[go: up one dir, main page]

RU2000110634A - SPECIFIC-immunophilin ligands exhibiting anti-asthmatic, anti-allergic, anti-rheumatic, immunosuppressive, antipsoriasis, neuroprotection AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION (VARIANTS), fixed shape, DRUG AND A METHOD FOR ITS PREPARATION, USE - Google Patents

SPECIFIC-immunophilin ligands exhibiting anti-asthmatic, anti-allergic, anti-rheumatic, immunosuppressive, antipsoriasis, neuroprotection AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION (VARIANTS), fixed shape, DRUG AND A METHOD FOR ITS PREPARATION, USE

Info

Publication number
RU2000110634A
RU2000110634A RU2000110634/04A RU2000110634A RU2000110634A RU 2000110634 A RU2000110634 A RU 2000110634A RU 2000110634/04 A RU2000110634/04 A RU 2000110634/04A RU 2000110634 A RU2000110634 A RU 2000110634A RU 2000110634 A RU2000110634 A RU 2000110634A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
groups
compound according
carbonyl
indolin
indoline
Prior art date
Application number
RU2000110634/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Хольгер Банг
Кай Брунэ
Хольгер Деппе
Штефан Зеленый
Герхард Квинкерт
Бернгард Кучер
Хильдегард ПОППЕ
Дитмар Райхерт
Original Assignee
Аста Медика Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аста Медика Акциенгезельшафт filed Critical Аста Медика Акциенгезельшафт
Publication of RU2000110634A publication Critical patent/RU2000110634A/en

Links

Claims (32)

1. Иммунофилин-специфические лиганды формулы I
Figure 00000001

где остатки R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, А, В и D имеют следующие значения:
R1 является водородом, (С1-С12)-алкилом или (С2-С6)-алкилокси группой, причем алкильная группа является линейной или разветвленной и может быть замещена моно- или бициклогетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, таким как морфолин, пиперазин, пиперидин, пиридин, изохинолин, хинолин, пиримидин, оксазол, оксадиазол, изоксазол, пиразол, пиррол, индол, индазол, фталазин, тиофен, фуран, имидазол, одной или несколькими фенильными группами, причем указанная фенильная группа может быть, в свою очередь, замещена однократно или многократно галогеном, (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, одной или несколькими карбоксильными группами, карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (С1-С6)-алканолами; карбамоильными группами, трифторметильными группами, гидроксильными группами, метоксигруппами, этоксигруппами, бензилоксигруппами, аминогруппами, которые, в свою очередь, замещены бензилом, бензоилом, ацетилом;
R1, кроме того, может являться аминоконцевым остатком метиловых сложных эфиров следующих аминокислот: гистидина, лейцина, валина, бензил(Вzl)серина, треонина, пипеколиновой кислоты, 4-пиперидинкарбоновой кислоты, 3-пиперидинкарбоновой кислоты, ∈-NH2-лизина, ∈-бензилоксикарбонил(Z)-NH-лизина, ∈-(2Cl-Z)-NH-лизина, 2-пиридилаланина, фенилаланина, триптофана, глутаминовой кислоты, тозил(Тоs)аргинина, аспарагина, цитруллина, гомоцитруллина, орнитина, тиазолкарбоновой кислоты, пролина, 2-индолин-карбоновой кислоты, октагидроиндолин-карбоновой кислоты, тетрагидроизохинолин-карбоновой кислоты, 5-аминовалериановой кислоты, 8-аминооктановой кислоты;
R2 является водородом, (С1-С12)-алкилом или (С2-С6)-алкилокси группой, причем алкильная группа является линейной или разветвленной и может быть замещена моно- или бициклогетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, таким как морфолин, пиперазин, пиперидин, пиридин, изохинолин, хинолин, пиримидин, оксазол, оксадиазол, изоксазол, пиразол, пиррол, индол, индазол, фталазин, тиофен, фуран, имидазол, одной или несколькими фенильными группами, причем указанная фенильная группа, в свою очередь, может быть замещена однократно или многократно галогеном, (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-цикло-алкилом, одной или несколькими карбоксильными группами, карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (C1-C6)-алканолами; карбамоильными группами, трифторметильными группами, гидроксильными группами, метоксигруппами, этоксигруппами, бензилоксигруппами, аминогруппами, которые, в свою очередь, замещены бензилом, бензоилом, ацетилом; или моно-, би- или трициклоарилом или гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, или, соответственно, карбокси-С1-С12-алкильной, карбоксициклопентановой, карбоксициклогексановой группами, бензоилом, который может быть замещен однократно или многократно галогеном, одной или несколькими метоксигруппами, аминогруппами, карбамоильными группами, трифторметильными группами, карбоксильными группами, карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (С1-С6)-алканолами;
R2 является амино-(С1-С12)-алкилом или амино-(С2-С6)-алкилоксигруппой, причем алкильная группа является линейной или разветвленной и может быть замещена моно- или бициклогетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, такими как морфолин, пиперазин, пиперидин, пиридин, изохинолин, хинолин, пиримидин, оксазол, оксадиазол, изоксазол, пиразол, пиррол, индол, индазол, фталазин, тиофен, фуран, имидазол, одной или несколькими фенильными группами, причем указанная фенильная группа, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещена галогеном, (С1-С6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, карбоксильной группой; карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (С1-С6)-алканолами; карбамоильными группами, трифторметильными группами, гидроксильными группами, метоксигруппами, этоксигруппами, бензилоксигруппами, аминогруппами, которые, в свою очередь, замещены бензилом, бензоилом, ацетилом; или моно-, би- или трициклоаминоарилом или аминогетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, или, соответственно, карбокси-(С1-С12)-алкильной, карбоксициклопентановой, карбоксициклогексановой группами, бензоилом, который может быть однократно или многократно замещен галогеном, метоксигруппами, аминогруппами, карбамоильными группами, трифторметильными группами, карбоксильными группами; карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (С1-С6)-алканолами;
R3 обозначает Н, F, OR4, Br, NHR4;
R4 является водородом, (С3-С7)-циклоалкилом, (С1-С6)-алкилом или карбокси(С1-С6)-алкилом, причем алкильная группа может быть линейной или разветвленной и может быть замещена моно-, би- или трициклокарбониларилом или карбонилгетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, причем арил или, соответственно, гетероарил, в свою очередь, может быть однократно или многократно замещен галогеном, (C1-C6)-алкилом, (С3-С7)-циклоалкилом, одной или несколькими карбоксильными группами, карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (С1-С6)-алканолами; карбамоильными группами, трифторметильными группами, гидроксильными группами, метоксигруппами, этоксигруппами, бензилоксигруппами, аминогруппами, которые, в свою очередь, замещены бензилом, бензоилом, ацетилом;
А, не являясь показанным на структурной формуле кольцом, обозначает ароматический, не ароматический остаток, ароматический гетероцикл с 1-2 гетероатомами, предпочтительно N, S, О, не ароматический гетероцикл с 1-2 гетероатомами, предпочтительно N, S, О;
В является СН2;
D является СН;
B-D обозначает СН= С;
Х является О, S, H2;
Y означает S, С, простую связь;
Z является S, О, NR5;
R5 является водородом, (С1-С12)-алкилом или (С2-С6)-алкилокси группой, причем алкильная группа является линейной или разветвленной и может быть замещена моно- или бициклическим гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, предпочтительно N, S, О, такими как морфолин, пиперазин, пиперидин, индол, индазол, фталазин, тиофен, фуран, имидазол, одной или несколькими фенильными группами, причем указанная фенильная группа может быть, в свою очередь, замещена одним или несколькими галогенами, (С1-С6)-алкилами, (С3-С7)-циклоалкилами, карбоксильными группами, карбоксильными группами, этерифицированными линейными или разветвленными (С1-С6)-алканолами; карбамоильными группами, трифторметильными группами, гидроксильными группами, метоксигруппами, этоксигруппами, бензилоксигруппами, аминогруппами, которые, в свою очередь, замещены бензилом, бензоилом, ацетилом.1. Immunophilin-specific ligands of the formula I
Figure 00000001

where the residues R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y, Z, A, B and D have the following meanings:
R 1 is hydrogen, (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkyloxy group, wherein the alkyl group is linear or branched and may be substituted with mono- or bicycloheteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N , S, O, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyrimidine, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrole, indole, indazole, phthalazine, thiophene, furan, imidazole, one or more phenyl groups said phenyl group may, in turn, be substituted once or multiple okratno halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, by one or more carboxyl groups, carboxyl groups esterified with linear or branched (C 1 -C 6) -alkanols; carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which, in turn, are substituted with benzyl, benzoyl, acetyl;
R 1 , in addition, may be the amino-terminal residue of methyl esters of the following amino acids: histidine, leucine, valine, benzyl (Bzl) serine, threonine, pipecolic acid, 4-piperidinecarboxylic acid, 3-piperidinecarboxylic acid, ∈-NH 2 -lysine, ∈-benzyloxycarbonyl (Z) -NH-lysine, ∈- (2Cl-Z) -NH-lysine, 2-pyridylalanine, phenylalanine, tryptophan, glutamic acid, tosyl (Tos) arginine, asparagine, citrulline, homocitrulline, ornithine, thiazarbon , proline, 2-indoline-carboxylic acid, octahydroindoline-carboxylic acid, t tragidroizohinolin-carboxylic acid, 5-aminovaleric acid, 8-aminooktanovoy acid;
R 2 is hydrogen, (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkyloxy group, wherein the alkyl group is linear or branched and may be substituted with mono- or bicycloheteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N , S, O, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyrimidine, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrole, indole, indazole, phthalazine, thiophene, furan, imidazole, one or more phenyl groups said phenyl group, in turn, may be substituted once or multi okratno halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C3-C7) -cyclo-alkyl, one or more carboxyl groups, carboxyl groups esterified with linear or branched (C 1 -C 6) -alkanols; carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which, in turn, are substituted with benzyl, benzoyl, acetyl; or mono-, bi- or tricycloaryl or heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, or, respectively, carboxy-C 1 -C 12 -alkyl, carboxycyclopentane, carboxycyclohexane groups, benzoyl, which may be substituted once or repeatedly by halogen, one or more methoxy groups, amino groups, carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, carboxyl groups, carboxyl groups, esterified linear or branched (C 1 -C 6 ) alkanols;
R 2 is an amino (C 1 -C 12 ) -alkyl or amino (C 2 -C 6 ) -alkyloxy group, wherein the alkyl group is linear or branched and may be substituted with mono- or bicycloheteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, such as morpholine, piperazine, piperidine, pyridine, isoquinoline, quinoline, pyrimidine, oxazole, oxadiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrole, indole, indazole, phthalazine, thiophene, furan, imidazole, one or more phenyl groups moreover, the specified phenyl group, in turn, can be single or multiple substituted by halogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, carboxyl group; carboxyl groups esterified with linear or branched (C 1 -C 6 ) alkanols; carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which, in turn, are substituted with benzyl, benzoyl, acetyl; or mono-, bi- or tricycloaminoaryl or aminoheteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, or, respectively, carboxy- (C 1 -C 12 ) -alkyl, carboxycyclopentane, carboxycyclohexane groups, benzoyl, which may be once or repeatedly substituted by halogen, methoxy groups, amino groups, carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, carboxyl groups; carboxyl groups esterified with linear or branched (C 1 -C 6 ) alkanols;
R 3 is H, F, OR 4 , Br, NHR 4 ;
R 4 is hydrogen, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or carboxy (C 1 -C 6 ) -alkyl, moreover, the alkyl group may be linear or branched and may be substituted with mono , bi- or tricyclocarbonylaryl or carbonylheteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, and aryl or, respectively, heteroaryl, in turn, can be substituted once or repeatedly by halogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl , (C 3 -C 7) -cycloalkyl, by one or more carboxyl groups, carboxyl groups esterified with linear or branched (C 1 -C 6) -alkanols; carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which, in turn, are substituted with benzyl, benzoyl, acetyl;
And, not being the ring shown in the structural formula, denotes an aromatic, not aromatic residue, aromatic heterocycle with 1-2 heteroatoms, preferably N, S, O, non-aromatic heterocycle with 1-2 heteroatoms, preferably N, S, O;
B is CH 2 ;
D is CH;
BD is CH = C;
X is O, S, H 2 ;
Y is S, C, single bond;
Z is S, O, NR 5 ;
R 5 is hydrogen, (C 1 -C 12 ) -alkyl or (C 2 -C 6 ) -alkyloxy group, wherein the alkyl group is linear or branched and may be substituted with mono- or bicyclic heteroaryl containing 1-4 heteroatoms, preferably N, S, O, such as morpholine, piperazine, piperidine, indole, indazole, phthalazine, thiophene, furan, imidazole, with one or more phenyl groups, said phenyl group being, in turn, substituted with one or more halogens, ( C 1 -C 6 ) -alkyls, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyls, carboxyl groups , carboxyl groups, esterified with linear or branched (C 1 -C 6 ) alkanols; carbamoyl groups, trifluoromethyl groups, hydroxyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, benzyloxy groups, amino groups, which, in turn, are substituted by benzyl, benzoyl, acetyl. 2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[{ ((2S)-1-(4-ацетиламино)фенилсульфонил)индолин-2-ил} -карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 2. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [{((2S) -1- (4-acetylamino) phenylsulfonyl) indolin-2-yl} -carbonyl] -N- ( 2-methoxyethyl) indoline-2-carbamide. 3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2R)-1-[{ ((2S)-1-(4-ацетиламино)фенилсульфонил)индолин-2-ил} карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 3. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2R) -1 - [{((2S) -1- (4-acetylamino) phenylsulfonyl) indolin-2-yl} carbonyl] -N- (2 -methoxyethyl) indoline-2-carbamide. 4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[{ ((2R)-1-(4-ацетиламино)фенилсульфонил)индолин-2-ил} карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 4. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [{((2R) -1- (4-acetylamino) phenylsulfonyl) indolin-2-yl} carbonyl] -N- (2 -methoxyethyl) indoline-2-carbamide. 5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2R)-1-[{ ((2R)-1-(4-ацетиламино)фенилсульфонил)индолин-2-ил} -карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 5. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2R) -1 - [{((2R) -1- (4-acetylamino) phenylsulfonyl) indolin-2-yl} -carbonyl] -N- ( 2-methoxyethyl) indoline-2-carbamide. 6. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2R, S)-1-[((2R, S)-1-(4-ацетиламинофенилсульфонил)-индолин-2-ил)карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 6. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2R, S) -1 - [((2R, S) -1- (4-acetylaminophenylsulfonyl) -indolin-2-yl) carbonyl] -N- (2-methoxyethyl) indoline-2-carbamide. 7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-аминофенилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 7. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-aminophenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N- (2-methoxyethyl) indoline-2-urea. 8. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-аминофенилсульфонил)пролил)-карбонил] -N-(2-метокси-этил)индолин-2-карбамид. 8. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-aminophenylsulfonyl) prolyl) -carbonyl] -N- (2-methoxy-ethyl) indoline -2-carbamide. 9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-аминофенилсульфонил)пипеколил)-карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 9. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-aminophenylsulfonyl) pipecolyl) carbonyl] -N- (2-methoxyethyl) indolin-2 -urea. 10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-метилфенилсульфонил)пролил)-карбонил] -N-(2-метокси-этил)индолин-2-карбамид. 10. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-methylphenylsulfonyl) prolyl) -carbonyl] -N- (2-methoxyethyl) indoline -2-carbamide. 11. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[(8-хинолинилсульфонил)] -N-(2-метоксиэтил)-индолинкарбамид. 11. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [(8-quinolinylsulfonyl)] -N- (2-methoxyethyl) indolinecarbamide. 12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой 1-[((2S)-1-(4-ацетиламинофенилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] -N-лейцин. 12. The compound according to claim 1, characterized in that it is 1 - [((2S) -1- (4-acetylaminophenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N-leucine. 13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой метиловый сложный эфир (S)-Nα-{ (2S)-1-[4-(ацетиламино)фенил-сульфонил] индолин-2-ил} карбонил-Nε-(бензилоксикарбонил)лизина.13. The compound according to p. 1, characterized in that it is a methyl ester of (S) -N α - {(2S) -1- [4- (acetylamino) phenyl-sulfonyl] indolin-2-yl} carbonyl- N ε - (benzyloxycarbonyl) lysine. 14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой метиловый сложный эфир (Е)({ (2S)-1-[4-(ацетиламино)фенил-сульфонил] индолин-2-ил} карбонил)-4-(аминофенил)акриловой кислоты. 14. The compound according to p. 1, characterized in that it is a methyl ester (E) ({(2S) -1- [4- (acetylamino) phenyl-sulfonyl] indolin-2-yl} carbonyl) -4- (aminophenyl) acrylic acid. 15. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(1-нафталинилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 15. The compound according to p. 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (1-naphthalenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N- (2-methoxyethyl) indoline-2-urea. 16. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(2-нафталинилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] -N-(2-метоксиэтил)индолин-2-карбамид. 16. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (2-naphthalenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N- (2-methoxyethyl) indoline-2-urea. 17. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-метилфенилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] -N3-(N)-пропилимидазол)индолин-2-карбамид.17. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1-methylphenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N 3 - (N) -propylimidazole) indoline -2-carbamide. 18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-метилфенилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] - N2-(N-этилморфолин)индолин-2-карбамид.18. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-methylphenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] - N 2 - (N-ethylmorpholine ) indoline-2-urea. 19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-мeтилфeнилcyльфoнил)индoлин-2-ил)кapбoнил] -N2-(этил-2-пиридин)индолин-2-карбамид.19. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-methylphenylcylphonyl) indolin-2-yl) carbonyl] -N 2 - (ethyl-2 -pyridine) indoline-2-carbamide. 20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2S)-1-[((2S)-1-(4-метилфенилсульфонил)индолин-2-ил)карбонил] -(4-пиридин)индолин-2-карбамид. 20. The compound according to p. 1, characterized in that it is (2S) -1 - [((2S) -1- (4-methylphenylsulfonyl) indolin-2-yl) carbonyl] - (4-pyridine) indolin- 2-carbamide. 21. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой метиловый сложный эфир (2R)-[4-(ацетиламино)фенилсульфонил] -индолин-2-карбоновой кислоты. 21. The compound according to p. 1, characterized in that it is a methyl ester of (2R) - [4- (acetylamino) phenylsulfonyl] indoline-2-carboxylic acid. 22. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2R)-[4-(ацетиламино)фенилсульфонил] индолин-2-карбоновую кислоту. 22. The compound according to claim 1, characterized in that it is (2R) - [4- (acetylamino) phenylsulfonyl] indoline-2-carboxylic acid. 23. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой метиловый сложный эфир (2R, S)-1-({ (2R, S)-1-[4-(ацетиламино)-фенилсульфонил] индолин-2-ил} карбонил)индолин-2-карбоновой кислоты. 23. The compound according to p. 1, characterized in that it is a methyl ester of (2R, S) -1 - ({(2R, S) -1- [4- (acetylamino) phenylsulfonyl] indolin-2-yl } carbonyl) indoline-2-carboxylic acid. 24. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно представляет собой (2R, S)-1-({ (2R, S)-1-[4-(ацетиламино)фенилсульфонил] -индолин-2-ил} карбонил)индолин-2-карбоновую кислоту. 24. The compound according to p. 1, characterized in that it is (2R, S) -1 - ({(2R, S) -1- [4- (acetylamino) phenylsulfonyl] indolin-2-yl} carbonyl) indoline-2-carboxylic acid. 25. Применение соединений по любому из пп. 1-24 для получения готового лекарственного средства. 25. The use of compounds according to any one of paragraphs. 1-24 to obtain the finished drug. 26. Применение по п. 25, отличающееся тем, что лекарственное средство обладает противоастматическим, противопсориазным и иммунодепрессивным действием и используется для лечения иммунологических, аутоиммунных заболеваний, а также нейродегенеративных заболеваний, заболеваний, сопровождающихся воспалением, таких как астма, ринит, псориаз, ревматизм, для предотвращения реакции отторжения при трансплантации и лечения язвенного колита, в частности, в комбинации с известными терапевтическими противоастматическими, противоревматическими или, соответственно, иммунодепрессивными средствами. 26. The use according to p. 25, characterized in that the drug has anti-asthma, antipsoriatic and immunosuppressive effects and is used to treat immunological, autoimmune diseases, as well as neurodegenerative diseases, diseases accompanied by inflammation, such as asthma, rhinitis, psoriasis, rheumatism, to prevent the rejection reaction during transplantation and the treatment of ulcerative colitis, in particular in combination with known therapeutic anti-asthma, anti-rheumatic or , respectively, immunosuppressive agents. 27. Фиксированная на носителе форма, содержащая соединение по одному из пп. 1-24, для связывания оказывающего патогенное действие иммунофилина из жидкостей, в особенности из жидкостей организма. 27. Fixed on the carrier form containing the compound according to one of paragraphs. 1-24, for binding pathogenic immunofilin from liquids, especially from body fluids. 28. Лекарственное средство, содержащее, по крайней мере, одно из соединений по одному из пп. 1-24 вместе с традиционными носителями и/или разбавителями, или вспомогательными веществами. 28. A medicinal product containing at least one of the compounds according to one of paragraphs. 1-24 together with traditional carriers and / or diluents, or excipients. 29. Лекарственное средство по п. 28, отличающееся тем, что оно изготовлено в форме таблеток или драже, капсул, растворов или, соответственно, ампул, суппозиториев, пластырей или вставляемых в ингалятор жидких или порошковых композиций. 29. The drug according to p. 28, characterized in that it is made in the form of tablets or dragees, capsules, solutions or, respectively, ampoules, suppositories, plasters or liquid or powder compositions inserted into the inhaler. 30. Способ получения лекарственного средства, заключающийся в том, что соединение по одному из пп. 1-24 обрабатывают с традиционными фармацевтическими носителями или разбавителями, или общепринятыми вспомогательными веществами и получают фармацевтические композиции или терапевтические формы. 30. A method of obtaining a medicinal product, which consists in the fact that the compound according to one of claims. 1-24 are treated with conventional pharmaceutical carriers or diluents, or conventional excipients, and pharmaceutical compositions or therapeutic forms are obtained. 31. Способ получения иммунофилин-специфических лигандов формулы I по п. 1, где остатки R1, R2, R3, X, Y, Z, А, В и D имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что производное карбоновой кислоты формулы II, где R3, А, В, D, Х и Y имеют указанные значения
Figure 00000002

превращают в присутствии амина, спирта, галоген-содержащего соединения или тозилата III, где R1 и Z имеют указанное значение
Figure 00000003

в амид, сложный эфир или простой эфир IV, где R1, R3, А, В, D, X, Y и Z имеют указанные значения
Figure 00000004

затем производное IV в присутствии кислоты превращают в промежуточный продукт V, где R1, R3, А, В, D, X, Y и Z имеют указанные значения
Figure 00000005

и наконец соединение V путем взаимодействия с сульфонилхлоридом VI, где R2 имеет указанное значение
Figure 00000006

превращают в целевое соединение I.31. The method of obtaining immunophilin-specific ligands of the formula I according to claim 1, where the residues R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, A, B and D have the meanings indicated in paragraph 1, namely that a carboxylic acid derivative of the formula II, where R 3 , A, B, D, X and Y have the indicated meanings
Figure 00000002

converted in the presence of an amine, alcohol, halogen-containing compound or tosylate III, where R 1 and Z have the indicated meaning
Figure 00000003

to an amide, ester or ether IV, where R 1 , R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the indicated meanings
Figure 00000004

then the derivative IV in the presence of acid is converted into an intermediate product V, where R 1 , R 3 , A, B, D, X, Y and Z have the indicated meanings
Figure 00000005

and finally, compound V by reaction with sulfonyl chloride VI, where R 2 has the indicated meaning
Figure 00000006

turn into the target compound I. 32. Способ получения иммунофилин-специфических лигандов формулы I по п. 1, где остатки R1, R2, R3, X, Y, Z, А, В и D имеют указанные в п. 1 значения, заключающийся в том, что производное карбоновой кислоты формулы VII, где R3, А, В, D, Х и Y имеют указанные значения
Figure 00000007

превращают в присутствии сульфонилхлорида VI, где R2 имеет указанное значение
Figure 00000008

в сульфонамид формулы VIII, где R2, R3, А, В, D, Х и Y имеют указанные значения
Figure 00000009

затем путем проведения дальнейшей реакции с соединением III, где R1 и Z имеют указанное значение
Figure 00000010

или с соединением V, где R1, R3, X, Y, Z, А, В и D имеют указанные значения
Figure 00000011

получают целевое соединение I.32. The method of producing immunophilin-specific ligands of the formula I according to claim 1, where the residues R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, Z, A, B and D have the meanings indicated in paragraph 1, namely that a carboxylic acid derivative of the formula VII, where R 3 , A, B, D, X and Y have the indicated meanings
Figure 00000007

converted in the presence of sulfonyl chloride VI, where R 2 has the indicated meaning
Figure 00000008

in the sulfonamide of formula VIII, where R 2 , R 3 , A, B, D, X and Y have the indicated meanings
Figure 00000009

then by conducting a further reaction with compound III, where R 1 and Z have the indicated meaning
Figure 00000010

or with compound V, where R 1 , R 3 , X, Y, Z, A, B and D have the indicated meanings
Figure 00000011

get the target compound I.
RU2000110634/04A 1997-09-25 1998-08-20 SPECIFIC-immunophilin ligands exhibiting anti-asthmatic, anti-allergic, anti-rheumatic, immunosuppressive, antipsoriasis, neuroprotection AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION (VARIANTS), fixed shape, DRUG AND A METHOD FOR ITS PREPARATION, USE RU2000110634A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742263.2 1997-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2000110634A true RU2000110634A (en) 2002-02-27

Family

ID=

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2288914C2 (en) * 2002-05-30 2006-12-10 Астразенека Аб Novel substituted indoles
RU2361860C2 (en) * 2003-05-27 2009-07-20 Астразенека Аб New substituted 3-sulphur-indoles

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2288914C2 (en) * 2002-05-30 2006-12-10 Астразенека Аб Novel substituted indoles
RU2361860C2 (en) * 2003-05-27 2009-07-20 Астразенека Аб New substituted 3-sulphur-indoles

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7106572B2 (en) Compounds Useful as Immunomodulators
JP4316238B2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
CA2743902C (en) Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
Valls et al. First total syntheses of aeruginosin 298‐A and aeruginosin 298‐B, based on a stereocontrolled route to the new amino acid 6‐hydroxyoctahydroindole‐2‐carboxylic acid
EP3930759A1 (en) Cyclic-amp response element binding protein (cbp) and/or adenoviral e1a binding protein of 300 kda (p300) degradation compounds and methods of use
DE60209227T2 (en) 2 - ((N- (2-AMINO-3- (HETEROARYL- OR -ARYL) PROPIONYL) AMINOACYL) AMINO) -ALKYLBORONIC ACID DERIVATIVES
KR20190038616A (en) TLR7 / 8 antagonists and their uses
JP2017528503A (en) Novel compound αvβ6 integrin antagonist
JP2000514061A (en) Fibrinogen receptor antagonist
JPH07165712A (en) Inhibitor of microsomal triglyceride import protein
CN107108579A (en) It is used for the derovatives of 5 [(base of piperazine 1) 3 oxopropyls] imidazolidine 2,4 for treating osteoarthritis as ADAMTS inhibitor
JP7294677B2 (en) Substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds and substituted (2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2 as TRK kinase inhibitors -yl)imidazo[1,2-b]pyridazine compounds
CN102177136A (en) Pyrrolidine N-benzyl derivatives
JP7100782B2 (en) A tripeptide epoxy ketone compound composed of a heterocycle, and a method and use thereof.
WO1997031910A1 (en) Fibrinogen receptor antagonists
CN115867348A (en) Imidazopyrimidines as IL-17 modulators
JP6203261B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds as BIR2 and / or BIR3 inhibitors
CN101160297B (en) 2-aminocarbonyl substituted piperazine or diaza-cyclic compounds as apoptosis protein inhibitor (IAP) modulators
CN103764648B (en) Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivatives
US6251932B1 (en) Immunophilin ligands
JP2015527378A (en) LPAR-substituted cyanopyrazole compounds
JPH11507366A (en) Thrombin inhibitors
IE870784L (en) Compounds having a cognition adjuvant action
DE19742263A1 (en) New specific immunophilin ligands as anti-asthmatic, anti-allergic, anti-rheumatic, immunosuppressive, anti-psoriatic, neuroprotective
CN112125908A (en) CDK kinase inhibitor, preparation method, pharmaceutical composition and application thereof