RU2088573C1 - 1-[ω-(N,N-SUBSTITUTED AMINO)-ALKYL]-2-(2-ACYLETHENYL)- -PYRROLES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS SHOWING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIISCHEMIC ACTIVITY - Google Patents
1-[ω-(N,N-SUBSTITUTED AMINO)-ALKYL]-2-(2-ACYLETHENYL)- -PYRROLES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS SHOWING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIISCHEMIC ACTIVITY Download PDFInfo
- Publication number
- RU2088573C1 RU2088573C1 RU93009897A RU93009897A RU2088573C1 RU 2088573 C1 RU2088573 C1 RU 2088573C1 RU 93009897 A RU93009897 A RU 93009897A RU 93009897 A RU93009897 A RU 93009897A RU 2088573 C1 RU2088573 C1 RU 2088573C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ethanol
- compounds
- mol
- solution
- antiarrhythmic
- Prior art date
Links
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- -1 AMINO Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 14
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 7
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 abstract description 7
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 98
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 34
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 19
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 9
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 6
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 6
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 5
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 5
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid group Chemical group C(C(=O)O)(=O)O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229910052746 lanthanum Inorganic materials 0.000 description 3
- FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N lanthanum atom Chemical compound [La] FZLIPJUXYLNCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiophene Chemical compound CC(=O)C1=CC=CS1 WYJOVVXUZNRJQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMWZRPFGTUYNJT-UHFFFAOYSA-N C[CH]N(CC)CC Chemical group C[CH]N(CC)CC XMWZRPFGTUYNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DKEKURXRUXRNES-UHFFFAOYSA-N bis(1h-pyrrol-2-yl)methanone Chemical class C=1C=CNC=1C(=O)C1=CC=CN1 DKEKURXRUXRNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 229920003319 Araldite® Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127292 dihydropyridine calcium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010218 electron microscopic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000001595 flow curve Methods 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000000518 sarcolemma Anatomy 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химии биологически активных соединений, конкретно к новой группе 1,2-замещенных пиррола-1-[w-(N,N-замещенным амино)алкил] -2-(21-ацил-этинил)пирролам и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антиаритмической и противоишемической активностью, общей формулы
где n 2 или 3, R C1-C2-алкил или RR вместе с атомом азота составляют остаток насыщенного гетероцикла, R1-Me, арил.The invention relates to the field of chemistry of biologically active compounds, specifically to a new group of 1,2-substituted pyrrole-1- [w- (N, N-substituted amino) alkyl] -2- (2 1- acyl-ethynyl) pyrroles and their pharmaceutically acceptable salts with antiarrhythmic and anti-ischemic activity, General formula
where
Указанные соединения (I), их свойства и способ получения в литературе не описаны. These compounds (I), their properties and the method of preparation are not described in the literature.
Наиболее близким прототипом по химическому строению являются 2-пирролилкетоны [1] Однако описанные соединения отличаются от заявляемых не только по структуре, но и по их фармакологическим свойствам. Так, они обладают анальгетическим, антигистаминным и местноанестезирующим действием. Прототипом для данного ряда соединения по фармакологической активности был выбран антогонист ионов Ca++ верапамил, который, как известно, обладает выраженными антиаритмическими и антиишемическими свойствами [2] Более того, согласно предварительным данным, заявляемые соединения обладают способностью блокировать медленные Ca++ каналы, т. е. обладают свойствами антагонистов ионов Ca++.The closest prototype in chemical structure are 2-pyrrolyl ketones [1] However, the described compounds differ from the claimed not only in structure, but also in their pharmacological properties. So, they have analgesic, antihistamine and local anesthetic effects. The prototype for this series of compounds according to pharmacological activity was selected Ca ++ ion antagonist verapamil, which, as you know, has pronounced antiarrhythmic and anti-ischemic properties [2] Moreover, according to preliminary data, the claimed compounds have the ability to block slow Ca ++ channels, t i.e., possess the properties of Ca ++ ion antagonists.
Заявляемые соединения общей формулы (I) показали выраженное антиаритмическое действие при хлоридкальциевой, аконитиновой, строфантиновой интоксикациях и на модели Harris с двухстепенной перевязкой коронарной артерии. Кроме того, заявляемые соединения обнаружили способность защищать сердце от острого ишемического повреждения. The inventive compounds of General formula (I) showed a pronounced antiarrhythmic effect in calcium chloride, aconitine, strophanthin intoxication and in the Harris model with two-stage coronary artery ligation. In addition, the claimed compounds have found the ability to protect the heart from acute ischemic damage.
Соединения общей формулы (I) обладают малой токсичностью, большой терапевтической широтой, хорошо переносятся животными в эксперименте. Указанные фармакологические и токсикологические результаты позволяют применять соединения для лечения аритмий. The compounds of general formula (I) have low toxicity, large therapeutic breadth, are well tolerated by animals in the experiment. These pharmacological and toxicological results allow the use of compounds for the treatment of arrhythmias.
Цель изобретения синтез новых производных пиррола общей формулы (I), обладающих противоаритмическим и антиишемическим действием, в основе которого, согласно предварительных данных, лежит способность этих соединений блокировать медленные Ca++ каналы, т.е. проявлять свойства антагонистов ионов Ca++.The purpose of the invention is the synthesis of new pyrrole derivatives of the general formula (I) having antiarrhythmic and anti-ischemic action, which, according to preliminary data, is based on the ability of these compounds to block slow Ca ++ channels, i.e. exhibit Ca ++ ion antagonist properties.
1-[w-(N, N-замещенные амино)алкил] -2-(21-ацилэтенил)пирролы I получают конденсацией в среде абсолютного этилового спирта соответствующего 1-замещенного пирролоальдегида III с соответствующим кетоном IV по следующей схеме:
где II1-10.1- [w- (N, N-substituted amino) alkyl] -2- (2 1- acylethenyl) pyrroles I are obtained by condensation in absolute ethyl alcohol of the corresponding 1-substituted pyrroloaldehyde III with the corresponding ketone IV according to the following scheme:
where II 1-10 .
II-1 n=2, R=C2H5, R1=Ph; HX=HOOCCH2C(OH)COOHCH2COOH;
II-2 n=3, R=CH3, R1=Ph; HX=HOOCCH2(OH)COOHCH2COOH;
II-3 n=3, R=C2H6, R1=CH3; HX=HOOCCH2(OH)COOCH2COOH;
II-4 n=3, R=C2H5, R1=Ph; HX=HOOCCH2(OH)COOHCH2COOH;
II-5 n=3, R=C2H5, R1=4-BrC6H4; HX=HOOCCH2(OH)COOHCH2COOH;
II-6 n=3, R=C2H5, R1=4-ClC6H4; HX=HOOCCH2(OH)COOHCH2COOH;
II-7 n=3, R=C2H5, R1=4-MeOC6H4; HX=HOOCCH2COOH;
II-8 n=3, R=C2H5,
II-9 n=3, R=C2H5,
II-10 n=3,
II-2 n = 3, R = CH 3 , R 1 = Ph; HX = HOOCCH 2 (OH) COOHCH 2 COOH;
II-3 n = 3, R = C 2 H 6 , R 1 = CH 3 ; HX = HOOCCH 2 (OH) COOCH 2 COOH;
II-4 n = 3, R = C 2 H 5 , R 1 = Ph; HX = HOOCCH 2 (OH) COOHCH 2 COOH;
II-5 n = 3, R = C 2 H 5 , R 1 = 4-BrC 6 H 4 ; HX = HOOCCH 2 (OH) COOHCH 2 COOH;
II-6 n = 3, R = C 2 H 5 , R 1 = 4-ClC 6 H 4 ; HX = HOOCCH 2 (OH) COOHCH 2 COOH;
II-7 n = 3, R = C 2 H 5 , R 1 = 4-MeOC 6 H 4 ; HX = HOOCCH 2 COOH;
II-8 n = 3, R = C 2 H 5 ,
II-9 n = 3, R = C 2 H 5 ,
II-10 n = 3,
Конденсацию проводят в среде метилового или этилового спиртов в присутствии соответствующего алкоголята натрия при комнатной температуре. Затем реакционную массу обрабатывают водой, продукты конденсации экстрагируют органическим растворителем и выделяют перегонкой в вакууме. The condensation is carried out in a medium of methyl or ethyl alcohols in the presence of the corresponding sodium alcoholate at room temperature. Then the reaction mass is treated with water, the condensation products are extracted with an organic solvent and isolated by distillation in vacuum.
Соединения (I, 1-10) представляют собой вязкие высококипящие масла, не растворимые в воде и растворимые в органических растворителях. Часть из полученных соединений при стоянии кристаллизуется. Compounds (I, 1-10) are viscous high boiling oils, insoluble in water and soluble in organic solvents. Some of the obtained compounds crystallize upon standing.
Соли кислотного присоединения (II, 1-10) получаются при взаимодействии спиртовых растворов соответствующих оснований (I, 1-10) и соответствующих органических кислот. Были получены соли с щавелевой и лимонной кислотами. Соли (II, 1-10) представляют собой кристаллические вещества светло-желтого цвета, растворимые в воде, водном спирте, не растворимые в эфире, бензоле. Salts of acid addition (II, 1-10) are obtained by the interaction of alcohol solutions of the corresponding bases (I, 1-10) and the corresponding organic acids. Salts with oxalic and citric acids were obtained. Salts (II, 1-10) are crystalline substances of a light yellow color, soluble in water, aqueous alcohol, insoluble in ether, benzene.
Строение синтезированных соединений I II подтверждено результатами элементного анализа и спектральными данными. Так, в ПМР спектре вещества 1-4 имеются мультиплет 5,3-H протонов (δ 6,6-6,8 m.q) и дублет дублетов 4-H протона (6,1 m.q) пиррольного цикла. Протоны фенильного радикала образуют мультиплет (d 7,2 7,4 m.q) для пара- и мета-протонов и мультиплет (d 7,9 8,0 m. q) для орто-протонов. Протоны двух метильных групп и метиленовые протоны при C11 дают триплеты соответственно при (d 0,9 m.q) и (d 4,1 m.q). Протоны трех метиленовых групп при атоме азота образуют мультиплет (d 2,1 2,6 m.q). Центрированный мультиплет при (d 1,8 m.q) соответствует метиленовым протонам при C-21. Протоны при двойной углеродной связи дают два дублета (d 7,1 m.q) и (7,7 m. q) соответственно для H1-1 и H1-2. Целевые вещества I и II могут быть цис- или транс-изомерами либо представлять собой смесь пространственных изомеров. Из данных ПМР-спектров следует, что константа спин-спинового взаимодействия протонов при двойной углеродной связи равна 16 Гц и отсутствует константа вицинального взаимодействия протонов 9 Гц. Из этих результатов следует, что полученные соединения I и II являются транс-изомерами.The structure of the synthesized compounds I II is confirmed by the results of elemental analysis and spectral data. So, in the PMR spectrum of substance 1-4 there are a multiplet of 5.3-H protons (δ 6.6-6.8 mq) and a doublet of doublets of 4-H proton (6.1 mq) of the pyrrole cycle. The protons of the phenyl radical form a multiplet (d 7.2 7.4 mq) for para- and meta-protons and a multiplet (d 7.9 8.0 m. Q) for ortho-protons. The protons of the two methyl groups and methylene protons at C1 1 give triplets at (d 0.9 mq) and (d 4.1 mq), respectively. The protons of the three methylene groups at the nitrogen atom form a multiplet (d 2.1 2.6 mq). The centered multiplet at (d 1.8 mq) corresponds to methylene protons at C-2 1 . The double carbon bond protons give two doublets (d 7.1 mq) and (7.7 m. Q) for H 1 -1 and H 1 -2, respectively. Target substances I and II may be cis or trans isomers or may be a mixture of spatial isomers. From the data of the PMR spectra it follows that the constant of the spin-spin interaction of protons at a double carbon bond is 16 Hz and there is no constant of vicinal interaction of protons of 9 Hz. From these results it follows that the obtained compounds I and II are trans isomers.
Экспериментальная химическая часть
Пример 1. 1-[21-(диэтиламино)этил]-2-(3 1 -оксопропен-1-ил)пиррол (I-1)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл асб.этанола прибавляют при температуре 10 15oC раствор 2,64 (0,022 моль) ацетофенона в 10 мл абс. этанола и раствор 3,88 г (0,02 моль) 1-[21-(диэтиламино)этил]пиррол-2-альдегида (III-I) в 10 мл абс.этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3x30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакуум, собирая фракцию с т.кип. 208 210oC при 1 мм рт. ст. Получают 3,73 г (63%) I-1.Experimental chemical part
Example 1. 1- [2 1 - (diethylamino) ethyl] -2- (3 1 -oxopropen-1-yl) pyrrole (I-1)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethoxide in 10 ml asb.etanola added at a temperature October 15 o C solution of 2.64 (0.022 mol) of acetophenone in 10 ml of abs. ethanol and a solution of 3.88 g (0.02 mol) of 1- [2 1 - (diethylamino) ethyl] pyrrole-2-aldehyde (III-I) in 10 ml of abs. ethanol. The reaction mass is left for 3 days. treated with 50 ml of water and extracted with benzene (3x30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuum, collecting the fraction with so Kip. 208 210 o C at 1 mm RT. Art. 3.73 g (63%) of I-1 are obtained.
Найдено, C 76,97; H 8,19; N 8,97; C19H24N2O.Found, C, 76.97; H 8.19; N, 8.97; C 19 H 24 N 2 O.
Вычислено, C 76,99; H 8,16; N 9,45. Calculated, C 76.99; H 8.16; N, 9.45.
ГИДРОЦИТРАТ II-1
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 2,96 г (0,01 моль) I-1 в 5 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 89 90oC. Получают 2,88 г (57%) II-1.HYDROCITRATE II-1
2.96 g (0.01 mol) of I-1 in 5 ml of ethanol are added to a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off, recrystallized from ethanol, mp. 89 90 o C. Receive 2.88 g (57%) of II-1.
Найдено, C 61,12; H 6,51; N 5,62; C19H24N2O • C6H8O7.Found, C, 61.12; H 6.51; N, 5.62; C 19 H 24 N 2 O • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 61,46; H 6,6; N 5,73. Calculated, C 61.46; H 6.6; N, 5.73.
Пример 2. 1-[31-(диметиламино)пропил] -2-(31-фенил-31-оксопропен-1-ил)пиррол (I-2).Example 2. 1- [3 1 - (dimethylamino) propyl] -2- (3 1 -phenyl-3 1 -oxopropen-1-yl) pyrrole (I-2).
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс. этанола прибавляют при температуре 10 15oC раствор 2,64 г (0,22 моль) ацетофенона в 10 мл асб. этанола и раствор 3,6 г (0,02 моль) 1-[33-(диметиламино)пропил]пиррол-2-альдегида (III-2) в 10 мл абс. этанола. Реакционную массу оставляют на 6 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют 3x30 мл бензола. Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 215 216oC при 2 мм рт.ст. Получают 4,5 г (58,5%) I-2.To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of abs. ethanol is added at a temperature of 10 15 o C a solution of 2.64 g (0.22 mol) of acetophenone in 10 ml of asb. ethanol and a solution of 3.6 g (0.02 mol) of 1- [3 3 - (dimethylamino) propyl] pyrrole-2-aldehyde (III-2) in 10 ml of abs. ethanol. The reaction mass is left for 6 days. treated with 50 ml of water and extracted with 3x30 ml of benzene. The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuum, collecting the fraction with so Kip. 215 216 o C at 2 mm Hg 4.5 g (58.5%) of I-2 are obtained.
Найдено, C 76,97; H 7,65; N 9,82; C18H22N22O.Found, C, 76.97; H 7.65; N, 9.82; C 18 H 22 N 22 O.
Вычислено, C 76,56; H 7,85; N 9,92. Calculated, C 76.56; H 7.85; N, 9.92.
ГИДРОЦИТРАТ II-2
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 2,82 г (0,01 моль) I-2 в 5 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,66 г (54%) II-2, т.пл. 104-106oC.HYDROCITRATE II-2
2.82 g (0.01 mol) of I-2 in 5 ml of ethanol are added to a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Obtain 2.66 g (54%) of II-2, so pl. 104-106 o C.
Найдено, C 60,62; H 6,35; N 6,20; C18H22N2O • C6H8O7.Found, C, 60.62; H 6.35; N, 6.20; C 18 H 22 N 2 O • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 60,75; H 6,37; N 5,9. Calculated, C 60.75; H 6.37; N, 5.9.
Пример 3. 1-[31-(диэтиламино)пропил] -2-(31-метил-31-оксопропен-1-ил)пиррол (I-3).Example 3. 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- (3 1- methyl-3 1 -oxopropen-1-yl) pyrrole (I-3).
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс. этанола прибавляют при температуре 10 15oC раствор 1,28 г (0,022 моль) ацетона в 10 мл абс. этанола и раствор 4,16 г (0,02 моль) 1-[31-(диэтиламино)пропил]пиррол-2-альдегида (III-3) в 10 мл абс. этанола.To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of abs. ethanol is added at a temperature of 10 15 o C a solution of 1.28 g (0.022 mol) of acetone in 10 ml of abs. ethanol and a solution of 4.16 g (0.02 mol) of 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] pyrrole-2-aldehyde (III-3) in 10 ml of abs. ethanol.
Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3х30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 181-183oC при 2 мм рт. ст. nd23 1,5725. Получают 2,4 г (54%) I-3.The reaction mass is left for 3 days. treated with 50 ml of water and extracted with benzene (3x30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuum, collecting the fraction with so Kip. 181-183 o C at 2 mm RT. Art. nd 23 1.5725. 2.4 g (54%) of I-3 are obtained.
Найдено, C 72,37; H 9,68; N 11,08; C15H24N2O.Found, C, 72.37; H 9.68; N, 11.08; C 15 H 24 N 2 O.
Вычислено, C 72,54; h 9,74; N 11,28. Calculated, C 72.54; h 9.74; N, 11.28.
ГИДРОЦИТАТ II-3
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 2,48 г (0,01 моль) I-3 в 5 мл этилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают из этилового спирта. Получают 2,37 г (54%) I-3, т.пл. 87-89oC.HYDROCYTATE II-3
To a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol, 2.48 g (0.01 mol) of I-3 in 5 ml of ethyl alcohol are added. The precipitate formed is filtered off from ethyl alcohol. Obtain 2.37 g (54%) of I-3, so pl. 87-89 o C.
Найдено, C 57,09; H 7,40; N 6,50; C15H24N2O • C6H8O7.Found, C 57.09; H 7.40; N, 6.50; C 15 H 24 N 2 O • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 57,26; H 7,32; N 6,36. Calculated, C 57.26; H 7.32; N, 6.36.
Пример 4. 1-[31-(диэтиламино)пропил] -2-(31-фенил-31-оксопропен-1-ил)пиррол (I-4).Example 4. 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- (3 1 -phenyl-3 1 -oxopropen-1-yl) pyrrole (I-4).
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс. этанола прибавляют при температуре 10-15oC раствор 2,64 г (0,022 моль) ацетофенона в 10 мл абс. этанола и раствор 4,16 (0,02 моль) III-3 в 10 мл абс. этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3х30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 224-226oC при 2 мм рт. ст. При стоянии кристаллизовалось, т.пл. 46-48oC. Получают 3,72 г (60%) I-4.To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of abs. at a temperature of 10-15 ° C, a solution of 2.64 g (0.022 mol) of acetophenone in 10 ml of abs. ethanol and a solution of 4.16 (0.02 mol) of III-3 in 10 ml of abs. ethanol. The reaction mass is left for 3 days. treated with 50 ml of water and extracted with benzene (3x30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuum, collecting the fraction with so Kip. 224-226 o C at 2 mm RT. Art. When standing crystallized, so pl. 46-48 o C. Receive of 3.72 g (60%) of I-4.
Найдено, C 77,64; H 8,34; N 9,00; C20H26N2O.Found, C, 77.64; H 8.34; N, 9.00; C 20 H 26 N 2 O.
Вычислено, C 77,88; H 8,44; N 9,02. Calculated, C 77.88; H 8.44; N, 9.02.
ГИДРОЦИТАТ II-4
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 3,1 г (0,01 моль) I-4 в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,1 г (60%) II-4, т.пл. 118-119oC.HYDROCYTATE II-4
To a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol is added 3.1 g (0.01 mol) of I-4 in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Obtain 3.1 g (60%) of II-4, so pl. 118-119 o C.
Найдено, C 62,09; H 6,68; N 5,83; C20H26N2O • C6H8O7.Found, C, 62.09; H 6.68; N, 5.83; C 20 H 26 N 2 O • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 62,14; H 6,82; N 5,57. Calculated, C 62.14; H 6.82; N, 5.57.
Пример 5. 1-[31-(диэтиламино)пропил] -2-[31-(p-бромфенил)-31-оксопропен-1-ил]-пиррол (1-5)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс.этанола прибавляют при температуре 10-15oC раствор 4,38 г (0,022 моль) p-бромецетофенона в 10 мл абс. этанола и раствор 4,16 г (0,02 моль) III-3 в 10 мл абс. этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3х30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 228-230oC при 1 мм рт.ст. Получают 4,2 г (54% ) I-5.Example 5. 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- [3 1 - (p-bromophenyl) -3 1 -oxopropen-1-yl] pyrrole (1-5)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of abs. Ethanol, a solution of 4.38 g (0.022 mol) of p-brometsetophenone in 10 ml of abs. Is added at a temperature of 10-15 ° C. ethanol and a solution of 4.16 g (0.02 mol) of III-3 in 10 ml of abs. ethanol. The reaction mass is left for 3 days. treated with 50 ml of water and extracted with benzene (3x30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuum, collecting the fraction with so Kip. 228-230 o C at 1 mm Hg Obtain 4.2 g (54%) of I-5.
Найдено, C 61,3; H 6,32; N 7,1; C20H25N2OBr.Found C 61.3; H 6.32; N, 7.1; C 20 H 25 N 2 OBr.
Вычислено, C 61,7; H 6,47; N 7,19. Calculated, C 61.7; H 6.47; N, 7.19.
ГИДРОЦИТАТ II-5
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 3,89 г (0,01 моль) I-5 в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,3 г (57%) II-5, т.пл. 117-118oC
Найдено, C 53,58; H 5,67; N 4,52; C20H25N2OBr • C6H8O7.HYDROCYTATE II-5
3.89 g (0.01 mol) of I-5 in 10 ml of ethanol are added to a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Obtain 3.3 g (57%) of II-5, so pl. 117-118 o C
Found, C, 53.58; H 5.67; N, 4.52; C 20 H 25 N 2 OBr • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 53,71; H 5,72; N 4,82. Calculated, C 53.71; H 5.72; N, 4.82.
Пример 6. 1-[31-(диэтиламино)пропил] -2-[31-(p-хлорфенил)-31-оксопропен-1-ил]-пиррол (I-6)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс.этанола прибавляют при температуре 10-15oC раствор 3,39 г (0,022 моль) р-хлорацетофена в 10 мл абс.этанола и раствор 4,16 г (0,02 моль) III-3 в 10 мл абс.этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3х30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 240-242oC при 2 мм рт.ст. Получают 3,56 г (52%) I-6.Example 6. 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- [3 1 - (p-chlorophenyl) -3 1 -oxopropen-1-yl] pyrrole (I-6)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of absolute ethanol, a solution of 3.39 g (0.022 mol) of p-chloroacetophen in 10 ml of absolute ethanol and
Найдено, C 69,32; H 7,15; N 8,05; C20H25N2OCl.Found, C, 69.32; H 7.15; N, 8.05; C 20 H 25 N 2 OCl.
Вычислено, C 69,65; H 7,31; N 8,12. Calculated, C 69.65; H 7.31; N, 8.12.
ГИДРОЦИТАТ II-6
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 3,45 г (0,01 моль) I-6 в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,0 г (5,55%) II-6, т.пл. 122-123oC.HYDROCYTATE II-6
To a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol, 3.45 g (0.01 mol) of I-6 in 10 ml of ethanol are added. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Obtain 3.0 g (5.55%) II-6, so pl. 122-123 o C.
Найдено, C 57,95; H 5,97; N 4,97; C20H25N2OCl • C6H8O 7.Found C, 57.95; H 5.97; N, 4.97; C 20 H 25 N 2 OCl • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 58,15; H 6,19; N 5,22. Calculated, C 58.15; H 6.19; N, 5.22.
Пример 7. 1-[31-(диэтиламино)пропил] -2-[3 1 -(p-метоксифенил)-31-оксопропен-1-ил] пиррол (I-7)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс.этанола прибавляют при температуре 10-15oC раствор 3,3 г (0,022 моль) p-метоксиацетофена в 10 мл абс.этанола и раствор 4,16 г (0,02 моль) III-3 в 10 мл абс. этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3х30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 232-233oC при 1 мм рт.ст. Получают 3,54 г (52%) I-7.Example 7. 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- [3 1 - (p-methoxyphenyl) -3 1 -oxopropen-1-yl] pyrrole (I-7)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of absolute ethanol is added at a temperature of 10-15 ° C. a solution of 3.3 g (0.022 mol) of p-methoxyacetophene in 10 ml of absolute ethanol and
Найдено, C 73,88; H 8,11; N 8,11; C21H 28N2O2.Found, C, 73.88; H 8.11; N, 8.11; C 21 H 28 N 2 O 2 .
Вычислено, C 74,08; H 8,29; N 8,23. Calculated, C 74.08; H 8.29; N, 8.23.
ГИДРОЦИТАТ II-7
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 3,4 г (0,01 моль) I-7 в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,9 г (54%) II-7, т.пл. 109-110oC.HYDROCYTATE II-7
To a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol is added 3.4 g (0.01 mol) of I-7 in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. 2.9 g (54%) of II-7 are obtained, mp. 109-110 o C.
Найдено, C 60,48; H 6,62; N 5,29; C21H 28N2O2 • C 6H8O7.Found, C, 60.48; H 6.62; N, 5.29; C 21 H 28 N 2 O 2 • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 60,89; H 6,81; N 5,26. Calculated, C 60.89; H 6.81; N, 5.26.
Пример 8. 1-[31-(диэтиламино)пропил]-2-(31-тиенил-31-оксопропен-1-ил)-пиррол (I-8)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс.этанола прибавляют при температуре 10-15oC раствор 2,77 г (0,022 моль) 2 - ацетилтиофена в 10 мл абс.этанола и раствор 4,16 г (0,02 моль) III-3 в 10 мл абс.этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3х30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т. кип. 216-218oC при 2 мм рт.ст. При стоянии кристаллизовалось, т.пл. 52-4oC. Получают 3,6 г (57%) I-8.Example 8. 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- (3 1 -thienyl-3 1 -oxopropen-1-yl) -pyrrole (I-8)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of absolute ethanol is added at a temperature of 10-15 ° C. a solution of 2.77 g (0.022 mol) of 2-acetylthiophene in 10 ml of absolute ethanol and
Найдено, C 68,11; H 7,45; N 8,71; C18H24N2OS.Found, C, 68.11; H 7.45; N, 8.71; C 18 H 24 N 2 OS.
Вычислено, C 68,31; H 7,64; N 8,85. Calculated, C 68.31; H 7.64; N, 8.85.
ГИДРОЦИТРАТ II-8
К раствору 2,31 г (0,011 моль) лимонной кислоты в 10 мл этанола прибавляют 3,16 г (0,01 моль) I-8 в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,2 г (63%) II-8, т.пл. 80 81oC.HYDROCITRATE II-8
3.16 g (0.01 mol) of I-8 in 10 ml of ethanol are added to a solution of 2.31 g (0.011 mol) of citric acid in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Obtain 3.2 g (63%) of II-8, so pl. 80 81 o C.
Найдено, C 56,53; Н 6,30; N 5,85; C18H24N2OS • C6H8O7.Found, C 56.53; H, 6.30; N, 5.85; C 18 H 24 N 2 OS • C 6 H 8 O 7 .
Вычислено, C 56,68; H 6,34; N 5,51. Calculated, C 56.68; H 6.34; N, 5.51.
Пример 9. Гидрооксалат 1-[31- (диэтиламино)пропил] -2-(31-антрацил-31-оксопропен-1-ил)-пиррол (I-9)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) метилата натрия в 10 мл абс.метанола прибавляют раствор 4,62 г (0,021 моль) 10-ацетилантрахинона в 40 мл абс. метанола и раствор 4,16 г (0,02 моль) III-3 в 10 мл абс.метанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3x30 мл). Бензол упаривают, остаток кристаллизуют из этанола, т.пл. 72 73oC. Получают 4,35 г (53%) I-9.Example 9. Hydrooxalate 1- [3 1 - (diethylamino) propyl] -2- (3 1 -anthracil-3 1 -oxopropen-1-yl) -pyrrole (I-9)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium methylate in 10 ml of abs. Methanol, a solution of 4.62 g (0.021 mol) of 10-acetylanthraquinone in 40 ml of abs. methanol and a solution of 4.16 g (0.02 mol) of III-3 in 10 ml of abs. methanol. The reaction mass is left for 3 days. treated with 50 ml of water and extracted with benzene (3x30 ml). The benzene is evaporated, the residue is crystallized from ethanol, so pl. 72 73 o C. Receive 4.35 g (53%) of I-9.
Найдено, C 81,97; H 7,24; N 6,76; C28H30N2O.Found C, 81.97; H 7.24; N, 6.76; C 28 H 30 N 2 O.
Вычислено, C 81,91; Н 7,36; N 6,82. Calculated, C 81.91; H 7.36; N, 6.82.
ОКСАЛАТ II-9
К раствору 1,39 г (0,011 моль) щавелевой кислоты в 20 мл этанола прибавляют раствор 4,1 г (0,01 моль) I-9 в 10 мл этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 3,2 г (64%) II-9, т. пл. 183 184oC.OXALATE II-9
To a solution of 1.39 g (0.011 mol) of oxalic acid in 20 ml of ethanol is added a solution of 4.1 g (0.01 mol) of I-9 in 10 ml of ethanol. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. Obtain 3.2 g (64%) of II-9, so pl. 183 184 o C.
Найдено, C 71,68; H 6,79; N 5,46; C28H30N2O • C2H2O4.Found, C, 71.68; H 6.79; N, 5.46; C 28 H 30 N 2 O • C 2 H 2 O 4 .
Вычислено, C 71,98; H 6,44; N 5,6. Calculated, C 71.98; H 6.44; N, 5.6.
Пример 10. 1-[31-(морфолил)пропил] -2-(31-фенил-3 1-оксопропен-1-ил)-пиррол (I-10)
К раствору 1,36 г (0,02 моль) этилата натрия в 10 мл абс. этанола прибавляют при температуре 10 15oC раствор 2,64 г (0,022 моль) ацетофенона в 10 мл абс.этанола и раствор 4,44 г (0,02 моль) 1-[31-(морфолил)пропил]пиррол-2-альдегида (III-4) в 10 мл абс. этанола. Реакционную массу оставляют на 3 сут. обрабатывают 50 мл воды и экстрагируют бензолом (3x30 мл). Бензол упаривают, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 260 262oC при 1 мм рт.ст. Получают 3,69 г (57%) I-10.Example 10. 1- [3 1 - (morpholyl) propyl] -2- (3 1 -phenyl-3 1 -oxopropen-1-yl) -pyrrole (I-10)
To a solution of 1.36 g (0.02 mol) of sodium ethylate in 10 ml of abs. ethanol, a solution of 2.64 g (0.022 mol) of acetophenone in 10 ml of abs. ethanol and a solution of 4.44 g (0.02 mol) of 1- [3 1 - (morpholyl) propyl] pyrrole-2 are added at a temperature of 10 15 o C -aldehyde (III-4) in 10 ml of abs. ethanol. The reaction mass is left for 3 days. treated with 50 ml of water and extracted with benzene (3x30 ml). The benzene is evaporated, the residue is distilled in vacuum, collecting the fraction with so Kip. 260 262 o C at 1 mm Hg 3.69 g (57%) of I-10 are obtained.
Найдено, C 73,88; H 7,23; N 8,45; C20H24N2O2.Found, C, 73.88; H 7.23; N, 8.45; C 20 H 24 N 2 O 2 .
Вычислено, C 74,04; Н 7,46; N 8,63. Calculated, C 74.04; H 7.46; N, 8.63.
ОКСАЛАТ II-10
К раствору 1,39 г (0,011 моль) щавелевой кислоты в 20 мл этанола прибавляют раствор 3,24 г (0,01 моль) I в 15 мл эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,19 г (57%) II-10.OXALATE II-10
To a solution of 1.39 g (0.011 mol) of oxalic acid in 20 ml of ethanol is added a solution of 3.24 g (0.01 mol) of I in 15 ml of ether. The precipitate formed is filtered off and recrystallized from ethanol. 2.19 g (57%) of II-10 are obtained.
Найдено, C 63,55; H 6,17; N 6,68; C2OH24N2O2 • C2H2O4.Found C 63.55; H 6.17; N, 6.68; C 2 OH 24 N 2 O 2 • C 2 H 2 O 4 .
Вычислено, C 63,75; H 6,3; N 6,77. Calculated, C 63.75; H 6.3; N, 6.77.
Фармакологическая часть
Пример 1. Определение LD50 заявляемых соединений
Определение LD50 производили по стандартной методике [3] в опытах на беспородных половозрелых белых мышах обоего пола массой 18 20 г.Pharmacological part
Example 1. Definition of LD 50 of the claimed compounds
Determination of LD 50 was performed according to the standard method [3] in experiments on outbred adult mice of both sexes weighing 18 to 20 g.
Полученные результаты приведены в табл. 1. The results are shown in table. one.
Пример 2. Сравнительное изучение антиаритмической активности заявляемых соединений и прототипов на модели хлоридкальциевой аритмии
Хлоридкальциевую аритмию вызывали внутривенным введением 10% -ного раствора хлорида кальция в дозе 250 мг/кг и выше. Аритмия развивается через 3 5 мин и связана в основном с нарушениями функции возбудимости и проводимости или же одновременно обеих функций. Вначале подбирали дозу хлорида кальция, вызывающую летальную фибрилляцию желудочков, затем исследуемые соединения вводили внутривенно за 1 мин до введения установленной летальной дозы хлорида кальция.Example 2. A comparative study of the antiarrhythmic activity of the claimed compounds and prototypes on the model of calcium chloride arrhythmia
Calcium chloride arrhythmia was caused by intravenous administration of a 10% solution of calcium chloride at a dose of 250 mg / kg and above. Arrhythmia develops after 3-5 minutes and is associated mainly with impaired function of excitability and conduction, or both functions simultaneously. First, a dose of calcium chloride was selected, causing lethal ventricular fibrillation, then the test compounds were administered intravenously 1 min before the administration of the established lethal dose of calcium chloride.
Оценку антиаритмического действия соединений проводили по уменьшению количества случаев летальной фибрилляции желудочков. The antiarrhythmic effect of the compounds was evaluated by reducing the number of cases of lethal ventricular fibrillation.
Результаты экспериментов представлены в табл. 2. В качестве препаратов сравнения использовали верапамил и дилтиазем. The experimental results are presented in table. 2. Verapamil and diltiazem were used as reference preparations.
Как видно из табл. 2, все заявляемые соединения на данной модели проявляют антиаритмическую активность, а соединения 1-4, 1-3 и 1-8 по своей антиаритмической активности превосходят прототипы. As can be seen from the table. 2, all of the claimed compounds in this model exhibit antiarrhythmic activity, and compounds 1-4, 1-3 and 1-8 in their antiarrhythmic activity surpass prototypes.
Пример 3. Сравнительное изучение влияния заявляемых соединений и прототипов на порог электрической фибрилляции сердца
Опыты проводили на анестезированных кошках (нембутал, 40 мг/кг веса тела животных, в/в) массой 2,7 3,0 кг. Порог электрической фибрилляции желудочков сердца определяли повторяющимся сканированием электрически уязвимого периода сердечного цикла (восходящая часть зубца T на ЭКГ) серией из 20 прямоугольных импульсов постоянного тока увеличивающейся интенсивности (длительность импульса 4 мс, частота 50 имп/с) до возникновения фибрилляции. Величина порога фибрилляции оценивалась по минимальной интенсивности тока (в миллиамперах), вызывающей фибрилляцию. Исследуемые соединения вводили за 5 мин до стимуляции (табл. 3).Example 3. A comparative study of the effect of the claimed compounds and prototypes on the threshold of electrical cardiac fibrillation
The experiments were performed on anesthetized cats (Nembutal, 40 mg / kg of animal body weight, iv) weighing 2.7 3.0 kg. The threshold for electrical fibrillation of the ventricles of the heart was determined by repeated scanning of the electrically vulnerable period of the cardiac cycle (ascending part of the T wave on the ECG) with a series of 20 rectangular DC pulses of increasing intensity (
Как следует из представленных результатов, все заявляемые соединения в той или иной степени проявляют антифибрилляторную активность. Наиболее эффективными на данной модели оказались соединения 1-4, 1-7 и 1-9. As follows from the presented results, all of the claimed compounds to one degree or another exhibit antifibrillator activity. The most effective on this model were compounds 1-4, 1-7 and 1-9.
Пример 4. Сравнительное изучение антиаритмических свойств заявляемых соединений в сравнении с прототипами на модели Харриса
У собак за сутки до начала эксперимента перевязывали сгибающую ветвь левой коронарной артерии на 3 5 мм ниже выхода из-под ушка. Согласно данным модели [4] и собственным наблюдениям через 24 ч у собак, оперированных таким образом, развивается стойкая политопная левожелудочковая экстрасистолия.Example 4. A comparative study of the antiarrhythmic properties of the claimed compounds in comparison with prototypes on the Harris model
In dogs, a day before the start of the experiment, the bending branch of the left coronary artery was ligated 3 5 mm below the exit from under the ear. According to the model [4] and our own observations after 24 hours, dogs operated in this way develop persistent polytopic left ventricular extrasystole.
Заявляемые соединения вводили через 24 ч от момента перевязки. Оценивали продолжительность и интенсивность эффекта. The inventive compounds were introduced after 24 hours from the time of ligation. The duration and intensity of the effect were evaluated.
Полученные результаты представлены в табл. 4. The results are presented in table. 4.
Полученные в этой серии экспериментов данные свидетельствуют о том, что на данной модели патологии наибольшую эффективность проявляет соединение 1-4, которое по интенсивности и продолжительности эффекта значительно превосходит прототип. Вместе с тем следует подчеркнуть, что все заявляемые соединения в той или иной мере на модели Харриса проявляют антиаритмическую активность. The data obtained in this series of experiments indicate that in this model of pathology, compound 1-4 is most effective, which in intensity and duration of the effect significantly exceeds the prototype. However, it should be emphasized that all the claimed compounds to one degree or another on the Harris model exhibit antiarrhythmic activity.
Пример 5. Изучение влияния заявляемых соединений на основные показатели гемодинамики и деятельности сердца у анестезированных животных с острой ишемией миокарда
Опыты проводили на беспородных взрослых кошках обоего пола массой 2,5 - 3,5 кг, анестезированных нембуталом (40 мг/кг, в/в). Животных переводили на искусственное дыхание кислородно-воздушной смесью под контролем показателей крови (pH 7,35 7,45; pO2 выше 90 мм рт.ст.). Температуру тела животного поддерживали на постоянном уровне.Example 5. The study of the influence of the claimed compounds on the main indicators of hemodynamics and cardiac activity in anesthetized animals with acute myocardial ischemia
The experiments were carried out on outbred adult cats of both sexes weighing 2.5 - 3.5 kg, anesthetized with Nembutal (40 mg / kg, iv). Animals were transferred to artificial respiration with an oxygen-air mixture under the control of blood parameters (pH 7.35, 7.45; pO 2 above 90 mm Hg). The body temperature of the animal was maintained at a constant level.
Катетеризировали бедренную вену для введения соединений и бедренную артерию для измерения системного артериального давления, а также для забора проб крови на газовый анализ. The femoral vein was catheterized to administer the compounds and the femoral artery to measure systemic blood pressure, as well as to take blood samples for gas analysis.
На восходящую часть дуги аорты имплантировали датчик электромагнитного расходомера крови. A sensor of an electromagnetic blood flow meter was implanted on the ascending part of the aortic arch.
В полость левого желудочка сердца через его верхушку вводили катетер для регистрации левожелудочкового давления и его первой и второй производных. A catheter was inserted into the cavity of the left ventricle of the heart through its apex to register left ventricular pressure and its first and second derivatives.
В течение всего эксперимента регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. Throughout the experiment, ECG was recorded in the II standard lead.
На основании анализа регистрируемых кривых (кривые фазового кровотока в восходящей части дуги аорты, артериального и левожелудочкового давления; ЭКГ) определяли следующие показатели гемодинамики и деятельности сердца: среднее артериальное давление (САД); частоту сердечных сокращений (ЧСС); ударный и минутный объемы сердца; индекс энергетических затрат и работу сердца; сократимость миокарда. Based on the analysis of the recorded curves (phase blood flow curves in the ascending part of the aortic arch, arterial and left ventricular pressure; ECG), the following indicators of hemodynamics and heart activity were determined: mean arterial pressure (SBP); heart rate (heart rate); shock and minute volumes of the heart; energy cost index and heart function; myocardial contractility.
Исследуемые соединения вводили с постоянной скоростью и в постоянном объеме. Соединения растворяли в физиологическом растворе. В контрольных сериях экспериментов животным вводили такой же объем растворителя. Test compounds were administered at a constant rate and in a constant volume. Compounds were dissolved in physiological saline. In the control series of experiments, animals were injected with the same volume of solvent.
Острую ишемию миокарда вызывали путем одномоментной перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на границе средней и нижней трети. Acute myocardial ischemia was caused by simultaneous ligation of the descending branch of the left coronary artery at the border of the middle and lower third.
В контрольной серии экспериментов (табл.5) 60-минутная ишемия миокарда приводит к значительным нарушениям со стороны деятельности сердца и гемодинамики. In the control series of experiments (Table 5), 60-minute myocardial ischemia leads to significant disturbances in the activity of the heart and hemodynamics.
Данные о влиянии ряда заявляемых соединений и препарата сравнения верапамила на основные показатели гемодинамики и деятельности сердца в условиях общей ишемии миокарда представлены в табл. 6 9. Data on the effect of a number of the claimed compounds and verapamil comparing drug on the main indicators of hemodynamics and cardiac activity in conditions of general myocardial ischemia are presented in table. 6 9.
Таким образом, на основании полученных данных можно судить о том, что заявляемые соединения в условиях острой ишемии миокарда в определенной мере препятствуют развитию грубых нарушений со стороны гемодинамики и деятельности сердца. Наибольший эффект на этой модели проявило соединение 1 4, которое по своей активности не уступает прототипу. Thus, on the basis of the data obtained, it can be judged that the claimed compounds in conditions of acute myocardial ischemia to some extent impede the development of gross hemodynamic disturbances and cardiac activity. The greatest effect on this model showed
Пример 6. Изучение влияния заявляемых соединений на внутрисердечную гемодинамику у анестезированных кошек с острой ишемией миокарда
У анестезированных кошек, у которых острая ишемия миокарда была вызвана одномоментной перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии на границе средней и нижней трети, с помощью М-эхокардиографии оценивали:
1. Ds передне-задний размер левого желудочка в систолу;
2. Bb передне-задний размер левого желудочка в диастолу;
3. LEVT время сокращения задней стенки;
4. Vs объем левого желудочка в систолу;
5. Vd объем левого желудочка в диастолу;
6. Sv ударный объем сердца;
7. Co минутный объем крови;
8. Vcf скорость циркуляторного укорочения миокарда;
9. HR частота сердечных сокращений;
10. EF фракция выброса;
11. DS степень укорочения передне-заднего размера левого желудочка.Example 6. The study of the effect of the claimed compounds on intracardiac hemodynamics in anesthetized cats with acute myocardial ischemia
In anesthetized cats in which acute myocardial ischemia was caused by simultaneous ligation of the descending branch of the left coronary artery at the border of the middle and lower third, using M-echocardiography, we evaluated:
1. D s anteroposterior size of the left ventricle into systole;
2. B b the anteroposterior size of the left ventricle into diastole;
3. LEVT back wall contraction time;
4. V s volume of the left ventricle in systole;
5. V d the volume of the left ventricle in diastole;
6. S v stroke volume of the heart;
7. C o minute volume of blood;
8. V cf rate of circulatory shortening of the myocardium;
9. HR heart rate;
10. EF ejection fraction;
11. DS degree of shortening of the anteroposterior size of the left ventricle.
Соединение 1 4 вводили внутривенно в дозе 5 мг/кг через 30 мин после окклюзии коронарной артерии.
Как видно из табл. 10, трехчасовая ишемия миокарда приводит к грубым нарушениям со стороны внутрисердечной гемодинамики. As can be seen from the table. 10, three-hour myocardial ischemia leads to gross violations from intracardiac hemodynamics.
Заявляемые соединения (табл. 11) в значительной мере препятствуют развитию нарушений внутрисердечной гемодинамики и поддерживают насосную функцию сердца на адекватном уровне. The inventive compounds (table. 11) significantly impede the development of intracardiac hemodynamics and maintain the pumping function of the heart at an adequate level.
Полученные в этой серии экспериментов данные хорошо коррелируют с результатами, приведенными в предыдущем примере, и позволяют сделать вывод о том, что заявляемые соединения обладают противоишемическими свойствами. The data obtained in this series of experiments correlate well with the results given in the previous example, and allow us to conclude that the claimed compounds have anti-ischemic properties.
Пример 7. Изучение противоишемических свойств заявляемых соединений на ультраструктурном уровне
В опытах на анестезированных кошках ишемию миокарда вызывали путем одномоментной перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на границе средней и нижней трети. Через 3 ч от момента начала ишемии животных забивали, а миокард левого желудочка забирали для ультраструктурных исследований.Example 7. The study of anti-ischemic properties of the claimed compounds at the ultrastructural level
In experiments on anesthetized cats, myocardial ischemia was caused by simultaneous ligation of the descending branch of the left coronary artery at the border of the middle and lower third. 3 hours after the onset of ischemia, the animals were killed and the left ventricular myocardium was taken for ultrastructural studies.
Для этой цели кусочки мышцы сердца экспериментальных животных субэндокардиальных областей и из глубины миокарда в ишемизированной и неишемизированной зонах фиксировали в 3,5%-ном растворе глютарового альдегида на 0,2 М какодилатном буфере (pH 7,1) с добавлением ионного и коллоидного (pH 8,2) лантана, постфиксировали в 1%-ной осмиевой кислоте на том же буфере и с добавлением того же трейсера, а после обезвоживания в спиртах возрастающей концентрации заключали в смесь эпона и аралдита. For this purpose, heart muscle pieces of experimental animals of the subendocardial regions and from the depth of the myocardium in the ischemic and non-ischemic zones were fixed in a 3.5% solution of glutaraldehyde in 0.2 M cacodilate buffer (pH 7.1) with the addition of ionic and colloid (pH 8.2) lanthanum, was fixed in 1% osmic acid on the same buffer and with the addition of the same tracer, and after dehydration in alcohols of increasing concentration, they were enclosed in a mixture of epon and araldite.
Как показал электронно-микроскопический анализ контрольной серии, после трехчасовой ишемии в ишемизированных областях субэндокарда обнаруживаются отек саркоплазмы кардиомиоцитов, снижение количества гранул глюкогена вплоть до полной элиминации, образование крупных вакуолей, происходящих как из дилатированного саркоплазматического ретикулума, так и из погибших резко отечных митохондрий. Особенно выраженным был отек в околоядерной саркоплазме, отмечалась маргинация хроматина в ядрах кардиомиоцитов. Встречались кардиомиоциты с относительно сохранной ультраструктурой, слегка просветленной межфибриллярной саркоплазмой, однако в них отмечался локальный лизис миофибрилл. Ионный лантан можно было видеть как на границе кардиомиоцитов, так и внутри их саркоплазмы, а также в митохондриях необратимо измененных кардиомиоцитов. As shown by electron microscopic analysis of the control series, after three hours of ischemia in the ischemic areas of the subendocardium, edema of the sarcoplasm of cardiomyocytes, a decrease in the number of glucogen granules up to complete elimination, the formation of large vacuoles originating both from dilated sarcoplasmic reticulum and from deadly edematous mitochondria are found. Edema in the perinuclear sarcoplasm was especially pronounced, chromatin margin was observed in the nuclei of cardiomyocytes. Cardiomyocytes with a relatively preserved ultrastructure, slightly enlightened with interfibrillar sarcoplasm, were found, however, local lysis of myofibrils was noted in them. Ion lanthanum could be seen both on the border of cardiomyocytes and inside their sarcoplasm, as well as in the mitochondria of irreversibly altered cardiomyocytes.
У животных, которым через 60 мин от момента начала ишемии было внутривенно введено соединение 1 4 (забор материала производили также, как и в контрольной серии: через 3 ч от момента начала ишемии) в кардиомиоцитах ишемизированного субэндокарда выявлялись незначительные участки просветления и отека межфибриллярного пространства, незначительное снижение числа цитогранул гликогена, выявлялись отдельные липидные включения, лизосомы, небольшие вакуоли, происходящие из лишенных крист митохондрий, однако основная масса митохондрий имела интактную структуру. В ишемизированном субэндокарде ионный лантан не проникал через сарколемму кардиомиоцитов, он скапливался на границе клеток, а также наблюдался в субсарколеммальных везикулах. In animals that received
Полученные результаты свидетельствуют о выраженном противоишемическом действии заявляемых соединений. The results obtained indicate a pronounced anti-ischemic effect of the claimed compounds.
Пример 8. Изучение влияния заявляемых соединений в сравнении с прототипом на рецепторы дигидропиридиновых блокаторов входа Ca++ в эмбриональных фибробластах человека
Известно, что эмбриональные фибробласты человека содержат L-потенциалзависимые кальциевые каналы, избирательно блокирующиеся дигидропиридиновыми антагонистами ионов Ca++ (к ним относятся: фенилалкиламины верапамил; тиобензазепины дилтиазем и 4-арил-1,4-дигидропиридины нифедипин, нитрендинин) [5]
Дигидропиридиновые блокаторы являются наиболее избирательными и высокоэффективными ингибиторами входа ионов Ca++. Причем константы сродства этих соединений к участкам связывания в составе кальциевого канала находятся в диапазоне 5 • 10-10 5 • 10-9 M [6] В этом интервале концентраций практически полностью отсутствуют какие-либо эффекты этих соединений на другие регуляторные системы клеток: калмодулиновую [7] фосфодиэстеразную [8] атфазную [9] и др. Поэтому принято считать, что существует прямая связь между рецепторами дигидропиридиновых блокаторов и кальциевыми каналами L-типа в плазматической мембране клеток, для которых характерным является наличие одного класса невзаимодействующих участков связывания дигидропиридиновых кальциевых антагонистов. Правомерность этого вывода прямо подтверждается данными об идентификации полноценных кальциевых каналов в искусственных мебранах, содержащих реконструированные очищенные рецепторы дигидропиридиновых блокаторов [10]
Кроме того, известно, что фибробласты эмбриона человека, помещенные в коллагеновый гель, вызывают его контракцию [11] в основе которой лежит увеличение концентрации в цитоплазме свободных ионов Ca++ [12] регуляция содержания которых осуществляется через дигидро-пиридин-зависимые Ca++ каналов фибробластов (каналы L-типа) [13]
В работе использовали фибробласты эмбриона человека, приготовление коллагенового геля и измерение концентраций производили согласно стандартной методике [14]
В результате исследований показано (табл. 12), что заявляемые соединения, также как и прототипы, блокируют кальций-зависимые L-каналы эмбриональных фибробластов, т.е. проявляются свойства антагонистов ионов Ca++.Example 8. The study of the effect of the claimed compounds in comparison with the prototype on the receptors of dihydropyridine blockers Ca ++ entry in human embryonic fibroblasts
It is known that human embryonic fibroblasts contain L-voltage-dependent calcium channels selectively blocked by dihydropyridine antagonists of Ca ++ ions (these include: phenylalkylamines verapamil; thiobenzazepines diltiazem and 4-aryl-1,4-dihydropyridines nifedipine [5] nitreninine)
Dihydropyridine blockers are the most selective and highly effective Ca ++ ion entry inhibitors. Moreover, the affinity constants of these compounds for binding sites in the calcium channel are in the range of 5 • 10 -10 5 • 10 -9 M [6] In this concentration range, there are almost no effects of these compounds on other regulatory systems of cells: calmodulin [ 7] phosphodiesterase [8] atphase [9] and others. Therefore, it is believed that there is a direct connection between the receptors of dihydropyridine blockers and L-type calcium channels in the plasma membrane of cells, for which the presence of one on the class of non-interacting binding sites of dihydropyridine calcium antagonists. The validity of this conclusion is directly confirmed by the data on the identification of high-grade calcium channels in artificial furniture containing reconstructed purified receptors of dihydropyridine blockers [10]
In addition, it is known that human embryo fibroblasts placed in a collagen gel cause its contraction [11] which is based on an increase in the concentration of free Ca ++ ions in the cytoplasm [12] whose content is regulated via dihydro-pyridine-dependent Ca ++ fibroblast channels (L-type channels) [13]
Fibroblasts of the human embryo were used in the work, preparation of the collagen gel and concentration measurements were performed according to the standard method [14]
As a result of the studies, it was shown (Table 12) that the claimed compounds, as well as prototypes, block calcium-dependent L-channels of embryonic fibroblasts, i.e. the properties of Ca ++ ion antagonists are manifested.
Пример 9. Изучение влияния заявляемых соединений на трансмембранные ионные токи через мембрану кардиомиоцитов
В предыдущем примере была показана способность ряда заявляемых соединений препятствовать контракции геля эмбриональных фибробластов человека, что позволяет высказывать предложение о возможности блокады под влиянием этих соединений потенциалзависимых Ca++ каналов. Однако для более определенного ответа на этот вопрос представлялось необходимым непосредственно оценить влияние заявляемых соединений на величину трансмембранных ионных токов.Example 9. The study of the effect of the claimed compounds on transmembrane ion currents through the membrane of cardiomyocytes
In the previous example, the ability of a number of the claimed compounds to interfere with gel contraction of human embryonic fibroblasts was shown, which allows suggesting the possibility of blockade under the influence of these compounds of voltage-dependent Ca ++ channels. However, for a more specific answer to this question, it seemed necessary to directly assess the effect of the claimed compounds on the magnitude of transmembrane ion currents.
Опыты проводили согласно стандартной методике, описанной в работе [16]
В экспериментах с фиксацией потенциала на препарате предсердной трабекулы лягушки, помещенном в систему двойного сахарозного мостика, показано, что при перфузии трабекулы стандартным раствором Рингера, содержащим соединение 1-4 в концентрации 10 мм, наблюдалось уменьшение величины суммарного входящего тока при всех значениях мембранного потенциала (табл. 13).The experiments were carried out according to the standard method described in [16]
In experiments with potential fixation on a frog atrial trabecula preparation placed in a double sucrose bridge system, it was shown that when trabecula was perfused with standard Ringer solution containing compound 1-4 at a concentration of 10 mm, a decrease in the total incoming current was observed at all values of the membrane potential ( table 13).
Так, при значении деполяризующего мембранного потенциала 40 мВ, при котором наблюдается максимальная величина входящего тока, равная 1,56 мкА, угнетение составляет 68% При дальнейшем возрастании величины деполяризующего мембранного потенциала до 50 и 60 мВ усиливается угнетающее действие на величину входящего тока, максимально составляя 82,5 при 60 мВ. So, when the value of the depolarizing membrane potential is 40 mV, at which the maximum value of the incoming current is equal to 1.56 μA, the inhibition is 68%. With a further increase in the value of the depolarizing membrane potential to 50 and 60 mV, the inhibitory effect on the value of the incoming current is amplified, maximally amounting to 82.5 at 60 mV.
При изучении влияния соединения 1-4 на величину медленного входящего Ca++ тока в тех случаях, когда быстрый входящий Na+ ток устранялся заменой в растворе NaSl на эквивалентное количество холинхлорида, показано, что соединение 1-4 полностью блокировало медленный входящий Ca++ ток при любых значениях деполяризующего мембранного потенциала (табл. 14).When studying the effect of compound 1-4 on the value of the slow incoming Ca ++ current in those cases when the fast incoming Na + current was eliminated by replacing an equivalent amount of choline chloride in NaSl solution, it was shown that compound 1-4 completely blocked the slow incoming Ca ++ current at any values of the depolarizing membrane potential (table. 14).
При изучении влияния соединения 1-4 (10 нМ) на быстрый входящий Na+ ток показано, что оно в определенной степени предупреждает стимулирующее влияние PGL2-Na на мембранные токи (ранее К. Келеменом с соавт. показано, что простациклин (PGL2-Na) в безкальциевой среде увеличивает быстрый входящий Na+ ток через мембрану кардиомиоцитов [15]
Таким образом, согласно данных, полученных при изучении влияния заявляемых соединений на величину трансмембранных ионных токов показано, что соединение 1-4 полностью прекращает медленный входящий Ca++ и в определенной мере уменьшает быстрый входящий Na+ токи через мембрану кардиомиоцитов.When studying the effect of compound 1-4 (10 nM) on the fast incoming Na + current, it was shown that it to some extent prevents the stimulating effect of PGL 2 -Na on membrane currents (previously K. Kelemen et al. Showed that prostacyclin (PGL 2 - Na) in a calcium-free medium increases the fast incoming Na + current through the membrane of cardiomyocytes [15]
Thus, according to the data obtained by studying the effect of the claimed compounds on the value of transmembrane ion currents, it was shown that compound 1-4 completely stops the slow incoming Ca ++ and to some extent reduces the fast incoming Na + currents through the membrane of cardiomyocytes.
При сравнении полученных нами данных относительно влияния заявляемых соединений на величину медленного входящего Ca++ тока через мембрану кардиомиоцитов с материалами, известными из литературы [17, 18] следует отметить, что заявляемые соединения по интенсивности и длительности блокады медленного трансмембранного Ca++ тока превосходит прототипы верапамил и дилтиазем.When comparing our data on the effect of the claimed compounds on the value of the slow incoming Ca ++ current through the membrane of cardiomyocytes with materials known from the literature [17, 18], it should be noted that the claimed compounds in terms of intensity and duration of the blockade of the slow transmembrane Ca ++ current exceed prototypes verapamil and diltiazem.
Таким образом, согласно данных фармакологических исследований приведенные выше заявляемые соединения обладают выраженной антиаритмической и противоишемической активностью и в ряде случае в значительной мере превосходят по интенсивности действия прототипы верапамил и дилтиазем. Thus, according to pharmacological studies, the above claimed compounds have pronounced antiarrhythmic and anti-ischemic activity and, in some cases, significantly exceed the prototype verapamil and diltiazem in intensity of action.
Основываясь на наших данных, можно высказать предположение о том, что определяющую роль в реализации антиаритмического и противоишемического эффектов заявляемых соединений играет их способность блокировать медленные Ca++ каналы мембраны кардиомиоцитов, т.е. заявляемые соединения проявляют свойства, присущие антагонистам ионов Ca++.Based on our data, it can be suggested that the decisive role in the implementation of the antiarrhythmic and anti-ischemic effects of the claimed compounds is played by their ability to block the slow Ca ++ channels of the cardiomyocyte membrane, i.e. The claimed compounds exhibit properties inherent to Ca ++ ion antagonists.
Claims (1)
где 1-1 n 2, R C2H5, R1 Ph;
1-2 n 3, R CH3, R1 Ph;
1-3 n 3 R C2H5, R1 CH3;
1-4 n 3, R C2H5, R1 Ph;
1-5 n 3, R C2H5, R1 p-BrC6H4;
1-6 n 3, R C2H5, R1 p-ClC6H4;
1-7 n 3, R C2H5, R1 p-MeOC6H4;
1-8 n 3, R C2H5,
1-9 n 3, R C2H5,
1-10 n 3,
и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиаритмической и противоишемической активностью.1- [ω- (N, N-substituted amino) alkyl] -2- (2 1- acylethenyl) pyrroles of the general formula
where 1-1 n 2, RC 2 H 5 , R 1 Ph;
1-2 n 3, R CH 3 , R 1 Ph;
1-3 n 3 RC 2 H 5 , R 1 CH 3 ;
1-4 n 3, RC 2 H 5 , R 1 Ph;
1-5 n 3, RC 2 H 5 , R 1 p-BrC 6 H 4 ;
1-6 n 3, RC 2 H 5 , R 1 p-ClC 6 H 4 ;
1-7 n 3, RC 2 H 5 , R 1 p-MeOC 6 H 4 ;
1-8 n 3, RC 2 H 5 ,
1-9 n 3, RC 2 H 5 ,
1-10 n 3,
and their pharmaceutically acceptable salts having antiarrhythmic and anti-ischemic activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93009897A RU2088573C1 (en) | 1993-03-18 | 1993-03-18 | 1-[ω-(N,N-SUBSTITUTED AMINO)-ALKYL]-2-(2-ACYLETHENYL)- -PYRROLES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS SHOWING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIISCHEMIC ACTIVITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU93009897A RU2088573C1 (en) | 1993-03-18 | 1993-03-18 | 1-[ω-(N,N-SUBSTITUTED AMINO)-ALKYL]-2-(2-ACYLETHENYL)- -PYRROLES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS SHOWING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIISCHEMIC ACTIVITY |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93009897A RU93009897A (en) | 1996-02-27 |
| RU2088573C1 true RU2088573C1 (en) | 1997-08-27 |
Family
ID=20137709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93009897A RU2088573C1 (en) | 1993-03-18 | 1993-03-18 | 1-[ω-(N,N-SUBSTITUTED AMINO)-ALKYL]-2-(2-ACYLETHENYL)- -PYRROLES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS SHOWING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIISCHEMIC ACTIVITY |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2088573C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2213743C2 (en) * | 1998-04-15 | 2003-10-10 | Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А. | Derivative of thienylazolylalkoxyethaneamine, method for its preparing (variants), pharmaceutical composition, intermediate compound and method for its preparing (variants) |
| RU2231525C1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-27 | Филиппова Ольга Всеволодовна | 1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-[(2'-hydroxy-3'-phenyloxy)-n-substituted-aminomethyl]-pyrroles and their salts eliciting anti-arrhythmic and anti-ischemic activity |
| RU2337905C2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-11-10 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Method for obtaining phenylamide 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid |
-
1993
- 1993-03-18 RU RU93009897A patent/RU2088573C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Pesson M., Auroussean M., Joannie M. Chemical Abstracts, 1967, v.66, p.24312. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1986, с. 427 - 429. 3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 1963, с. 152. 4. Harris A.S., Circulation, 1950, v.1, N 6, р. 1318 - 1328. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2213743C2 (en) * | 1998-04-15 | 2003-10-10 | Лабораторьос Дель Др.Эстев, С.А. | Derivative of thienylazolylalkoxyethaneamine, method for its preparing (variants), pharmaceutical composition, intermediate compound and method for its preparing (variants) |
| RU2231525C1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-06-27 | Филиппова Ольга Всеволодовна | 1-(2,4,6-trimethylphenyl)-2-[(2'-hydroxy-3'-phenyloxy)-n-substituted-aminomethyl]-pyrroles and their salts eliciting anti-arrhythmic and anti-ischemic activity |
| RU2337905C2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-11-10 | Уорнер-Ламберт Компани Ллс | Method for obtaining phenylamide 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1957706C3 (en) | Nuclear-substituted 3-phenoxy-1-phenoxyalkylamino-propan-2-ols and drugs based on them | |
| AU2023201669A1 (en) | Compositions and methods for modulating hair growth | |
| KR0164842B1 (en) | Novel benzoxazine, benzothiazine derivatives and preparation thereof | |
| JP2651043B2 (en) | Diphenylmethylpiperazine derivative | |
| EP0510235A1 (en) | Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same | |
| DD263980A5 (en) | METHOD OF PREPARING NEW DIPHENYL-PROPYLAMINE DERIVATIVES | |
| JPS5980663A (en) | Dihydropyridines | |
| CZ541388A3 (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| RU2088573C1 (en) | 1-[ω-(N,N-SUBSTITUTED AMINO)-ALKYL]-2-(2-ACYLETHENYL)- -PYRROLES OR THEIR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS SHOWING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIISCHEMIC ACTIVITY | |
| Talisnanov et al. | Synthesis and evaluation of antiradical activity of 1, 2, 4-triazole derivatives substituted by cyclic ketals | |
| US5525621A (en) | Imidazole derivatives as protective agents in reperfusion injury and severe inflammatory responses | |
| DE3501696A1 (en) | PYRIDOPYRIMIDINE, SEVERAL PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS MEDICINAL PRODUCT | |
| JPH0535128B2 (en) | ||
| Sircar et al. | Synthesis and biological activity of 4-(diphenylmethyl)-. alpha.-[(4-quinolinyloxy) methyl]-1-piperazineethanol and related compounds | |
| SU1087519A1 (en) | Salts of derivatives of 1,2,4-oxadiazolin-5-one having properties of cardiovascular stimulators | |
| US5202346A (en) | Piperidinyl and piperazinyl derivatives | |
| SU1097195A3 (en) | Process for preparing derivatives of 2-aminocarbonyl-oxyalkyl-1,4-dihydropyridine | |
| Nishizawa et al. | Discovery of orally available spirodiketopiperazine-based CCR5 antagonists | |
| SU961557A3 (en) | Process for producing derivatives of alkylaminoethanol or their salts in the form of racemate or optically active antipode | |
| KR100627828B1 (en) | Compositions for preventing and treating arrhythmia comprising Psoralen or derivatives thereof | |
| US6197793B1 (en) | Hemoregulatory compounds | |
| EP0293777B1 (en) | Cardiotonic tricyclic oxazolones | |
| RU2043344C1 (en) | N-2-(-rr1-5-rr2-6-rr3-benzimidazolyl)-succinamic acids showing neuroleptic, antihypoxic and antiarrhythmic activities | |
| US4994459A (en) | Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity | |
| RU2027709C1 (en) | 2-[2-(diethylamino) -ethylthio]-5,6- dimethylbenzimidazole salts showing antiischemic, antihypoxic and antiarrhythmic activity and 2-[2-(diethylamino) -ethylthio]-5,6- dimethylbenzimidazole as an intermediate product for synthesis of 2-[2-(diethylamino) -ethylthio] -5,6-dimethylbenzimidazole salts |