RU2097039C1 - Средство для замедления агрегации тромбоцитов - Google Patents
Средство для замедления агрегации тромбоцитов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097039C1 RU2097039C1 SU5011616/14A SU5011616A RU2097039C1 RU 2097039 C1 RU2097039 C1 RU 2097039C1 SU 5011616/14 A SU5011616/14 A SU 5011616/14A SU 5011616 A SU5011616 A SU 5011616A RU 2097039 C1 RU2097039 C1 RU 2097039C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acetylsalicylic acid
- platelet
- cicaprost
- derivative
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 title claims description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims abstract description 19
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 15
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 19
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 19
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000012335 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 7
- MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 4-[(2e)-2-[(3as,4s,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnona-1,6-diynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethoxy]butanoic acid Chemical compound C1\C(=C/COCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 0.000 description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 6
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 6
- 229950006293 eptaloprost Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 4
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- DVQWBWJZXBYZLA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethylbutan-2-yloxy)-2,3-dimethylbutane Chemical compound CC(C)C(C)(C)OC(C)(C)C(C)C DVQWBWJZXBYZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 1
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 description 1
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 dimethyl-tert-butylsilyloxy Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009916 joint effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, для замедления агрегации тромбоцитов. Сущность изобретения: средство для замедления агрегации тромбоцитов включает ацетилсалициловую кислоту и карбациклиновое производное простагландина - эпталопрост /(5E)-(16S)-13,14-дидегидро-1a,1b-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а-карбапростагландин-12/ или цикапрост /(5Е)-(16S)-16,20-диметил-3-окса-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-6а-карбапростагландин-12/, при массовом соотношении ацетилсалициловой кислоты и указанного карбациклинового производного от 1:5•10-6 до 1:1. 3 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Изобретение относится к средству для замедления агрегации тромбоцитов, служащему для торможения функции тромбоцитов и для лечения тромбоза, содержащего карбациклиновые производные -цикапрост или эпталопрост и ацетилсалициловую кислоту (в дальнейшем ASS).
При артериальном, и с некоторыми ограничениями также и при венозном тромбогенезе активизация тромбоцитов с последующей агрегацией играет ведущую роль. Такая активация тромбоцитов вызывается посредством стимулов, которые могут иметь место при повреждении стенок сосудов и активности свертывания, как, например, в результате тромбина, коллагена, аденозиндифосфата, адреналина или в результате фактора, активирующего тромбоциты (PAF). Эти стимулы, наряду с агрегацией, одновременно вызывают выделение веществ из тромбоцитов, которые накоплены в так называемых гранулах тромбоцитов. Некоторые из этих веществ, как, например, активатор плазминогена ингибитор-1 (PA1-1), или фактор роста тромбоцит-производных имеют, вероятно, особое значение для патогенеза тромботических (атеросклеротических) заболеваний.
Так, PA1-1 это потенциальный ингибитор активаторов плазминогена, как урокиназа и, благодаря этим свойствам, t-PA тормозит фибринолиз, необходимый для восстановления кровообращения после тромботической закупорки PDgF -это митоген, стимулирующий профилерацию различных типов клеток (особенно, клетки гладких мускул). На основе этого механизма PDgF приписывается ключевая роль в атерогенезе. Торможение не только скопления тромбоцитов, но также и выделение патогенных веществ, таких как PA1, и поэтому PDgF могло бы внести существенный вклад для профилактики тромбоэмболитических и атеросклеротических заболеваний.
Ацетилсалициловая кислота, известная как замедлитель скопления тромбоцитов, это лишь слабый замедлитель для функции тромбоцитов, а также лишь слабое противотромботическое средство. Как замедлитель циклооксигенеза, ацетилсалициловая кислота ингибирует лишь путь активации тромбоцитов, образование тромбоксана. Дополнительно посредством ацетилсалициловой кислоты в эндотелии сосудов ингибируется образование простациклина, естественного замедлителя тромбоцитов. Поэтому терапевтическое действие ацетилсалициловой кислоты для лечения многих тромбоэмболитических форм болезни является недостаточным.
Миметики природного простациклина, такие как названные карбациклин-производные, с недавних пор имеются в распоряжении для клинического применения в оральной форме. Они считаются замедлителями всех основных путей активации тромбоцитов и сильными ингибиторами и противотромботическими средствами. Дополнительно они обладают еще другими свойствами, так, например, способностью к релаксации гладкой мускулатуры сосудов, которые поддерживают их терапевтическое действие при определенных формах заболеваний. При более высоких дозировках на передний план выступает профиль побочного действия, характерный для класса веществ карбациклинов, в результате чего лимитируется применяемая максимальная дозировка и ограничивается полное клиническое использование замедляющего действия функции тромбоцитов и противотромботическое действие.
Теперь неожиданным образом было найдено, что средство для замедления агрегации тромбоцитов, включающее цикапрост и ацетилсалициловую кислоту и эпталопрост и ацетилсалициловую кислоту в различных биологических системах оказывает синергистическое действие или обнаруживает совместные эффекты отдельных биологически активных веществ.
Обе комбинации превосходят, например, противотромботическое действие ацетилсалициловой кислоты и позволяют значительное сокращение дозы для доли карбациклина, способствующего замедлению тромбоцитов, по сравнению с эквипотентной дозировкой отдельно используемого карбациклина (цикапрост, эпталопрост), на коэффициент до 10.
Таким образом, эти комбинации являются более сильными замедлителями тромбоцитов и более сильными противотромботическими средствами, чем ацетилсалициловая кислота с более высокой специфичностью и терапевтическим эффектом по сравнению с цикапростом (эпталопростом) благодаря совместным усилениям их тромбоцитарных действующих компонентов. Благодаря желудочно-протективным свойствам карбациклинов снижаются нежелательные желудочно-кишечные побочные действия, вызванные ацетилсалициловой кислотой.
Изобретение относится, следовательно, к средству для замедления агрегации тромбоцитов из ацетилсалициловой кислоты и цикапроста или эпталопроста, причем карбациклины можно применять также в форме их солей присоединения с физиологически переносимыми основаниями или их клатратов с циклодекстринами, к лекарственному средству с обычными вспомогательными веществами или веществами-носителями для торможения функции тромбоцитов и для лечения тромбоза.
Цикапрост это (5Е)-(16S)-16,20-диметил -3-окса-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-6-α-карба-простагландин 12.
Эпталопрост [(5E)-(16S)-13,14-дидегидро -1a,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19 -тетрадегидро-6а-карбапростагландин-12] и его b-циклодекстринклатрат можно получать по следующей методике.
В смесь из 6,9 г 2-[(E)-(1S,5S,6R,7R) -7-(диметил-трет.-бутилсилилокси)-6-[(3S, 4S) -3-(диметил-трет.бутилсилилокси)-4-метил-нона -1,6-диинил]-бицикло[3.3.0]октан-3-илиден] этан-1-ола (W. Skuballa, E. Schillinger, C.-S. Stuzzebecher, H. Vorbruggen, J. Medicinal Chemistry 29, 313 (1986), описанного здесь как соединение 15а), и 11,5 г триметил-орто -4-бромбутирата добавляют 17,2 мл 50%-ного натрового щелока и 337 мг гидросульфата тетрабутиламмония и перемешивают 16 ч при 22oC в атмосфере аргона. Затем разбавляют при охлаждении ледяной водой 20 мл воды и подкисляют при помощи 10%-ного раствора лимонной кислоты до pH 5. Экстрагируют 3 раза по 300 мл простым эфиром, промывают органическую фазу один раз 200 мл рассола, сушат на сульфате магния и выпаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле с гексаном/простым эфиром (8:2) получают 7,6 г (5Е)-(16S)-13,14-дидегидро-1а, 1б -дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19-тетра -дегидро-6а-карбапростагландин-12-сложный метиловый эфир-11,15-бис-(диметил-трет.-бутиловый эфир) как бесцветное масло.
1R (CHCl3): 2953, 2925, 2859, 2230, 1730, 1250, 838 см-1.
Для расщепления силилового эфира перемешивают 7,25 г вышеописанного бис-силилового эфира 48 ч при 24oC с 600 мл смеси из уксусной кислоты/воды/тетрагидрофурана (65+35+10). Затем выпаривают в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле. С помощью смеси уксусный эфир/гексан (3+2) получают 3,9 г (5E)-(16S)-13,14-дидегидро -1a,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18,19,19 -тетрагидро-6а-карбапростагландин-12 -метиловый эфир как бесцветное масло.
1R (CHCl3): 3400 (широкий), 2935, 2865, 2230, 1735 см-1.
Для омыления перемешивают раствор из 3,66 г полученного выше сложного метилового эфира в 35 мл метанола с 35 мл 0,5-молярного натрового щелока 30 мин при 24oC в атмосфере аргона. Затем разбавляют 20 мл воды, подкисляют при помощи 20%-ного раствора лимонной кислоты до pH 2, экстрагируют четыре раза по 100 мл хлористым метиленом, промывают органическую фазу один раз 50 мл рассола, сушат на сульфате натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют с уксусным эфиром на силикагеле. При этом получают 3,4 г заглавного соединения, как бесцветное масло.
1R (CHCl3): 3400 (широкий), 2962, 2940, 2865, 2230, 1722 см-1.
b-циклодекстринклатрат (5E)-(16S)-13,14 -дидегидро-1a,1б-дигомо-16,20-диметил-3-окса -18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландин-12.
Растворяют 41,75 г b-циклодекстрина в 298 мл воды при 80oC и закапывают раствор 1,5 г (5E)-(16S)-13,14-дидегидро-1a,1б-дигомо-16,20 -диметил-3-окса-18,18,19,19-тетрагидро-6а-карба-простагландин-12 в 24 мл этанола в течение 15 мин. Перемешивают 4 ч при 60oC и затем охлаждают в течение ночи при перемешивании. Осажденное твердое вещество отсасывают, промывают 50 мл смеси из воды-этанола (1:1) и сушат 24 ч при 0,1 торр и при 25oC при помощи пятиокиси фосфора. Получают 38 г свободно текущих кристаллов b-циклодекстрин-клатрата вышеприведенного аналога карбациклина. Содержание карбациклина в клатрате определяют титрованием, и оно составляет 3,3%
Цикапрост и его b-циклодекстринклатрат можно получать в соответствии с описанными в европейском патенте 119949 и в международной неакцептованной заявке WO 87/05294 способами.
Цикапрост и его b-циклодекстринклатрат можно получать в соответствии с описанными в европейском патенте 119949 и в международной неакцептованной заявке WO 87/05294 способами.
Для солеобразования пригодны неорганические и органические основания, которые известны специалисту для образования физиологически переносимых солей. В качестве примеров следует назвать гидроокиси щелочных металлов, как гидроокись натрия и гидроокись калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, как гидроокись кальция, аммиак, амины, как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, N-метилглюкамин, морфолин, трис-(гидроксиметил)-метиламин и т.д. Предпочтительным циклодекстрином для образования клатрата является b-циклодекстрин.
Ацетилсалициловая кислота и названные карбациклины вводят в количествах, находящихся ниже количеств, применяемых обычно для отдельных веществ. Количество, применяемое согласно данному изобретению, зависит от объема тромбоза.
Предложенное согласно изобретению средство, назначают преимущественно орально. Ацетилсалициловая кислота и карбациклин находятся в весовом отношении друг к другу как 1:5-10-6 до 1:1, причем единица дозировки карбациклина составляет 1-1000 Mg (микрограмм), а единица дозировки ацетилсалициловой кислоты составляет 1-500 мг.
Пример 1. Человеческую, богатую тромбоцитами плазму (PRP) инкубируют в аграгометре при 37oC и для вызывания агрегации разбавляют 3 NG/мл коллагена. Цикапрост и ASS, а также комбинации обоих веществ прикапывают пипеткой в течение 1 мин перед добавлением активатора коллагена в композицию. Кривая скопления регистрируется в агрегометре. Спустя 10 мин после добавления коллагена пробы центрифугируют при 3000 об/мин, а надосадочную жидкость проверяют посредством энзимсвязующего иммуносорбентного анализа на ее содержание в плазминогенактиватор-ингибиторе-1 (PA1-1), а с помощью радиоиммунного анализа (P1A) на содержание фактора роста производных тромбоцидов.
Результаты
Отдельно неэффективные концентрации 10-10 или 10-9 цикапроста в сочетании с также слабо эффективными или неэффективными концентрациями 3•10-5, 10-4 и 3•10-4 MASS приводят к торможению скопления тромбоцитов порядка 42, 71 и 91% (табл.1). Выбрасывание PA1-1 при одинаковых концентрациях ингибитора замедляется до 36, 54 и 64% высвобождение pDgE замедляется до 24, 42 и 55% Действие цикапрост/A-комбинаций в соответствии с определением М. Беренбаум'а (Chin. eup. Immunol 28:1-18, 1977) является синергистическим.
Отдельно неэффективные концентрации 10-10 или 10-9 цикапроста в сочетании с также слабо эффективными или неэффективными концентрациями 3•10-5, 10-4 и 3•10-4 MASS приводят к торможению скопления тромбоцитов порядка 42, 71 и 91% (табл.1). Выбрасывание PA1-1 при одинаковых концентрациях ингибитора замедляется до 36, 54 и 64% высвобождение pDgE замедляется до 24, 42 и 55% Действие цикапрост/A-комбинаций в соответствии с определением М. Беренбаум'а (Chin. eup. Immunol 28:1-18, 1977) является синергистическим.
Замедление агрегации, а также PA1-1 и PDgF.
В табл.1 представлены результаты освобождения стимулируемых посредством конагена тромбоцитов в контрольной реакции (N 6).
Пример 2. На наркотизированных морских свинках с помощью инъекции поллагена (40 г/кг i.v.) получают обратимые тромбоцитопении. Причина этих тромбоцитопений это образование скопления стимулированных коллагеном кровяных тромбоцитов и эмболизация этих скоплений тромбоцитов в легкое, где они затем останавливаются и таким образом вызывают наблюдаемые спады числа тромбоцитов в крови (тромбоцитопении). Постоянные в условиях контроля тромбоцитопении (в среднем 40% снижений числа тромбоцитов от соответствующего основного уровня) служат мерой внутрисосудистого скопления тромбоцитов.
Результаты представлены в табл.2.
Лишь неэффективная доза 1 нг/кг/мин. i.v. цикапроста в сочетании со слабо замедляющей дозой 0,5 мг/кг i.v. ASS приводит к торможению тромбоцитопении 34% заметна против контроля, и соответствующая разовая доза обоих биологически активных веществ (табл.2). Этот эффект достигается обычно только лишь в результате дозировки, превышающей трехкратную дозу цикапроста.
В табл.2 замедление индуцированной коллагеном тромбоцитопении на морских свинках (средние величины ± SEM).
Пример 3. На наркотизированных морских свинках предварительно устанавливают брыжечную петлю и поддерживают при соблюдении температурного режима посредством раствора поваренной соли. При ультрамикроскопическом контроле стенка сосуда брыжечной артериолы (020-50 м) повреждается серией электрических импульсов. В результате последующего нокального применения увеличивающихся концентраций ADP (аденосиндифосфатного) раствора определяется тромбогенная ADP-концентрация, при которой образуется закупоривающийся белый тромб на предварительно поврежденном месте артериолы. Эта тромбогенная ADP-концентрация производит специфический для сосуда и воспроизводимый тромб в соответствующей артериоле.
Результаты представлены в табл.3.
ASS 10 мг-кг (внутривенно) не изменяет тромбогенную ADP-концентрацию (табл.3). Цикапрост в количестве 10 нг/кг/мин внутривенно также не оказывает заметного воздействия в этой дозировке. Комбинация таких не эффективных на этой модели тромбоза доз цикапроста и ASS приводит к заметному повышению тромбогенной ADP-концентрации на 1,27 + 0,54 1 cg M/ 30,9-кратная исходная концентрация. Такое противотромботическое действие комбинации не может быть достигнуто лишь посредством одной ASS и в результате применения разовой дозы одного цикапроста и только лишь 10-кратная дозировка (100 нг/кг/мин) внутривенно дает повышение на 1,32 ± 0,2 1 cg M A P 5.
Действие цикапроста, ASS и комбинации цикапроста + ASS на развитие закупоривающих белых тромбов на предварительно поврежденных брыжеечных артериолах морской свинки (средняя величина + S EM/) показано в табл.3.
Действия цикапроста, ASS и комбинации цикапрост + ASS на образование тромба в сонных артериях морской свинки, предварительно поврежденных давлением + холодом (половина и четверть содержания гемоглобина (Hb) в тромбе/) представлена в табл.4.
Пример 4. На наркотизированных морских свинках тщательно препарируется кусок наружной левой сонной артерии длиной 2 см и натягивается на небольшую металлическую пластинку. После этого стенка сосуда по длине 1 см на три минуты отягощается тяжелым, весом 200 г, стальным штемпелем, охлажденным до -15oC. Таким образом, это ведет к массивному локальному повреждению стенки сосуда на большой артерии и к развитию красного тромба на поврежденном месте. Через 3 ч после повреждения этот поврежденный сегмент и одинаковый по длине кусок контралатеральной артерии извлекают, промывают и помещают в гемоглобина-тест-реагент. Через 24 ч определяют содержание гемоглобина в обоих сегментах. Из разности этих содержаний гемоглобина рассчитывают затем нетто-содержание гемоглобина в красном тромбе в качестве величины размера тромба.
ASS 5 мг/кг i.v. не оказывает значимого влияния на образование тромба в сонной артерии морской свинки (табл.4). Цикапрост также не в значительной эффективной дозировке 0,3 нг/кг/мин внутривенно приводит в сочетании с ASS к заметному противотромботическому действию; содержание гемоглобина в тромбе сокращается на 85% по сравнению с контролем 8,6 моль (в среднем) на 1,3 мк/моль.
Claims (4)
1. Средство для замедления агрегации тромбоцитов, включающее ацетилсалициловую кислоту и аналог простагландина, отличающееся тем, что в качестве аналога простагландина оно содержит карбациклиновое производное - (5Е)-(16S)-13,14 дидегидро-1а, 16-дигомо-16,20- диметил-3-окса-18,18,19,19 тетрадегидро-6а- карбапростагландин-12 или (5Е)-(16S)-16,20- диметил-3-окса-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-6а-карбапростагландин-12 при массовом соотношении ацетилсалициловой кислоты и указанного карбациклинового производного от 1 5 • 10- 6 до 1 1.
2. Средство по п.1, отличающееся тем, что ацетилсалициловая кислота и карбациклиновое производное представлены в раздельных дозиметрических единицах.
3. Средство по п.1, отличающееся тем, что ацетилсалициловая кислота и карбациклиновое производное представлены в одной дозиметрической единице.
4. Средство по п.2 или 3, отличающееся тем, что оно содержит дозиметрическую единицу карбациклинового производного в количестве 1 1000 мкг и дозиметрическую едицицу ацетилсалициловой кислоты в количестве 1 500 мг.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP3933027.3 | 1989-09-29 | ||
| DE3933027A DE3933027A1 (de) | 1989-09-29 | 1989-09-29 | Kombinationspraeparat mit antithrombotischer wirkung |
| PCT/DE1990/000750 WO1991004740A1 (de) | 1989-09-29 | 1990-10-01 | Kombinationspräparat mit antithrombotischer wirkung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2097039C1 true RU2097039C1 (ru) | 1997-11-27 |
Family
ID=6390758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5011616/14A RU2097039C1 (ru) | 1989-09-29 | 1990-10-01 | Средство для замедления агрегации тромбоцитов |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093325A (ru) |
| EP (1) | EP0420368B1 (ru) |
| JP (1) | JP3040463B2 (ru) |
| AT (1) | ATE92325T1 (ru) |
| CA (1) | CA2069296C (ru) |
| CS (1) | CS277650B6 (ru) |
| DD (1) | DD299153A5 (ru) |
| DE (2) | DE3933027A1 (ru) |
| DK (1) | DK0420368T3 (ru) |
| ES (1) | ES2058771T3 (ru) |
| HU (1) | HUT60140A (ru) |
| IE (1) | IE903503A1 (ru) |
| IL (1) | IL95849A (ru) |
| NO (1) | NO921223D0 (ru) |
| NZ (1) | NZ235521A (ru) |
| PT (1) | PT95456B (ru) |
| RU (1) | RU2097039C1 (ru) |
| WO (1) | WO1991004740A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA907808B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2295960C2 (ru) * | 2001-04-25 | 2007-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Фармацевтический раствор арипипразола для орального применения |
| RU2440370C2 (ru) * | 2010-04-05 | 2012-01-20 | Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Амурская Государственная Медицинская Академия Росздрава | Способ усиления антиагрегантной активности |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040180865A1 (en) * | 1993-06-04 | 2004-09-16 | Jeffry W. Kreamer | Aspirin and vitamin and/or trace element compositions for the amelioration and treatment of vascular disease |
| US5830837A (en) * | 1994-11-22 | 1998-11-03 | Novo Nordisk A/S | Amylase variants |
| US5709541A (en) * | 1995-06-26 | 1998-01-20 | Selas Corporation Of America | Method and apparatus for reducing NOx emissions in a gas burner |
| DE19530884C2 (de) * | 1995-08-11 | 1997-07-31 | Schering Ag | Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis |
| US6010911A (en) * | 1997-04-30 | 2000-01-04 | Medtronic, Inc. | Apparatus for performing a heparin-independent high sensitivity platelet function evaluation technique |
| WO2004071508A1 (en) * | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Medical Research Council | Ip receptor antagonists for the treatment of pathological uterine conditions |
| EP1747451B1 (en) * | 2004-05-17 | 2011-11-02 | Medtronic, Inc. | Point of care heparin determination system |
| ES2418153T3 (es) | 2006-03-08 | 2013-08-12 | Cortria Corporation | Terapia de combinación con inhibidores no selectivos de COX para prevenir lesiones gástricas relacionadas con COX |
| WO2011134478A2 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Thrombologic Aps | Methods of treatment of patients at increased risk of development of ischemic events and compounds hereof |
| WO2014164886A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Allergan, Inc. | Prostanoid receptor agonist compounds and their use |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3524051A1 (de) * | 1985-07-05 | 1987-01-15 | Hoechst Ag | Kombinationspraeparate aus hemmstoffen der thrombozytenaggregation und deren verwendung |
-
1989
- 1989-09-29 DE DE3933027A patent/DE3933027A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-28 PT PT95456A patent/PT95456B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 ZA ZA907808A patent/ZA907808B/xx unknown
- 1990-09-28 IL IL9584990A patent/IL95849A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-28 CS CS904726A patent/CS277650B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 US US07/591,108 patent/US5093325A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-01 JP JP2513226A patent/JP3040463B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-10-01 IE IE350390A patent/IE903503A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 DD DD90344337A patent/DD299153A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 DK DK90250248.3T patent/DK0420368T3/da active
- 1990-10-01 WO PCT/DE1990/000750 patent/WO1991004740A1/de not_active Ceased
- 1990-10-01 EP EP90250248A patent/EP0420368B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-01 AT AT90250248T patent/ATE92325T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 NZ NZ235521A patent/NZ235521A/xx unknown
- 1990-10-01 HU HU9201045A patent/HUT60140A/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 ES ES90250248T patent/ES2058771T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-01 RU SU5011616/14A patent/RU2097039C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-10-01 DE DE9090250248T patent/DE59002185D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-01 CA CA002069296A patent/CA2069296C/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-03-27 NO NO921223A patent/NO921223D0/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР, заявка, 0208962, кл. A 61 K 31/62, 1987. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2295960C2 (ru) * | 2001-04-25 | 2007-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Фармацевтический раствор арипипразола для орального применения |
| RU2440370C2 (ru) * | 2010-04-05 | 2012-01-20 | Государственное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования Амурская Государственная Медицинская Академия Росздрава | Способ усиления антиагрегантной активности |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0420368T3 (da) | 1993-11-15 |
| CA2069296C (en) | 2002-04-23 |
| IL95849A (en) | 1995-03-30 |
| HUT60140A (en) | 1992-08-28 |
| CA2069296A1 (en) | 1991-03-30 |
| EP0420368A1 (de) | 1991-04-03 |
| NO921223L (no) | 1992-03-27 |
| EP0420368B1 (de) | 1993-08-04 |
| WO1991004740A1 (de) | 1991-04-18 |
| DD299153A5 (de) | 1992-04-02 |
| CS472690A3 (en) | 1992-08-12 |
| AU640692B2 (en) | 1993-09-02 |
| JP3040463B2 (ja) | 2000-05-15 |
| NO921223D0 (no) | 1992-03-27 |
| JPH05500805A (ja) | 1993-02-18 |
| US5093325A (en) | 1992-03-03 |
| IE903503A1 (en) | 1991-04-10 |
| DE59002185D1 (de) | 1993-09-09 |
| DE3933027A1 (de) | 1991-04-11 |
| PT95456A (pt) | 1991-08-14 |
| PT95456B (pt) | 1997-07-31 |
| AU6419090A (en) | 1991-04-28 |
| IL95849A0 (en) | 1991-06-30 |
| NZ235521A (en) | 1993-03-26 |
| ATE92325T1 (de) | 1993-08-15 |
| HU9201045D0 (en) | 1992-06-29 |
| ES2058771T3 (es) | 1994-11-01 |
| CS277650B6 (en) | 1993-03-17 |
| ZA907808B (en) | 1992-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2097039C1 (ru) | Средство для замедления агрегации тромбоцитов | |
| Taniuchi et al. | Biochemical and pharmacological characterization of YM-60828, a newly synthesized and orally active inhibitor of human factor Xa | |
| HUP0401053A2 (hu) | Oxibenzamid-származékok mint Xa faktor inhibitorok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| JPH06502307A (ja) | 血液凝固タンパク質のアンタゴニストおよびその利用方法 | |
| JPH04504710A (ja) | 抗血栓組成物 | |
| US5817309A (en) | Antidote for hirudin and synthetic thrombin inhibitors and method of use | |
| JPH0733336B2 (ja) | Ｌａｃｉと硫酸化ポリサッカライドとの組み合わせ抗凝固剤 | |
| US5223486A (en) | Inhibition of cancer procoagulant | |
| Rodeghiero et al. | Fibrinopeptide A changes during remission induction treatment with L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia: evidence for activation of blood coagulation | |
| Honn et al. | A review of prostaglandins and the treatment of tumor metastasis | |
| Ito et al. | Role of activated platelets in endotoxin-induced DIC in rats | |
| Shirakura et al. | Antithrombotic effects of KW-3635, a thromboxane A2-receptor antagonist, in guinea pigs | |
| Hampton | Trends in the development of antithrombotic agents | |
| Nalbandian et al. | A proposed comprehensive pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura with implicit novel tests and therapies | |
| Hauptmann et al. | Synthetic inhibitors of serine proteinases XVI. Influence of 3-and 4-amidinobenzyl derivatives on the formation and action of thrombin | |
| Courtney et al. | The influence of biomaterials on inflammatory responses to cardiopulmonary bypass | |
| JP2009503009A (ja) | 抗血小板剤としての直接的および間接的エフェクター細胞プロテアーゼ受容体−１（ｅｐｒ−１）阻害剤 | |
| Fredrich et al. | A new animal model of venous thrombosis in rats with low flow conditions in the venous blood stream | |
| IE59338B1 (en) | Prostacyclins, their analogues or prostaglandins and thromboxane antagonists for the treatment of thrombotic and thrombo-embolic syndromes | |
| Motoyama et al. | TFC-612, a prostaglandin E1 derivative, enhances fibrinolytic activity in rats | |
| CZ291534B6 (cs) | Použití prostanových derivátů a kombinace těchto látek s antibiotiky pro léčení bakteriálních infekcí | |
| RU2097033C1 (ru) | Имидазолсодержащие ингибиторы катепсин g-индуцированной агрегации тромбоцитов | |
| BOLTON | Disseminated intravascular coagulation | |
| JP3169343B2 (ja) | アスピリンおよび抗−Ｘａオリゴ糖の組合せを含有する組成物ならびにアスピリンと任意的に組み合わせた抗−Ｘａオリゴ糖の使用 | |
| Kang et al. | Antithrombotic activity of LB30057, a newly synthesized direct thrombin inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20031002 |