RU2069659C1 - Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли - Google Patents
Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2069659C1 RU2069659C1 SU914895044A SU4895044A RU2069659C1 RU 2069659 C1 RU2069659 C1 RU 2069659C1 SU 914895044 A SU914895044 A SU 914895044A SU 4895044 A SU4895044 A SU 4895044A RU 2069659 C1 RU2069659 C1 RU 2069659C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- hydrogen
- water
- acceptable acid
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 title abstract 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical class C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 title 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- QGFRSPMTVBPWNK-UHFFFAOYSA-N dilithium;oxygen(2-);hydrate Chemical compound [Li+].[Li+].O.[O-2] QGFRSPMTVBPWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- XIVOUNPJCNJBPR-UHFFFAOYSA-N acridin-1-ol Chemical class C1=CC=C2C=C3C(O)=CC=CC3=NC2=C1 XIVOUNPJCNJBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(O)CCC3)C3=NC2=C1 HLVVITIHAZBPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HMCVXEQLTZHNSW-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 HMCVXEQLTZHNSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- -1 lower dialkyl Chemical group 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 9-amino-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)CCC3)C3=NC2=C1 JUSJJSHTMCPMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZASZRISNJPOCCF-UHFFFAOYSA-N [O-2].[Li+].O.O.[Li+] Chemical compound [O-2].[Li+].O.O.[Li+] ZASZRISNJPOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HERUZAOANPGYSY-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol Chemical compound C=12C(O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 HERUZAOANPGYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- PXGRMZYJAOQPNZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-ylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 PXGRMZYJAOQPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 2h-acridin-1-one Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)CC=CC3=NC2=C1 IPFDTWHBEBJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMKIIRWHVISOBM-UHFFFAOYSA-N 9-(benzylamino)-3,4-dihydro-2h-acridin-1-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 JMKIIRWHVISOBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVIBBSODLMWVIH-UHFFFAOYSA-N 9-amino-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridin-1-ol Chemical compound C1CCC(O)C2=C1N=C1CCCCC1=C2N ZVIBBSODLMWVIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJMYRBKTAWYTP-UHFFFAOYSA-N Cl.C1(CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)=O Chemical compound Cl.C1(CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)=O OFJMYRBKTAWYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XLMJNBAZHRTJED-UHFFFAOYSA-N Nc1c(CCCC2)c2cc2ccccc12 Chemical compound Nc1c(CCCC2)c2cc2ccccc12 XLMJNBAZHRTJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N lithium oxide Chemical compound [Li+].[Li+].[O-2] FUJCRWPEOMXPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001947 lithium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- ZUUZGQPEQORUEV-UHFFFAOYSA-N tetrahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.Cl ZUUZGQPEQORUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
- 238000004065 wastewater treatment Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Chemically Coating (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Manufacturing Of Electric Cables (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Chemical Treatment Of Metals (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Mechanical Treatment Of Semiconductor (AREA)
- Electroplating Methods And Accessories (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Manufacturing Of Printed Wiring (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: карбонилсодержащее производное акридина общей формулы (I), где R - атом водорода, R' - атом водорода или бензил; или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль подвергают восстановлению в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода. Процесс проводят в среде низшего алканола, при 50-100oС в присутствии гидрата окиси лития с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы (II), где R и R' имеют те же значения, или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли.
Структура формул I и II
5 з.п. ф-лы, 2 табл.
5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к способу восстановления содержащего карбонил акридина формулы:
в которой n равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR3R4, где R3 и R4 независимо являются водородом или низшим алкилом; R является водородом или низшим алкилом, а R1 является водородом, низшим алкилом, низший диалкиламинонизшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенил низшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарил низшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком или тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком.
в которой n равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR3R4, где R3 и R4 независимо являются водородом или низшим алкилом; R является водородом или низшим алкилом, а R1 является водородом, низшим алкилом, низший диалкиламинонизшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенил низшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарил низшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком или тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком.
Восстановление этих соединений является существенным фактором при получении соединений, которые, как было установлено, являются полезными для улучшения памяти. К ним относятся соединения формулы:
в которой p равно 0 или 1, m равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR3R4, где R3 и R4 независимо представляют водород или низший алкил; R является водородом или низшим алкилом; R1 является водородом, низшим алкилом, низший диалкил амино низшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенилнизшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарилнизшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком, тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком; их оптические антиподы или их приемлемые с фармацевтической точки зрения присоединенные соли кислот.
в которой p равно 0 или 1, m равно 1, 2 или 3; Х является водородом, низшим алкилом, низшим алкокси, галогеном, окси, трифторметилом или NR3R4, где R3 и R4 независимо представляют водород или низший алкил; R является водородом или низшим алкилом; R1 является водородом, низшим алкилом, низший диалкил амино низшим алкилом, арил низшим алкилом, диарилнизшим алкилом, фурил низшим алкилом, тиенилнизшим алкилом, арил низшим алкилом с кислородным мостиком, диарилнизшим алкилом с кислородным мостиком, фурил низшим алкилом с кислородным мостиком, тиенил низшим алкилом с кислородным мостиком; их оптические антиподы или их приемлемые с фармацевтической точки зрения присоединенные соли кислот.
Особый интерес представляет восстановление соединения Ia формулы:
в (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол формулы:
Содержащие карбонил акридины и спирты, получаемые из их восстановления, известны и описаны в патентах США NN 4631286, 4695573, 4754050, 4835275 и 4839364. Преимущество предлагаемого способа получения производных акридина состоит в том, что он является менее дорогостоящим и обеспечивает высокие выходы и высокую чистоту при отсутствии нежелательных побочных продуктов. Ввиду этого настоящее изобретение отвечает необходимости в способе, использующем более дешевые, безопасные для окружающей среды, реагенты, которые более приспособлены для производства в больших масштабах. Целевые акридины могут быть получены с высоким выходом и более высокой чистотой.
в (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол формулы:
Содержащие карбонил акридины и спирты, получаемые из их восстановления, известны и описаны в патентах США NN 4631286, 4695573, 4754050, 4835275 и 4839364. Преимущество предлагаемого способа получения производных акридина состоит в том, что он является менее дорогостоящим и обеспечивает высокие выходы и высокую чистоту при отсутствии нежелательных побочных продуктов. Ввиду этого настоящее изобретение отвечает необходимости в способе, использующем более дешевые, безопасные для окружающей среды, реагенты, которые более приспособлены для производства в больших масштабах. Целевые акридины могут быть получены с высоким выходом и более высокой чистотой.
Заместители R, R1, R3, R4, X, m n и p уже определены выше.
Эти соединения получают в соответствии со следующей последовательностью реакции.
Соединение III формулы:
взаимодействует с соединением IV, циклическим кетоном формулы:
где p равно 0 или 1 с той оговоркой, что если p 1, вторая карбонильная группа находится в 2 или 3-позиции кольца, чтобы получить известное промежуточное соединение V формулы:
Эту реакцию в общем случае осуществляют с использованием катализатора в подходящем растворителе при температуре от 80 до 180oС (или довести до дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч. Предпочтительная температура изменяется в области 110-160oС в течение от 1 до 6 ч.
взаимодействует с соединением IV, циклическим кетоном формулы:
где p равно 0 или 1 с той оговоркой, что если p 1, вторая карбонильная группа находится в 2 или 3-позиции кольца, чтобы получить известное промежуточное соединение V формулы:
Эту реакцию в общем случае осуществляют с использованием катализатора в подходящем растворителе при температуре от 80 до 180oС (или довести до дефлегмации) в течение от 1 до 24 ч. Предпочтительная температура изменяется в области 110-160oС в течение от 1 до 6 ч.
Катализатор в общем случае выбирают из моногидрата паратолуол(моно)сульфокислоты, метан(моно)сульфокислоты, серной кислоты и т.п. предпочтительным катализатором является моногидрат пара-толуол(моно)сульфокислоты. Необходимое количество катализатора в общем случае изменяется в области от 0,005 до 0,05 эквивалентов, в предпочтительном варианте от 0,008 до 0,035 эквивалентов. К растворителям, которые используют в конденсации, относятся толуол, ксилол, бензол или галогениароматические растворители, такие как хлорбензол или дихлорбензол. Предпочтительным растворителем является толуол.
Отношение объема к массе (о/м) растворителя к нитриловому исходному материалу в общем случае изменяется в области от 1:3 до 1:10, в предпочтительном варианте от 1:4 до 1:6.
Реакция соединения IV, где n 2 и p 0, с соединением III дает продукт конденсации (Va) формулы:
который является полезным промежуточным соединением при получении такрина (9-амино-1,2,3,4-тетрангидроакридин хлоргидрат гидрата).
который является полезным промежуточным соединением при получении такрина (9-амино-1,2,3,4-тетрангидроакридин хлоргидрат гидрата).
Промежуточное соединение (V), в котором p 1, затем взаимодействует с катализатором в присутствии основной неорганической соли в амидовом растворителе, чтобы получить соединение I.
Эта реакция циклизации в общем случае использует такой катализатор, как FeCl2•4H2O, FeCl2, FeCl3 и т. д. предпочтительным катализатором является FeCl2•4H2O. Имеются важные преимущества в использовании железного катализатора, а не ранее известных медных или цинковых катализаторов на этой стадии циклизации. Тяжелые металлы, такие как медь и цинк, являются высокотоксичными и несовместимы с микробиологическими системами обработки сточных вод. Если медь и цинк высвобождаются, они могут привести к серьезным проблемам с точки зрения охраны окружающей среды. Напротив, железо является по существу не токсичным и его даже используют для обработки сточных вод. Используемое количество катализатора изменяется в области 5,0-13 мэквив.
Основные неорганические соли, которые в общем случае используют, включают карбонат калия и натрия, и бикарбонат калия и натрия. Предпочтительными солями являются карбонат калия и бикарбонат калия. Количество используемой соли изменяется в общем случае в области от 5, до 30 мэквив.
Растворители, которые могут быть использованы при циклизации, включают амидные растворители, такие как диметилформамид (ДМФ) и 1-метил-2-пирролидинон; ДМФ является более предпочтительным. Отношение о/м растворителя к соединению V в общем случае изменяется в области от 3:1 до 5:1.
Такую циклизацию в общем случае осуществляют при температуре в области 130-180oС в течение от 1 до 24 ч; предпочтительные условия включают область 140-160oС в течение от 1 до 8 ч.
Там, где используют соединение Va, при общих условиях, описанных выше, получают соединение IIb (Такрин) формулы:
Целевые акридины получают при помощи восстановления либо свободного основания, либо соли соединения Ia при помощи двух различных способов. При получении в больших масштабах было установлено, что каталитическая гидрогенизация свободного основания является наиболее предпочтительным способом.
Целевые акридины получают при помощи восстановления либо свободного основания, либо соли соединения Ia при помощи двух различных способов. При получении в больших масштабах было установлено, что каталитическая гидрогенизация свободного основания является наиболее предпочтительным способом.
Соединение формулы I в форме свободного основания:
восстанавливают в реакторе гидрогенизации под давлением водорода с катализатором, основанием щелочного металла и растворителем, чтобы получить соединение II.
восстанавливают в реакторе гидрогенизации под давлением водорода с катализатором, основанием щелочного металла и растворителем, чтобы получить соединение II.
В общем случае используют катализатор из благородного металла, такого как платина. Платина может находиться в форме металла, нанесенного на инертную поверхность, например, на углерод или в форме окиси или соли. Содержание платины в качестве катализатора в общем случае изменяется в области примерно 1-10% в предпочтительном варианте в области 2-5% Массовое отношение благородного металла, содержащегося в катализаторе, к исходному кетону в общем случае изменяется в области от 0,05 до 0,25% предпочтительное массовое отношение содержится в области от 0,1 до 0,15%
Основания щелочных металлов, которые можно использовать, в реакции восстановления, в общем случае, включают гидрат окиси натрия или гидрат окиси лития • Н2O, или низшие алкоголяты натрия или лития. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют гидрат окиси лития • H2O в молярном отношении от 0,1 до 0,5 эквивалентов, в предпочтительном варианте 0,2 эквивалента, относительно исходного кетона.
Основания щелочных металлов, которые можно использовать, в реакции восстановления, в общем случае, включают гидрат окиси натрия или гидрат окиси лития • Н2O, или низшие алкоголяты натрия или лития. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используют гидрат окиси лития • H2O в молярном отношении от 0,1 до 0,5 эквивалентов, в предпочтительном варианте 0,2 эквивалента, относительно исходного кетона.
В общем случае используют низшие спирты с 2-8 атомами и углерода в качестве растворителей. Предпочтительными растворителями являются этанол, 1-пропанол, 2-пропанол и 1-бутанол. Наиболее предпочтительным из этих растворителей является 1-бутанол. Можно также использовать водные смеси низших спиртов. Например, в растворитель можно добавить небольшой объем воды для того, чтобы увеличить растворимость основания щелочного металла. Количество добавляемой воды в общем случае изменяется в области от 2 до 10% в предпочтительном варианте от 5 до 7 м/м В общем случае отношение объема к массе растворителя к кетону изменяется в области от 3:1 до 10:1, в предпочтительном варианте от 4:1 до 8:1.
Используемое давление водорода изменяется в области от 50 до 1000 фунтов на кв.дюйм (от 3,5 до 70,3 кг/см2); в общем случае это давление изменяется в области от 70 до 225 фунтов на кв.дюйм (от 5 до 15,7 кг/см2).
Восстановление в общем случае осуществляют в области температур от 40 до 1000oС в течение 4-20 ч; в предпочтительном варианте в области от 60 до 80oС в течение 6-10 ч.
Отношение катализатора к основанию в общем случае изменяется в области о 1:0,5 до 1:3, в предпочтительном варианте от 1:1 до 1:2.
Решающим фактором в предлагаемом способе является присутствие основания щелочного металла. Заявитель установил, что без включения основания восстановление имеет место в отношении, которое намного меньше, чем то отношение, когда основание присутствует. Например, было установлено, что это отношение может увеличиваться в 9 раз при использовании моногидрата гидрата окиси лития в качестве основания (см. например, 5).
Соединение I может быть, кроме того, восстановлено в его насыщенную форму (соединение VI) формулы:
при помощи увеличения температуры до 120-150oС на 1-4 ч.
при помощи увеличения температуры до 120-150oС на 1-4 ч.
В качестве альтернативы целевые спирты могут быть получены с использованием безопасного, легко реализуемого способа восстановления при применении борогидрида натрия.
Использование борогидрида натрия обеспечивает несколько преимуществ по сравнению с ранее известными способами восстановления акридинонов. Во-первых, стабилизированный водный раствор борогидрида натрия намного безопаснее при использовании, чем другие гидриды металлов, например, алюминий гидрид линия, который является высоко пироформным. Во-вторых, использование водного растворителя безопаснее и более экономнее, чем использование эфирных растворителей, таких как простой эфир, тетрагидрофуран или диоксан, или амидных растворителей, таких как диметилформамид или N-метил-2-пирролидинон. Например, использование 5-25% о/о спирта в качестве совместного растворителя эффективно подавляет пенообразование, трудности с которым всегда возникают, когда используют воду или водную кислоту в качестве растворителя.
В этом альтернативном способе присоединенная соль кислоты соединения I взаимодействует с борогидридом натрия в смеси растворителей при температуре от 20 до 60oС в течение от 1 до 5 ч, в предпочтительном варианте реакция имеет место в области температур от 20 до 30oС в течение от 2 до 4 ч.
В общем случае, такое восстановление использует от 0,8 до 1,3 эквивалента борогидрида натрия, в предпочтительном варианте используют 0,9-1,0 эквивалент. Смесь растворителей содержит низший алканол и воду. Низшим алканолом является в общем случае C2-C8 алканол; 2-пропанол является предпочтительным. Система растворителей содержит 5-23% алканола/воды; предпочтительные условия используют 4-8% раствор.
В таком восстановлении важным является сохранить pН реакционной смеси в необходимой области. Этого достигают при помощи периодического добавления кислоты в течение реакции.
Пример 1.
Синтез N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила.
Смесь аминобензонитрила (50,0 г), 1,3-циклогександиона (52,14 г) и моногидрата пара-толуол(моно)сульфокислоты (2,57 г) в толуоле (250 мл) подвергали дефлегмации в течение нескольких часов с одновременным удалением воды при помощи азеотропной дистилляции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем добавляли воду (100 мл). После перемешивания в течение 1-2 ч сырой продукт фильтровали и промывали толуолом и водой. Сырой продукт промывали при помощи образования шлама с водой (350 мл) при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Промытый продукт, N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрил после фильтрации, промывки водой и сушки получали с высоким выходом.
Пример 2.
а. Синтез хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона
Смесь N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила (20 г), бикарбоната калия (0,122 г) и тетрагидрата хлорида двухвалентного железа (0,121 г) в диметилформамиде (ДМФ) (80 мл) перемешивали при дефлегмации в течение 2-6 ч.
Смесь N-(3-оксоциклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила (20 г), бикарбоната калия (0,122 г) и тетрагидрата хлорида двухвалентного железа (0,121 г) в диметилформамиде (ДМФ) (80 мл) перемешивали при дефлегмации в течение 2-6 ч.
После охлаждения реакционной смеси до 80-85oС добавляли 30% водную хлористоводородную кислоту (12,1 мл), чтобы подкислить смесь до pН 2,2-2,4, одновременно поддерживая температуру в области 80-90oС. Суспензию сырого продукта охлаждали и выдерживали при 0-5oС в течение 1-2 ч. Сырой продукт фильтровали, промывали ДМФ (40 мл) и сушили под вакуумом, чтобы получить в результате 22,7 г хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона.
в. Очистка хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона.
Раствор хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (24,8 г) в воде (175 мл) при температуре 70-80oС обрабатывают древесным углем (2-2,1 г), выдерживают при температуре 90-100oС в течение 0,5 ч, фильтровали и фильтровальную лепешку промывали горячей водой (24,8 мл). Соединенный фильтрат при 85oС обрабатывали 24% м/м водным хлоридом натрия (17 г) и выдерживали при 0-5oС в течение 1 ч. Очищенный хлоргидрат 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (21,4 г) получали после фильтрации, промывки водой (24,8 мл) при температуре 0-5oС и сушили под вакуумом.
с. Превращение хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона в его свободное основание.
Раствор хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (100 г) в воде (800 мл) при температуре 80-85oС подщелачивали при помощи добавления 50% гидрата окиси натрия (33,8 г) до тех пор, пока pН раствора не превысит 11. Полученный в результате шлам продукта свободного основания выдерживали при температуре 60oС в течение 0,5 ч, фильтровали и сушили под вакуумом, чтобы получить 85,4 г 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона.
Пример 3.
Синтез (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ола через каталитическую гидрогенизацию.
В 300 мл реактор при продувке азотом загружали 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинон (15,9 г), моногидрат гидрата окиси лития (0,63 г), 3% Pt (C) 1,26 г, содержащих 58% воды и н-бутанол (111 мл). Перемешиваемую смесь в атмосфере водорода (125 фунтов на кв.дюйм, 8,8 кг/см2) нагревали до 70oС. Через 10 ч смесь содержала 98,5% продукта, что устанавливали при помощи ЖУВД. Смесь охлаждали до 25oС, вентилировали и продували азотом. Продукт растворяли в форме его ацетатной соли при помощи добавления воды (27,8 мл), уксусной кислоты (6,5 г) и "переваривали" при 25oС в течение 30 мин.
Растворенный продукт отделяли от катализатора Pt/С при помощи фильтрации, затем промывали 80% водным раствором н-бутанола (15,9 мл). Соединенный фильтрат подщелачивали до pН, превышающего 10,5, при помощи добавления 50% гидрата окиси натрия (10,8 г) при температуре 25-30oС, и полученный в результате однородный шлам выдерживали при 25oС в течение 1 ч.
Продукт (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол изолировали с 90,6% выходом после фильтрации, промывали 80% водным раствором н-бутанола (15,9 мл), промывали водой (50 мл) и сушили в вакуумной печи.
В приводимой табл. 1 показано влияние на 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол изменения некоторых параметров в примере 3.
Пример 4.
Синтез (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ола при помощи процедуры восстановления борогидрида натрия.
В суспензию хлоргидрата 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона (75 г) в смеси растворителей 2-пропанола (18,8 мл) и воды (356 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре раствор борогидрида натрия (12,84 г) в 137,5 мл 0,5% водного раствора гидрата окиси натрия.
pН реакционной смеси поддерживали ниже 8,2 при помощи периодического добавления 6N HCl. После того, как добавление раствора борогидрида натрия завершали, pН реакционной смеси регулировали на уровне 9,5-11 при помощи добавления 50% водной гидроокиси натрия. Сырой продукт в форме свободного основания фильтровали и промывали водой.
Влажный неочищенный продукт суспендировали в смесь растворителей 2-пропанола и воды при комнатной температуре. Добавляли водную уксусную кислоту (50-60% ), чтобы обеспечить pН реакционной смеси на уровне 6-7. Смесь перемешивали в течение нескольких минут до получения однородного раствора. Очищенный продукт свободное основание, (±)-9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол может быть получен при помощи повторного подщелачивания с использованием 50% раствора NaCl, фильтрации, промывки водным 2-пропанолом и водой и сушки в вакуумной печи.
Пример 5.
Каталитическая гидрогенизация 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинона в 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол и 9-амино-1,2,3,4,5,6,7,8-октагидроакридин-1-ол без использования гидрата окиси лития.
В 150 мл сосуд гидрогенизации Парра загружали 9-амино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинон (6,0 г), 3% Pt (C) c 65% воды (0,86 г) и 1-бутанол (42 мл). Смесь подвергали воздействию давления и продували три раза азотом (70 фунтов на кв. дюйм, 4,9 кг/см2) при температуре 23-25oC. После финальной продувки водородом в колбу снова нагнетали давление водородом до 70 фунтов на кв. дюйм, 4,9 кг/см2 и нагревали до 70oС при встряхивании. Через 2,4 и 12 ч отбирали образцы для ЖХВД-анализа. Результаты приведены ниже в табл. 2.
Пример 6.
Синтез N-(циклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила.
В 300 мл 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную расположенной сверху мешалкой, ловушкой Дина-Старка и термометром, загружали 13,3 г 2-аминобензонитрила, 133,5 мл ксилола, 16,64 г циклогексанона и 0,905 г моногидрата пара-толуол(моно)сульфокислоты. Перемешиваемый раствор нагревали до дефлегмации при одновременном удалении воды при помощи азеотропной дистилляции в течение 9 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и ее сливали в 150 мл воды. После перемешивания в течение 15 мин разделяли. Водную фазу экстрагировали 25 мл ксилола и соединенную органическую фазу перемешивали с 100 мл воды в течение 10 мин после того, как pН обеспечивали на уровне 8 или 9 при помощи 10% водного раствора гидрата окиси натрия. Фазы разделяли; органическую фазу промывали 100 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, чтобы получить 20,87 г масла. Неочищенную смесь использовали на следующей стадии без очистки.
Пример 7.
Синтез 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.
В 250 мл 3-горлую колбу с круглым дном, снабженную мешалкой, расположенной сверху, холодильником и термометром, загружали 20,8 г N-(циклогексен-1-ил)-2-аминобензонитрила, 90 мл диметилформамида, 2,26 г тетрагидрата хлорида двухвалентного железа и 1,13 г бикарбоната калия. Перемешиваемую смесь подвергали дефлегмации 2-4 ч, затем давали возможность остыть. Реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе, чтобы получить 21,72 г масла.
Масло разделяли между толуолом и 3 N HCl; и водную фазу подщелачивали, чтобы экстрагировать продукт в дихлорметане. Органическую фазу сушили над карбонатом калия, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе, чтобы получить 10,1 г твердого вещества. Кроме того, выделяли также второй "урожай" в 3,28 г. Два твердых материала соединяли и подвергали очистке с использованием хроматографии, применяя силикагель, чтобы получить 8,3 г 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридина.
Пример 8.
Синтез 9-бензиламино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ола при помощи каталитической гидрогенизации.
В 300 мл реактор, продутый азотом, помещали 9-бензиламино-3,4-дигидро-1(2Н)-акридинон (22,7 г), моногидрат гидрата окиси лития (0,63 г), 3% Pt (С) 5,42 г, содержащих 65% воды и н-пропанол (159 мл). Перемешиваемую смесь (500 об/мин) в атмосфере водорода (400-1000 фунтов на кв.дюйм, 29,12-70,3 кг/см2) нагревали до 70oС. Спустя 23 ч, смесь содержала >99,5% продукта, что устанавливали при помощи ЖХВД. Смесь охлаждали до 25oС, вентилировали и продували азотом. Растворенный продукт отделяли от Pt (С-катализатора) при помощи фильтрации, а затем промывали н-пропанолом (22,7 мл). Соединенный фильтрат концентрировали при температуре ниже 30oС, и полученный в результате однородный шлам выдерживали при 5oС в течение 1 ч. Продукт, 9-бензиламино-1,2,3,4-тетрагидроакридин-1-ол, изолировали с 70% выходом (99,0% чистота, ЖХВД), фильтровали, промывали н-пропанолом и сушили в вакуумной печи.
Claims (6)
1. Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина общей формулы
где R водород;
R1 водород или бензил,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода в среде растворителя при повышенной температуре с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы
где R и R1 имеют указанные значения,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший алканол и процесс проводят при 50 100oC в присутствии гидрата окиси лития.
где R водород;
R1 водород или бензил,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли в присутствии катализатора на основе благородного металла под давлением водорода в среде растворителя при повышенной температуре с получением соответствующего производного акридин-1-ола общей формулы
где R и R1 имеют указанные значения,
или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют низший алканол и процесс проводят при 50 100oC в присутствии гидрата окиси лития.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в растворитель добавляют 2 10 мас. воды.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора на основе благородного металла используют платину, нанесенную на уголь.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрата окиси лития используют моногидрат окиси лития.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низшего алканола используют 1-пропанол, 2-пропанол или 1-бутанол.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве низшего алканола используют 1-бутанол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/500,967 US5053513A (en) | 1990-03-29 | 1990-03-29 | Method of reducing a carbonyl containing acridine |
| US500967 | 1990-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2069659C1 true RU2069659C1 (ru) | 1996-11-27 |
Family
ID=23991612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895044A RU2069659C1 (ru) | 1990-03-29 | 1991-03-28 | Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5053513A (ru) |
| EP (1) | EP0449172B1 (ru) |
| JP (1) | JPH07113017B2 (ru) |
| KR (1) | KR0178275B1 (ru) |
| CN (1) | CN1032649C (ru) |
| AT (1) | ATE138913T1 (ru) |
| AU (1) | AU640759B2 (ru) |
| BR (1) | BR9101252A (ru) |
| CA (1) | CA2039318A1 (ru) |
| CS (1) | CS83591A2 (ru) |
| DE (1) | DE69119961T2 (ru) |
| DK (1) | DK0449172T3 (ru) |
| ES (1) | ES2099717T3 (ru) |
| FI (1) | FI98366C (ru) |
| GR (1) | GR3020518T3 (ru) |
| HU (1) | HUT57732A (ru) |
| IE (1) | IE76463B1 (ru) |
| IL (1) | IL97697A (ru) |
| NO (1) | NO177748C (ru) |
| NZ (1) | NZ237603A (ru) |
| PL (1) | PL165759B1 (ru) |
| PT (1) | PT97196B (ru) |
| RU (1) | RU2069659C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA912365B (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5210087A (en) * | 1991-02-13 | 1993-05-11 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-aminotetrahydroacridines and related compounds |
| RU2024509C1 (ru) * | 1991-05-07 | 1994-12-15 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Производные 9-аминоакридина или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие психотропную, антиамнестическую и липидрегулирующую активность |
| US5247091A (en) * | 1992-07-30 | 1993-09-21 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of enamines in aqueous media |
| ES2059263B1 (es) * | 1992-10-27 | 1995-10-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion del (+)-9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridin-1-ol. |
| GB201312228D0 (en) | 2013-07-08 | 2013-08-21 | Ludlow Michael | A lip skin and a method and apparatus for forming a lip skin |
| RU2567388C1 (ru) * | 2014-12-10 | 2015-11-10 | Открытое акционерное общество "Нижегородский химико-фармацевтический завод" | Способ получения 9-бутиламино-3,3-диметил-3,4-дигидроакридин-1(2н)-она гидрохлорида |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4835275A (en) * | 1984-10-25 | 1989-05-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4754050A (en) * | 1984-10-25 | 1988-06-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| GB8827704D0 (en) * | 1988-11-28 | 1988-12-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New acridine derivatives & processes for their production |
| US5155226A (en) * | 1991-02-19 | 1992-10-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Method for the preparation of 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridine |
-
1990
- 1990-03-29 US US07/500,967 patent/US5053513A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-25 DK DK91104661.3T patent/DK0449172T3/da active
- 1991-03-25 EP EP91104661A patent/EP0449172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 ES ES91104661T patent/ES2099717T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-25 AT AT91104661T patent/ATE138913T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-25 DE DE69119961T patent/DE69119961T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-27 FI FI911513A patent/FI98366C/fi active
- 1991-03-27 CS CS91835A patent/CS83591A2/cs unknown
- 1991-03-27 NZ NZ237603A patent/NZ237603A/en unknown
- 1991-03-27 IL IL9769791A patent/IL97697A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-27 NO NO911255A patent/NO177748C/no unknown
- 1991-03-27 KR KR1019910004757A patent/KR0178275B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-28 CA CA002039318A patent/CA2039318A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-28 AU AU73870/91A patent/AU640759B2/en not_active Ceased
- 1991-03-28 RU SU914895044A patent/RU2069659C1/ru active
- 1991-03-28 IE IE107091A patent/IE76463B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 ZA ZA912365A patent/ZA912365B/xx unknown
- 1991-03-28 PL PL91289656A patent/PL165759B1/pl unknown
- 1991-03-28 PT PT97196A patent/PT97196B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-03-28 JP JP3087252A patent/JPH07113017B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-28 BR BR919101252A patent/BR9101252A/pt unknown
- 1991-03-28 CN CN91101914A patent/CN1032649C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-29 HU HU911055A patent/HUT57732A/hu unknown
-
1996
- 1996-07-11 GR GR960401878T patent/GR3020518T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент США N 4631286, кл. A 61 K 31/47, 1986. Патент США N 4695573, кл. A 61 K 31/47, 1987. Патент США N 4825275, кл. C 07 D 221/06, 1989. Патент США N 4839364, кл. C 07 D 219/10, 1989. Патент США N 4754050, кл. C 07 D 121/52, 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2069659C1 (ru) | Способ восстановления карбонилсодержащего производного акридина или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли | |
| CN101563329A (zh) | 用于制备4，4’-（1-甲基-1，2-乙二基）-双-（2，6-哌嗪二酮）的新方法 | |
| KR960000758B1 (ko) | 광학적 활성 히드록시벤질아민 유도체 및 그의 제조방법 | |
| NL8201307A (nl) | Nieuwe werkwijze voor de bereiding van d-2-(6-methoxy-2-naftyl)-propionzuur. | |
| EP0366301A2 (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonane | |
| JPS6046104B2 (ja) | ブテン誘導体の製造方法 | |
| WO2006018955A1 (ja) | イソインドール誘導体の製造方法 | |
| JP2824051B2 (ja) | ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法 | |
| EA003280B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ОКТАГИДРО-6,10-ДИОКСО-6H-ПИРИДАЗИНО[1,2-a][1,2]ДИАЗЕПИН-1-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ | |
| EP0300074A1 (en) | Processes and intermediates useful in the preparation of Cis 1,3,4,6,7 llb-Hexa-hydro-7-aryl-2H-pyrazino[2,1-a]isoquinolines | |
| CA1167439A (en) | Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use | |
| US6861525B2 (en) | Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides | |
| FI108134B (fi) | Loracarbef-hydrokloridi-C1-C3-alkoholisolvaatit ja menetelmä loracarbefin eristämiseksi | |
| KR20000016898A (ko) | 피롤리디닐하이드록삼산화합물의제조방법 | |
| CH651031A5 (fr) | Procede de preparation de (trialcoxy benzyl)-1 piperazines. | |
| US4376860A (en) | Pyridyl ketone | |
| AU739292B2 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| WO2010004580A2 (en) | Process for preparing indole derivatives | |
| KR100566562B1 (ko) | 수마트립탄의 제조방법 | |
| JP2004504261A (ja) | 水素化第一アミンの製造 | |
| RU2108326C1 (ru) | Способ получения 2-карбокси-3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1h-индол-5-метансульфонамида или его сложных эфиров | |
| KR20250117368A (ko) | (z)-3-(2-(5-브로모-1h-인돌-3-일)-2-시아노비닐)-4-메톡시벤조니트릴의제조 방법 | |
| RU2061685C1 (ru) | Способ получения октагидробенз[g]хинолинов | |
| CN118047782A (zh) | 制备芦可替尼中间体的方法 | |
| EP0080847A2 (en) | Improvements in or relating to the synthesis of dioxane analgesics |