

R₃ и R₄ могут быть одинаковыми или различными и означают водород, (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₁-С₆)алканоил, (С₁-С₆)алкокси, галоген и бензилокси;

R₃ и R₄, кроме того, могут означать нитрогруппу, аминогруппу, (С₁-С₄)моно- или диалкилзамещенную аминогруппу, (С₁-С₆)алкоксикарбониламино- или (С₁-С₆)алкоксикарбониламино-(С₁-С₆)алкилгруппу;

Z означает О или S.

2. Амид N-(пиридин-4-ил)[1-(4-аминобензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты.

3. Амид N-(пиридин-4-ил)[1-(4-нитробензил)индол-3-ил]глиоксиловой кислоты.

4. Кислотно-аддитивные соли соединений по любому из пп.1-3 общей формулы I, выбранные из группы, включающей в себя соли с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, соли с органическими кислотами, особенно, такими как уксусная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, эмбоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, янтарная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, никотиновая кислота и п-толуолсульфокислота.

5. Фармацевтический препарат, отличающийся тем, что он содержит, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-3 общей формулы I или его соль по п.4 с физиологически переносимыми неорганическими или органическими кислотами и при необходимости, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, и/или разбавитель, или вспомогательное вещество.

6. Лекарственная форма, отличающаяся тем, что она содержит, по крайней мере одно, соединение по любому из пп.1-3 общей формулы I или его соль по п.4, и изготовлена в форме таблеток, драже, капсул, растворов для вливания или ампул, суппозиториев, пластырей, порошкообразных препаратов для ингаляций, суспензий, кремов и мазей.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 общей формулы I в качестве исходного вещества для получения противоопухолевых лекарственных средств.

8. Применение соединения по любому из пп.1-4 общей формулы I в качестве средства для лечения опухолевых заболеваний.