[go: up one dir, main page]

RU2001911C1 - Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты - Google Patents

Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Info

Publication number
RU2001911C1
RU2001911C1 SU904743605A SU4743605A RU2001911C1 RU 2001911 C1 RU2001911 C1 RU 2001911C1 SU 904743605 A SU904743605 A SU 904743605A SU 4743605 A SU4743605 A SU 4743605A RU 2001911 C1 RU2001911 C1 RU 2001911C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
tetrahydronaphthalenes
pharmaceutically acceptable
substituted
acceptable acid
compounds
Prior art date
Application number
SU904743605A
Other languages
English (en)
Inventor
Артур Никсон Джеймс
Пол Пайоч Ричард
Менерт Шаус Джон
Даниэль Титус Роберт
Original Assignee
Эли Лилли энд Компани (US)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли энд Компани (US) filed Critical Эли Лилли энд Компани (US)
Application granted granted Critical
Publication of RU2001911C1 publication Critical patent/RU2001911C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в частности в качестве селективных ингибиторов поглощени  серо- тонина Сущность изобретени : продукт - замещенные 1, 2. 3, 4 - тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты общей ф-лы 1: где R и R - различны - Н или С -С -тиоалкил Реагент i соединение ф-лы 1, где один из радикалов бром, а другой - водород Реагент 2 н-бутиллитий Реагент 3 соответствующий дйалкилдисульфид Услови  реакции в среде инертного ароматического растворител  1 табл. Соединениеф-лыV 1 /-ч N-CH i з R2-

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых замещенных 1, 2. 3, 4-тетра- гидронафталинов общей формулы I
1
NQN-CH3
где RI и R2 различны и обозначают водород или Ci-зтиоалкилрадикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты , которые  вл ютс  селективными ингибиторами поглощени  серотонина.
Структурные аналоги, обладающие данным видом активности, не известны.
Известна хлоргидратна  соль флуоксе- тина (Я-М-метил-3-фенил-3-/4-(трифторме- тил)фенокси/ пропанамина), котора   вл етс  селективным ингибитором перепотреблени  серотонина /5-гидрокситрип- тамина/, полезным дл  лечени  депрессии и, возможно, дл  лечени  расстройств в питании , алкоголизма и других нарушений 1J. Известен также хлоргидрат томоксетина/(-) -М-метил-3-фенил-3-(2-метилфенокси) про- панамин-хлоргидрат/ 2, который  вл етс  селективным ингибитором поглощени  но- рэпинефрина, исследуемым в клинических услоз. х , Э ею противодепрессантную ак- тившсть. Эти соединени   вл ютс  сильнымиолокаторамипоглощени  разнообразных физиологически активных моноаминов, включа  серотонин. норэпи- нефрин идопамин.
Цель изобретени  - получение новых производных общей формулы 1,  вл ющихс  селективными ингибиторами поглощени  серотонина.
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  замещенных 1, 2, 3, 4-тетра- гидронафталинов приведенной общей формулы I, который заключаетс  в том, что соединение общей формулы II
где один из Ria и R2a обозначает бром, а другой водород} подвергают взаимодействию с н-бутиллитием с последующей обработкой соответствующего литийпроиз- водного ди (Ci-з) алкилдисульфидом и выделением целевого продукта в виде основани  или в виде фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.
Соединени , примен емые в качестве исходных материалов в синтезе соединений изобретени   вл ютс  хорошо известными и легко синтезируютс  с помощью стандартных процедур, обычно примен емых специалистами в данной области.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли данного изобретени  в
типичном случае образуютс  с помощью реакции 1, 2, 3, 4-тетрагидронафталина изобретени  с эквимол рным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объедин ютс  во взаимно приемлемом дл  обоих растворителей, таком, как диэтиловый эфир или бензол, соль обычно выпадает в осадок из раствора в течение периода в пределах примерно от одного часа до 10 дней и может отдел тьс  с помощью фильтрова5 ни .
Если не указано иначе, данные ЯМР, приводимые в примерах, относ тс  к свободным основани м обсуждаемых соединений .
0 Пример 1. Получение дималеата 2-(М-метилпипераз лнил)-8-метилтио-1, 2, 3, 4-тетрагидронафталина.
2-(М-метилпиперазонил)-8-бром-1, 2, 3, 4-тетрагидронафталин (0,66 г, 2,13 ммоль) в
5 виде свободного основани  раствор ют в 15 мл эфира, раствор охлаждают до -90°С. Дл  поддержани  гомогенности добавл ют тет- рагидрофуран (2 мл). Затем к смеси добавл ют 1,4 мл (2,35 ммоль(н-бутиллити ))1,6М
0 в гексане), смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к смеси добавл ют 0,8 мл (8,52 ммоль) диметилдисульфида, смеси дают возможность постепенно подогреватьс  до комнатной температуры. Реакционную
5 смесь затем выливают в воду, и водный слой экстрагируют эфиром. Органические вещества объедин ют, сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме, получа  0.60 г желтого масла. (0,10 г) полученного продук0 та превращают в дихлоргидратную (дигид- рохлоридную) соль в этаноле. Полученное в результате бесцветное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Полученна  соль  вл етс  кристал5 лической и крайне гигроскопичной. Вещество поэтому превращают в свободное основание, а затем в целевое соединение, которое затем кристаллизуют из этанола, и получают 0,09 г бесцветных кристаллов, т.
0 пл. 189.5-190°С.
Анализ, вычислено дл  Ci6H2iN2 x х2С4Н40«:
По теории, %: С 56,68; Н 6,37; N 5,51 Найдено, %: С 56,96; Н 6.37; N 5,42
5 ЯМР (CDCI3): 7,36-6,70 (м., ЗН), 3,20- 2,24 (м., 12Н), 2,44 (с., ЗН), 2,30 (с.. ЗН). 2,24- 1,92(м.,2Н), 1,86-1,08(м.,1Н).
МС: 277 (9), 276 (42),-275 (6). 261 f7), 232 (8), 218 (10), 205 (28), 176 (39). 129 (60). 100 (98). 59(100).
Пример 2. Получение дихлоргидрата 2-(М-метилпиперэзинил)-6-метилтио-1, 2. 3. 4-тетрагидронафталина.
При -60°С при перемешивании 3,3 мл ч-бутиллити  (1,52 норм.) добавл ют к 1,15 г 2-(М-метилпиперазинил)6-бром-1, 2, 3, 4- тетрагидронафталина в виде свободного ос- новани , растворенного в сухом тетрагидрофуране (ТГФ). Раствор перемешивают при -60°С в течение 15 мин и при перемешивании добавл ют 0,71 г диметил- дисульфида в 4 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при -60°С, а затем ей позвол ют подогреватьс  до комнатной температуры при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривают , остаток раствор ют в эфире. Эфирный раствор промывают три раза насыщенным водным хлористым натрием, сушат над сульфатом магни , фильтруют и выпаривают . Кристаллический дихлоргидрат получают из остатка о этаноле при добавлении зтанольного HCI. Фильтрование дает 0,77 г целевого соединени .Т.пл. 245-248°С(этанол ).
Анализ, вычислено дл  CieH26N2Cl2:
По теории, %: С 55,01; Н 7.50; N 8,02
Найдено, %: С 55,25; Н 7,70; N 7/82.
Соединени  изобретени  полезны дл  селективного ингибировани  поглощени  серотонина, введением млекопитающему, требующему повышенной нейротрансмис- сии серотонина, фармацевтически эффективного количества соединени  данного изобретени .
Термин фармацевтически эффективное количество представл ет количество соединени  изобретени , которое способно ингибировать потребление (поглощение) серотонина. Конкретна  доза назначаемого дл  приема соединени  согласно изобретению будет определ тьс  конечно конкретными обсто тельствами, присущими конкретному случаю, включающими, например , вводимое соединение, способ введени , и состо ние, подвергаемое лечению. Типична  суточна  доза обычно содержит примерно от 0,01 мг/кг до примерно 20 мг/кг активного соединени  изобретени . Предпочитаемые суточные дозы обычно составл ют примерно от 0,05 до 10 мг/кг, в идеальном случае примерно от 0,1 до 5 мг/кг.
Соединени  могут вводитьс  с помощью разнообразных способов, включа  оральный, ректальный, трансдермальный (через кожу), подкожный , внутривенный, внутримышечный и интраназальный (в нос). Особым признаком соединений изобретени   вл етс  то. что они обладают продолжительным сроком действи  и поэтому способны ингибировать потребление серотони- ма в течение продолжительного периода времени. Также характерным признакомсо- 5 единений изобретени   вл етс  то, что было найдено, что они про вл ют низкую степень токсичности по отношению к млекопитающим . Наконец, соединени  изобретени   вл ютс  чрезвычайно селективными 0 как ингибиторы поглощени  серотонина по отношению к поглощению других моноаминов .
Было показано, что большое разнообразие физиологических функций подвержено
5 вли нию серотонэргических невральных систем головного мозга. Считают, что соединени  изобретени  обладают способностью лечить разнообразные нарушени  у млекопитающих , св занные с этими невральными
0 системами, такие как расстройства, депресси  алкоголизм, боли, потер  пам ти, беспокойство и курение. Поэтому изобретение представл ет также способы лечени  указанных расстройств при дозах, представ5 ленных дл  ингибировани  поглощени  серотонина у млекопитающих.
Следующий эксперимент был проведен дл  демонстрации способности соединений изобретени  ингибировать поглощение се0 ротонинэ. Данна  обща  процедура описана в работе авторов Wong et al, Drug development Research 6:397-403 (1985).
Самцов крыс Spragne - Dawley (110-150 г) от Харлан Индастриз Кумберленд, IN кор5 мили досыта в течение, по крайней мере, 3 дней до того, как они использовались в исследовани х . Kpt с умерщвл ли путем обезглавливани . Головной мозг всех особей удал лс  и рассекалс  (вскрывалс ). Кора
0 головного мозга гомогенизировалась в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы. После дифференциального центрифугировани  при 1000 g в течение 10 мин и 17000 g в течение 28 мин
5 отдел лись неочищенные синаптосомаль- ные препараты. Окончательные таблетки суспендировались в той же среде и хранились во льду до тех пор, пока они не будут использоватьс  в тот же день.
0Синаптосомальное поглощение 3Н-серотонина ( Н-5-гидрокситриптамина, Н- 5НТ) определ лось следующим образом. Кортикальные синаптосомы (эквивалентные одному мг протеина) инкубировались при
5 37°С в течение 5 мин в 1 мл Кребс-бикарбо- натчой среды, содержащей также 10 мМ глюкозы 0,1 ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЕДТА и 50 мМ 3Н-5НТ. Реакционна  смесь немедленно разбавл лась 2 мп охлажденного льдом Кребс-бикарбонатного буфера и фильтровалась под вакуумом с использованием сборника клеток (Braudel, Galtherslurg МД). Фильтры прополаскивались два раза приблизительно 5 мл охлажденного льдом 0,9%-ного физиологического раствора и переносились в счетную пробирку, содержащую 10 мл сцитилл ци- онной жидкости (PCS, Amersham, Arllugtou Aelghts 11). Радиоактивность измер лась с помощью жидкостного сцинтилл ционного спектрофотометра. Аккумулирование 3Н- 5НТ при 4°С представл ло фон и вычиталось из всех проб.
Результаты оценки различных соединений изобретени  представлены в таблице. В таблице указано соединение, структура оцениваемого соединени  в сочетании с формулой, представленной в заголовке, солева  форма и количество испытываемого соединени , выраженное в наномол рной концентрации, необходимой дл  ингибиро- вэни  поглощени  Н-5НТ на 50%.
Соединени  данного изобретени  преобразуютс  в готовую препаративную форму перед применением.
Насто щие фармацевтические готовые препаративные формы или готовые препараты приготавливаютс  с помощью известных приемов с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При изготовлении композиций изобретени  активный ингредиент обычно смешиваетс  с носителем или разбавл етс  носителем, или включаетс  внутрь носител , который может быть в форме капсулы, саше, бумажного или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавител , он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель , эксципиент или среда дл  активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков , лепешек, саше, крахмальных облаток , эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по массе
активного соединени , м гких и твердых желатиновых капсул, медицинских свечей, стерильных иньецируемых растворов, стерильных порошков в упаковке и анэлогичных .
Примерами подход щих носителей, экс- ципиентов и разбавителей  вл ютс  лактоза , декстроза, сахароза, сорбит, маннит. крахмалы, камедь акации, фосфат кальци ,
альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальци , микрокристаллическа  целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метилгидрокси- бензоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк,
стеарат магни  и минеральное масло. Готовые препараты могут дополнительно включать смазочные агенты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты, суспендирующие агенты, консервирующие или предохрэн ющие агенты, вкусовые агенты и аналогичные. Композиции изобретени  мо- i /т формулироватьс  так, чтобы обеспечивать быстрое, задержанное или отсроченное высвобождение активного ингредиентэ после введени  пациенту с применением приемов, хорошо известных в данной области техники.
Композиции предпочтительно формируютс  в виде дозированных единичных
форм, причем кажда  дозировка обычно содержит примерно от 0,1 до 500 мг, и предпочтительно примерно от 1 до 250 мг активного ингредиента. Термин единична  дозированна  форма относитс  к физически дискретным единицам, подход щим в качестве разовых дозировок дл  людей и других млекопитающих, причем кажда  единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанного дл 
обеспечени  желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подход щим фармацевтическим носителем.
(56) 1. Патент США N 4018895, кл. А 61 К 31/135, 1986.
2. Патент США №4194009. кл. А 61 К 31/135. 1988.
Ингибирование поглощени  5НТ ИН ВИТРО Rl
,
Формул а изобретени 
Способ получени  замещенных 1,2,3,4- тетрагидронафталинов общей формулы
г
в-сн,
где RI и RZ -. различные, водород или Ci - Сз-тиоалкил-радикал, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты , отличающийс  тем, что соединение общей формулы
N-CH,
/
где один из Ri« и R2e - бром, а другой - во- дород,
10 подвергают взаимодействию с н-бутилли- тием с последующей обработкой соответствующего литийпроизводного ди(С1 Сз)а л кил дисульфидом и выделением целевого продукта в виде основани  или в виде
фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.
SU904743605A 1988-05-23 1990-04-18 Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты RU2001911C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19723688A 1988-05-23 1988-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2001911C1 true RU2001911C1 (ru) 1993-10-30

Family

ID=22728578

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613945A RU2014330C1 (ru) 1988-05-23 1989-05-12 Способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
SU904743605A RU2001911C1 (ru) 1988-05-23 1990-04-18 Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613945A RU2014330C1 (ru) 1988-05-23 1989-05-12 Способ получения производных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0343830B1 (ru)
JP (1) JP2795677B2 (ru)
KR (1) KR900018048A (ru)
CN (1) CN1024665C (ru)
AT (1) ATE108446T1 (ru)
AU (1) AU615747B2 (ru)
CA (1) CA1335591C (ru)
DE (1) DE68916705T2 (ru)
DK (1) DK243989A (ru)
ES (1) ES2058518T3 (ru)
HU (1) HU208818B (ru)
IL (1) IL90292A0 (ru)
MX (1) MX16046A (ru)
NZ (1) NZ229141A (ru)
PH (1) PH26986A (ru)
PT (1) PT90569B (ru)
RU (2) RU2014330C1 (ru)
ZA (1) ZA893619B (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904127D0 (sv) * 1989-12-07 1989-12-07 Astra Ab New biocyclic amino-substituted compounds
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
CA2048846A1 (en) * 1990-08-15 1992-02-16 Craig Steven Hoechstetter Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes, 3-aminochromanes, and aminothiochromanes
IL100858A (en) * 1991-02-08 1996-03-31 Lilly Co Eli Ring-substituted 2-amino-1,2 3,4- tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes pharmaceutical compositions containing them and methods for their preparation
FR2681320B1 (fr) * 1991-09-12 1994-01-14 Synthelabo Derives de n-(4,7dimethoxyindan-2-yl)-1-(phenylcarbonyl)-n-propyl-piperidine-4-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique.
US6303627B1 (en) 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP2002533447A (ja) * 1998-12-24 2002-10-08 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 神経疾患の治療に有用な１，４−ジアザシクロヘプタン誘導体
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE10145779B4 (de) 2001-09-17 2012-11-15 Merck Patent Gmbh Fluorierte Cyclopenta[b]naphthaline und ihre Verwendung in Flüssigkristallmischungen
DK1831159T3 (da) * 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
DE602006007550D1 (de) 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
FR2883876B1 (fr) * 2005-03-30 2007-05-04 Servier Lab Derives d'indanyl-piperazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP4019485B1 (en) 2019-08-23 2024-08-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing heterocyclidene acetamide derivatives
MX2022002017A (es) 2019-08-23 2022-03-11 Mochida Pharm Co Ltd Metodo para producir derivado de heterociclideno acetamida.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI68821C (fi) * 1977-07-18 1985-11-11 Sandoz Ag Analogifoerfarande foer framstaellning av nya tetralinderivat vilka saenker blodtryck och oekar blodetsgenomstroemning
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline

Also Published As

Publication number Publication date
EP0343830B1 (en) 1994-07-13
DK243989D0 (da) 1989-05-19
DE68916705T2 (de) 1994-11-24
EP0343830A2 (en) 1989-11-29
MX16046A (es) 1993-10-01
ZA893619B (en) 1991-01-30
JPH0217179A (ja) 1990-01-22
KR900018048A (ko) 1990-12-20
PT90569A (pt) 1989-11-30
EP0343830A3 (en) 1990-11-28
ATE108446T1 (de) 1994-07-15
NZ229141A (en) 1991-08-27
AU3482089A (en) 1989-11-23
CN1024665C (zh) 1994-05-25
PH26986A (en) 1992-12-28
RU2014330C1 (ru) 1994-06-15
CN1038644A (zh) 1990-01-10
IL90292A0 (en) 1989-12-15
HUT50799A (en) 1990-03-28
PT90569B (pt) 1994-08-31
CA1335591C (en) 1995-05-16
DE68916705D1 (de) 1994-08-18
DK243989A (da) 1989-11-24
ES2058518T3 (es) 1994-11-01
HU208818B (en) 1994-01-28
AU615747B2 (en) 1991-10-10
JP2795677B2 (ja) 1998-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2001911C1 (ru) Способ получени замещенных 1,2,3,4-тетрагидронафталинов или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
AU662382B2 (en) Novel arylcycloalkyl derivatives their production and their use
DK164450B (da) Alkylsulfonamidophenylalkylaminer eller syreadditionssalte deraf, farmaceutiske formuleringer indeholdende saadanne forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling af forbindelserne
CS244423B2 (en) Method of substituted 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dions production
RU2057120C1 (ru) N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
US5110831A (en) Vinylogous hydroxamic acids and derivatives thereof as 5-lipoxygenase inhibitors
NZ260505A (en) Cyclic indole derivatives and medicaments thereof
KR19980071076A (ko) 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 용도
US3205136A (en) Antidepressant phenyloxyalkylamines
JPS609716B2 (ja) １，２―ベンズインチアゾリン―３―オン類、それらの製造法および医薬としての使用
CA1331464C (en) Anti-tumor method and compounds
EP0508334B1 (en) Novel aminophenol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0336753B1 (en) Improvements in or relating to propanamine derivatives
JPS60156653A (ja) β−フエネタノ−ルアミン誘導体
EP0346791A1 (en) 1,2-diarylethylamines for treatment of neurotoxic injury
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
CA1055044A (en) Phenylalkyl esters of amino-acids having antidepressive activity
IE64992B1 (en) Substituted indoles
US4957909A (en) Benzobicycloalkane derivatives as anticonvulsant neuroprotective agents
CA3213396A1 (en) Compositions and methods for treating anemia associated with a ribosomal disorder
US5310941A (en) Aminoethylthiophene derivatives
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
JPH0558633B2 (ru)