RU2089193C1 - Фармацевтическая композиция для орального применения на основе дезоксипуринового нуклеозида, обладающая антивирусной активностью - Google Patents
Фармацевтическая композиция для орального применения на основе дезоксипуринового нуклеозида, обладающая антивирусной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2089193C1 RU2089193C1 SU925052174A SU5052174A RU2089193C1 RU 2089193 C1 RU2089193 C1 RU 2089193C1 SU 925052174 A SU925052174 A SU 925052174A SU 5052174 A SU5052174 A SU 5052174A RU 2089193 C1 RU2089193 C1 RU 2089193C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- magnesium
- tablet
- water
- antacid
- calcium carbonate
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims abstract description 39
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims abstract description 35
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- -1 antacid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 30
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 17
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 15
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 15
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 14
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 14
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 6
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 claims description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D hexamagnesium;tetracarbonate;dihydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 claims description 2
- OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L magnesium;hydrogen carbonate;hydroxide Chemical compound O.[Mg+2].[O-]C([O-])=O OUHCLAKJJGMPSW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- RPZDLTVHZJHPAW-BAJZRUMYSA-N 9-[(2r,3r,5s)-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound O1[C@H](CO)C[C@@H](O)[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 RPZDLTVHZJHPAW-BAJZRUMYSA-N 0.000 claims 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 2
- OROIAVZITJBGSM-OBXARNEKSA-N 3'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OROIAVZITJBGSM-OBXARNEKSA-N 0.000 claims 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 claims 1
- OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N cordycepine Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)CC1O OFEZSBMBBKLLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 238000007792 addition Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 35
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 33
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 29
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 12
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 9
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 9
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 5
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 5
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- SEIGJEJVIMIXIU-UHFFFAOYSA-J aluminum;sodium;carbonate;dihydroxide Chemical compound [Na+].O[Al+]O.[O-]C([O-])=O SEIGJEJVIMIXIU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 3
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 3
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 3
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001672694 Citrus reticulata Species 0.000 description 2
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 2
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical compound O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000736246 Pyrola Species 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 2
- OAKPWEUQDVLTCN-NKWVEPMBSA-N 2',3'-Dideoxyadenosine-5-triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO[P@@](O)(=O)O[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 OAKPWEUQDVLTCN-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010042810 VDR interacting protein complex DRIP Proteins 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H aluminium carbonate Inorganic materials [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 229940031395 didanosine chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M dihydroxyaluminium Chemical compound O.O.NCC(=O)O[Al] RBNPZEHAODHBPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940015828 dihydroxyaluminum sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N dimagnesium;dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O GXGAKHNRMVGRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940099076 maalox Drugs 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229940039506 mylanta Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 238000012065 two one-sided test Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/10—Carbonates; Bicarbonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/12—Magnesium silicate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, для орального применения в форме таблетки или в форме порошка для приготовления дисперсии в жидкости. Сущность изобретения: фармацевтическая композиция, обладающая антивирусной активностью, содержит в качестве активного ингредиента 21,31-дезоксипуриновый нуклеозид, выбранный из группы, включающей 21,31-дезоксиаденозин, 21,31-дезоксиинозин и 21, 31-дезоксигуанозин и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, а также водонерастворимую антацидную буферную систему и целевые добавки. Указанная буферная система обеспечивает достижение pH в желудке около 5 и состоит из водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с дигидроксиалюмокарбонатом натрия при их массовом соотношении 1 : (2-4) соответственно или в комбинации с карбонатом кальция при массовом соотношении указанного соединения магния и карбоната кальция 1 : (1,5-3). Массовое соотношение 21,31-дезоксипуринового нуклеозида и целевых добавок в комбинации с буферной системой составляет (0,005-0,375) : (1,9-6) соответственно. Новые фармацевтические композиции обеспечивают повышенную биологическую доступность активного ингредиента. 6 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтическим композициям, обеспечивающим удобные, приятные на вкус дозированные препараты орального применения для кислотно-лабильных дидеокси пуриновых нуклеозидов, таких как 2',3'-дидеоксиаденозин, 2', 3'-дидеоксиинозин и 2',3'-дидеоксигуанозин. Более конкретно оно относится к включению специфических антацидных буферов, которые обеспечивают особые преимущества, такие как повышенная биологическая доступность, невысокая изменчивость в биологической доступности между пациентами, большее удобство, сниженные потенциал для желудочно-кишечных расстройств и высокую восприимчивость пациентом.
В других источниках раскрывались композиции, содержащие 2',3'-дидеоксиаденозин (ддА), 2',3'-дидеоксинозин (ддИ) и 2',3'-дидеоксигуанозин (ддХ) и их трифосфаты для лечения ретровирусных инфекций Mitsuya и др. в США 4861759 раскрывает оральное назначение этих дидеоксипуриновых нуклеозидов в виде жидкостей или таблеток, содержащих антацидные буферные агенты, так что pH полученной композиции составляет нейтральный диапазон (pH6-pH8). Специфическим заявленным примером является препарат оральной гипералиментации, содержащий 0,1N ацетатный буфер с pH 6,8 - 7,2. Энтеросолюбильная оболочка таблеток также раскрыта как вариант.
Кислотная лабильность 2', 3'-дидеоксипуриновых нуклеозидов хорошо известна в области технике и требует обычно назначения на пустой желудок после приема внутрь антацидных средств. Воспрепятствование кислотно-катализированному гидролизу основной таблетки важно для этих агентов, поскольку их потенциальная антивирусная активность теряется в их побочных продуктах гидролиза. Попытки улучшить кислотную стабильность этих кислотно-лабильных производных нуклеозидов привели к препаратам в энтеросолюбильной оболочке, включение буфера в фармацевтическую дозированную форму и нейтрализации желудочно-кишечного тракта перед приемом таблетки предварительной обработкой коммерческими антацидными препаратами, такими как Maalox® или Mylanta®.
Исследования опубликованные Mc Gowan и др. в Reviewsof Jnfections diseases, т.12, Прил.5, стр.5513-521 (1990), показали, что для ддИ наилучший подход для орального применения включает приготовление таблетки с выбранной дозировкой в комбинации с фиксированным количеством цитратфосфатного буфера в виде порошковой смеси. Эта сухая смесь заключается в фольгу и получается как бы оболочка ("СР пакет"), которая должна смешиваться и разбавляться жидкостью до орального введения.
Исследования опубликованные Mc Gowan и др. в Reviewsof Jnfections diseases, т.12, Прил.5, стр.5513-521 (1990), показали, что для ддИ наилучший подход для орального применения включает приготовление таблетки с выбранной дозировкой в комбинации с фиксированным количеством цитратфосфатного буфера в виде порошковой смеси. Эта сухая смесь заключается в фольгу и получается как бы оболочка ("СР пакет"), которая должна смешиваться и разбавляться жидкостью до орального введения.
Препараты, включающие энтэросолюбильные оболочки не перспективны. Энтеросолюбильные оболочки имеют тенденцию снижать биологическую доступность таблетки с нуклеозидом и снижать пиковые уровни плазмы. Высокие пиковые уровни в плазме активного лекарства также являются важным требованием его клинической антивирусной активности. Энтеросолюбильные препараты особенного восприимчивы к эффекту еды, снижая еще больше биологическую доступность.
Цитрат-фосфатные буферные препараты ддИ с оральной дозировкой наиболее предпочтительны клинически для длительной терапии по сравнению с более ранними лиофилизированным дозировками лекарства, которое также требовало перестройки компонента перед внутривенным введением. Эти оральные порошковые препараты с перестройкой компонентов обеспечивают изменение уровней ддИ в комбинации с таким же количеством буферных ингредиентов (около 10 г в день) независимо от силы воздействия полученного конечного препарата. Таким образом, препараты в любых дозировках обладают такой же способностью нейтрализации кислоты. Однако пакеты с порошковой смесью довольно объемисты (около 20 г/дозу) и неудобны - их использование вызывает некоторые неудобства у пациента. Перед принятием лекарства всегда требуется такая перестройка компонентов, что в конечном итоге дает большой объем раствора (до 20 г), который нужно проглотить. Этот соляный раствор может вызвать понос, а необходимая дозировка около 10 г в день растворимых антацидных буферов может привести к систематическому алкалозу, если лекарство назначается на длительный срок, как требуется, например, при лечении HIV (HIV ВИЧ вирус иммунодефицита человека) инфекций.
Недавно был опубликован сравнительный анализ имеющихся препаратов ддИ орального применения. (Hartman et al. Pharmacokinetics of 2',3'-dideoxyinosine in patients with severe human emmunodeficieney infection. II. The effects of different oral formulations and the presence of other medications", Clin. Pharmacol. Ther. 1991; 50: 278-85).
При максимальной биологической доступности любого препарата с буферными ингредиентами порядка ≅ 40% в публикации делается вывод, что "еще не найден оптимальный состав препарата". Из существующих препаратов "СР пакет" является наилучшим оральным препаратом, хотя его использование, как известно, вызывает диаррею и/или гипокалемию у некоторых пациентов.
Цель изобретения дать улучшенные фармацевтические композиции этих производных кислотно-лабильных нуклеозидов, которые сделают более удобным оральное назначение дозированных препаратов с уменьшенной массой, таких как таблетки, которые можно разжевать и проглотить или быстро растворить в жидкости для приема внутрь. Такие композиции позволят приготовить дозированные формы лекарств в пакетах с уменьшенной массой.
Другая цель скомбинировать выбранные антацидные буферы таким образом, чтобы свести к минимуму диаррею и/или дисбаланс электролита и pH.
Еще одна цель изобретения композиция с приятным вкусовым ощущением с высоким уровнем восприятия и толерантности пациентом. Ключом реализации этих целей является форма с уменьшенной массой того же количества биологически доступного лекарства в цитрат-фосфатных буферных пакетах. Неожиданно было выявлено, что улучшенные буферные системы, включающие определенные водонерастворимые карбонаты алюминия или кальция в комбинации с водонерастворимыми антацидами магния увеличивают биологическую доступность лекарства на 20-25% Подслащающие и ароматизирующие агенты для включения в усовершенствованную лекарственно-буферную композицию также служат реализации целей изобретения.
Изобретение помогает раскрыть усовершенствованные фармацевтические композиции для орального назначения кислотно-лабильных производных дидеокси пуриновых нуклеозидов в форме пакетов с порошком с уменьшенной массой и удобных, приятных на вкус таблеток, которые жуются. Эти таблетки также легко диспергируются в жидкостях. Цель успешно реализуется в зависимости от выбора и улучшения совместимых водонерастворимых антацидных буферных систем, которые в комбинации с подслащающими агентами, ароматизирующими агентами и другими различными наполнителями повышают биологическую доступность лекарства по сравнению с предшествующими оральными формами, позволяя таким образом снижать массу пакета или жевательной/диспергируемой таблетки.
Изобретение относится к усовершенствованию лекарственных форм оральной дозировки из кислотно-лабильных производных дидеокси пуриновых нуклеозидов, например, ддА ддИ, и ддХ. Усовершенствование обеспечивается включением ингредиента активного вещества лекарства в кислотный буфер с уменьшенной массой, что дает приятные на вкус таблетки, которые можно жевать и глотать или легко диспергировать в соответствующих некислотных жидкостях и затем проглатывать. Как вариант предлагается порошковая форма с уменьшенной массой в пакетиках.
Чтобы сформировать эти кислотно-лабильные вещества в виде небольших жевательных/диспергируемых таблеток, от фармацевтической композиции требуется достаточная биологическая доступность при небольшом объеме и приемлемыми вкусовыми качествами. Было выявлено, что использование некоторых нерастворимых антацидных буферов в комбинации обеспечивают буферную систему, которая фактически повышает биологическую доступность лекарства при сниженной изменчивости уровней лекарства у людей по сравнению с известными оральными препаратами. Кроме того, антацидные буферные системы с новой комбинацией обладают лучшими вкусовыми ощущениями и сниженным потенциалом диарреи или констипации, которые обычно происходят при длительном назначении многих антацидных агентов.
Водонерастворимые буферы в применении с антацидными агентами, которые можно использовать в быстрой буферной системе, включают антациды с незначительной растворимостью в воде, а также те, которые фактически нерастворимы. Комбинационные буферные системы этого изобретения состоят из смесей водонерастворимых антацидных соединений магния с карбонатами щелочных металлов и дигидроксиалюминия или карбонатом кальция. Предпочтительные смеси включают около одной части водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с 2-4 частями карбоната щелочного металла и дигидроксиаммокарбоната щелочного металла или с 1,5-3 частями карбоната кальция, который наиболее предпочтителен.
Водонерастворимое антацидное соединение магния можно выбрать из карбоната магния, гидроксида карбоната магния, гидроксида магния, оксида магния, фосфата магния (трехосновного) и трисиликата магния, или комбинации этих веществ. Предпочитаются оксид магния и гидроксид магния, причем из них гидроксид наиболее предпочтителен. Карбонаты щелочных металлов и дигидроксиалюминия включают в основном дигидроксиалюмокарбонаты натрия и калия, из которых карбонат натрия более предпочтителен.
К некоторым быстрорастворимым препаратам можно также добавлять водорастворимый антацидный буфер, такой как фосфатная или цитратная соль, например, цитрат натрия. Эти растворимые антацидные буферы добавляются в меньшем количестве, обычно менее четверти от общего объема буфера. Диапазон соотношений нерастворимого алюминия и кальциевых антацидных буферных агентов, таких как карбонат щелочного металла дигидроксиалюминия и карбонат кальция к нерастворимому антацидному буферному агенту магния, отражает баланс между характеристиками компонента магния, способствующего поносу, и характеристиками компонентов алюминия и кальция, вызывающими запор. Кроме того, быстрорастворимые комбинации обеспечивают отличные кислото-нейтрализующие свойства, которые очень важны, принимая в расчет ограниченные количества буфера, который можно использовать из-за весовых ограничений для форм с уменьшенной массой. Другой признак антацидных буферных систем с улучшенной комбинацией влияние на желудочную кислотность после назначения. Для дидеокси пуриновых нуклеозидов pH около 5 представляется низшей границей, за которой лекарства претерпевают быстрый кислото-катализированный гидролиз. Поэтому нужная буферная система поддерживает pH в желудке выше 5 по меньшей мере в течение получаса, а лучше в течение 1 ч. При этих новых буферных системах может быть желательным, чтобы pH желудка не поднималось выше 5, чтобы ограничить потенциал физиологического дисбаланса pH (алкалоз) в желудочно-кишечном тракте. Комбинационные актацидные буферные системы изобретения выбирались первоначально по результатам эксперимента степени кислотной нейтрализации, который будет описан подробно позднее.
Уникальные синергетические характеристики выбранных соединений нерастворимого алюминия и/или карбоната кальция новых комбинационных буферных систем демонстрируются сравнением результатов, полученных, когда гидроксид алюминия, широко используемый антацид, заменялся выбранным алюминий/кальциевым компонентом новых буферных комбинаций. Fлюминий гидроксид-содержащая буферная система обладает недостатками в сравнении с быстродействующими буферными системами, поскольку она дает повышенные кислотные величины pH при исследовании желудочной секреции ин витро даже при добавлении дополнительной суспензии гидроксида алюминия. В отличие от этого использование дигидроксиалюминиевого натриевого карбоната или карбоната кальция, комбинированного с нерастворимым соединением магния, обеспечило увеличенные во времени величины pH в нужном диапазоне (pH выше 5), при исследовании желудочной секреции ин витро, что указывает на более эффективную кислотную нейтрализацию.
И, наконец, важность новых улучшенных комбинационных буферных систем можно оценить с точки зрения лучших вкусовых качеств. Выбор нерастворимых антацидных буферов, включающих эти новые фармацевтические композиции, обеспечивают хорошую способность кислотной нейтрализации при сохранении органолептических свойств, что сводит к минимуму количества подслащающих и ароматизирующих агентов.
Таким же образом, как и для цитрат-фосфатных буферных порошков водонерастворимые антацидные буферы имеют постоянный уровень независимо от дозы лекарства, включенной в быстродействующие фармацевтические композиции. Улучшенные буферные системы новых препаратов снижают общее количество антацида, проглатываемого ежедневно (около 10 г) в известных лекарственных формах до 3-8 г ежедневно в формах с уменьшенной массой, пакетиках или жевательных диспергируемых таблетках при рекомендуемых дозах. Благодаря возросшей биологической доступности лекарства, достигнутой этими фармацевтическими композициями, требуется меньше лекарства с потенциалом, эквивалентным предшествующими "СР пакетам". Клинически для ддИ вместо дозы пакета, как показано в табл.1, можно дать две таблетки улучшенной фармацевтической композиции.
Как видно из данных табл.1, вес дозы ддИ может быть снижен на 20-25% при приготовлении в виде новой жевательной/диспергируемой таблетки по сравнению со старой "СР" пакетной формой.
Таким образом оральные фармацевтические композиции этого изобретения содержат от 5 до 150 мг производного 2', 3'-дидеоксипуринового нуклеозида, такого как ддА, ддИ и ддХ, на таблетку и от 10 до 300 мг на единицу пакета. В этих композициях также предусматривается достаточное количество антацидного буфера, состоящего из водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с карбонатом щелочного металла дигидроксиалюминия или карбонатом кальция; так что адекватная антацидная способность достигается приемом внутрь двух таблеток или одного пакетика. Могут быть включены по желанию подслащающий агент, ароматизирующие и формирующие наполнители, а также водорастворимый антацидный буфер. Более подробное описание смешанных водонерастворимых антацидных буферных систем, а также других ингредиентов, которые могут вводиться в эти новые дидеокси нуклеозидные фармацевтические композиции, предлагается в конкретных вариантах, описанных ниже.
Другой аспект изобретения касается вкусовых качеств таблетки для орального приема. Вкусовые характеристики водонерастворимых антацидных буферов, выбранных для использования в изобретении, таковы, что их включение в данные фармацевтические композиции облегчает цель вкусового аспекта, снимая необходимость ингредиентов, маскирующих вкус самой буферной системы. Был выбран подслащающий компонент, включающий аспартам, к которому может добавляться сорбит или сахароза для улучшения вкусовых качеств в соответствии с определенными антацидными соединениями, выбранными для конечной композиции. В общем, если карбонат кальция выбирается в качестве антацидного буферного компонента, сахарозы добавляется мало или вообще не добавляется. Если ингредиентом является дигидроксиалюминиевый натриевый карбонат, желательно добавлять от 2 до 5 частей сахарозы на часть аспартама.
Выбор ароматизирующих агентов также может меняться в зависимости от используемых конкретных антацидных соединений. Проводились эксперименты на вкусовые свойства для получения лучших вкусовых композиций. Предпочтительны ароматы апельсина, мандарина, грушанки. Могут включаться также другие фармацевтические добавки. Хотя традиционные жевательные таблетки не требуют дезинтегратора, его можно вводить в эти композиции для обеспечения быстрого распада в случае назначения дисперсии, а также для ускорения кислотной нейтрализации после орального назначения. Могут использоваться коммерческие дезинтеграторы, такие как Polyplasolone XL и Explotab. Присадки, такие как диоксид кремния и смазки, а также как стеарат магния могут также включаться в фармацевтические композиции изобретения. Использование этих и других фармацевтических наполнителей хорошо известно в области техники. Способы формования и таблетирования также известны в фармацевтике.
В клиническом использовании две жевательные/диспергируемые таблетки с нужной дозировкой лекарства на таблетку, выписанные врачом, тщательно разжевываются вместе или последовательно. Можно выпить 120 мл некислотной жидкости, такой как вода. В другом случае две таблетки можно диспергировать в 30 мл воды и выпить дисперсию. Для улучшения вкусовых свойств к водной дисперсии можно добавить такое же количество и вдвое больше по объему другую жидкость: молоко, сок. Эти смешанные дисперсии хранятся в течение 1 ч при комнатной температуре до употребления. Таблетки или дисперсия должны приниматься на пустой желудок дважды в день. Это означает по крайней мере за 30 мин до еды или через 2 ч после еды. Такой режим дозировки предлагается как ориентир, поскольку врачи могут отойти от этого общего ориентира в зависимости от лечения конкретного пациента. Также определяется и дозировка, которую врач считает необходимой для пациента с учетом степени заболевания, возраста, состояния и других соответствующих медицинских параметров.
В заключение можно сказать, что усовершенствованные фармацевтические композиции, предназначенные для орального назначения кислотно-лабильных дидеокси пуриновых нуклеозидов дают неожиданно улучшенную биологическую доступность лекарства, небольшой уровень изменчивости между разными пациентами и обладают значительно лучшим вкусом по сравнению с предшествующими лекарствами. Эти характеристики позволяют изготавливать пакетики с уменьшенной массой и жевательные/диспергируемые таблетки, более удобные в применении пациентами. Это удобство, ассоциируемое с использованием таблеток, обеспечивает преимущество соблюдения пациентом лечебного режима. Другим преимуществом является диспергируемость таблеток в случае, если у пациента трудности с жеванием или глотанием.
Следующие примеры подробно описывают экспериментальные способы и процедуры приготовления и применения фармацевтических композиций и лекарств изобретения. Специалистам известно, что допустимы модификации способов, материалов и количеств, которые входят в цели и объем раскрытия. Из последующего описания и примеров специалист может реализовать изобретение в полной мере.
Пример 1. Скорость нейтрализации кислоты экспериментальный способ
Этот эксперимент проводился с целью определить скорость и длительность кислотной нейтрализации и эффективность препаратов в поддержании нужного уровня pH. Этот эксперимент проводился с использованием USP аппарата II (лопастной метод). В емкость наливалось 750 мл очищенной воды, добавлялось USP и уравновешивалось до 37±1oC. В эту воду погружался калиброванный зонд для pH и добавлялось 4,0 мл 1.0N HCl и включалась лопастная мешалка, установленная на 100 об/мин. Содержимое перемешивалось в течение по меньшей мере 2 мин до добавления испытуемого образца. Испытуемые образцы готовились растворением/диспергированием испытуемого образца в достаточном объеме воды. Устанавливался всасывающий/выталкивающий гарвардский насос (модель 940) с 30 мл шприцом, наполненным 0,8214N HCl. Скорость поршня регулировалась для подачи 28 мл раствора в 1 ч (23 m Eq ч). Испытуемый образец вводился в колбу и сразу включался насос. Контейнер с раствором промывался очищенной водой, USP и объем доводился до 972 мл. pH среды фиксировалось через определенные промежутки в течение 1 ч.
Этот эксперимент проводился с целью определить скорость и длительность кислотной нейтрализации и эффективность препаратов в поддержании нужного уровня pH. Этот эксперимент проводился с использованием USP аппарата II (лопастной метод). В емкость наливалось 750 мл очищенной воды, добавлялось USP и уравновешивалось до 37±1oC. В эту воду погружался калиброванный зонд для pH и добавлялось 4,0 мл 1.0N HCl и включалась лопастная мешалка, установленная на 100 об/мин. Содержимое перемешивалось в течение по меньшей мере 2 мин до добавления испытуемого образца. Испытуемые образцы готовились растворением/диспергированием испытуемого образца в достаточном объеме воды. Устанавливался всасывающий/выталкивающий гарвардский насос (модель 940) с 30 мл шприцом, наполненным 0,8214N HCl. Скорость поршня регулировалась для подачи 28 мл раствора в 1 ч (23 m Eq ч). Испытуемый образец вводился в колбу и сразу включался насос. Контейнер с раствором промывался очищенной водой, USP и объем доводился до 972 мл. pH среды фиксировалось через определенные промежутки в течение 1 ч.
Следующие примеры фармацевтических композиций и препаратов используют ддИ /общеизвестный как Диданозин/ в качестве лекарственного элемента кислотно-лабильных нуклеозидов, поскольку ддИ был одобрен для применения в лечении больных СПИДом. Другие кислотно-лабильные нуклеозидные агенты, например ддА и ддХ, могут легко заменить ддИ в композициях и препаратах.
Фармацевтические композиции включает в качестве порошковой смеси диданозин и буферную систему, которая сама состоит из нерастворимого антацидного соединения магния, например гидроксида магния, скомбинированного либо с карбонатом кальция, либо нерастворимым алюминиевым антацидным соединением, например, дигидроксиалюмининатрийкарбонатом (дигидроксиалюмокарбонатом натрия). Подслащающие, ароматизирующие компоненты и другие желаемые наполнители, используемые в смешивании порошков, а также водорастворимый антацид, например цитрат натрия, могут быть также компонентами. Эти фармацевтические композиции затем формуются в оральные формы дозировки, такие как оральная порошковая суспензия или жевательные/диспергируемые таблетки.
Пример 2. Дозированная форма суспензии для орального применения (пакетики с уменьшенной массой).
Предпочтительный вариант диданозиновой порошковой композиции для суспензии орального применения готовится следующим образом.
Берутся следующие ингредиенты, кг:
Диданозин 7,5
Гидроксид магния 14,0
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 42,0
Дигидрат цитрата натрия 12,0
Сахароза в порошке 43,0
Апельсиновый аромат 1,2
Все ингредиенты закладываются в V-образную мешалку барабанного типа и перемешиваются 15 мин. Смесь пропускается через молотковую мельницу Fitzmill с использованием 00 пластины на средней скорости камеры и скорости подачи среды. Измельченный материал вновь смешивается в V-мешалке 20 мин. Эта объемная смесь определяется затем на лекарственную потенцию и однородность содержания (278 мг диданозина) 6,0 г веса порошка и RSD 0,9% на 10 образцов с диапазоном 369,8 мг 381 мг (6,0 г)веса и заполнялась в пакетики из фольги на одну дозу с использованием наполняющей и пакующей машины Bartelt (модель LMG-9). Эти пакеты из фольги содержат 6,0 г суспензионного порошка диданозина со следующим составом (в зависимости от силы лекарства).
Диданозин 7,5
Гидроксид магния 14,0
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 42,0
Дигидрат цитрата натрия 12,0
Сахароза в порошке 43,0
Апельсиновый аромат 1,2
Все ингредиенты закладываются в V-образную мешалку барабанного типа и перемешиваются 15 мин. Смесь пропускается через молотковую мельницу Fitzmill с использованием 00 пластины на средней скорости камеры и скорости подачи среды. Измельченный материал вновь смешивается в V-мешалке 20 мин. Эта объемная смесь определяется затем на лекарственную потенцию и однородность содержания (278 мг диданозина) 6,0 г веса порошка и RSD 0,9% на 10 образцов с диапазоном 369,8 мг 381 мг (6,0 г)веса и заполнялась в пакетики из фольги на одну дозу с использованием наполняющей и пакующей машины Bartelt (модель LMG-9). Эти пакеты из фольги содержат 6,0 г суспензионного порошка диданозина со следующим составом (в зависимости от силы лекарства).
Ингредиент, г:
Диданозин 0,02 0,375
Гидроксид магния 0,700
Дигидроксиалюминий натрий карбонат 2,100
Дигидрат цитрата натрия 0,600
Сахароза в порошке Q.S.
Диданозин 0,02 0,375
Гидроксид магния 0,700
Дигидроксиалюминий натрий карбонат 2,100
Дигидрат цитрата натрия 0,600
Сахароза в порошке Q.S.
Апельсиновый аромат 0,060 Чистый вес 6,000 гх
х) Пакеты известного уровня (СР пакеты) содержали 20 г порошковой смеси.
х) Пакеты известного уровня (СР пакеты) содержали 20 г порошковой смеси.
Пример 3. Жевательная/диспергируемая таблетка для орального применения
Предпочтительный вариант препарата диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующим образом.
Предпочтительный вариант препарата диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующим образом.
Берутся следующие ингредиенты, кг:
Диданозин 2,083
Гидроксид магния 7,500
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 22,500
Дигидрат цитрата натрия 5,000
Аспартам 0,667
Полиплаздон XL 10 1,250
Сахароза в порошке 2,667
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 6,500
Диоксид кремния 0,525
Натуральный аромат грушанки 0,375
Стеарат магния (для плотности) 0,625
Все ингредиенты помещаются в V-мешалку барабанного типа и смешиваются 10 мин. Смесь затем пропускается через мельницу Fitzmill с ножами впереди с использованием IB пластины со средней скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченный материал вновь смешивается в V-мешалке барабанного типа 10 мин. Смесь помещается на таблеточный пресс Colton D3. Слаги пропускаются через Fitzmill с ножами впереди, используя4 пластину с низкой скоростью и средней скоростью подачи. Измельченные слаги затем пропускаются через осцилляторы с использованием проволочного экрана 16 меш. Полученные гранулы помещаются в барабанную V-мешалку, в которую добавляется расчетное количество стеарата магния 0,0125 г/2,9875 г от веса гранул и смешивание продолжается 7 мин. Затем смесь оценивается на лекарственную потентность и однородность состава (126 мг диданозина/3,0 г веса гранул и RSD 1,0% на 10 образцов с диадазоном 124 мг 128 мг/3.0 г веса гранул. Гранулы прессуются в таблетки на вращающемся таблеточном прессе D3 с использованием 7/8" круглых плоских со скошенными краями пуансонов. Таблетки прессуются до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку.
Диданозин 2,083
Гидроксид магния 7,500
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 22,500
Дигидрат цитрата натрия 5,000
Аспартам 0,667
Полиплаздон XL 10 1,250
Сахароза в порошке 2,667
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 6,500
Диоксид кремния 0,525
Натуральный аромат грушанки 0,375
Стеарат магния (для плотности) 0,625
Все ингредиенты помещаются в V-мешалку барабанного типа и смешиваются 10 мин. Смесь затем пропускается через мельницу Fitzmill с ножами впереди с использованием IB пластины со средней скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченный материал вновь смешивается в V-мешалке барабанного типа 10 мин. Смесь помещается на таблеточный пресс Colton D3. Слаги пропускаются через Fitzmill с ножами впереди, используя4 пластину с низкой скоростью и средней скоростью подачи. Измельченные слаги затем пропускаются через осцилляторы с использованием проволочного экрана 16 меш. Полученные гранулы помещаются в барабанную V-мешалку, в которую добавляется расчетное количество стеарата магния 0,0125 г/2,9875 г от веса гранул и смешивание продолжается 7 мин. Затем смесь оценивается на лекарственную потентность и однородность состава (126 мг диданозина/3,0 г веса гранул и RSD 1,0% на 10 образцов с диадазоном 124 мг 128 мг/3.0 г веса гранул. Гранулы прессуются в таблетки на вращающемся таблеточном прессе D3 с использованием 7/8" круглых плоских со скошенными краями пуансонов. Таблетки прессуются до твердости 16-24 единиц силы Кобба с окончательным весом 3,0 г/таблетку.
Эти таблетки имеют следующий состав (в зависимости от силы лекарства).
Ингредиент, г:
Диданозин 0,010 0,150
Гидроксид магния 0,4500
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 1,3500
Дигидрат цитрата натрия 0,3000
Аспартам 0,0400x
Полиплаздон XL10 0,0750
Сахароза в порошке 0,1600
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 -
pH 101
Диоксид кремния 0,0375
Натуральный аромат грушанки 0,0225
Стеарат магния (для плотности) 0,0375
Стеарат магния (для таблетирования) 0,0125
Чистый вес 3,00 г
x0,0600 г аспартама используется для 150 мг таблеток диданозина
Пример 4. Жевательная/диспергируемая таблетка без содержания натрия для орального применения1
Предпочтительный вариант препарата диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующим образом.
Диданозин 0,010 0,150
Гидроксид магния 0,4500
Дигидроксиалюмокарбонат натрия 1,3500
Дигидрат цитрата натрия 0,3000
Аспартам 0,0400x
Полиплаздон XL10 0,0750
Сахароза в порошке 0,1600
Микрокристаллическая целлюлоза pH 101 -
pH 101
Диоксид кремния 0,0375
Натуральный аромат грушанки 0,0225
Стеарат магния (для плотности) 0,0375
Стеарат магния (для таблетирования) 0,0125
Чистый вес 3,00 г
x0,0600 г аспартама используется для 150 мг таблеток диданозина
Пример 4. Жевательная/диспергируемая таблетка без содержания натрия для орального применения1
Предпочтительный вариант препарата диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующим образом.
Ингредиент, кг:
Диданозин 0,300
Карбонат кальция 1,000
Гидроксид магния 0,500
Аспартам 0,120
Полиплаздон XL 10 0,150
Диоксид кремния 0,040
Микрокристаллическая целлюлоза 1,460
Натуральный апельсиновый аромат 0,100
Стеарат магния (для слаггирования) 0,020
Стеарат магния (для таблетирования) 0,010
Все ингредиенты помещаются в V-мешалку барабанного типа и смешиваются 10 мин. Смесь затем пропускается через мельницу Fitzmill с ножами вперед с использованием1 пластины со средней скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченный материал снова смешивается в V-мешалке 10 мин. Смесь слаггируется на F-прессе с одним пуансоном. Слаги пропускаются через Fitzmill с ножами, направленными вперед с использованием4 пластины с медленной скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченные слаги пропускаются затем через осциллятор с проволочным экраном 16 меш. Полученные гранулы помещаются в V-мешалку, куда добавляется расчетное количество стеарата магния 0,01 г/1,89 г веса гранул и смешивание идет еще 10 мин. Затем смесь формуется в таблетки на F-прессе с одним пуансоном с использованием 3/4" круглых плоских со скошенными краями пуансонов. Таблетки прессуются до твердости 18-21 единиц с окончательным весом 1,9 г/таблетку.
Диданозин 0,300
Карбонат кальция 1,000
Гидроксид магния 0,500
Аспартам 0,120
Полиплаздон XL 10 0,150
Диоксид кремния 0,040
Микрокристаллическая целлюлоза 1,460
Натуральный апельсиновый аромат 0,100
Стеарат магния (для слаггирования) 0,020
Стеарат магния (для таблетирования) 0,010
Все ингредиенты помещаются в V-мешалку барабанного типа и смешиваются 10 мин. Смесь затем пропускается через мельницу Fitzmill с ножами вперед с использованием1 пластины со средней скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченный материал снова смешивается в V-мешалке 10 мин. Смесь слаггируется на F-прессе с одним пуансоном. Слаги пропускаются через Fitzmill с ножами, направленными вперед с использованием4 пластины с медленной скоростью камеры и средней скоростью подачи. Измельченные слаги пропускаются затем через осциллятор с проволочным экраном 16 меш. Полученные гранулы помещаются в V-мешалку, куда добавляется расчетное количество стеарата магния 0,01 г/1,89 г веса гранул и смешивание идет еще 10 мин. Затем смесь формуется в таблетки на F-прессе с одним пуансоном с использованием 3/4" круглых плоских со скошенными краями пуансонов. Таблетки прессуются до твердости 18-21 единиц с окончательным весом 1,9 г/таблетку.
Таблетки имеют следующий состав.
Ингредиент Кол-во граммов на таблетку
Диданозин 0,005-0,150
Карбонат кальция (светлый) 0,550
Гидроксид магния 0,250
Аспартам 0,020-0,060*
Полиплаздон XL 10 0,075
Диоксид кремния 0,020
Микрокристаллическая целлюлоза q.s. (0,730)
Натуральный апельсиновый аромат 0,050
Стеарат магния (для слаггирования) 0,010
Стеарат магния (для таблетирования) 0,005
Общий вес таблетки 1,900
*Количество аспартама меняется с содержанием диданозина, и композиции средней силы содержат пропорциональные количества аспартама.
Диданозин 0,005-0,150
Карбонат кальция (светлый) 0,550
Гидроксид магния 0,250
Аспартам 0,020-0,060*
Полиплаздон XL 10 0,075
Диоксид кремния 0,020
Микрокристаллическая целлюлоза q.s. (0,730)
Натуральный апельсиновый аромат 0,050
Стеарат магния (для слаггирования) 0,010
Стеарат магния (для таблетирования) 0,005
Общий вес таблетки 1,900
*Количество аспартама меняется с содержанием диданозина, и композиции средней силы содержат пропорциональные количества аспартама.
Пример 5. Жевательная/диспергируемая таблетка без содержания натрия для орального применения 2
Более предпочтительный вариант диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующей модификацией процедуры, изложенной в примере 4 для получения таблеток со следующим составом.
Более предпочтительный вариант диданозиновой жевательной/диспергируемой таблетки готовится следующей модификацией процедуры, изложенной в примере 4 для получения таблеток со следующим составом.
Ингредиент Кол-во (г) на таблетку
Диданозин 0,005-0,150
Карбонат кальция (светлый 0,550
Гидроксид магния 0,250
Аспартам 0,020-0,070*
Полиплаздон XL 10 0,100
Сорбит 0,300
Микрокристаллическая целлюлоза q.s. (0,600)
Мандариново-апельсиновый аромат 0,050
Стеарат магния (для слаггирования) 0,015
Стеарат магния (для таблетирования) 0,015
Общий вес таблетки 2,10
*Количество аспартама меняется с содержанием диданозина.
Диданозин 0,005-0,150
Карбонат кальция (светлый 0,550
Гидроксид магния 0,250
Аспартам 0,020-0,070*
Полиплаздон XL 10 0,100
Сорбит 0,300
Микрокристаллическая целлюлоза q.s. (0,600)
Мандариново-апельсиновый аромат 0,050
Стеарат магния (для слаггирования) 0,015
Стеарат магния (для таблетирования) 0,015
Общий вес таблетки 2,10
*Количество аспартама меняется с содержанием диданозина.
Пример 6. Оценка сравнительной биологической доступности диданозина назначенного в дозировке 375 мг в виде раствора, жевательной таблетки и суспензии.
Оценка биологической доступности диданозина на двух новых препаратах, жевательной таблетке и суспензии в сравнении с цитрат/фосфатным буферным раствором проводилась на 18 мужчинах, которые были сероположительными на вирус человеческого иммунодефицита (ВИЧ). Это исследование проводилось на 6 лицах в каждой из 3-х клиник с использованием открытой произвольной трехсторонней перекрестной модели. Каждое лицо получало одну дозу диданозина в 375 мг орально с утра натощак. Между каждым лечением был 7-дневный период. На протяжении 12 ч делались серийные анализы крови, собиралась моча и делались анализы на интактный диданозин жидкостной хроматографией высокого давления. Фармакокинетические параметры рассчитывались с использованием нераздельных способов. Средние параметры указаны в табл.2.
Скорость абсорбции и очищения этих трех препаратов практически те же, основанные на величинах TMAX, MRT/INF/ и T-HALF. Фармакокинетические характеристики диданозина остались неизмененными, независимо от вида препарата. Оценки биологической доступности при 90% предельных величин для жевательной таблетки относительно цитрат/фосфатного буфера составили 124% (106-135%) для CMAX и 116% (108-125%) для AUC/INF/. Оценки биологической доступности при 90% предельных величин для суспензии относительно цитрат/фосфатного буфера составили 139% (121-154%) для CMAX и 125% (117-134%) для ABU/INF/. Основываясь на этом подходе, можно сказать, что два новых препарата обладают большей биологической доступностью, чем ссылочный препарат, цитрат/фосфатный буфер.
Пример 7. Оценка сравнительной биологической доступности диданозина /2', 3'-дидеоксиинозина, ддИ) после назначения в виде А раствора и в виде А жевательной таблетки.
Биологическая доступность препарата жевательной таблетки с диданозином в сравнении с ссылочным препаратом, пакетом с цитрат/фосфатным буфером, определялась на 24 пациентах-мужчинах сероположительных на вирус человеческого иммунодефицита (ВИЧ или ВЧИ). Пользуясь перекрестной произвольной моделью исследования, больным в условиях голодания давалась однократная 375 мг доза орально цитрат/фосфатного буфера в пакете или 300 мг доза препарата в жевательной таблетке (назначалась в виде 2 таблеток по 150 мг). Неделю спустя лечение повторялось. После каждого приема на протяжении 12 ч делались серийные анализы крови и собиралась моча. Плазма и образцы мочи анализировались на диданозин с использованием методов жидкостной хроматографии высокого давления) УФ. Выборка использовалась для расчета фармакокинетических параметров с использованием нераздельных способов. Средние величины для основных параметров приведены в табл.3.
Статистически существенной последовательности или периодических эффектов не было выявлено для каких-либо параметров, если основываться на анализе результатов вариантности. Оценка биологической доступности жевательной таблетки с диданозином в сравнении с цитрат/фосфатным буфером проводилась на основе двух односторонних тестов. Оценки при 90% величин для CMAX для жевательной таблетки в сравнении с цитра/фосфатным буфером составили 103% (95% 112% ). Соответствующие величины для AUC/INF/ были 87% (81% 93%). Можно сделать вывод, что 375 мг доза диданозина, назначенная в виде цитрат-фосфатного буфера, эквивалентYа 300 мг дозе жевательной таблетки.
ПРИЛОЖЕНИЕ
Список сокращений
AIDS (СПИД) синдром приобретенного иммунодефицита
ARC комплекс, родственный СПИД
ddI дидиоксиаденозин
CP sachet порошкообразная рецептура ДДИ с цитрат/фосфатным буфером, упакованная в саше
dd ATP 2',3'-дидеоксиаденозин-5'-трифосфат
ddG дидеоксигуанозин
ddI дидеоксинозин (диданозин)
D NA дезоксирибонуклеиновые кислоты
HIV вирус иммунодефицита человека
HPLC/UV высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектором
IC50 концентрация 50%-ного ингибирования
q. s. (достаточное количество) столько, сколько требуется, т.е. чтобы довести вес или объем рецептуры до определенного общего веса или объема
RNA рибонуклеиновая кислота
RSD относительное стандартное отклонение, мера различия между образцами
RT обратная транскриптаза; ревертаза
SD стандартное отклонение
U.S.P. фармакопея СШАж
Список сокращений
AIDS (СПИД) синдром приобретенного иммунодефицита
ARC комплекс, родственный СПИД
ddI дидиоксиаденозин
CP sachet порошкообразная рецептура ДДИ с цитрат/фосфатным буфером, упакованная в саше
dd ATP 2',3'-дидеоксиаденозин-5'-трифосфат
ddG дидеоксигуанозин
ddI дидеоксинозин (диданозин)
D NA дезоксирибонуклеиновые кислоты
HIV вирус иммунодефицита человека
HPLC/UV высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектором
IC50 концентрация 50%-ного ингибирования
q. s. (достаточное количество) столько, сколько требуется, т.е. чтобы довести вес или объем рецептуры до определенного общего веса или объема
RNA рибонуклеиновая кислота
RSD относительное стандартное отклонение, мера различия между образцами
RT обратная транскриптаза; ревертаза
SD стандартное отклонение
U.S.P. фармакопея СШАж
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция для орального применения в форме таблетки или в форме порошка для приготовления дисперсии в жидкости, обладающая антивирусной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента 2',3'-дезоксипуриновый нуклеозид, выбранный из группы, включающей 2',3'-дезоксиаденозин, 2', 3'-дезоксиинозин и 2',3'-дезоксигуанозин и/или их фармацевтически приемлемые соли и/или их гидраты, включающая буферную систему и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве буферной системы она содержит водонерастворимую антацидную буферную систему, обеспечивающую достижение pH в желудке около 5 и состоящую из водонерастворимого антацидного соединения магния в комбинации с дигидроксиалюмокарбонатом натрия при их массовом соотношении 1 2 4, соответственно, или в комбинации с карбонатом кальция при массовом соотношении указанного соединения магния и карбоната кальция 1 1,5 3, при этом массовое соотношение указанного 2',3'-дезоксипуринового нуклеозида и целевых добавок в комбинации с буферной системой составляет 0,005 0,375 1,9 6,0 соответственно.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимого антацидного соединения магния она содержит соединение, выбранное из группы, включающей карбонат магния, гидроксид карбоната магния, гидроксид магния, оксид магния, трехосновной фосфат магния и трисиликат магния.
3. Композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок она содержит один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, включающей водорастворимый антацидный буфер, подслащивающий агент, ароматизирующий агент, дезинтегратор, связующие вещества, фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит 2',3'-дезоксиинозин, в качестве водонерастворимой буферной системы - комбинацию карбоната кальция с гидроксидом магния, в качестве целевых добавок подслащивающий агент, ароматизирующий агент и фармацевтически приемлемые наполнители.
5. Композиция в форме таблетки по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 0,025 0,150 г 2',3'-дезоксиинозина, 1,3 1,4 г дигидроксиалюмокарбоната натрия, 0,4 0,5 г гидроксида магния, 0,3 г натрия дигидроцитрата, 0,04 - 0,06 г аспартама, 0,16 г сахарозы, 0,075 г полиплаздона, 0,04 г диоксида кремния, 0,02 г аромата грушанки, 0,05 г стеарата магния и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, необходимом для доведения массы таблетки до 3 г.
6. Композиция в форме таблетки по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 0,025 0,150 г 2',3'-дезоксиинозина, 0,5 0,6 г карбоната кальция, 0,2 0,3 г гидроксида магния, 0,06 г аспартама, 0,08 г полиплаздона, 0,02 г диоксида кремния, 0,05 г апельсинового аромата, 0,02 г стеарата магния и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, необходимом для доведения массы таблетки до 1,9 г.
7. Композиция в форме таблетки по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 0,025 0,150 г 2',3'-дезоксиинозина, 0,5 0,6 г карбоната кальция, 0,2 0,3 г гидроксида магния, 0,07 г аспартама, 0,1 г полиплаздона, 0,03 г сорбита, 0,05 г мандариново-апельсинового аромата, 0,03 г стеарата магния и микрокристаллическую целлюлозу в количестве, необходимом для доведения массы таблетки до 2,1 г.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US73354791A | 1991-07-22 | 1991-07-22 | |
| US733,547 | 1991-07-22 | ||
| US88220492A | 1992-05-13 | 1992-05-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2089193C1 true RU2089193C1 (ru) | 1997-09-10 |
Family
ID=27112590
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052174A RU2089193C1 (ru) | 1991-07-22 | 1992-07-21 | Фармацевтическая композиция для орального применения на основе дезоксипуринового нуклеозида, обладающая антивирусной активностью |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5880106A (ru) |
| EP (1) | EP0524579B1 (ru) |
| JP (1) | JP3038456B2 (ru) |
| KR (1) | KR960011772B1 (ru) |
| CN (1) | CN1042299C (ru) |
| AT (1) | ATE163855T1 (ru) |
| AU (1) | AU657337B2 (ru) |
| CA (1) | CA2074215C (ru) |
| DE (1) | DE69224684T2 (ru) |
| DK (1) | DK0524579T3 (ru) |
| ES (1) | ES2113389T3 (ru) |
| FI (1) | FI105153B (ru) |
| GR (1) | GR3026332T3 (ru) |
| HU (3) | HU9202318D0 (ru) |
| IE (1) | IE922365A1 (ru) |
| IL (1) | IL102519A (ru) |
| MX (1) | MX9204256A (ru) |
| NO (1) | NO300198B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ243567A (ru) |
| PL (1) | PL295329A1 (ru) |
| RU (1) | RU2089193C1 (ru) |
| TW (1) | TW211521B (ru) |
| ZA (1) | ZA925484B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201217C2 (ru) * | 1998-07-17 | 2003-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления |
| RU2276992C2 (ru) * | 2004-07-12 | 2006-05-27 | Государственное учреждение системы высшего и послевузовского профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" (ГУ СВ ПО СибГМУ) | Фармацевтический состав, обладающий ноотропной активностью |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA69413C2 (ru) * | 1998-05-22 | 2004-09-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Фармацевтическая композиция, содержащая сердцевину и энтеросолюбильную оболочку, фармацевтическая композиция в виде сфероидальных гранул, способ получения фармацевтической композиции |
| US7122207B2 (en) * | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| JP2002518332A (ja) * | 1998-06-18 | 2002-06-25 | ジョージワシントン大学 | 副作用低減を伴う癌治療のためのカンプトテシン化合物の投与方法 |
| US6174873B1 (en) * | 1998-11-04 | 2001-01-16 | Supergen, Inc. | Oral administration of adenosine analogs |
| EP1311240A1 (en) * | 2000-08-14 | 2003-05-21 | Fertin Pharma A/S | Method for preparation of chewing gum with customer acceptable taste |
| US6887926B1 (en) | 2001-11-16 | 2005-05-03 | Oatey Co. | Bonding compositions for chlorinated polymers and methods of using the same |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| US20080299227A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Sunhealth Therapies, Inc. | Method for removal of HIV from the gastrointestinal tract and bile of HIV-infected subjects and for the prevention of drug failure and prevention of development of AIDS in HIV-infected subjects |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| US8716263B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-05-06 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of purine nucleosides |
| PA8855601A1 (es) | 2008-12-23 | 2010-07-27 | Forformidatos de nucleósidos | |
| US8551973B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-10-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| TWI598358B (zh) | 2009-05-20 | 2017-09-11 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| PL3290428T3 (pl) | 2010-03-31 | 2022-02-07 | Gilead Pharmasset Llc | Tabletka zawierająca krystaliczny (S)-2-(((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2H)-ylo)-4-fluoro-3-hydroksy-4-metylotetrahydrofuran-2-ylo)metoksy)(fenoksy)fosforylo)amino)propanian izopropylu |
| JP5872539B2 (ja) | 2010-03-31 | 2016-03-01 | ギリアド ファーマセット エルエルシー | プリンヌクレオシドホスホルアミダート |
| WO2011123668A2 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives |
| EP2428201A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-14 | Merck Serono S.A. | Oral administration of nucleoside monophosphates |
| EP2646453A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-10-09 | Gilead Pharmasset LLC | Compounds |
| CN102949406B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-03-12 | 天津药物研究院 | 一种复方艾夫他滨药物组合物及其制备方法和用途 |
| AR089857A1 (es) * | 2012-02-02 | 2014-09-24 | Glaxosmithkline Llc | Comprimido antiacido para refrescar el aliento |
| PL2919903T3 (pl) | 2012-11-14 | 2020-12-14 | W.R. Grace & Co. - Conn. | Kompozycje zawierające materiał biologicznie aktywny i nieuporządkowany tlenek nieorganiczny |
| CN104069126A (zh) * | 2014-07-02 | 2014-10-01 | 浙江康乐药业股份有限公司 | 一种治疗胃酸过多的药物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4260596A (en) * | 1979-08-13 | 1981-04-07 | Bristol-Myers Company | Edible unit dosage form consisting of outer mannitol shell and inner liquid or gel center and method for manufacturing the same |
| US4339428A (en) * | 1980-08-18 | 1982-07-13 | Bristol-Myers Company | Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component |
| CA1239349A (en) * | 1983-10-10 | 1988-07-19 | Eberhard F. Gottwald | Pharmaceutical composition containing cimetidine |
| JPS62501712A (ja) * | 1985-08-26 | 1987-07-09 | アメリカ合衆国 | ２′、３′―ジデオキシイノシン、２′，３′―ジデオキシグアノシンまたは２′，３′―ジデオキシアデノシンを含有する抗ｈｔｌｖ―３／ｌａｖ剤 |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| CH674148A5 (ru) * | 1986-06-24 | 1990-05-15 | Racz Istvan | |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| US5026687A (en) * | 1990-01-03 | 1991-06-25 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds |
-
1992
- 1992-07-15 HU HU9202318A patent/HU9202318D0/hu unknown
- 1992-07-15 NZ NZ243567A patent/NZ243567A/en unknown
- 1992-07-16 JP JP4231248A patent/JP3038456B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-16 NO NO922807A patent/NO300198B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 TW TW081105639A patent/TW211521B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-07-16 IL IL10251992A patent/IL102519A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-17 PL PL29532992A patent/PL295329A1/xx unknown
- 1992-07-20 DE DE69224684T patent/DE69224684T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 EP EP92112371A patent/EP0524579B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 DK DK92112371.7T patent/DK0524579T3/da active
- 1992-07-20 AU AU20396/92A patent/AU657337B2/en not_active Expired
- 1992-07-20 ES ES92112371T patent/ES2113389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-20 FI FI923308A patent/FI105153B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-20 AT AT92112371T patent/ATE163855T1/de active
- 1992-07-20 CA CA002074215A patent/CA2074215C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-21 KR KR1019920012989A patent/KR960011772B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 RU SU925052174A patent/RU2089193C1/ru active
- 1992-07-21 HU HU9202375A patent/HU220612B1/hu unknown
- 1992-07-21 CN CN92108657A patent/CN1042299C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-21 IE IE236592A patent/IE922365A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-21 MX MX9204256A patent/MX9204256A/es unknown
- 1992-07-21 ZA ZA925484A patent/ZA925484B/xx unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00275P patent/HU211285A9/hu unknown
-
1997
- 1997-10-02 US US08/942,660 patent/US5880106A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-12 GR GR970402511T patent/GR3026332T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| US, патент, 4861759, кл. A 61 K 31/70, 1989. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2201217C2 (ru) * | 1998-07-17 | 2003-03-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Таблетка с энтеросолюбильным покрытием и способ приготовления |
| RU2276992C2 (ru) * | 2004-07-12 | 2006-05-27 | Государственное учреждение системы высшего и послевузовского профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" (ГУ СВ ПО СибГМУ) | Фармацевтический состав, обладающий ноотропной активностью |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2089193C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для орального применения на основе дезоксипуринового нуклеозида, обладающая антивирусной активностью | |
| EP0679400B1 (en) | Oral dosage forms of azithromycin avoiding drugfood interaction | |
| HK1004522B (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US20130189377A1 (en) | Compositions | |
| EP1890680A2 (en) | Diclofenac formulations and methods of use | |
| JP2002193839A (ja) | ココア製剤 | |
| US20020006433A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US6793935B2 (en) | Mineral supplement | |
| EP3968955A1 (en) | Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor | |
| CZ79593A3 (en) | Antitussive preparation | |
| US20180318226A1 (en) | Drug Delivery with Orally Dissolving Capsules | |
| WO2003000299A1 (en) | Laxative preparation | |
| RU2276982C2 (ru) | Средство, обладающее противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим действием в форме таблетки | |
| JPH10114682A (ja) | グルコマンナン配合持効性内服用薬剤 | |
| JPH11116495A (ja) | 服用感の改善されたビタミン配合薬 | |
| NZ333493A (en) | Method of evacuating a patient's colon by oral administration of an osmotic colonic evacuant in powder form | |
| EA042006B1 (ru) | Композиция в качестве добавки кальция | |
| AU2002312652A1 (en) | Laxative preparation |