[go: up one dir, main page]

RU2076102C1 - Замещенные 1,2,3-триазолы - Google Patents

Замещенные 1,2,3-триазолы Download PDF

Info

Publication number
RU2076102C1
RU2076102C1 SU5052829A RU2076102C1 RU 2076102 C1 RU2076102 C1 RU 2076102C1 SU 5052829 A SU5052829 A SU 5052829A RU 2076102 C1 RU2076102 C1 RU 2076102C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compounds
aii
triazoles
butyl
methyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Джон Карини Дэвид
Джонас Витаутас Дансиа Джон
Джеймс Веллз Грегори
Original Assignee
Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани filed Critical Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2076102C1 publication Critical patent/RU2076102C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Cущность изобретения: использование в медицине в качестве агентов против повышенного кровяного давления и при лечении сердечной недостаточности у млекопитающих. Продукт, замещенные 1,2,3-триазольные соединения общей формулы I:
Figure 00000001
,
где R1 - C2-6 - алкил, R2 - карбокси- или тетразолилрадикал; Реагент I: азид формулы II:
Figure 00000002

Реагент 2: алкан формулы III R1 Условия реакции: при кипении реакционной смеси. 3 табл.

Description

Изобретение касается новых замещенных 1,2,3-триазольных соединений, которые могут быть использованы в качестве агентов против повышенного кровяного давления и при лечении сердечной недостаточности у млекопитающих.
Соединения, предложенные в соответствии в данным изобретением, ингибируют действие гормона ангиотензина II (AII) и поэтому пригодны для лечения вызываемой ангиотензином гипертонии. Фермент ренин действует на α-глобулин плазы крови, ангиотензиноген, с образованием ангиотензина I, который затем под действием ангиотензин-фермента переходит в AII. Последнее соединение является мощным вазопрессорным агентом, которое вызывает высокое кровяное давление у различных видов млекопитающих, таких как крыса, собака и человек. Соединения, предложенные в соответствии с данным изобретением, ингибируют действие AII на его рецепторы, находящиеся на клетках-мишенях, и таким образом предотвращают повышение кровяного давления. При введении этих соединений млекопитающих, страдающим гипертонией, обусловленной действием AII, давление крови снижается. Эти соединения также пригодны для лечения сердечной недостаточности.
Pals et al. в Сirculation Research. 29, 673 (1971) описали, что введение остатка саркозина в положение 1 и аланина в положение 8 эндогенного вазоконстрикторного гормона AII дает октапептид, блокирующий действие AII на кровяное давление забитых крыс. Этот аналог [Sar1, Ala8] AII, получивший название "P-113", а затем "Саралазин" является, как было установлено, одним из наиболее мощных конкурентных антагонистов действия AII, хотя, как и большинство так называемых пептидных AII-антагонистов, обладает и собственным агонистическим действием. Как было показано, Саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и людей, если повышенное давление связано с циркуляцией AII (Pals et al. Сirculation Research, 29, 673 (1971); Streeten и Аnderson, Handbook of Нуpertension, т. 5, Сlinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, А. Е. Doyle (Еditor), Еlsevier Scienсe Publishers B.V. с. 246,1984). Однако в силу своих агонистических свойств, Саралазин, как правило, проявляет прессорный эффект, если давление не поддерживается АII. Поскольку Саралазин является пептидом, то его фармакологическое действие коротко и проявляется только при парентеральном введении, а оральное введение неэффективно. Хотя терапевтическое использование пептидных АII-блокаторов, таких как Саралазин, значительно ограничено из-за их оральной неэффективности и короткого времени действия, их основное назначение -служить фармацевтическим стандартом.
Согласно изобретению предлагаются замещенные 1,2,3-триазолы формулы (I)
Figure 00000005

где R1 C2-6-алкил,
R2 карбокси или тетразолил-радикал.
Особенно предпочтительным с точки зрения антигипертонической активности является
5-н-бутил-1-[(2'-карбоксидифенил-4-ил)метил]-1,2,3-триазол.
Подробное описание изобретения
Новые соединения формулы (I) могут быть получены с использованием реакций и методик, описанных в этом разделе. Реакции проводят в растворителях, соответствующих используемым реагентам и материалам и пригодных для проведения реакции. Основными исходными реагентами для получения 1,2,3-триазолов являются азиды. Об использовании в этой области азидов опубликовано несколько обзоров, G.L. L'abbe', Сhem. Rev. 69, 345 (1969); Т. Srodsky в "Тhe Chemistry of the Azido Group", Wiley, New York (1971), с. 331. Наиболее обычным и универсальным способом является термическое циклоприсоединение азидов к алканам; Н. Wamhoff в "Сomprehensive Heterocуclic Chemistry", S.R. Katritzky (Еd. ), Pergamon Press, New York, (1984), т. 5, с. 705; K.Т.Finley, Сhеm. Неterocycl. Сompd. 39, 1, (1980). Широкий набор функциональных групп в алкиновых и азидных компонентах, совместимых с реакцией термического циклоприсоединения, как правило, определяется доступностью нужных предшественников. Дизамещенные 1,2,3-триазолы(1), указанные в реакционной схеме ниже, могут быть получены нагревом алкина (2) с азидом (3). Как правило, получают 1,4-изомер. Однако может получиться и смесь 1,4- и 1,5-региоизомеров.
Реакционная схема
Figure 00000006

Пример 1. Часть А: Метил-4'-азидометилдифенил-2-карбоксилат.
К раствору метил-4'-бромметилдифенил-2-карбоксилата (5,0 г, 16,4 моль) в диметилформамиде (ДМФ) (40 мл) добавляют азид натрия (2,7 г, 41 моль). Смесь перемешивают ночь при комнатной температуре, фильтруют. Фильтрат экстрагируют смесью воды и этилацетата (100 мл). Водную фазу снова экстрагируют этилацетатом (100 мл), объединенные органические фазы промывают водой (3 х 100 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до масляного остатка (3,9 г), который используют в последующей реакции без дальнейшей очистки.
ЯMP (200 МГц; СDCl3, ТMC) δ:: 7,9 7,2 (м, 8Н), 4,37 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н).
Часть Б: 4- и 5-бутил-1-[(2'-карбометоксидифенил-4-ил)метил] -1,2,3-триазолы.
Раствор метил-4'-азидометилдифенил-2-карбоксилата (2,0 г, 9,7 моль) и 1-гексина (10 мл) кипятят с обратным холодильником (70 71oC) 2 дня. Концентрированием под вакуумом получают 3,2 г желтого масляного остатка, из которого можно выделить оба изомера испарительной хроматографией на нейтральной окиси алюминия (150 г, Активность I; 20% этилацетат/гексан).
Выделяют 0,58 г 4-изомера (высокий Rf) и 0,47 г 5-изомера (низкий Rf);
ЯMP (4-изомер; 200 МГц; СDCl3, ТMC) δ:: 7,86 7,20 (м, 9Н), 5,55 (с, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 2,72 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,69 1,61 (м, 2Н), 1,43 - 1,26 (м, 2Н), 0,92 (т, J 7,5 Гц, 3Н).
ЯMP (5-изомер; 200 МГц; СDCl3, ТMC) идентично 4-изомеру за исключением того, что триплет при 2,72 ч. на миллион сдвинут до 2,54 ч. на миллион.
Часть В: 4-бутил-1-[2'-карбоксидифенил-4-ил)метил] -1,2,3-триазол
К раствору 480 мг (1,37 моль) 4-бутил-1-[(2'-карбометоксидифенил-4-ил)метил]-1,2,3-триазола в метаноле (20 мл) добавляют 4N NaOH (20 мл). Полученную суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником 2 6 ч (или до получения гомогенного раствора). Метанол удаляют на роторном испарителе и остаток доводят водой до объема 35 мл. Титрованием до рН 4 разбавленной НСl получают липкий осадок, который экстрагируют этилацетатом. Органический осадок сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают 438 мг твердого белого соединения, Тпл 90 95oC.
ЯMP (200 МГц; СDClБ3, СD3OD, ТМС) δ:: 7,93 7,24 (м, 9Н), 5,52 (с, 2Н), 2,69 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 1,67 1,59 (м, 2Н), 1,42 1,37 (м, 2Н), 0,92 (т, J 7 Гц, 3Н).
Пример 2. 5-бутил-1-[(2'-карбоксидифенил-4-ил)метил]-1,2,3-триазол.
Аналогично части В примера 1 из 5-бутил-1-[(2'-карбоксиметилдифенил-4-ил)метил] -1,2,3-триазола (458 мг, 1,3 моль) получают 363 мг целевого продукта, Тпл 50 56oC.
ЯMP (200 МГц; СDCl3 ТМС) δ:: 7,96 7,13 (м, 9Н), 5,53 (с, 2Н), 2,52 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,60 1,45 (м, 2Н), 1,40 1,25 (м, 2Н), 0,85 (т, J 7 Гц, 3Н).
Пример 3. Часть А: 4'-азидометил-2-(1-трифенилметилтетразоль-5-ил) дифенил.
Это соединение получают аналогично части А примера 1. Из 4'-бромметил-2-(1-трифенилметил-2-тетразол-5-ил)дифенила (5,0 г, 9 моль) получают 4,5 г указанного соединения в виде белого твердого соединения.
ЯMP (200 МГц; CDCl3; ТMC) δ:: 7,93 6,88 (м, 23Н), 4,24 (с, 2Н).
Часть Б: 4- и 5-бутил-1-[2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4-илметил]-1,2,3-триазолы.
Эти соединения получают аналогично части Б примера 1. Из 4'-азидометил-2-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенила (4,5 г, 8,7 моль) получают 5,4 г сырых изомеров, которые очищают хроматографией на силикагеле (300 г, 50% диэтиловый эфир/гексан).
Получают 1,81 г 4-бутилового изомера: ЯMP (200 МГц; СDCl3; ТМС) δ:: 8,0 6,87 (м, 24Н), 5,35 (с, 2Н), 2,60 (т, J 7,5 Гц, 2Н), 1,59 1,51 (м, 2Н), 1,38 1,27 (м, 2Н), 0,89 (т, J 7 Гц, 3Н).
Получают также 1,49 г 5-бутилового изомера, который имеет почти такой же ЯMP-спектр за исключением слабых изменений расщепления в ароматической зоне и сдвига триплета при 2,60 ч./млн. до 2,40 ч./млн.
Часть В: 4-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-илметил] -1,2,3-триазолы.
К суспензии 4-бутил-1-[2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил) дифенил-4-илметил] -1,2,3-триазола (1,45 г, 2,4 моль) в воде (15 мл) по каплям в течение нескольких минут добавляют раствор трифторуксусной кислоты в воде (1/1, 30 мл). Суспензию перемешивают еще 30 мин и затем подщелачивают 4N NaOH (50 мл). Смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл), водную фазу подкисляют до рН 4 4N HCl и получают белый осадок, который фильтруют с отсасыванием, промывают водой и гексаном, сушат под вакуумом и получают 754 мг (87% ) белого твердого соединения: ЯMP (200 МГц; CDCl3; ТMC) δ:: 7,91 - 7,00 (м, 9Н), 5,40 (с, 2Н), 2,53 (т, J 7 Гц, 2Н), 1,56 1,48 (м, 2Н), 1,33 1,22 (м, 2Н), 0,86 (т, J 7 Гц, 3Н).
Пример 4. 5-бутил-1-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил] -1,2,3- триазол.
Это соединение получают анологично части В примера 3. В данном случае подкислением водной фазы получают смолистый осадок, который можно экстрагировать этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и получают указанное белое твердое соединение. Из 5-бутил-1-[2'-(1-трифенилметилтетразол-5-ил)дифенил-4-ил-метил] 1,2,3-триазола (1,4 г, 2,3 моль) получают 600 мг (71%) целевого соединения. ЯMP (200 МГц; CDCl3, СD3OD, ТMC) δ:: 7,78 7,06 (м, 9Н), 5,47 (с, 2Н), 2,60 2,52 (т, J 8 Гц, 2Н), 1,65 1,50 (м, 2Н), 1,41 1,30 (м, 2Н), 0,91 (т, J 7 Гц, 3Н).
Перечисленные в табл. 1 1,2,3-триазолы являются примерами соединений по данному изобретению, которые получены по методикам примеров 1-4.
Применение
Гормон ангиотензин II (AII) вызывает множество биологических реакций (например, сжатие сосудов) через стимулирование его рецепторов на клеточных мембранах. При идентификации таких соединений, как антагонисты AII, способных взаимодействовать с AII-рецепторами, сначала проводят оценку связывания лиганд-рецептор. Оценку проводят по способу, описанному Glossman et al. в J. Вiol. Сhem. 249, 825 (1974), но с некоторыми модификациями. Готовят реакционную смесь, содержащую кортикальные микросомы надпочечников крыс (источник AII-рецепторов) в Трис-буфере и 2 нМ 3Н-AII c или без потенциального антагониста AII. Эту смесь инкубируют 1 ч при комнатной температуре и затем реакцию обрывают быстрой фильтрацией и очисткой через стеклянный микроволоконный фильтр. Связанный на рецепторах 3Н-AII, задержанный фильтром, количественно измеряют сцинтилляционным счетчиком. Ингибирующая концентрация (IC50) потенциального AII-антагониста, дающая 50% замещения общего количества специфически связанного 3H-AII является мерой аффинности таких соединений к AII-рецепторам (табл.2).
Возможный антигипертонический эффект соединений, предложенных в данном изобретении, можно показать введением соединений крысам, превращенным в гипертоников перетягиванием левой почечной артерии [Cagniano et al. J. Pharmacol. Ехp. There. 208, 310 (1979)] В этом способе кровяное давление повышается за счет увеличения выработки ренина и последующего повышения концентрации AII. Соединения вводят орально и/или внутривенно через канюлю в яремной вене. Артериальное кровяное давление непрерывно измеряют прямо через канюлю в сонной артерии и записывают с помощью датчика давления и самописца. Кровяное давление после обработки сравнивают с давлением до обработки для определения антигипертонического действия соединений ( табл.2).
Препаративные формы
Соединения изобретения можно вводить при лечении гипертонии любыми способами, ведущими к достижению контакта активного ингредиента с местом воздействия в теле теплокровного животного. Например, введение может быть парентеральным, т. е. подкожным, внутривенным, внутримышечным или внутрибрюшинным. Кроме этого или наряду с этим, в некоторых случаях можно проводить оральное введение.
Соединения можно вводить любыми доступными способами, пригодными для лекарства, либо индивидуально как терапевтические агенты, либо в сочетании с терапевтическими агентами. Но, как правило, их вводят с фармацевтическими носителями, выбранными с учетом пути введения и стандартной фармацевтической практики. Диуретики, такие как фуроземид и гидрохлортиазид, могут усиливать антигипертонический эффект соединений по данному изобретению, если лекарства вводить в сочетании с соединениями или до их введения. Соединения можно использовать в сочетании с нестероидными противовоспалительными средствами (НСПВС), такими как ибупрофен, индометацин, пироксикам, напроксен, кетопрофен, толметин, меклофенамат, сулиндак и азапропазон для предотвращения повреждения почек, что иногда происходит при применении НСПВС.
В данном описании под теплокровными животными понимают животных, обладающих гемостатическим механизмом, включая млекопитающих и птиц.
Вводимая доза зависит от возраста, здоровья и веса пациента, тяжести заболевания, типа сопутствующего лечения, частоты введения и от природы требуемого эффекта. Обычно дневная доза активного ингредиента будет составлять около 0,5 500 мг/кг веса тела. Как правило, для достижения нужного результата при одном и более введений эффективной является доза 1 100, предпочтительно 2 80 мг/кг в день.
Активный ингредиент можно вводить орально в твердой препаративной форме, такой как капсулы, таблетки, порошки или в жидкой препаративной форме, такой как эликсиры, сиропы и суспензии. Его можно также вводить парентерально в стерильной жидкой препаративной форме.
Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Аналогичные разбавители можно использовать для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы можно получать в форме продуктов для пролонгированного высвобождения, чтобы обеспечить непрерывное выделение лекарства в течение длительного времени. Прессованные таблетки можно покрывать сахаром или пленкой, маскирующей нежелательный привкус и защищающей таблетку от воздействия атмосферы, либо покрывать специальным покрытием для селективного расщепления в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие препаративные формы для орального введения могут содержать красители и ароматизирующие вещества, облегчающие прием лекарства пациентом.
Подходящими носителями для парентерального введения являются, как правило, вода, подходящее масло, изотонический раствор, водный раствор глюкозы (декстрозы) и подобные растворы сахаров и гликолей, таких как пропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения содержат предпочтительно водорастворимые соли активного ингредиента, подходящие стабилизаторы и, при необходимости, буферные соединения. Подходящими стабилизаторами являются такие антиоксиданты, как бисульфит и сульфит натрия, аскорбиновая кислота, либо отдельно, либо в сочетании. Кроме того, используют лимонную кислоту и ее соли, а также этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТУК). Парентеральные растворы могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен и хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в Remington's Pharmacеutical Sciences, А. Osol, что является стандартным справочником в данной области.
Пригодные фармацевтические препаративные формы для введения соединения могут быть проиллюстрированы следующим образом.
Капсулы
Большое число капсул получают наполнением стандартных, состоящих из двух частей, твердых желатиновых капсул, каждая из которых содержит по 100 мг порошкообразного активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Мягкие желатиновые капсулы
Получают смесь активного ингредиента с усвояемым маслом, таким как соевое, хлопковое или оливковое масло, и вводят с помощью насоса положительного вытеснения в желатину с получением мягких желатиновых капсул, содержащих по 100 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сушат.
Таблетки
Большое число таблеток получают обычными способами и каждая препаративная единица содержит 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида крамния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,9 мг лактозы. Можно использовать соответствующие покрытия для улучшения вкуса или задержки усвоения.
Инъектируемые композиции
Парентеральную композицию, пригодную для введения инъекций, получают перемешиванием 1,5 мас. активного ингредиента в 10 об. пропиленгликоля. Раствор доводят до конечного объема водой для инъекции и стерилизуют.
Суспензия
Получают водную суспензию для орального введения, где каждые 5 мл содержат 100 мг тонкоизмельченного активного ингредиента, 100 мг натрийкарбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г раствора сорбита, U.S.P. и 0,025 мл ванилина.
Технический прогресс, достигаемый настоящим изобретением, заключается в более высокой антигипертонической активности за счет блокирования рецептора ангиотензина II, соединениями, в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с соединениями, известными ранее. Единственные известные антагонисты рецептора ангилтензина II описаны в патентах США 4,207,324, 4,355,040 и 4,340,598, а также в заяке РСТ 103647 автора Такеда. Наиболее эффективные соединения в соответствии с этими патентами были подвергнуты тем же самым фармакологическим испытаниям, что и соединения, полученные в соответствии с настоящим изобретением. Полученные результаты показаны в нижеследующем табл. 3. Приведенные данные свидетельствуют о том, что известные соединения обладают очень низкой антигипертонической активностью с небольшой аффинностью для связывания рецептора ангиотензина II.
Figure 00000007
о

Claims (1)

  1. Замещенные 1,2,3-триазолы общей формулы
    Figure 00000008

    где R1 С2 C6-алкил;
    R2-карбоксил или тетразолилрадикал.
SU5052829 1988-01-07 1992-10-12 Замещенные 1,2,3-триазолы RU2076102C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14166988A 1988-01-07 1988-01-07
US141669 1988-01-07

Related Parent Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613360A Division SU1709907A3 (ru) 1988-01-07 1989-01-06 Способ получени азолов
SU04831166 Addition 1990-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2076102C1 true RU2076102C1 (ru) 1997-03-27

Family

ID=22496686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU5052829 RU2076102C1 (ru) 1988-01-07 1992-10-12 Замещенные 1,2,3-триазолы

Country Status (3)

Country Link
RU (1) RU2076102C1 (ru)
SU (1) SU1709907A3 (ru)
ZA (1) ZA89126B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2179976C2 (ru) * 1996-09-18 2002-02-27 Лид Кемикал Ко., Лтд. Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
RU2394818C2 (ru) * 2004-12-13 2010-07-20 Лео Фарма А/С Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI448284B (zh) * 2007-04-24 2014-08-11 Theravance Inc 雙效抗高血壓劑

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4207324, кл. A 61 K 31/415, 1984. Европейский патент N 0114347, кл. C 07 D 249/04, 1984. Европейский патент N 103647, кл. C 07 D 233/68, 1983. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2179976C2 (ru) * 1996-09-18 2002-02-27 Лид Кемикал Ко., Лтд. Новые производные 2,4-диоксопирролидина и 2,4-диоксотетрагидрофурана и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
RU2394818C2 (ru) * 2004-12-13 2010-07-20 Лео Фарма А/С Триазолзамещенные аминобензофеноновые соединения

Also Published As

Publication number Publication date
SU1709907A3 (ru) 1992-01-30
ZA89126B (en) 1990-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7576670B2 (ja) ミトコンドリア標的化ペプチド
JP2568315B2 (ja) 縮合環アリール置換イミダゾール
US6355683B1 (en) Fc receptor modulators and uses thereof
RU2116300C1 (ru) Производные имидазола или их физиологически совместимые соли, способ их получения, средство для снижения высокого давления крови и фармацевтическая композиция для снижения кровяного давления
RU2163603C2 (ru) Замещенные имидазолидин-2,4-дионовые соединения в качестве фармацевтических действующих веществ
US5071837A (en) Novel renin inhibiting peptides
JP3883205B2 (ja) アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
JP2550442B2 (ja) 置換イミダゾール
US5162326A (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
EP0555331B1 (en) N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
CN100496490C (zh) 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
JP2010043097A (ja) 治療因子としてのベンゾイミダゾール誘導体
JPH09507075A (ja) ロサルタンの多形とロサルタン▲ｉｉ▼形調製のための方法
PT101875B (pt) Derivados de benzeno e processo para a sua preparacao
JPH04211095A (ja) 新規ジペプチド、その製造方法及び薬剤におけるレニン阻害剤としてのその使用
BG97438A (bg) 4-алкилимидазолови съединения
EP0432737A1 (en) Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin II antagonists for control of hypertension
RU2076102C1 (ru) Замещенные 1,2,3-триазолы
US5753667A (en) 1-oxo-2- (phenylsulphonylamino) pentylpiperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
JP2650117B2 (ja) Ｎ−複素環式アルコール誘導体
HUT64311A (en) Process for production propenoyl-imidazole derivatives and pharmaceutical prepartions having these compounds
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
de Laszlo et al. The SAR of 6-(N-alkyl-N-acyl)-2-propyl-3-[(2′-tetrazol-5-yl) biphen-4-yl) methyl]-quinazolinones as balanced affinity antagonists of the human AT1 and AT2 receptors
JPS61186357A (ja) アシルアミノアルカノイル化合物
HUT51292A (en) Process for production of amin-methil-peptides and medical compositions containinh them as active substance