RU2091366C1 - Bicyclo (2,2,2) octane-2-carboxylic acid sodium salt having anticonvulsion activity - Google Patents
Bicyclo (2,2,2) octane-2-carboxylic acid sodium salt having anticonvulsion activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2091366C1 RU2091366C1 SU5048228A RU2091366C1 RU 2091366 C1 RU2091366 C1 RU 2091366C1 SU 5048228 A SU5048228 A SU 5048228A RU 2091366 C1 RU2091366 C1 RU 2091366C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bicyclo
- octane
- carboxylic acid
- sodium salt
- activity
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 12
- CHAQZFGXPLBFOT-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methyloctanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCC(C)C([O-])=O CHAQZFGXPLBFOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 3
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 title 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 4
- PNKGHXVHKCJNBW-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C(=O)O)CC1CC2 PNKGHXVHKCJNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 3
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alicyclic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDYGJOOHMBDCHE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(methylamino)indene-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(CC)(NC)C(=O)C2=C1 LDYGJOOHMBDCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCHQWOQHNBKKDS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-(morpholin-4-ylmethyl)-3-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(C)(C=2C=CC=CC=2)CC(=O)N1CN1CCOCC1 WCHQWOQHNBKKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000007656 barbituric acids Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005200 beclamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- QMOWPJIFTHVQMB-UHFFFAOYSA-N benzobarbital Chemical compound O=C1C(CC)(C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(=O)N1C(=O)C1=CC=CC=C1 QMOWPJIFTHVQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229950011630 morsuximide Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии алициклических карбоновых кислот, а именно к новому соединению натриевой соли бицикло /2.2.2/ октан-2-карбоновой кислоты [1] обладающей противосудорожной активностью, которая может найти применение в медицине в качестве
противоэпилептического средства (ПЭС).The invention relates to the chemistry of alicyclic carboxylic acids, and in particular to a new compound of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2/ octane-2-carboxylic acid [1] with anticonvulsant activity, which can be used in medicine as
antiepileptic drugs (PES).
Известные ПЭС представляют собой производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал и др.), гидантоина (дифенин), сукцинимида (этоксусимид, морсуксимид), диазепина (клоназепам и др.), т.е. азотсодержащих гетероциклов, а также простейших аминов и амидов (мидокалм, метиндион, хлоракон). Known PES are derivatives of barbituric acid (phenobarbital, benzonal, etc.), hydantoin (diphenin), succinimide (ethoxysimide, morsuximide), diazepine (clonazepam, etc.), i.e. nitrogen-containing heterocycles, as well as simple amines and amides (midcalm, methindione, chloracon).
Недостатком ПЭС является широкий набор побочных действий (общее угнетение или возбуждение нервной системы, седативный, транквилизирующий, аллергический эффекты, нарушение координации движения и т.д.) [1 и 2]
Структурные аналоги натриевая и кальциевая соли вальпроевой кислоты (конвулекс, конвульсофин) (II), не содержащие в молекуле азота, также не свободны от побочного действия, так как влияют на свертываемость крови, раздражают желудочно-кишечный тракт, иногда вызывают выпадение волос [1, 3 и 4] Кроме того, многие известные ПЭС плохо растворимы в воде, что затрудняет введение их в организм.The disadvantage of PES is a wide range of side effects (general depression or agitation of the nervous system, sedative, tranquilizing, allergic effects, impaired coordination of movement, etc.) [1 and 2]
Structural analogues of sodium and calcium salts of valproic acid (convulex, convulsofin) (II), which do not contain nitrogen in the molecule, are also not free from side effects, since they affect blood coagulation, irritate the gastrointestinal tract, and sometimes cause hair loss [1, 3 and 4] In addition, many known PES are poorly soluble in water, which complicates their introduction into the body.
Учитывая длительность лечения эпилепсии, очевидна необходимость исключения или снижения степени тяжести побочного действия ПЭС. Given the duration of treatment for epilepsy, the need to eliminate or reduce the severity of side effects of PES is obvious.
Сущность изобретения поясняется чертежом. The invention is illustrated in the drawing.
Сущность изобретения состоит в получении нового соединения натриевой соли бицикло /2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты, хорошо растворимой, устойчивой, нетоксичной, обладающей противосудорожной активностью при отсутствии седативного, транквилизирующего и аллергического эффектов. The essence of the invention is to obtain a new compound of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane 2-carboxylic acid, readily soluble, stable, non-toxic, with anticonvulsant activity in the absence of sedative, tranquilizing and allergic effects.
Предлагаемая соль в литературе не описана, получается из известной [5] бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты и подходящего натриевого основания в водной среде, представляет собой бесцветные чешуйчатые кристаллы со слабым "кислым" запахом, не плавится до 285oC, хорошо растворима в воде, умеренно в спирте, устойчивых кристаллогидратов не образует, водные растворы имеют нейтральную реакцию. Соль не гигроскопична, устойчива в твердом состоянии и в растворах.The proposed salt is not described in the literature, it is obtained from the known [5] bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid and a suitable sodium base in an aqueous medium, it is colorless scaly crystals with a faint "sour" smell, does not melt to 285 o C, readily soluble in water, moderately in alcohol, does not form stable crystalline hydrates, aqueous solutions have a neutral reaction. The salt is not hygroscopic, stable in the solid state and in solutions.
Пример 1. К раствору 0,18 мол натриевого основания в воде или водном спирте присыпают порциями 30,8 г (0,20 моль) бицикло/2.2.2/октан-2- карбоновой кислоты с т. пл. 84 86oC, перемешивают 2 ч, избыток кислоты отфильтровывают или извлекают эфиром, водный раствор упаривают в вакууме досуха при 120 140oC, получают 32,7 г (93%) натриевой соли бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты.Example 1. To a solution of 0.18 mol of sodium base in water or aqueous alcohol, 30.8 g (0.20 mol) of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid are added in portions with mp. 84 86 o C, stirred for 2 h, the excess acid is filtered off or extracted with ether, the aqueous solution is evaporated to dryness in vacuo at 120 140 o C, get 32.7 g (93%) of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carbon acids.
Найдено, С 61,23; Н 7,69
C 61,29; H 7,51
C9H13O2Na.Found, C, 61.23; H, 7.69
C 61.29; H 7.51
C 9 H 13 O 2 Na.
Вычислено,
С 61,34; Н 7,43.Calculated
C 61.34; H 7.43.
Найденный элементный состав указывает на примерно 99-ную степень чистоты продукта реакции без дополнительной его очистки. Полноту высушивания контролируют по отсутствию полосы 3430 см-1 в ИК-спектре соли. Характеристичными являются: в спектре протонного резонанса (200 Мгц D2O) квадруплет при 2,42 м. д. относящийся к α-протону, в спектре углеродного резонанса мультиплеты при 44,22 м. д. с JC-H 125,7 гц (COO-), 27,71 м.д. с JC-H 135,2 гц (C1) и 23,71 м. д. с JC-H 132,2 гц (C4); в ИК-спектре полосы валентных колебаний карбоксильного аниона при 1410, 1554 и 1574 см-1 (вазелиновое масло).The elemental composition found indicates an approximately 99th degree of purity of the reaction product without further purification. The completeness of drying is controlled by the absence of a band of 3430 cm -1 in the IR spectrum of the salt. Characteristic are: in the proton resonance spectrum (200 MHz D 2 O), the quadruplet at 2.42 ppm related to the α-proton; in the carbon resonance spectrum, the multiplets at 44.22 ppm with J CH 125.7 Hz ( COO - ), 27.71 ppm. with J CH 135.2 Hz (C 1 ) and 23.71 ppm; with J CH 132.2 Hz (C 4 ); in the IR spectrum of the stretching vibration band of the carboxyl anion at 1410, 1554 and 1574 cm -1 (liquid paraffin).
Пример 2. Изучение противосудорожных свойств натриевой соли бицикло/2.2.2/ октан-2-карбоновой кислоты проведено на мышах и крысах по коразоловой и аудиогенной моделям соответственно. При этом использовались белые нелинейные мыши, самцы и самки, весом 25 35 г и крысы белые, самцы и самки, весом 200 300 г линии Крушинского Молодкиной (КМ), выведенные на повышенную чувствительность к звуковому воздействию и дающие выраженный судорожный припадок на звонок. Исследуемый препарат вводили животным подкожно за 15 20 мин до начала тестирования в дозе 200 мг/кг. Это доза выявлена нами в течение 1,5-летних испытаний различных дозировок препарата. Тестирующий агент (коразол) является одним из самых распространенных судорожных агентов, вызывающих припадок. Коразол вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, на крыс воздействовали звуком 80 дб. Во всех случаях параллельно проводился контрольный эксперимент с физиологическим раствором вместо противосудорожного препарата в том же объеме и с тем же интервалом времени. Все животные предварительно тестировались по судорожному агенту. Оценка противосудорожного действия натриевой соли бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты проводилась по принятой 4-бальной шкале с утяжелением припадка от 1 к 4:
1 двигательное возбуждение в ответ на действие судорожного агента, не переходящее в эпилептический припадок;
2 двигательное возбуждение, заканчивающееся ступорозным состоянием, иногда с падением на брюшко;
3 двигательное возбуждение, заканчивающееся падением животного на бок с клоническими судорогами;
4 двигательное возбуждение, заканчивающееся падением животного на бок с тоническим напряжением всей мускулатуры и остановкой дыхания на несколько секунд.Example 2. The study of the anticonvulsant properties of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid was carried out in mice and rats according to the corazole and audiogenic models, respectively. In this case, nonlinear white mice, males and females, weighing 25 35 g and white rats, males and females, weighing 200,300 g of the Krushinsky Molodkina line (KM) were used, bred for increased sensitivity to sound exposure and giving a pronounced convulsive seizure on the call. The test drug was administered to animals subcutaneously 15 to 20 minutes before the start of testing at a dose of 200 mg / kg. This dose was identified by us during 1.5-year trials of various dosages of the drug. A testing agent (corazole) is one of the most common seizure-causing agents. Corazole was injected intraperitoneally to mice at a dose of 50 mg / kg; rats were exposed to a sound of 80 dB. In all cases, a control experiment was conducted in parallel with physiological saline instead of an anticonvulsant drug in the same volume and with the same time interval. All animals were pretested with a convulsive agent. Evaluation of the anticonvulsant effect of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid was carried out according to the accepted 4-point scale with a seizure aggravation from 1 to 4:
1 motor excitement in response to the action of a convulsive agent, not turning into an epileptic seizure;
2 motor excitement ending in a stuporous state, sometimes with a fall on the abdomen;
3 motor excitement, ending with the fall of the animal on its side with clonic convulsions;
4 motor excitement, ending with the animal falling on its side with tonic tension of the entire muscles and respiratory arrest for a few seconds.
При этом регистрировали латентный период до появления двигательного возбуждения и всех последующих стадий, силу и длительность двигательных реакций и собственно судорожных фаз. In this case, the latent period until the appearance of motor excitation and all subsequent stages, the strength and duration of motor reactions and the actual convulsive phases were recorded.
Результаты, полученные на мышах (коразоловая модель судорожного припадка) и крысах (аудиогенная модель судорожного припадка), вполне аналогичны (табл. 1 3) и свидетельствуют об эффективном и избирательном воздействии натриевой соли бицикло/2.2.2/октан-2- карбоновой кислоты на судорожную реакцию животных: ни в одном из опытов не достигалась максимальная степень припадка, до 70% крыс показали лишь ослабленную реакцию II степени, в той и другой моделях наблюдается существенное удлинение латентного периода как до начала двигательных возбуждений, так и собственно судорожных фаз. При этом наблюдается также появление второй волны возбуждения, указывающее на удлинение припадка при одновременном его ослаблении. В отдельных случаях судорожные реакции вообще отсутствовали. The results obtained in mice (corazole model of convulsive seizure) and rats (audiogenic model of convulsive seizure) are quite similar (Table 1–3) and indicate an effective and selective effect of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid sodium salt on convulsive reaction of animals: in none of the experiments the maximum degree of seizure was achieved, up to 70% of rats showed only a weakened reaction of the second degree, in both models a significant extension of the latent period was observed as before the onset of motor excitations, t and to the actual convulsive phase. In this case, the appearance of a second excitation wave is also observed, indicating an extension of the seizure while its attenuation. In some cases, convulsive reactions were generally absent.
Поскольку предлагаемый препарат существенно отличается по структуре от всех известных в настоящее время, полученные результаты сопоставлены в рамках тех же методик с известными эталонами из разных классов ПЭС фенобарбиталом, дифенином и конвулексом (табл. 1 3). Фенобарбитал в дозах 15 30 мг/кг, ослабляя судорожный припадок, вызывает угнетение общей двигательной активности, атоксию, сонное состояние, т.е. генерализованное торможение. Дифенин в дозе 20 мг/кг ослабляет степень тяжести припадка до III-й без выраженного снотворного эффекта и несколько удлиняет латентные периоды, а в меньших дозах не исключает припадки 4-й степени. Конвулекс в дозе 200 мг/кг проявляет выраженный антисудорожный эффект с удлинением латентного периода до начала двигательного возбуждения, но длительность собственно судорожных фаз практически не отличалась от контрольных. Только 22% животных дали реакцию II степени, остальные показали реакции III и IV степени. Since the proposed preparation is significantly different in structure from all currently known, the results obtained are compared, within the framework of the same methods, with known standards from different classes of PES with phenobarbital, diphenin and convulex (Table 1–3). Phenobarbital in doses of 15-30 mg / kg, weakening a seizure, causes inhibition of general motor activity, atoxia, sleepy state, i.e. generalized braking. Diphenin at a dose of 20 mg / kg weakens the severity of the seizure to the 3rd without a pronounced hypnotic effect and slightly lengthens the latent periods, and in smaller doses does not exclude seizures of the 4th degree. Convulex at a dose of 200 mg / kg exhibits a pronounced anticonvulsant effect with an extension of the latent period before the onset of motor excitation, but the duration of the convulsive phase itself did not practically differ from the control. Only 22% of the animals gave a reaction of II degree, the rest showed reactions of III and IV degree.
Таким образом, по сравнению с дифенином и наиболее близким аналогом конвулексом в равной с последним дозе натриевая соль бицикло/2.2.2/-октан-2-карбоновой кислоты является более эффективным противосудорожным препаратом. Thus, in comparison with the diphenin and the closest analogue of convulex, in equal with the last dose, the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid is a more effective anticonvulsant drug.
Пример 3. Для оценки острой токсичности натриевой соли бицикло/2.2.2/ октан-2-карбоновой кислоты исследованы дозы от 500 до 2000 мг/кг с увеличением на 250 мг/кг в каждом следующем опыте. Эксперимент проведен на самцах и самках мышей на 6 группах животных по 6 особей в каждой группе. Прослеживалась выживаемость в течение 3 нед. Эксперимент проведен трижды. Установлено, что LD50 составляет 1500 мг/кг и для лекарственного препарата практически ничтожна, так как работающая доза находится в пределах 100 -200 мг/кг.Example 3. To assess the acute toxicity of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid, doses from 500 to 2000 mg / kg were studied with an increase of 250 mg / kg in each subsequent experiment. The experiment was conducted on male and female mice in 6 groups of animals, 6 animals in each group. Traced survival for 3 weeks. The experiment was carried out three times. It was found that LD 50 is 1500 mg / kg and is practically negligible for the drug, since the working dose is in the range of 100-200 mg / kg.
Пример 4. Оценка анафилактогенных свойств натриевой соли бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты проведена на морских свинках весом 250 280 г для трех групп животных. Первая получала препарат в дозе 20 мг/кг, вторая 200 мг/кг и третья 600 мг/кг, каждая доза повторена трижды. Интенсивность анафилактической реакции оценивалась по 4-бальной шкале. В группах животных, сенсибилизированных дозами 20 х 3 мг/кг и 200 х 3 мг/кг никаких анафилактических реакций не наблюдалось (табл. 4). Сенсибилизированные максимальной дозой 600 х 3 мг/кг животные показали развитие отдельных проявлений анафилактического шока типа почесывания, пожевывания, что позволяет оценить интенсивность реакции от 0,5 до 1 балла, однако максимальная доза значительно выше токсической дозы. Example 4. Anaphylactogenic properties of the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid were evaluated in guinea pigs weighing 250,280 g for three groups of animals. The first received the drug at a dose of 20 mg / kg, the second 200 mg / kg and the third 600 mg / kg, each dose repeated three times. The intensity of the anaphylactic reaction was evaluated on a 4-point scale. In the groups of animals sensitized with doses of 20 x 3 mg / kg and 200 x 3 mg / kg, no anaphylactic reactions were observed (Table 4). Sensitized animals with a maximum dose of 600 x 3 mg / kg showed the development of individual manifestations of anaphylactic shock such as scratching, chewing, which allows us to estimate the reaction intensity from 0.5 to 1 point, however, the maximum dose is significantly higher than the toxic dose.
Таким образом, натриевая соль бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты не обладает сенсибилизирующей активностью. Thus, the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid does not have sensitizing activity.
Пример 5. Изучение влияния натриевой соли бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты на поведение животных и процессы памяти по оценке двигательной и ориентировочно-исследовательской активности животных проводили с помощью прибора "Родео-1", позволяющего фиксировать горизонтальную и вертикальную компоненты двигательной реакции и ориентировочно-исследовательскую активность заглядывание в нижние и верхние норки. Изучение процессов памяти проводили по методике условного рефлекса активного избегания (УРАИ) на белых беспородных крысах. Example 5. The study of the influence of sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid on animal behavior and memory processes for assessing the motor and orientational research activity of animals was carried out using the Rodeo-1 device, which allows fixing horizontal and vertical components motor reaction and tentative research activity peeping into the lower and upper minks. The study of memory processes was carried out by the method of conditioned reflex of active avoidance (URAI) on white outbred rats.
Натриевая соль бицикло/2.2.2/октан-2-карбоновой кислоты не оказывает существенного влияния на поведение животных. Отмечалась лишь незначительная активация исследовательской реакции. Выявлено, что препарат оказывает положительное воздействие на становление условного рефлекса и его закрепление (фиг. 1). The bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid sodium salt does not significantly affect animal behavior. Only a slight activation of the research response was noted. It was revealed that the drug has a positive effect on the formation of the conditioned reflex and its consolidation (Fig. 1).
Таким образом, препарат оказывает некоторое усиление как тормозных, так и возбудительных процессов в мозге животных и тем самым облегчает становление процесса памяти. Thus, the drug exerts some enhancement of both inhibitory and excitatory processes in the brain of animals and thereby facilitates the formation of the memory process.
Полученные данные показывают, что натриевая соль бицикло/2.2.2/ октан-2-карбоновой кислоты (I) обладает более сильной противосудорожной активностью, чем дифенин и конвулекс, не токсична, не проявляет аллергического действия в терапевтических дозах, не оказывает влияния на память и общую двигательную активность животных. The data obtained show that the sodium salt of bicyclo / 2.2.2 / octane-2-carboxylic acid (I) has a stronger anticonvulsant activity than diphenin and convulex, is not toxic, does not exhibit allergic effects in therapeutic doses, and does not affect memory and general motor activity of animals.
Дополнительным преимуществом предлагаемого соединения следует считать его устойчивость, хорошую растворимость, доступность в очень чистом состоянии. An additional advantage of the proposed compounds should be considered its stability, good solubility, availability in a very pure state.
Claims (1)
проявляющая противосудорожную активность.Sodium salt of bicyclo (2.2.2) octane-2-carboxylic acid of the formula
exhibiting anticonvulsant activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5048228 RU2091366C1 (en) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Bicyclo (2,2,2) octane-2-carboxylic acid sodium salt having anticonvulsion activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5048228 RU2091366C1 (en) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Bicyclo (2,2,2) octane-2-carboxylic acid sodium salt having anticonvulsion activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2091366C1 true RU2091366C1 (en) | 1997-09-27 |
Family
ID=21607255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5048228 RU2091366C1 (en) | 1992-06-16 | 1992-06-16 | Bicyclo (2,2,2) octane-2-carboxylic acid sodium salt having anticonvulsion activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2091366C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999023056A1 (en) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Susanna Askanazovna Saakian | New anticonvulsant drugs |
| CN102300573A (en) * | 2008-12-20 | 2011-12-28 | 苏珊娜·A·萨基扬 | [2.2.2] Bicyclic derivatives and methods of use thereof |
| RU2673887C1 (en) * | 2014-11-26 | 2018-12-03 | Нордвест Университи | Compound a-azari-aldehyde ether, method for production and application thereof |
-
1992
- 1992-06-16 RU SU5048228 patent/RU2091366C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1984, т.1, с.142-154. 2. Вайнтруб М.Я. Особенности побочных действий противосудорожных препаратов. Советская медицина, 1984, N 8, с. 102. 3. G.Meunier, J.Carraaz et al, Therapie, 1963, v. 118, p. 435-440. 4. D.Simon, J.K.Penry, Epilepsia, 1975, v. 16, p. 549-573. 5. R.Seka, O.Tramposch, Chem. Ber., 1942, b. 75, s. 1379. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999023056A1 (en) * | 1997-11-05 | 1999-05-14 | Susanna Askanazovna Saakian | New anticonvulsant drugs |
| CN102300573A (en) * | 2008-12-20 | 2011-12-28 | 苏珊娜·A·萨基扬 | [2.2.2] Bicyclic derivatives and methods of use thereof |
| EP2396002A4 (en) * | 2008-12-20 | 2012-09-05 | Susanna A Saakian | (2.2.2) BICYCLIC DERIVATIVES AND METHOD OF ADMINISTRATION |
| CN106309418A (en) * | 2008-12-20 | 2017-01-11 | 艾思益制药有限责任公司 | [2.2.2] bicyclic derivatives and methods of use |
| RU2673887C1 (en) * | 2014-11-26 | 2018-12-03 | Нордвест Университи | Compound a-azari-aldehyde ether, method for production and application thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3856464B2 (en) | Derivatives of valproic acid amide and 2-valproenoic acid amide and use as antispasmodic agents | |
| EP0932597B1 (en) | Use of gamma-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism | |
| DE1620608B2 (en) | N-substituted lactams and process for their preparation | |
| TR201909249T4 (en) | Ester prodrugs of [3- (1- (1h-imidazol-4-yl) ethyl) -2-methylphenyl] methanol for the treatment of retinal diseases. | |
| RU2091366C1 (en) | Bicyclo (2,2,2) octane-2-carboxylic acid sodium salt having anticonvulsion activity | |
| US5643954A (en) | Method of preventing and alleviating stress in a healthy mammal in need thereof | |
| JP3457687B2 (en) | Cataract treatment drug | |
| EP0346927A3 (en) | Various n-substituted 3-piperidine carboxylic acids or n-substituted 3-pyridine-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| RU98103388A (en) | (R) -5-BROM-N- (1-ETHYL-4-Methylhexagidro-1H-1,4-Diazepin-6-IL) -2-METHOXI-6-M COMPOSITION CONTAINING THE SPECIFIED CONNECTION | |
| RU2050851C1 (en) | Substance exhibiting nootropic activity | |
| KR960704541A (en) | Hydroxy ions and compounds that modulate these ions, compositions using the formulations, methods of treatment using the formulations and methods of making the same (Hydroxyl lons as Unique Therapeutic Agents and Compounds that Modulate These Ions, Compositions Employing These Agents, Therapeutic Methods for Using Such Agents and Processes for Preparing Them) | |
| DE2900537C2 (en) | ||
| DE2235935A1 (en) | NEW DERIVATIVES OF TRIIODIZED AMINOBENZENE CARBONIC ACIDS, A PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE | |
| SU1549482A3 (en) | Method of producing ergoline derivative | |
| RU2020937C1 (en) | Nootropic antialcoholic drug | |
| RU2144918C1 (en) | 3-benzylaminomethylenepyrrolidine-2,4-dione and anticonvulsant agent based on said | |
| US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
| US2776923A (en) | Composition comprising glutamylcholine salts | |
| Schmitz et al. | A study of two series of procaine derivatives with reference to the relationship between their pharmacological action and chemical constitution | |
| RU2617233C2 (en) | 4-[(4-acetoxybenzoyl)amino]butyrate of lithium, having cerebroprotective action | |
| WO1999023056A1 (en) | New anticonvulsant drugs | |
| US4110463A (en) | Imidazole-2-carbamates | |
| US3515789A (en) | Analgesic-hypnotic therapy with 4-imidazoleacetic acid | |
| AU2020251023A1 (en) | Modulators of intracellular chloride concentration | |
| US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition |