RU2097034C1 - Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия - Google Patents
Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2097034C1 RU2097034C1 RU9595100307A RU95100307A RU2097034C1 RU 2097034 C1 RU2097034 C1 RU 2097034C1 RU 9595100307 A RU9595100307 A RU 9595100307A RU 95100307 A RU95100307 A RU 95100307A RU 2097034 C1 RU2097034 C1 RU 2097034C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- drug
- proposed drug
- alcohol
- effect
- animals
- Prior art date
Links
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 title claims description 12
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 193
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 189
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 210
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 74
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 61
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 24
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 12
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 12
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 11
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 11
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 10
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 230000002715 bioenergetic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 8
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 7
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 6
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 6
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000003304 psychophysiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 230000001147 anti-toxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 4
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 4
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 4
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 4
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical class CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Diphosphoinositol tetrakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 3
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N hexanal Chemical compound CCCCCC=O JARKCYVAAOWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N sodium 2-[[2-[[hydroxy-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyphosphoryl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound [Na+].C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NP(O)(=O)OC1OC(C)C(O)C(O)C1O IFGCUJZIWBUILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 235000020942 vitamer Nutrition 0.000 description 2
- 239000011608 vitamer Substances 0.000 description 2
- MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N (2E)-hexenal Chemical compound CCC\C=C\C=O MBDOYVRWFFCFHM-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010001605 Alcohol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000009368 Alcoholic Psychoses Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010016352 Feeling of relaxation Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- SNEBBIVSNJIJSL-UHFFFAOYSA-N N1=C(C)C(O)=C(CN)C(CO)=C1.N1=C(C)C(O)=C(C=O)C(CO)=C1 Chemical compound N1=C(C)C(O)=C(CN)C(CO)=C1.N1=C(C)C(O)=C(C=O)C(CO)=C1 SNEBBIVSNJIJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 201000011068 alcoholic psychosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 206010021654 increased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000002311 liver mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940070353 protamines Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N pyridoxamine 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(CN)=C1O ZMJGSOSNSPKHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L pyridoxine 5'-phosphate(2-) Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(CO)=C1O WHOMFKWHIQZTHY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037046 slow wave activity Effects 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, касается нового фармацевтического препарата, обладающего одновременно антиалкогольным и ноотропным действием. Препарат не токсичен и не вызывает побочных действий. Он представляет собой фармацевтическую композицию для сублингвального применения, содержащую в качестве активного начала аминокислоту L-треонин или ее фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,1-0,2 г на дозу и витамин В6 в количестве 0,005-0,010 г на дозу. Препарат может применяться для уменьшения и ликвидации патологического влечения к алкоголю и лечения алкогольного абстинентного синдрома, а также для повышения умственной работоспособности, в частности, внимания. Препарат используют сублингвально в дозе 1,5-4 мг/кг массы 2-3 раза в день для курсовых лечений. 5 з.п. ф-лы, 4 ил., 16 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины, а точнее касается нового фармацевтического препарата антиалкогольного и ноотропного действия.
Проблема поиска и создания лекарственных препаратов для лечения алкоголизма остается актуальной, несмотря на активные усилия исследователей многих стран мира.
В настоящее время снижение потребления алкоголя, относительно легко достигается препаратами, в той или иной степени обладающими алкоголеподобным эффектом (транквилизаторами, барбитуратами, ГОМК, антигистаминными средствами с транквилизирующим действием). Известно, однако, что такого рода терапия может приводить к формированию токсикоманий, в значительной мере осложняющих течение алкоголизма, а также снижающих умственную работоспособность. Использование при лечение алкогольной болезни различных психотропных средств, сенсибилизирующих препаратов также не позволяет достигнуть желаемого эффекта и, более того, формирует резко негативное отношением к лечебным мероприятиям.
В связи с этим имеют особое значение поиск и создание новых антиалкогольных препаратов, лишенных указанных недостатков, снижающих патологическое влечение и обладающих одновременно ноотропными свойствами (повышающими внимание, улучшающими память, умственную деятельность).
Известны препараты СААВ (SAAVETM) и тропамин (TropamineTM) фирмы Matrix Technologies, Ync, (Y. of Psychoactive Drugs, vol 20(3), Yul-Sep. 1988, p. 333). СААВ представляет собой комбинацию аминокислот DL-фенилаланина, L-триптофана, L-глутамина и пиридоксаль-5-фосфата и рекомендуется как пищевое дополнение к терапии для лиц, страдающих алкоголизмом и наркоманией (героин, опиаты и др.). Тропамин имеет расширенный по сравнению с СААВ состав по дополнительным веществам, а по аминокислотам в его состав входят: DL-фенилаланин, L-тирозин, L-триптофан, L-глутамин, а также пиридоксаль-5-фосфат. Он также является пищевым дополнением к терапии для потребителей наркотиков.
Таким образом оба препарата являются пищевыми дополнениями, т.е. применяются наряду с иными терапевтическими средствами и содержат триптофан, на использование которого в лекарствах и пищевых добавках FDA в 1989 г. наложила запрет. Кроме того, препараты не обладают ноотропным действием.
Предлагаемый препарат является новым и в литературе не описан. В основе изобретения лежит задача создания нового лекарственного препарата, обладающего одновременно антиалкогольным и ноотропным действием, высокой активностью, не токсичного и не вызывающего побочных действий.
В соответствии с поставленной задачей была создана композиция, содержащая в качестве действующего вещества аминокислоту L-треонин и витамин В6, представляющий собой группу соединений производных 2-метил-3-гидроксипиридина.
Предлагаемый препарат обладает высокоэффективным противоалкогольным и ноотропным действием и может применяться для профилактики и лечения алкоголизма (снятия патологического влечения), выявления скрытого влечения к алкоголю и для повышения умственной работоспособности (повышения внимания).
Препарат может использоваться в виде таблеток, порошка и раствора. Предпочтительно применять его в виде таблеток подъязычно, при этом одна таблетка препарата содержит 0,1-0,5 г L-треонина и 0,005-0,08 г витамина В6. В качестве вспомогательных веществ одна таблетка содержит: 0,001-0,005 метилцеллюлозы и 0,001-0,005 магния стеариновокислого.
Действующие вещества препарата получают:
L-треонин путем микробиологического или химического синтеза, витамин В6 путем химического синтеза.
L-треонин путем микробиологического или химического синтеза, витамин В6 путем химического синтеза.
Действующими веществами предлагаемого препарата являются аминокислота L-треонин и витамин В6.
Треонин (Tpe, Thr, T) представляет собой моноаминомонокарбоновую кислоту (α-амино-b-оксимасляную кислоту), которая является незаменимой аминокислотой, входящей в состав всех белков, за исключением протаминов. Это кристаллическое вещество, растворимое в воде.
(1) CH3CH(OH)CH(NH2)COOH-a-амино-b-оксимасляная кислота, треонин. Витамин В6 представляет собой группу соединений - производных 2-метил-3-гидроксипиридина.
В природе встречается 3 формы (витамера) витамина В6:
пиридоксин (пиридоксол),
пиридоксаль,
пиридоксамин.
пиридоксин (пиридоксол),
пиридоксаль,
пиридоксамин.
Все они растворимы в воде и этаноле, плохо растворимы в других органических растворителях.
Кроме того, в группу соединений, обладающих свойствами витамина В6, входят фосфорные эфиры витамеров, образующие каталитически активные (коферментные) формы витамина В6: пиридоксинфосфат, пиридоксальфосфат и пиридоксаминфосфат. Эти три соединения в организме легко превращаются друг в друга. Основной коферментной формой является пиридоксальфосфат, который входит в состав активного центра ферментов азотистого обмена.
На фиг. 1 показано влияние введения in vivo животным этанола и предлагаемого препарата на янтаратзависимое дыхание в гомогенате. По оси абсцисс изображено время нахождения митохондрий в ячейке (с), по оси ординат - скорость дыхания (НГ.атом О/мг.с). АДФ аденозиндифосфорная кислота; ДНФ - динитрофенол.
На фиг. 2 влияние введения in vivo животным этанола и предлагаемого препарата на окисление b-оксибутирата в гомогенате. Условные обозначения - как на фиг. 1.
На фиг. 3 сроки исчезновения симптомов при ААС в опытной и контрольной группах. ААС алкогольный абстинентный синдром; О опыт; К контроль.
На фиг. 4 динамика усредненных показателей абсолютной мощности по частотным диапазонам ЭЭГ в основной и контрольной группах на этапах испытания. По оси абсцисс время, по оси ординат абсолютная мощность ЭЭГ; D,θ,α,β1,β2 - частотные диапазоны со следующими значениями, Гц: 0,5-4,0 (Δ); 4,0-8,0 (q); 8,0-13,0 (a); 13,0-20,0 (b1); 20,0-32,0 (β2).
Предлагаемый препарат изучался в эксперименте на животных и в клинике на людях.
В доклинических исследованиях на животных изучалось антиалкогольное действие препарата, его действие на центральную нервную систему (ЦНС) и влияние на окислительно-восстановительные и биоэнергетические процессы в тканях.
Исследование специфических свойств предлагаемого препарата как антиалкогольного средства проводилось на крысах, при этом изучалось влияние препарата на:
продолжительность бокового положения, вызываемого у животных наркотической дозой этанола;
выживаемость крыс при введении этанола в дозе 6 г/кг массы тела;
способность замедлять у крыс формирование влечения к алкоголю;
потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков";
алкогольную мотивацию в период лишения алкоголя.
продолжительность бокового положения, вызываемого у животных наркотической дозой этанола;
выживаемость крыс при введении этанола в дозе 6 г/кг массы тела;
способность замедлять у крыс формирование влечения к алкоголю;
потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков";
алкогольную мотивацию в период лишения алкоголя.
Исследование влияния препарата на продолжительность бокового положения, вызываемого наркотической дозой этанола, проводилось на беспородных крысах-самцах (20 животных) массой 200-250 г. Опытной и контрольной группам (по 10 животных) внутрибрюшинно (в/б) вводился 25%-ный раствор этанола в дозе 4,5 г/кг массы тела. Опытной группе через 15 мин после введения этанола в/б вводился водный раствор предлагаемого препарата из расчета 20 мг/кг массы тела, контрольной группе соответствующий объем воды.
Исследования показали, что препарат не влияет на время бокового положения животных при введении этанола в наркотической дозе (табл. 1).
Полученные результаты дают основание считать, что препарат, не обладая антитоксическими свойствами, одновременно и не потенциирует действие этанола. Последнее положение подтвердилось и при изучении влияния предлагаемого препарата на выживаемость животных при введении токсической дозы этанола.
Обычно при таких исследованиях предусмотрено введение этанола в дозе LD50 (что соответствует 9,3 г/кг массы тела). Однако это требует ввести животному внутрибрюшинно объем жидкости 8-10 мл, что приводит к нарушению гемодинамики, дыхательных экскурсий. В соответствии с этим была выбрана доза этанола 6 г/кг, которая также вызывает тяжелую алкогольную интоксикацию, но несколько меньшую смертность животных. Исследования проводились на крысах-самцах массой 190-220 г, введение в/б. Схема опытов и результаты представлены в табл. 2.
Результаты опытов показывают, что в условиях резко выраженного токсического влияния этанола (время бокового положения в группах колебалось от 2,5 до 7 ч) предлагаемый препарат не обнаруживал антитоксического действия, но одновременно, в отличие от амитала(барбамила) препарат, оказывающий снотворное, а также успокаивающее и противосудорожное действие, и не потенциировал эффект алкоголя. В первых двух группах погибло близкое число животных, введение же амитала резко повысило смертность, до 80% (табл. 2).
Таким образом эта и предыдущая (табл. 1) серии исследований однозначно показали, что предлагаемый препарат не обладает антитоксическими свойствами, но, главное, позволили установить, что препарат не потенциирует действие алкоголя, т.е. он не имеет алкоголеподобного и амиталоподобного эффектов.
Исследовано влияние предлагаемого препарата на способность замедлять у крыс формирование влечения к алкоголю. Опыты проводились на крысах-самцах весом 200-220 г. Опытные (15 крыс) и контрольные (15 крыс) животные рассаживались в индивидуальные клетки в условиях свободного выбора между этанолом и водой. В течение первой недели учитывалось ежедневное потребление этанола. Через 7 дн в опытной и контрольной группах были отобраны по 10 животных (удалено по 5 крыс) с относительно близкими объемами потребления этанола в неделю. В последующие 2 нед опытным животным с помощью зонда внутрижелудочно (в/ж) вводился раствор предлагаемого препарата 2 мг/кг 2 раза в день, контрольные животные в те же сроки получали в/ж соответствующий объем воды. После двух недель введения изучаемого препарата он отменялся и в дальнейшем еще неделю, как и две предыдущие, учитывалось ежедневное потребление этанола в обеих группах
Для удобства оценки данные (табл. 3) представлены в виде средних значений по группам среднесуточного потребления этанола каждым животным за соответствующий период наблюдений.
Для удобства оценки данные (табл. 3) представлены в виде средних значений по группам среднесуточного потребления этанола каждым животным за соответствующий период наблюдений.
Исследования показали (табл. 3), что в контрольной группе уже в первую неделю от начала внутрижелудочного введения воды увеличилось потребление этанола всеми животными в 1,5-2 раза. Подобный характер потребления этанола сохранялся и на второй неделе. При этом 4 животных увеличили потребление алкоголя до 6-7,5 г/кг массы тела в сутки (с 1,5-2 г/кг исходно). После прекращение введения воды в контрольной группе количество выпитого этанола в сутки несколько уменьшилось, однако 4 "запивших" животных сохраняли его потребление до 5-6 г/кг массы в сутки.
В опытной группе на 1-ой неделе от начала введения исследуемого препарата в 1,5-2 раза увеличили потребление этанола 3 животных (до 5-6 г/кг в сутки). На второй неделе у этих же животных сохранялось повышенное (в сравнении с исходными показателями) потребление этанола, но составляло 3,5-4 г/кг. После отмены предлагаемого препарата указанные животные в течение недели не уменьшили количество потребляемого этанола. У 7 животных опытной группы, хотя и наблюдалось некоторое колебание потребления алкоголя по дням, но в среднем их значения мало отличались от исходных (табл. 3).
Таким образом исследованиями установлено, что предлагаемый препарат способен уменьшать потребление этанола в период формирования влечения к алкоголю. Кроме того, можно считать, что вышеприведенные данные свидетельствуют о способности предлагаемого препарата уменьшать алкогольную мотивацию в условиях стресса, поскольку описанные манипуляции с животными представляют собой достаточно резкое воздействие, моделирующие стрессорную ситуацию.
Изучалось также влияние предлагаемого препарата на потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков", причем исследование проводилось в условиях приближения патологической модели к достаточно часто встречающимся в практике наркологии ситуациям.
В этих целях по 10 животных (крыс-самцов весом 150-200 г) в каждой из 2-х групп, находившихся в условиях "свободного выбора" между 15%-ным этанолом и водой, в течение 20 дн ежедневно получали в/б амитал (60 мг/кг). В дальнейшем был сделан перерыв во введении амитала на 40 дн. Животные в этот период продолжали находиться в условиях "свободного выбора". После этого самцам возобновлялось введение амитала, но в/ж и в дозе 40 мг/кг в течение 30 дн с сохранением условия "свободного выбора". После прекращения введения амитала в течение 10 дн животные резко повысили потребление алкоголя с 1,5-2 г/кг до 6-9 г/кг массы в сут. При достижении подобного эффекта крысы рассаживались в индивидуальные клетки, и в течение недели учитывалось потребление 15%-ного алкоголя. После этого опытная группа ежедневно в течение 2 нед получала предлагаемый препарат в/ж в дозе 2 мг/кг, а контрольная соответствующий объем воды. По окончании 2 нед введение препарата прекращалось и при "свободном выборе" между 15%-ным этанолом и водой учитывалось суточное потребление алкоголя (в г/кг массы) еще в течение недели. Результаты данного исследования представлены в табл. 4.
Исследования позволили установить, что в первую неделю после начала введения предлагаемого препарата опытная и контрольная группы не различались по уровню суточного потребления спирта. Однако в опытной группе в сравнении с исходными показателями значимо сократилось (различие составляло до 3 г/кг) питье спиртового раствора (табл. 4). На второй неделе воздействия предлагаемого препарата потребление этанола было почти в 2 раза ниже в опытной группе по сравнению с контрольной. Эти же различия сохранились и в течение последующих 7 дн после отмены препарата. Примечательно также, что в группе, получавшей препарат, статистически значимо происходило постепенное снижение потребления этанола, а в контрольной, напротив, оно возрастало (табл. 5). Таким образом исследование влияния предлагаемого препарата на потребление алкоголя у крыс "хронических алкоголиков" обнаружило у препарата противоалкогольное действие.
Изучалась эффективность предлагаемого препарата в период депривации на последующее "отношение" крыс-"алкоголиков" к потреблению этанола, иными словами исследовалась способность препарата ослаблять патологическую алкогольную мотивацию в период лишения алкоголя.
Исследования проводились на 2 группах (по 10 животных) крыс-самцов весом 200-250 г, потребляющих в условиях "свободного выбора" по 7-9 г/кг массы этанола в сутки. В период эксперимента животные контрольной и опытной групп находились в индивидуальных клетках. В течение первой недели учитывалось среднесуточное потребление алкоголя, в дальнейшем крысы лишались доступа к алкоголю в течение 9 дн и в этот период опытная группа получала в/ж изучаемый препарат (20 мг/кг), а контрольная соответствующий объем воды. После периода депривации крысам прекращалось введение предлагаемого препарата (опыт) и воды (контроль) и в течение 7 дн учитывалось ежесуточное потребление 15% -ного алкоголя в условиях "свободного выбора". Данные исследования представлены в табл. 5.
Данные исследования показывают (табл. 5), что в опытной группе после периода депривации (во время которого вводился предлагаемый препарат) существенно уменьшилось потребление этанола, и, следовательно, предлагаемый препарат обладает свойством ослаблять патологическое влечение к алкоголю.
Таким образом, обобщая данные по изучению противоалкогольного действия предлагаемого препарата на животных, можно сделать следующие выводы: препарат не обладает антитоксическими свойствами, не потенциирует действие алкоголя, способен замедлять формирование влечения к алкоголю и ослаблять патологическую алкогольную мотивацию.
Изучено действие предлагаемого препарата на центральную нервную систему (ЦНС). Опыты проводились на мышах весом 18-22 г и крысах-самцах весом 200-220 г. Исследовалось влияние предлагаемого препарата на:
поведение животных в тесте "открытого поля";
реакции животных на раздражители;
вегетативную нервную систему;
температуру тела;
реакции страха и агрессии в тесте "электропол".
поведение животных в тесте "открытого поля";
реакции животных на раздражители;
вегетативную нервную систему;
температуру тела;
реакции страха и агрессии в тесте "электропол".
В тестах взаимодействия изучено влияние предлагаемого препарата на эффекты гексенала, апоморфина, ареколина. Потенциальные противосудорожные свойства препарата исследованы на моделях судорожного синдрома, вызванного максимальным электрошоком и коразолом.
В опытах по изучению влияния предлагаемого препарата на спонтанную двигательную активность его однократно вводили мышам в дозах 2 и 20 мг/кг и наблюдали его слабое стимулирующее воздействие на поведение животных. При этом отмечалось усиление спонтанной двигательной активности и повышение реакций на раздражители, но эти признаки возбуждения животных не сопровождались усилением агрессивности, стереотипиями и тремором или судорогами проявлениями, характерными при воздействии сильных стимуляторов ЦНС.
В дальнейшем выяснялось влияние препарата на поведенческие реакции при его более длительном приеме. Так, при изучении влияния предлагаемого препарата на эмоционально-двигательную активность (опыты на крысах-самцах массой 200-220 г) опытная группа (10 животных) получала в/ж изучаемый препарат 2 раза в сут в дозе 20 мг/кг в течение 4 дн.
Контрольной группе (10 животных) в те же сроки в/ж вводился соответствующий объем воды.
Исследования не выявили изменений в поведении животных под действием предлагаемого препарата (табл. 6).
Дополнительно было проведено исследование влияния изучаемого препарата на эмоционально-двигательное состояние животных в тесте "электропол". В данном тесте мышей из обеих групп попарно подвергали удару током и регистрировали эмоциональный компонент реакции (писк), двигательный (прыжки) и агрессивный (драка). За 20 мин до эксперимента мышам вводили предлагаемый препарат (2 и 20 мг/кг), в контроле соответствующий объем воды.
Результаты исследований (табл. 7) показали, что изучаемый препарат несколько усиливает реакцию страха, двигательную активность (на 1,5 балла), а у отдельных животных реакцию агрессии. Вместе с тем порог страха и агрессии повышался у опытных животных, получивших предлагаемый препарат.
Известно, что отдельные препараты, обладающие возбуждающим действием, могут повышать температуру тела экспериментальных животных. Исследования в данном тесте показали, что под влиянием предлагаемого препарата температура тела несколько повышается (табл. 7).
Исследовалось противосудорожное действие применяемого препарата и его эффекты в тестах взаимодействия. Возбуждающее действие предлагаемого препарата давало основание предполагать наличие у него потенциирующего влияния при введении смертельной дозы коразола (150 мг/кг) и воздействии электрошока.
При исследовании в тесте взаимодействия с коразолом было обнаружено, что предлагаемый препарат обладает слабым, но антикоразоловым эффектом (табл. 8). При этом предлагаемый препарат увеличивал только продолжительность жизни животных в 2 с лишним раза, не меняя латентного периода коразоловых судорог (контроль 35±0,9 с, опыт 36±1,1 с) и не блокируя тонико-экстензорной фазы (ТЭЗ) судорожного припадка.
При воздействии электрошока предлагаемый препарат в дозе 20 мг/кг массы защищал животных от гибели и блокировал тонико-экстензорную фазу (табл. 8).
В тестах взаимодействия с гексаналом, апоморфином и ареколином эффектов предлагаемого препарата не выявлено.
Таким образом, в опытах на мышах с использованием специального набора тестов выявлена слабая стимулирующая и умеренная противосудорожная активность предлагаемого препарата.
Отсутствие у предлагаемого препарата вытрезвляющего и потенциирующего в отношении этанола действия, но наличие способности повышать возбудимость и одновременно при максимальном электрошоке блокировать тонико-экстензорную фазу (ТЭФ) указывало на возможность нахождения у него свойств, присущих препаратам регуляторам энергетического метаболизма.
В целях изучения влияния предлагаемого препарата на энергетический метаболизм и выяснения механизмов его действия определялась скорость дыхания и фосфорилирования в присутствии сукцината и β-оксибутирата в митохондриях печени:
(а) животных, длительно получавших этанол и предлагаемый препарат;
(в) животных, длительно получавших этанол при воздействии предлагаемого препарата in vitro;
(с) интактных животных при воздействии предлагаемого препарата in vitro.
(а) животных, длительно получавших этанол и предлагаемый препарат;
(в) животных, длительно получавших этанол при воздействии предлагаемого препарата in vitro;
(с) интактных животных при воздействии предлагаемого препарата in vitro.
Исследование (а) проводилось в двух группах крыс-самцов массой 300-350 г. Опытной и контрольной группам животных (по 10 крыс) в течение 6-ти мес были предоставлены условия "свободного выбора между 15%-ным этанолом и водой. После того, как к концу 3-его мес в обеих группах суточное потребление этанола достигло 8-10 г/кг, части животных (опыт) начали вводить предлагаемый препарат в дозе 20 мг/кг в/ж ежедневно 1 раз в сут в течение 3 мес. Контрольная группа животных в эти же сроки получала соответствующий объем воды. В конце эксперимента за 10 дн до забоя животным обеих групп оставлялась только одна поилка с 15% -ным этанолом. За сутки до следующей стадии эксперимента контрольная и опытная группы лишались этанола (суточная депривация) с заменой в поилке этанола на воду. Затем животные декапитировались, при вскрытии визуально оценивалось состояние всех органов. Из печени крыс готовили густые (1:1) гомогенаты и выделяли митохондрии. Дыхание митохондрий регистрировали с помощью закрытого электрода типа Кларка на полярографе LP-2А (Чехия).
Дыхание и окислительное фосфорилирование в гомогенатах и суспензии митохондрий регистрировали в стандартной среде инкубации (сахара 0,2 М, KH2PO4 0,02 M, KCI 0,015 М, MgCI2 0,05 М).
Хронический эксперимент показал, что в опытной группе на фоне введения предлагаемого препарата животные меньше потребляли этанола (до 4-5 г/кг в сут, контроль 6-8 г/кг). Эти данные дополнительно подтвердили антиалкогольный эффект препарата при длительном его воздействии. В покое скорость дыхания митохондрий на сукцинате в опыте и контроле практически не отличались. В то же время у животных контрольной группы, получавших только этанол, было выявлено существенное снижение (в сравнении с интактными животными) дыхания на сукцинате при первой и, особенно, второй добавке АДФ аденозиндифосфорная кислота, был снижен также и уровень свободного окисления в присутствии ДНФ - 2,4-денитрофенол (фиг. 1).
В опытной группе наблюдались более высокие показатели дыхания на сукцинате при первой добавке АДФ, а при второй оно не только достигало нормальных значений, но и сопровождалось повышением скорости фосфорилирования (фиг. 1). У этих животных отмечался также и более высокий уровень окисления сукцината в присутствии ДНФ (выше, чем у интактных животных).
В отличие от янтаратзависимого дыхания изменение окисления b-оксибутирата (дыхание на НАД(никотинамидадениндинуклеотид окисленный)-зависимых субстратах) под влиянием хронической алкоголизации происходило в меньшей степени, что и наблюдалось при первой добавке АДФ (фиг. 2). Однако при второй добавке АДФ нормализация скорости окисления субстрата и повышение процессов фосфорилирования наблюдались только у животных, получивших предлагаемый препарат (фиг. 2). Такого рода результаты показывают, что интоксикация этанолом неблагоприятно сказывается и на окислении НАД-зависимых субстратов, а предлагаемый препарат и в этом случае способствует большей сохранности одной из важнейших функций митохондрий.
Таким образом полученные результаты с очевидностью показали, что под влиянием хронической алкоголизации в митохондриях нарушается дыхание на сукцинате и НАД-зависимых субстратах, и эти нарушения проявляются при функциональной нагрузке, роль которой в этом случае выполняет добавка АДФ. Введение животным предлагаемого препарата позволяет в значительной степени уменьшить или полностью предотвратить повреждающее влияние этанола на биоэнергетические процессы в митохондриях.
Проводилась специальная серия исследований in vitro (в) по изучению непосредственного влияния предлагаемого препарата на дыхание митохондрий. Для исследований использовались гомогенат или митохондрии крыс, получавших только этанол в течение 6-ти месяцев. Для контрольных исследований печень получали от интактных животных. Условия эксперимента (в) такие же, как и эксперимента (а). При полярографических исследованиях в ячейку, кроме основных субстратов, добавляли или предлагаемый препарат, или ацельдегид (АцА) в конечных концентрациях, соответственно, 100 мкМ и 60 мкМ.
В связи с тем, что исследования проводились на ткани печени, полученной от животных, подвергшихся 6-ти месячной алкоголизации, 10 дн до эксперимента использовавших в качестве жидкости только этанол и лишенных его за сутки до забоя, можно считать, что речь идет о состоянии абстиненции подопытных животных. Для купирования этого состояния идеальными лечебными препаратами являются этанол и паральдегид (тример АцА). Поэтому в инвитровых исследованиях кроме предлагаемого препарата использовалась добавка АцА.
Исследования показали, что под влиянием этанола у животных, как и в предыдущем эксперименте (а) обнаруживается снижение дыхания на сукцинате и скорость фосфорилирования как при первой, так и при второй добавке АДФ. В этом эксперименте обнаруживалось нарушение процессов дыхания и фосфорилирования и на НАД-зависимых субстратах. При добавлении АцА в большинстве случаев наблюдалось увеличение скорости дыхания на всех субстратах в присутствии АДФ. У предлагаемого препарата был выявлен аналогичный эффект. Вместе с тем, и в присутствии АцА степень увеличения скорости дыхания зависела от исходного состояния митохондрий глубины нарушений биоэнергетических процессов. В частности, при резком нарушении скорости окисления сукцината и фосфорилирования в присутствии АДФ добавление и АцА, и предлагаемого препарата сопровождалось незначительным увеличением процессов дыхания. Более того, в аналогичной концентрации у АцА проявлялось его токсическое действие. От исходного состояния митохондрий зависел и характер влияния АцА и предлагаемого препарата на процессы свободного окисления в присутствии ДНФ.
Таким образом, исследования позволили установить, что в период депривации после хронического воздействия этанола в митохондриях печени наблюдается существенное снижение скорости дыхания на сукцинате и НАД-зависимых субстратах и фосфорилирования в присутствии АДФ. В подобной ситуации отчетливо обнаруживается влияние на биоэнергетические процессы и предлагаемого препарата, и АцА, а характер их эффектов зависит от исходного состояния митохондрий (от степени нарушения процессов дыхания).
Изучалось влияние (серия с) предлагаемого препарата и АцА при их воздействии на интактные митохондрии. Из печени животных готовился гомогенат или выделялись митохондрии. Условия эксперимента такие же, как в предыдущих сериях опытов (а) и (в) по изучению влияния предлагаемого препарата на биоэнергетические процессы в тканях печени.
Данные о выявлении изучаемого препарата и АцА на биоэнергетические процессы митохондрий, получены на гомогенатах и митохондриях от интактных животных. И в этом эксперименте, как и в предыдущих, характер изменений свободного дыхания в присутствии ДНФ, скорости фосфорилирования и дыхания на сукцинате и b-оксибутирате в присутствии АДФ, предлагаемого препарата и АцА зависел от исходного состояния митохондрий.
Все эти результаты дают основание отнести предлагаемый препарат к регуляторам биоэнергетических процессов, способным как активировать, так и тормозить процессы дыхания митохондрий.
Проведенные сравнительные исследования показали, что тормозящее действие предлагаемого препарата выявляется значительно реже, существенно отличается от тормозящих эффектов седуксена и g-оксиаминомасляной кислоты (ГОМКа), которые с постоянством снижают скорость дыхания и фосфорилирования митохондрий в присутствии АДФ, сукцината и, особенно, b-оксибутирата.
Дополнительно также было показано, что добавление предлагаемого препарата к инкубационной среде предохраняет митохондрии от "старения" т.е. от разрушения и резкого падения скорости дыхания и фосфорилирования в присутствии сукцината и АДФ, наблюдающиеся через 2-3 ч после выделения митохондрий.
В общей сложности исследование влияния предлагаемого препарата на биоэнергетические процессы in vivo и in vitro выявило способность препарата оказывать коррегирующий эффект при изменении скорости дыхания и фосфорилирования в присутствии сукцината, b-оксибутирата и АДФ в митохондриях, выделенных из печени как интактных (в отношении этанола) животных, так и крыс, подвергшихся хронической алкоголизации.
Характер влияния предлагаемого препарата на дыхание митохондрий in vitrо напоминает действие низких концентраций АцА, но отличается от эффектов седуксена и ГОМКа, которые преимущественно резко тормозят скорость дыхания и фосфорилирования в присутствии АДФ и b-оксибутирата (т.е. тормозят окисление НАД-зависимых субстратов).
Таким образом, доклинические испытания предлагаемого препарата выявили у него целый ряд свойств, позволяющих отнести его к группе регуляторов метаболизма, и, в частности, к регуляторам энергетического обмена митохондрий.
Предлагаемый препарат обладает способностью уменьшать потребление этанола у крыс "хронических алкоголиков" и ослаблять у этих животных патологическое влечение к алкоголю в период депривации. Вместе с тем важно подчеркнуть, что он не потенциирует действие алкоголя, чем принципиально отличается от барбитуратов, транквилизаторов и ГОМКа. В связи с этим можно предполагать, что длительный прием предлагаемого препарата в период лишения этанола не должен сопровождаться формированием пристрастия к нему.
Важным является и тот факт, что предлагаемый препарат уменьшает "старение" митохондрий, т.е. предохраняет их от разрушения. Это его свойство может иметь исключительно важное значение для сохранения функции митохондрий мозга при тяжелых формах абстинеции, сопровождающихся явлениями психоза.
На основании полученных данных предлагаемый препарат может быть рекомендован больным, страдающим хроническим алкоголизмом, в качестве средства для купирования алкогольного абстинентного синдрома и влечения к алкоголю в период длительного его лишения.
С учетом способности препарата оказывать регулирующее влияние на биоэнергетические процессы в митохондриях и уменьшать формирование влечения к алкоголю, он может быть рекомендован при однократном приеме в качестве пробы для выявления "скрытой тяги" к алкоголю в период ремиссии.
В отношении предлагаемого препарата проводились клинические испытания. Изучено его влияние на 12 добровольцах 30-40 лет (практически здоровых людях), на 64 практически здоровых подростах 16-17 лет с различным нервно-психическим и эмоциональным статусами, с различной степенью социальной адаптированности и пр. а также на 544 больных алкоголизмом II-III стадий в возрасте от 18 до 55 лет, контрольные группы которых (113 человек) получали терапию с применением нейролептиков, антидепрессантов и транквилизаторов.
В группе добровольцев (средний возраст 37,5 лет, 9 мужчин, 3 женщины, из них 8 врачей, 2 педагога, 1 психолог, 1 журналист) исследования проводились в 2 этапа с интервалом 7 дн. Результаты исследований фиксировались в специальном протоколе с учетом изменений состояния через каждые 15 мин. Для объективной оценки использовалась доза препарата от 0,2-0,3 до 0,6-0,7 г на прием. Препарат принимался сублингвально. Наблюдение за испытуемым продолжалось 405 ч.
Анализ результатов показал, что у большинства испытуемых через 10-15 мин после приема препарата появлялось ощущение общей расслабленности, снятия напряженности, на 15-й 25-й минутах отмечалось состояние седации, комфортности, желание общения и обмена мнениями об изменениях, происшедших в их состоянии. Все испытуемые отмечали, что пропадала скованность, чувство неловкости, стеснительности. На 45-й 75-й минутах появлялось состояние свежести, желание делать какую-либо работу.
В большинстве случаев предлагаемый препарат назначался во 2-ой половине рабочего дня, когда у испытуемых начинала появляться сонливость, неприятная тяжесть в голове, ощущение общей усталости. Наблюдения показали, что указанные ощущения через 1,5-2 ч полностью исчезали, а состояние психического и физического комфорта после приема предлагаемого препарата ощущалось испытуемыми еще в течение 4,5-5 ч. Практически все пациенты отмечали в этот день глубокий сон, ощущение отдыха и удовлетворенности после пробуждения.
У четырех испытуемых через 1,5 ч после приема предлагаемого препарата усиливался аппетит. Аналогичный эффект наблюдался при проведении 2-го этапа исследований через неделю.
У трех добровольцев-женщин в течение многих лет имели место проявления астенического синдрома невыясненной этиологии с преобладанием повышенной утомляемости, постоянным чувством разбитости, снижения аппетита, головных болей, нарушений сна.
Предлагаемый препарат назначался пациенткам по 0,2 г 3 раза в день в течение 3-х недель. Все испытуемые отмечали отчетливое улучшение состояния и повышение работоспособности с концентрацией внимания.
В другой категории испытуемых (64 подростка-учащихся 16-17 лет, в т.ч. 46 юношей и 18 девушек) изучалось влияние предлагаемого препарата на самочувствие, эмоциональное состояние, психофизиологические реакции, умственную работоспособность. Для оценки нервно-психического и эмоционального статусов, степени социальной адаптированности и вегетативной стабильности использовались специальные тесты программы международных комплексных обследований подростков INTERADOL (J. Komareket all, 1989). Наряду с этим применялись: опрос и визуальные наблюдения, оценка динамики эмоционального состояния с помощью теста Люшера, исследование динамики умственной работоспособности с помощью теста на сложение 184 пар цифр (таблица Крепилина), определение динамики объема кратковременной памяти и внимания (тест Шульте), исследование пульса и артериального давления.
Все подростки получали предлагаемый препарат в дозе 0,2 г подъязычно. все оценки проводились до и через 30 мин после приема предлагаемого препарата.
Под влиянием предлагаемого препарата в 25% случаев (I группа подростки, злоупотребляющие алкоголем и испытывающие к нему тягу) отмечены выраженные сосудистые реакции (покраснение кожи лица, рук, туловища, появление умеренного потоотделения). Большинство подростков этой группы ощущали легкое головокружение, улучшение настроения с оценкой состояния "как после выпитой рюмки". Данная группа подростков характеризовалась наличием астено-невротических отклонений, хронического эмоционального стресса, средним и низким уровнем социальной адаптации.
У 34% подростков (II групп) с высоким нейротизмом, эмоциональной неустойчивостью после приема предлагаемого препарата отмечалось отчетливое улучшение настроения, появление уверенности в себе.
У 32% подростков (III группа) реакции на предлагаемый препарат не выявлено, а в 9% случаев (IV группа) предлагаемый препарат вызывал "ухудшение настроения" с чувством недовольства собой.
В IV и, особенно, в III группах преобладали подростки с устойчивым эмоциональным статусом, отсутствием астено-вегетативных расстройств, высоким уровнем социальной адаптации.
При исследовании влияния предлагаемого препарата на психофизиологические функции и умственную работоспособность показано (табл. 9), что предлагаемый препарат не оказывает влияния на объем кратковременной памяти. В то же время было установлено, что предлагаемый препарат оказывает выраженное позитивное воздействие на функцию внимания (табл. 10). Этот эффект практически не зависит от характера реакции подростков на прием предлагаемого препарата в перечисленных выше группах (I-IV). У большинства подростков (особенно в I, II и III группах) время переключения внимания сокращалось в 1,5 раза и более с параллельным уменьшением количества ошибок при выполнении теста Шульте. Ранговая корреляция между скоростью и точностью работы была наиболее выражена (r 0,52; r коэффициент корреляции) у подростков, злоупотребляющих алкоголем (I группа), в наименьшей степени эти параметры взаимосвязаны у подростков, отметивших ухудшение настроения в ответ на прием предлагаемого препарата (IV группа). Под влиянием предлагаемого препарата возрастает и скорость счетно-вычислительных операций в тесте сложения 184 парных чисел (до приема препарата 437,1±36,14 с. после 352,8±10,4 с. P<0,05 по критерию Фишера).
На обследованных группах подростков было также установлено, что под влиянием предлагаемого препарата у 40% подростков наблюдается урежение пульса (при наличии исходной тахикардии) и нормализация систолического артериального давления (при исходных его увеличенных значениях в пределах 130-150 мм рт. ст.).
Влияние предлагаемого препарата на течение алкогольного абстинентного синдрома (ААС) изучено на 481 больном. Клинически оценивались: динамика симптомов в баллах, результаты электроэнцефалограмм и скорость счетно-вычислительных операций.
Опытная (основная) группа больных получала предлагаемый препарат:
в первые сутки по 1-3 таблетки на прием 3 раза в день (разовая доза 0,1-0,3 г, суточная 0,3-0,9 г);
со вторых суток по 1-2 таблетки на прием 3 раза в день (разовая доза 0,1-0,2 г, суточная 0,3-0,6 г) в течение 3-4-х недель.
в первые сутки по 1-3 таблетки на прием 3 раза в день (разовая доза 0,1-0,3 г, суточная 0,3-0,9 г);
со вторых суток по 1-2 таблетки на прием 3 раза в день (разовая доза 0,1-0,2 г, суточная 0,3-0,6 г) в течение 3-4-х недель.
Изучаемый препарат применялся в таблетках и в форме порошка за 30 мин до еды, сублингвально (не запивая водой).
При данном исследовании оценивались:
динамика отдельных симптомов, выраженных в баллах;
интегральная оценка состояния по сумме баллов;
степень влияния предлагаемого препарата на соответствующую симптоматику алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Тяжесть и состояние больных оценивалось по специальным картам учета эффективности психотропного средства и по глоссарию "Стандартные психопатологические симптомы и синдромы для унифицированной клинической оценки алкоголизма и алкогольных психозов". М. 1976. Обследование проводилось до начала терапии и на 1-й, 3-й, 7-й, 10-й, 14-й, 21-й и 28-й дни от начала лечения.
динамика отдельных симптомов, выраженных в баллах;
интегральная оценка состояния по сумме баллов;
степень влияния предлагаемого препарата на соответствующую симптоматику алкогольного абстинентного синдрома (ААС). Тяжесть и состояние больных оценивалось по специальным картам учета эффективности психотропного средства и по глоссарию "Стандартные психопатологические симптомы и синдромы для унифицированной клинической оценки алкоголизма и алкогольных психозов". М. 1976. Обследование проводилось до начала терапии и на 1-й, 3-й, 7-й, 10-й, 14-й, 21-й и 28-й дни от начала лечения.
У подавляющего большинства числа больных ААС (тяжелый средней тяжести) носил развернутый характер: в его структуру входили соматические, неврологические и психопатологические расстройства.
Результаты исследования выявили положительный эффект предлагаемого препарата у подавляющего большинства больных (табл. 11 и 12).
Во время курсового лечения непосредственно после приема предлагаемого препарата наблюдалась легкая релаксация с чувством приятного тепла в теле, однако на протяжении дня больные чувствовали себя бодрыми, полными сил. Пациенты, начиная со 2-5-го дн после приема предлагаемого препарата отмечали ослабление тревоги, беспокойства, снижение эмоциональной напряженности, раздражительности, депрессивного настроения, чувства вины. Нормализовался сон, аппетит, появилась способность к переживанию положительных эмоций, восприимчивость к юмору. Настроение стабилизировалось, повышалось, сочетаясь с повышением общей активности (фиг. 3).
Степень влияния предлагаемого препарата на симптоматику ААС представлена в табл. 13. Полученные результаты показывают, что эффект обнаруживается уже в течение первых суток и сохраняется до 7-10-го дня, но степень действия предлагаемого препарата зависит от характера патологических нарушений.
Менее выражено влияние препарата на динамику неврологических нарушений и астено-вегетативных расстройств.
К 7-му дню терапии между основной и контрольной группами появлялись статистически достоверные различия и по таким показателям, как отношение к своему внешнему виду, трудовой деятельности, семье (табл. 12). В этот же период отмечалось повышение активности без моторной и волевой расторможенности.
Показатели по шкалам "критичность" и "терапевтические установки" характеризовались меньшей динамикой, однако их изменение в группе больных, получивших препарат, было выше, чем в контроле. При длительном курсовом приеме препарата (2-3 мес) отмечена четкая установка на лечение.
Изучалось влияние препарата на электрическую активность головного мозга при ААС. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе изучалась ЭЭГ в течение 2 ч после однократного прием 0,3 г препарата. Второй этап предусматривал динамическую регистрацию параметров ЭЭГ в процессе курсового лечения. После регистрации фоновой биоэлектрической активности испытуемый получал фармакологический препарат или плацебо, затем в течение 20 мин проводилась непрерывная регистрация и анализ ЭЭГ. В дальнейшем исследования осуществлялись через 60, 90, 120 и 240 мин. после приема препарата.
В процессе курсовой терапии регистрация и анализ фоновой ЭЭГ проводились с периодичностью один раз в неделю.
Для анализа использовались свободные от артефактов участки ЭЭГ длительностью 1 мин 45 с.
При статической обработке вычислялась средняя арифметическая и дисперсия (s) для показателей относительной мощности ритмов по пяти диапазонам (табл. 14-16), а также суммарная спектральная мощность ЭЭГ. Полученные значения подвергались затем логарифмической трансформации, заключающейся в вычислении натуральных логарифмов исходных значений. Цель данной математической процедуры состояла в аппроксимации первичных данных к критериям нормального распределения.
Результаты исследований представлены в табл. 14-16 и на фиг. 4.
В табл. 14 представлены усредненные логарифмированные значения показателей относительной мощности ЭЭГ по частотным диапазонам, а также суммарной спектральной мощности в течение первых 20 мин после приема предлагаемого препарата и плацебо (плацебо-уровень принят за ноль).
Как показали исследования, достоверные изменения обнаруживаются уже с 3 мин после приема предлагаемого препарата и выражаются в нарастающем подавлении медленноволновой активности дельта-диапазона в сочетании с возрастанием мощности альфа-ритма и суммарной спектральной мощности ЭЭГ, причем увеличение последних показателей на фоне приема предлагаемого препарата достигает достоверных значений с 10 мин исследования.
При дальнейшем анализе изменений ЭЭГ (табл. 15) видно, что на протяжении 2 ч после однократного приема предлагаемого препарата указанные тенденции сохраняются, хотя к концу исследования отмечается некоторое снижение мощности альфа-ритма в отведении с правого полушария.
Динамика усредненных логарифмированных показателей относительной мощности по спектральным диапазонам в основной и контрольной группах на протяжении четырех недель курсовой терапии приведена в табл. 16. Как видно, достоверные различия между группами, по-прежнему выражающиеся в снижении мощности медленных (дельта и тета) ритмов и повышении альфа-активности в сочетании с возрастанием суммарной мощности ЭЭГ, сохраняются в течение первых двух недель, а в дальнейшем сглаживаются за счет возрастания соответствующих показателей в контрольной группе.
Сравнительный анализ изменений спектральных характеристик ЭЭГ под влиянием предлагаемого препарата и плацебо проиллюстрирован на фиг. 4, где приведены исходные значения абсолютной мощности по спектральным диапазонам, а также их изменение через 60 мин после однократного приема 0,3 г препарата и на 7 день после начала курсовой терапии.
Как видно (фиг. 4), под влиянием предлагаемого препарата отмечается быстрая нормализация спектральных параметров ЭЭГ, что, по всей видимости, связано со стимулирующим воздействием препарата на биоэнергетические процессы в клетках мозга. В контрольной группе пациентов, получавших плацебо, динамика спектральных характеристик ЭЭГ имеет гораздо менее выраженный характер.
В ходе испытаний было также проведено сравнение фармако-ЭЭГ профиля предлагаемого препарата с профилями основных классов психотропных средств. Результаты сопоставления позволяют отнести данный препарат к психофармакологическим средствам, обладающим стимулирующим влиянием на когнитивные процессы.
Изучено влияние предлагаемого препарата на скорость счетно-вычислительных операций при курсовом 7-10 дневном приеме препарата лицами, страдающими алкоголизмом. В качестве теста использовалось сложение 184 пар простых числе. Учитывалось время выполнения задания и количество ошибок.
Исследования показали, что при многократном приеме предлагаемого препарата уже к 3-5-му дн от начала лечения наблюдается тенденция к возрастанию скорости выполнения задания. Начиная с 7-10-го дн обнаруживается статистически значимое увеличение скорости счетно-вычислительных операций, которая не нарушается и при длительном приеме предлагаемого препарата.
Изучено влияние предлагаемого препарата на влечение к алкоголю. Под наблюдением находилось 180 больных, страдающих хроническим алкоголизмом II стадии. Возраст больных от 18 до 65 лет, продолжительность заболевания от 3 до 20 лет, длительность запоев от 2 до 20 дн, выраженность влечения в баллах от 4 до 7.
Большинство больных отмечали, что у них отсутствует самостоятельное подавление влечения к алкоголю.
При клиническом наблюдении удалось выделить несколько вариантов актуализации влечения к алкоголю. Наиболее часто (I вариант) влечение к алкоголю сопровождалось аффективными расстройствами: неустойчивостью настроения, повышенной раздражительностью, пессимизмом, ранимостью, беспричинной тревогой, напряженностью, неверием в свои силы, отчаянием, нарушением сна. В большинстве случаев указанные проявления сопровождались вегетативными нарушениями: потливостью, гиперстезией, жаждой, тремором, "игрой" вазомоторов.
У части больных наблюдался сенсорный и идеаторный вариант (II вариант) актуализации влечения. В данной группе пациенты отмечали постоянное "подсасывание" в желудке, сравнивая его с чувством голода, повышенное слюноотделение, чувство жажды, упадок сил, общую слабость, разбитость, снижение настроения. Указанная симптоматика постоянно сопровождалась "мыслями об алкоголе".
В третьей группе больных (III вариант) в структуре патологического влечения преобладали явления физического дискомфорта.
В четвертой группе (IV вариант) выраженные поведенческие расстройства.
В указанных группа предлагаемый препарат назначался сублингвально по 0,1-0,3 г на прием в течение 4-5 дн без назначения психотропных средств.
Анализ результатов показал, что наибольшая эффективность предлагаемого препарата наблюдалась у больных, в структуре патологического влечения которых преобладали аффективные расстройства (I вариант) или сочетания сенсорного (чувство голода) и идеаторного (мысли об алкоголе) компонентов (II вариант).
В первой группе больных под влиянием предлагаемого препарата происходила редукция таких проявлений, как чрезмерная ранимость, тревога, раздражительность, напряженность, восстанавливался сон, вновь появлялась уверенность в своих силах, больные отмечали значительное улучшение своего физического состояния, пропадали мысли о бесперспективности лечения, настроение выравнивалось, улучшалось и появлялась его стабильность. После первого курса терапии больным в течение года поводились повторные курсы по 4-5 дн 3-6 раз. Во всех случаях больные при повторных курсах отмечали положительное влияние предлагаемого препарата на указанную симптоматику. В течение курсовых лечений только в 8% случаев "срыв" (однократный прием алкоголя) сопровождался возникновением рецидива.
При назначении предлагаемого препарата больным второй группы (преобладание сенсорного и идеаторного компонентов) уже через 30-60 мин после приема пациенты отмечали улучшение состояния: уменьшались слабость, разбитость, мысли об алкоголизме "куда-то уходили", наступало расслабление и общее успокоение, очень часто отчетливо возникало чувство голода "хотелось обильно и вкусно поесть". Утоление голода после приема пищи вызывало ощущение физического и психического комфорта, а в ряде случаев глубокий сон. В этой группе больных также только в 8% случаев "срыв" сопровождался развитием рецидива заболевания.
Менее заметное действие предлагаемого препарата наблюдалось у больных с преобладанием в структуре патологического влечения физического дискомфорта (III группа). Тем не менее, во время приема предлагаемого препарата больные отмечали улучшение, оценивая состояние как "спокойное".
В тех случаях, когда в структуре актуализирующего патологического влечения преобладали выраженные поведенческие расстройства (IV группа), предлагаемый препарат был малоэффективен, и приходилось назначать психотропные средства.
Влияние предлагаемого препарата на влечение к алкоголю было изучено с помощью метода двойного слепого контроля. Состояние больных оценивалось двумя исследователями независимо друг от друга. Третий исследователь в случайном порядке назначал больным предлагаемый препарат или плацебо. В качестве плацебо использовался препарат фитин (инозитгексафосфорная кислота). Через 3 дн больному меняли препарат на противоположный. В конце курса лечения сопоставлялись данные, полученные двумя исследователями, затем сообщались данные о порядке назначения препаратов.
Средний возраст этой группы больных составлял 34,0±1,8 года (от 26 до 43 лет), средняя продолжительность заболевания 7,7±1,7 лет (от 3 до 20 лет), длительность запоев 5,6±0,28 баллов (от 4 до 7 баллов).
Большинство больных указывали, что при появлении влечения к алкоголю борьба за воздержание продолжалась несколько часов, у двух больных несколько дней. Все больные указывали, что самостоятельно подавить влечение к алкоголю они не могли. На момент обследования в 70% случаев влечение к алкоголю проявлялось в виде аффективных расстройств. Высказывались жалобы на раздражительность, угрюмо-тоскливое настроение, внутреннее напряжение, ощущение, что чего-то нехватает. Все больные связывали свое плохое состояние с отсутствием возможности употреблять алкоголь. В 20% случаев больные отмечали появление влечения при чувстве голода.
Больные, первым препаратом получавшие "плацебо", первые 2-3 дн какого-либо эффекта от препарата не отмечали. К 3 дн у всех больных, исчезло влечение к алкоголю. Смену "плацебо" на предлагаемый препарат больные не почувствовали.
При назначении первым предлагаемого препарата у части больных (30%) влечение к алкоголю исчезло уже после первого приема препарата, у остальных 70% оно ликвидировалось ко 2-3-му дн.
Расхождения в оценке состояния больных (в том числе и различных проявлений влечения к алкоголю) у двух экспертов были незначительными. Лишь в 10% случаев врачи не распознали, что получил больной: предлагаемый препарат или "плацебо".
По заключению клиницистов использование метода двойного слепого контроля выявило высокую эффективность предлагаемого препарата как средства, купирующего влечение к алкоголю.
Результаты клинических наблюдений, психофизиологических и электрофизиологических исследований показали, что предлагаемый препарат кроме противоалкогольного действия обладает ноотропным эффектом: повышает внимание и скорость счетно-вычислительных операций. Указанные свойства дали основание рекомендовать предлагаемый препарат для лечения больных алкоголизмом, работающих на производстве, требующем повышенного внимания и быстрых психофизиологических реакций (действий). Для подтверждения данного положения было изучено влияние предлагаемого препарата у лиц 25-60 лет, страдающих алкоголизмом II-III стадии (длительность потребления алкоголя 10-30 лет), работающих в условиях промышленного производства. Исследования были проведены на 50 больных, находившихся на лечении в дневном стационаре при механическом заводе. Больные получали предлагаемый препарат по 0,1 г 3 раза в день в течение 2-3 мес. Учитывалось клиническое состояние пациентов, показатели производительности труда, утомляемость, травматизм. В качестве контроля обследовались больные (28 человек), находящиеся на стационарном лечении. Обе группы работали в штамповочном цехе на изготовлении мелких деталей. Данный вид работ требует повышенного внимания и быстрого переключения с одного вида деятельности на другой.
Наблюдения показали, что при приеме предлагаемого препарата уменьшалось количество травм (повреждений концов пальцев), больные субъективно отмечали к концу смены меньшую утомляемость. На фоне приема предлагаемого препарата наблюдалось увеличение производительности труда на 15-35% Особое внимание привлекают данные о снижении производительности труда после отмены препарата в течение 2 мес (IV-VII м-ц).
Таким образом, исследования показали, что предлагаемый препарат при кратковременном и длительном приеме способен повышать внимание, умственную работоспособность, скорость психо-физиологических реакций и может применяться здоровыми людьми и лицами, страдающими алкоголизмом в условиях производств, требующих повышенных психомоторных реакций.
Результаты исследований показали также, что при длительном приеме предлагаемого препарата к нему не формируется пристрастия, не появляется аллергических реакций и других патологических осложнений.
Claims (6)
1. Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия для сублингвального применения, характеризующийся тем, что в качестве активного начала он содержит аминокислоту L-треонин или ее фармацевтически приемлемую соль и витамин В6 в массовом соотношении 10 20 0,5 1 соответственно.
2. Препарат по п. 1, характеризующийся тем, что он содержит указанные ингредиенты в массовом соотношении 20 1.
3. Препарат по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что он представляет собой порошок.
4. Препарат по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что он представляет собой таблетку.
5. Препарат по любому из пп.1, 2 и 4 в виде таблетки, характеризующийся тем, что он дополнительно содержит в качестве целевых добавок метилцеллюлозу и магний стеариновокислый.
6. Препарат по п. 5, характеризующийся тем, что он содержит указанные ингредиенты в следующих количествах на одну таблетку, г:
L-треонин или его фармацевтически приемлемая соль 0,1 0,2
Витамин В6 0,005 0,010
Метилцеллюлоза 0,001 0,002
Магний стеариновокислый 0,001 0,002п
L-треонин или его фармацевтически приемлемая соль 0,1 0,2
Витамин В6 0,005 0,010
Метилцеллюлоза 0,001 0,002
Магний стеариновокислый 0,001 0,002п
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU9595100307A RU2097034C1 (ru) | 1995-01-13 | 1995-01-13 | Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия |
| JP8521587A JPH09510738A (ja) | 1995-01-13 | 1996-01-04 | 禁酒及びヌートロピック効果を付与された医薬組成物 |
| US08/704,745 US5798371A (en) | 1995-01-13 | 1996-01-04 | Pharmaceutical composition endowed with an antialcoholic and nootropic effect |
| PCT/RU1996/000006 WO1996021446A1 (en) | 1995-01-13 | 1996-01-04 | Pharmaceutical composition with anti-alcoholic and nootropic properties |
| DE19626431A DE19626431B4 (de) | 1995-01-13 | 1996-07-01 | Verwendung einer pharmazeutische Komposition mit antialkoholischer und nootroper Wirkung |
| FR9608205A FR2750605B1 (fr) | 1995-01-13 | 1996-07-02 | Composition pharmaceutique a effets antialcooliques et nootropes |
| CH01664/96A CH691791A8 (de) | 1995-01-13 | 1996-07-03 | Pharmazeutische komposition gegen alkoholmissbrauch und mit notroper wirkung. |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU9595100307A RU2097034C1 (ru) | 1995-01-13 | 1995-01-13 | Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия |
| DE19626431A DE19626431B4 (de) | 1995-01-13 | 1996-07-01 | Verwendung einer pharmazeutische Komposition mit antialkoholischer und nootroper Wirkung |
| FR9608205A FR2750605B1 (fr) | 1995-01-13 | 1996-07-02 | Composition pharmaceutique a effets antialcooliques et nootropes |
| CH01664/96A CH691791A8 (de) | 1995-01-13 | 1996-07-03 | Pharmazeutische komposition gegen alkoholmissbrauch und mit notroper wirkung. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95100307A RU95100307A (ru) | 1997-10-10 |
| RU2097034C1 true RU2097034C1 (ru) | 1997-11-27 |
Family
ID=27428256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9595100307A RU2097034C1 (ru) | 1995-01-13 | 1995-01-13 | Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09510738A (ru) |
| CH (1) | CH691791A8 (ru) |
| DE (1) | DE19626431B4 (ru) |
| RU (1) | RU2097034C1 (ru) |
| WO (1) | WO1996021446A1 (ru) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2145213C1 (ru) * | 1999-05-25 | 2000-02-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, и способ ее получения |
| RU2145855C1 (ru) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Анксиолитическое, противоалкогольное, церебропротекторное лекарственное средство |
| RU2165759C1 (ru) * | 2000-02-29 | 2001-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Бивитех" | Средство для лечения алкогольной интоксикации |
| RU2177320C1 (ru) * | 2000-12-21 | 2001-12-27 | Попов Виктор Георгиевич | Средство, ослабляющее выраженность постинтоксикационного алкогольного синдрома |
| RU2177783C1 (ru) * | 2001-02-02 | 2002-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Ноотропное средство |
| RU2252023C2 (ru) * | 2002-11-21 | 2005-05-20 | Миронов Николай Владимирович | Способ лечения черепно-мозговой травмы |
| RU2561063C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2097034C1 (ru) * | 1995-01-13 | 1997-11-27 | Ирина Алексеевна Комиссарова | Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия |
| FR2750605B1 (fr) * | 1995-01-13 | 1998-09-25 | Komissarova Irina Alexeevna | Composition pharmaceutique a effets antialcooliques et nootropes |
| JP2018127427A (ja) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | 味の素株式会社 | 唾液分泌促進剤、ならびにこれを配合した食品組成物、および口腔用組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405629A (en) * | 1979-05-07 | 1983-09-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Process for increasing glycine levels in the brain and spinal cord |
| US4761429A (en) * | 1985-07-22 | 1988-08-02 | Kenneth Blum | Enkephalinase and endorphinase inhibitors as anti-craving compositions |
| US5019558A (en) * | 1988-05-09 | 1991-05-28 | Georges Cehovic | Method for treating memory disturbances using arginine aspartate |
| US6294520B1 (en) * | 1989-03-27 | 2001-09-25 | Albert T. Naito | Material for passage through the blood-brain barrier |
| WO1993013764A1 (fr) * | 1992-01-10 | 1993-07-22 | Irina Alexeevna Komissarova | Preparation pharmaceutique a action antistress, de prevention du stress et nootrope |
| RU2097034C1 (ru) * | 1995-01-13 | 1997-11-27 | Ирина Алексеевна Комиссарова | Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия |
-
1995
- 1995-01-13 RU RU9595100307A patent/RU2097034C1/ru active IP Right Revival
-
1996
- 1996-01-04 WO PCT/RU1996/000006 patent/WO1996021446A1/ru not_active Ceased
- 1996-01-04 JP JP8521587A patent/JPH09510738A/ja active Pending
- 1996-07-01 DE DE19626431A patent/DE19626431B4/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 CH CH01664/96A patent/CH691791A8/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. of Psychoactive Drugs, vol. 20(3), Jul.-Sep., 1988, p. 333. Препараты SAAVE TM и TROP-AMINE TM фирмы Matrix Technologies, Jnc. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2145213C1 (ru) * | 1999-05-25 | 2000-02-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая ноотропным действием, и способ ее получения |
| RU2145855C1 (ru) * | 1999-05-26 | 2000-02-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Анксиолитическое, противоалкогольное, церебропротекторное лекарственное средство |
| RU2165759C1 (ru) * | 2000-02-29 | 2001-04-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Бивитех" | Средство для лечения алкогольной интоксикации |
| RU2177320C1 (ru) * | 2000-12-21 | 2001-12-27 | Попов Виктор Георгиевич | Средство, ослабляющее выраженность постинтоксикационного алкогольного синдрома |
| RU2177783C1 (ru) * | 2001-02-02 | 2002-01-10 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Консорциум-Пик" | Ноотропное средство |
| RU2252023C2 (ru) * | 2002-11-21 | 2005-05-20 | Миронов Николай Владимирович | Способ лечения черепно-мозговой травмы |
| RU2561063C1 (ru) * | 2014-07-01 | 2015-08-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Способ коррекции неврологических нарушений при хронической алкогольной интоксикации |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996021446A1 (en) | 1996-07-18 |
| JPH09510738A (ja) | 1997-10-28 |
| DE19626431B4 (de) | 2011-03-17 |
| CH691791A5 (de) | 2001-10-31 |
| CH691791A8 (de) | 2002-03-15 |
| DE19626431A1 (de) | 1998-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Siegel | Chapter VI COCAINE: RECREATIONAL USE AND INTOXICATION | |
| US6555576B1 (en) | Method for treating exercise induced asthma | |
| US5972974A (en) | Transdermal nicotine metabolites and human body weight | |
| JP7506046B2 (ja) | 改善される運動性及び認知機能のためのアセチル－ロイシン又はその薬学的に許容される塩 | |
| US20020048612A1 (en) | GABA substrate and the use thereof for treating cognitive and emotional disorders | |
| RU2097034C1 (ru) | Фармацевтический препарат антиалкогольного и ноотропного действия | |
| US6075028A (en) | Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders | |
| RU2063749C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее адаптогенным действием | |
| CA3072780A1 (en) | 3-methyl methcathinone in psychotherapeutic intervention | |
| TW201605443A (zh) | 治療ｘ染色體脆折症及相關病症的方法 | |
| US9592239B2 (en) | Methods and compositions for ibogaine treatment of impulse control disorder, anxiety-related disorders, violence and/or anger, or regulating food intake | |
| US9611205B2 (en) | Pharmaceutical compound for the prevention and treatment | |
| Gillin et al. | Schizophrenia: Perchance a dream? | |
| Bennett et al. | Psychotic Reactions During Tetraethylthiuramdisulfide (Antabuse®) Therapy | |
| US20150224065A1 (en) | Agent, pharmaceutical composition, and method for treating the ethyl alcohol and/or narcotic dependence | |
| NZ513695A (en) | Method for treating COPD | |
| JPS63208524A (ja) | 睡眠リズム改善剤 | |
| Wirz-Justice | Theoretical and therapeutic potential of indoleamine precursors in affective disorders | |
| US5643928A (en) | Human body weight management | |
| US5798371A (en) | Pharmaceutical composition endowed with an antialcoholic and nootropic effect | |
| FR2662080A1 (fr) | Utilisation des activateurs des canaux postassiques pour la prophylaxie de l'asthme. | |
| Dewan et al. | The organic psychoses: A guide to diagnosis | |
| Cho et al. | Acute Heart Failure after Oral Intake of Liquid Nicotine | |
| Groen et al. | A case of malignant hypertension, treated with prefrontal leucotomy and psychotherapy, followed for over eight years | |
| MXPA01008858A (en) | Method for treating exercise induced asthma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20121031 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130114 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20131120 |