RU2076711C1

RU2076711C1 - Antiarrhythmic preparation

Info

Publication number: RU2076711C1
Application number: RU93035755A
Authority: RU
Inventors: Е.М. Бугрий; Н.В. Каверина; Е.А. Толмачева; А.В. Мазаев; С.Ф. Соколов; А.И. Турилова; Г.Г. Чичканов; С.А. Крыжановский; В.В. Лысковцев
Original assignee: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН; Кардиологический научный центр РАМН
Priority date: 1993-07-08
Filing date: 1993-07-08
Publication date: 1997-04-10

Abstract

FIELD: medicine, cardiology. SUBSTANCE: preparation has the following composition: mixture of aethmosine with aethacizine at their mass ratio = 6: 1. Preferably, preparation has 150 mg aethmosine and 25 mg aethacizine, or 75 mg aethmosine and 12.5 mg aethacizine. Preparation is used for heart rhythm impairment. EFFECT: enhanced effectiveness of preparation. 3 cl, 4 tbl

Description

Изобретение относится к медицине, в частности, к фармакологии, и касается лекарственного средства для лечения нарушений ритма сердца. The invention relates to medicine, in particular to pharmacology, and relates to a medicinal product for the treatment of cardiac arrhythmias.

Известен антиаритмический препарат этмозин (1,2) эффективный при желудочковых нарушениях ритма сердца и отличающийся низкой токсичностью. Для достижения оптимального эффекта он применяется в относительно высоких дозах, при этом длительность его действия недостаточна. Кроме того он не эффективен при наджелудочковых аритмиях. Препарат этацизин, который является диэтиламиновым аналогом этмозина (2), имеет более широкий спектр антиаритмического действия. Он эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых аритмиях, эффект его отличается значительно большей длительностью. Вместе с тем, препарат обладает таким существенным недостатком как угнетение проводимости и имеет недостаточную терапевтическую широту вследствие большей токсичности. Known antiarrhythmic drug ethmosin (1,2) is effective for ventricular arrhythmias and is characterized by low toxicity. To achieve the optimal effect, it is used in relatively high doses, while the duration of its action is insufficient. In addition, it is not effective for supraventricular arrhythmias. The drug etatsizin, which is a diethylamine analog of ethmosine (2), has a wider spectrum of antiarrhythmic action. It is effective both in ventricular and supraventricular arrhythmias, its effect is much longer. However, the drug has such a significant drawback as inhibition of conduction and has insufficient therapeutic breadth due to greater toxicity.

Заявляемое антиаритмическое средство представляет собой комбинированный препарат, содержащий этмозин и этацизин в соотношении 6:1. Сочетание этих двух препаратов в указанном соотношении приводит к потенцированию антиаритмического действия. Кроме того, появляются новые свойства, не присущие этмозину и этацизину, -высокая эффективность при желудочковых и наджелудочковых аритмиях и малая токсичность. Важнейшими преимуществами комбинированного препарата являются сохранение спектра антиаритмического действия этацизина, т.е. высокая эффективность при трудно поддающихся лечению наджелудочковых аритмиях и не меньшая, чем у этмозина эффективность при опасных для жизни желудочковых аритмиях. Наряду с этим препарат имеет достаточную терапевтическую широту и значительную продолжительность эффекта при отсутствии побочных явлений. The inventive antiarrhythmic agent is a combined preparation containing ethmosin and ethacyzine in a ratio of 6: 1. The combination of these two drugs in the indicated ratio leads to potentiation of the antiarrhythmic effect. In addition, new properties appear that are not inherent in ethmosin and etatsizin, high efficiency in ventricular and supraventricular arrhythmias and low toxicity. The most important advantages of the combined drug are the preservation of the spectrum of the antiarrhythmic action of ethacyzine, i.e. high efficiency in case of difficult to treat supraventricular arrhythmias and not less than in etmosine for life-threatening ventricular arrhythmias. Along with this, the drug has a sufficient therapeutic breadth and a significant duration of the effect in the absence of side effects.

Комбинированный антиаритмический препарат предлагается в двух вариантах для удобства клинического применения:
таблетки, содержащие этмозин 150 мг
этацизин 25 мг
таблетки, содержащие этмозин 75 мг
этацизин 12,5 мг
Экспериментальная часть
Изучение антиаритмической активности комбинированного препарата в виде таблеток при введении внутрь проводили на бодрствующих собаках с желудочковыми нарушениями ритма сердца, вызванными двухстепенной перевязкой коронарной артерии по методу Харриса. В табл.1 приведены результаты наиболее демонстративных экспериментов. Исследования показали, что комбинированный препарат оказывает наиболее выраженное антиаритмическое действие, когда средняя доза этмозина составляет 9,6 мг/кг, а этацизина 1,6 мг/кг. При этом длительность эффекта в ряде опытов превышает 6 ч.The combined antiarrhythmic drug is offered in two versions for the convenience of clinical use:
tablets containing ethmosin 150 mg
ethacisin 25 mg
tablets containing ethmosin 75 mg
ethacisin 12.5 mg
experimental part
The antiarrhythmic activity of the combined preparation in the form of tablets when administered orally was studied on awake dogs with ventricular cardiac arrhythmias caused by two-stage coronary artery ligation using the Harris method. Table 1 shows the results of the most demonstrative experiments. Studies have shown that a combination drug has the most pronounced antiarrhythmic effect when the average dose of ethmosine is 9.6 mg / kg and ethacyzine is 1.6 mg / kg. In this case, the duration of the effect in some experiments exceeds 6 hours.

На этой же модели проведены дополнительные исследования отдельно взятых таблеток этмозина по 0,1 и этацизина по 0,025 г, широко применяющихся в клинической практике. Было установлено, что доза этмозина, необходимая для стабильного уменьшения или полного устранения нарушений сердечного ритма, составила 17,1 мг/кг и этацизина 4,5 мг/кг (табл.2 и 3). On the same model, additional studies of individual ethmosin 0.1 tablets and ethacisin 0.025 g tablets, widely used in clinical practice, were conducted. It was found that the dose of ethmosin necessary for the stable reduction or complete elimination of cardiac arrhythmias was 17.1 mg / kg and etatsizin 4.5 mg / kg (Tables 2 and 3).

Эксперименты по изучению острой токсичности показали, что ЛД₅₀ комбинированного препарата составляет 9,45 (8,29-10,61) мг/кг. Эта величина меньше, чем у отдельно взятого этмозина (16,4 мг/кг), но больше, чем у этацизина (6,1 мг/кг).Acute toxicity experiments have shown that the LD _{50 of the} combined drug is 9.45 (8.29-10.61) mg / kg. This value is less than that of a single ethmosine (16.4 mg / kg), but greater than that of ethacyzine (6.1 mg / kg).

Комбинированный препарат предотвращает развитие смешанной предсердно-желудочковой аритмии, возникающей у бодрствующих крыс под влиянием аконитина, его антиаритмическая активность на этой модели близка к этацизину: ЭД₅₀ (мг/кг) 0,15 (0,13-0,17); для этацизина 0,28 (0,17-0,38).The combined preparation prevents the development of mixed atrioventricular arrhythmias that occur in awake rats under the influence of aconitine; its antiarrhythmic activity in this model is close to etatsizin: ED ₅₀ (mg / kg) 0.15 (0.13-0.17); for etatsizin 0.28 (0.17-0.38).

По величине антиаритмического индекса (ЛД₅₀/ЭД₅₀), характеризующего широту терапевтического действия, комбинированный препарат несколько превосходит этмозин и этацизин, а также боннекор (63,0 и 58,6; 46,9; 50,0, соответственно) и существенно превосходит такие известные и широко используемые антиаритмические средства, как лидокаин и новокаинамид (2,0; 2,7, соответственно) (3).By the value of the antiarrhythmic index (LD ₅₀ / ED ₅₀ ), characterizing the breadth of the therapeutic effect, the combined preparation is slightly superior to ethmosine and ethacyzine, as well as bonnecor (63.0 and 58.6; 46.9; 50.0, respectively) and significantly exceeds such well-known and widely used antiarrhythmic drugs as lidocaine and novocainamide (2.0; 2.7, respectively) (3).

Комбинированный препарат препятствует развитию нарушений сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция у крыс. На этой модели комбинированный препарат оказался в 3 раза активнее верапамила и в 2 раза активнее пропранолола: ЕД₅₀> (мг/кг) 0,35 (0,27-0,43); 1,1; 0,91, соответственно.The combined drug prevents the development of heart rhythm disturbances caused by calcium chloride in rats. On this model, the combined preparation was 3 times more active than verapamil and 2 times more active than propranolol: ED ₅₀ > (mg / kg) 0.35 (0.27-0.43); 1.1; 0.91, respectively.

Таким образом экспериментальные исследования показали, что комбинированный препарат является высокоэффективным средством для устранения предсердно-желудочковых аритмий различного генеза. Найденное сочетание атмозина и этацизина в комбинированном препарате позволяет получить оптимальную сумму свойств при уменьшении терапевтической дозы каждого из них в 2 и 3 раза соответственно. Thus, experimental studies have shown that the combined preparation is a highly effective means for eliminating atrial ventricular arrhythmias of various origins. The combination of atmosin and ethacyzin found in the combined preparation allows one to obtain the optimal amount of properties while reducing the therapeutic dose of each of them by 2 and 3 times, respectively.

Клинический эффект заявляемого комбинированного антиаритмического препарата изучали в Кардиологическом научном центре РАМН. The clinical effect of the inventive combined antiarrhythmic drug was studied at the Cardiology Research Center of RAMS.

В группу 3 наблюдения вошли шесть человек: три женщины и трое мужчин в возрасте 28-46 лет. Все больные страдали идиопатической формой частотой наджелудочковой экстрасистолии с градациями II-V по B.Lawn и M.Wolf. Один мужчина с частотой суправентрикулярной экстрасистолией и один мужчина с частотой желудочковой экстрасистолией оказались резистентными к проводимой монотерапии этмозином и этацизином. Group 3 observations included six people: three women and three men aged 28-46 years. All patients had an idiopathic form with a frequency of supraventricular extrasystole with gradations II-V according to B. Lawn and M.Wolf. One man with a frequency of supraventricular extrasystole and one man with a frequency of ventricular extrasystole were resistant to ethmosin and ethacyzine monotherapy.

Перед проведением комбинированной терапии больные, отобранные в группу наблюдения, получали отдельно этмозин в дозе 600 и 800 мг в сутки и этацизин в дозе 150 и 200 мг в сутки. При совместном применении таблеток этмозина и этацизина были взяты половинные суточные дозы каждого из этих препаратов, являющиеся в большинстве случаев неэффективными, т.е. 400 мг этмозина и 100 мг этацизина. При использовании комбинированного препарата суточная доза этацизина составила лишь 75 мг, а этмозина 450. Before conducting combination therapy, patients selected as a follow-up group received separately ethmosin at a dose of 600 and 800 mg per day and ethacyzine at a dose of 150 and 200 mg per day. With the combined use of ethmosin and ethacisin tablets, half daily doses of each of these drugs were taken, which in most cases are ineffective, i.e. 400 mg of ethmosin and 100 mg of ethacisin. When using the combined preparation, the daily dose of ethacisin was only 75 mg, and ethmosin 450.

За критерий эффективности проводимой терапии принимали уменьшение общего количества экстрасистол на 70% и более, парных на 90% и полное отсутствие пароксизмов желудочковой тахикардии и желудочковой экстрасистолии типа "R" на "Т". A decrease in the total number of extrasystoles by 70% or more, paired by 90% and the complete absence of paroxysms of ventricular tachycardia and ventricular extrasystole of type “R” by “T” were taken as a criterion for the effectiveness of the therapy.

В ходе исследования на фоне терапии новым комбинированным препаратом у всех больных наблюдался клинический эффект порядка 94-100% (табл.4). In the course of the study, against the background of therapy with a new combination drug, a clinical effect of about 94-100% was observed in all patients (Table 4).

Особо следует остановиться на двух примерах. Two examples should be highlighted.

У больного А. с диагнозом нейроциркуляторная дистония, частая наджелудочковая экстрасистолия, была отмечена умеренная рефрактерность к монотерапии этмозином и этацизином. Исходное число экстрасистол в течение суток до начала лечения составило 20518, при назначении плацебо 19794. На фоне приема этмозина в дозе 800 мг в сутки клинический эффект составил 65% а на фоне приема этацизина в дозе 150 мг/сутки 64% В обоих случаях не был достигнут клинический эффект, соответствующий вышеуказанным критериям. При увеличении дозы этацизина до 200 мг/сутки эффект составил 71% но возникли признаки замедления атриовентрикулярной проводимости до 0,24 с и снижение частоты сердечных сокращений с 78 до 60 уд/мин. Учитывая это, препарат был отменен. На фоне сочетанного применения этмозина (400 мг в сутки) и этацизина (100 мг в сутки) клинический эффект возрос до 90% а при использовании нового комбинированного препарата до 100%
У больного В. с диагнозом нейроциркуляторная дистония, частая желудочковая экстрасистолия наблюдалась выраженная рефрактерность к монотерапии этмозином и этацизином. Исходное число экстрасистол в течение суток до начала лечения составляло 4706, при назначении плацебо 4673. На фоне приема этмозина в дозе 800 мг в сутки, а затем этацизина в дозе 150 мг в сутки терапевтический эффект отсутствовал: зарегистрировано 4883 и 4993 экстрасистолы в течение суток соответственно. При этом на фоне приема этацизина (150 мг) отмечено замедление антриовентрикулярной проводимости до 0,24 с и уменьшение частоты сердечных сокращений с 76 до 64 уд/мин. При сочетанном применении этацизина в дозе 100 мг в сутки и этмозина в дозе 400 мг в сутки наблюдалось значительное снижение числа экстрасистол до 982, что соответствовало 79% клинического эффекта. При использовании нового комбинированного препарата отмечен практически 100% эффект.Patient A. diagnosed with neurocirculatory dystonia, frequent supraventricular extrasystole, showed moderate refractoriness to monotherapy with ethmosin and ethacyzin. The initial number of extrasystoles during the day before the start of treatment was 20518, with a placebo of 19794. With the use of ethmosin at a dose of 800 mg per day, the clinical effect was 65% and with etacizine at a dose of 150 mg / day, 64% was not observed in both cases. a clinical effect is achieved that meets the above criteria. With an increase in the dose of etatsizin to 200 mg / day, the effect was 71%, but there were signs of a slowdown in atrioventricular conduction to 0.24 s and a decrease in heart rate from 78 to 60 beats / min. Given this, the drug was canceled. Against the background of the combined use of ethmosin (400 mg per day) and ethacyzine (100 mg per day), the clinical effect increased to 90% and when using the new combined preparation to 100%
Patient V. was diagnosed with neurocirculatory dystonia, frequent ventricular extrasystole and expressed refractoriness to monotherapy with ethmosine and ethacyzine. The initial number of extrasystoles during the day before the start of treatment was 4706, with a placebo of 4673. There was no therapeutic effect with etmizine at a dose of 800 mg per day, and then etatsizin at a dose of 150 mg per day: 4883 and 4993 extrasystoles were registered during the day, respectively . Moreover, while taking ethacisin (150 mg), a slowdown in antrioventricular conduction to 0.24 s and a decrease in heart rate from 76 to 64 beats / min were noted. With the combined use of ethacisin at a dose of 100 mg per day and ethmosin at a dose of 400 mg per day, a significant decrease in the number of extrasystoles to 982 was observed, which corresponded to 79% of the clinical effect. When using the new combined preparation, almost 100% effect was noted.

Следует подчеркнуть, что у всех пациентов, вошедших в группу наблюдения, на фоне приема комбинированного препарата при наличии высокого процента эффективности (94-100%) частота сердечных сокращений и длительность интервала P-Q оставались в пределах допустимых значений, при этом не отмечено каких-либо побочных явлений. It should be emphasized that in all patients included in the observation group, while taking the combined drug in the presence of a high percentage of efficiency (94-100%), the heart rate and the duration of the PQ interval remained within acceptable values, while no adverse events were noted phenomena.

Таким образом, новый комбинированный препарат имеет существенные преимущества перед входящими в него компонентами. Он показал при лечении больных, страдающих рефрактерными формами частотой наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии. Отсутствие существенных изменений электрокардиографических показателей (ЧСС, Р-Q, QRS, Q-T), регистрируемых в ходе проводимой терапии, позволяет использовать новый препарат для купирования экстрасистолии, протекающей на фоне выраженной брадикардии или нарушения проводимости. Очень важно, что высокая эффективность комбинированного препарата сочетается с малой токсичностью и отсутствием побочных явлений. Thus, the new combined preparation has significant advantages over its constituent components. He showed in the treatment of patients suffering from refractory forms the frequency of supraventricular and ventricular extrasystoles. The absence of significant changes in electrocardiographic parameters (heart rate, P-Q, QRS, Q-T) recorded during the course of the therapy allows the use of a new drug to stop extrasystole occurring against the background of severe bradycardia or conduction disturbance. It is very important that the high efficiency of the combined drug is combined with low toxicity and the absence of side effects.

Claims

1. An antiarrhythmic drug containing ethmosin, characterized in that it additionally contains ethacisin in a mass ratio of ethmosin ethacisine 6: 1.

2. The drug according to claim 1, characterized in that it contains 150 mg of ethmosine and 25 mg of ethacyzine.

3. The drug according to claim 1, characterized in that it contains 75 mg of ethmosine and 12.5 mg of ethacyzine.