RU2068847C1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2068847C1 RU2068847C1 RU94018187A RU94018187A RU2068847C1 RU 2068847 C1 RU2068847 C1 RU 2068847C1 RU 94018187 A RU94018187 A RU 94018187A RU 94018187 A RU94018187 A RU 94018187A RU 2068847 C1 RU2068847 C1 RU 2068847C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- carbolines
- dihydro
- tetrahydro
- derivatives
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 title claims description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims description 4
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 6
- -1 carboxylic acid chlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYXKFHKVREUMR-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NCC2 NTYXKFHKVREUMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N cis-beta-Carboline Acid Natural products N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BJODVFITWMPYMU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole Chemical class C1=NCCC2=C1NC1=CC=C(OC)C=C12 BJODVFITWMPYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QVRGICSGVDHNGN-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indol-6-ol Chemical class C1=NCCC2=C1NC1=CC=C(O)C=C12 QVRGICSGVDHNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQAITBGPYXWPHN-UHFFFAOYSA-N 4,9-dihydro-3h-pyrido[3,4-b]indole;hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=[NH+]CC2 CQAITBGPYXWPHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N [Br].Cl Chemical class [Br].Cl SYOIWFNFUFXXMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Использование: синтез лекарственных препаратов, обладающих антибактериальным действием. Сущность изобретения: производные 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагдиро-b--карболинов, замещенные алкилом, ацилом, карбоксилом, алкокси, гидркоис или бромом. Реагент 1: 3-(2-аминоэтил)индол. Реагент 2: соответствующий хлорнидрид карбоновых кислот. Условия реакции: в растворе хлораформа в присутствии триэтиламина при 0-5 o с последующей циклизацией под действием хлорокиси фосфора в сухом диаксане. 4 табл.
Description
Изобретение относится к области новых биологически активных соединений - производных 3,4, -дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинов и их солей, обладающих антибактериальным действием, в результате чего они могут найти применение как лекарственные препараты в медицинской практике.
Использование в медицине препаpатов антибактериального действия, родственных по структуре заявляемому объекту, неизвестно.
Поиск новых эффективных антимикробных препаратов является актуальной современной химиотерапии бактериальных инфекций, что обусловлено рядом причин: устойчиво сохраняется на высоком уровне заболеваемость населения, вызванная бактериальной микрофлорой; наблюдается неуклонный рост популяций резистентных микроорганизмов к применяемым в настоящее время антибактериальным средствам (антибиотикам, сульфаниламидным препаратам и т.п. побочными действиями отдельных групп антибактериальных препаратов).
Целью изобретения являются новые химические соединения, проявляющие антимикробное действие, а также активные в отношении полирезистентных штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к воздействию многих антибактериальных препаратов, применяющихся при стафилококковой инфекции.
Поставленная цель достигается неописанными ранее замещенными 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинами общей формулы I
где R1 алкил, галогеналкил, аралкил, фенил, арил;
R2-H; R2 + R3 связь;
R3-H;
;
R4-H;
R5-H, Br, окси, алкокси
и их солями с органическими и неорганическими кислотами.
где R1 алкил, галогеналкил, аралкил, фенил, арил;
R2-H; R2 + R3 связь;
R3-H;
R4-H;
R5-H, Br, окси, алкокси
и их солями с органическими и неорганическими кислотами.
Соединения формулы I получают известным способом по схемам 1, 2 или 3.
По схеме I путем ацилирования производных 3-(2-аминоэтил)индола (II) ангидридами или хлорангидридами карбоновых кислот и последующей циклизации N-ацильных производных (III) под действием хлорокиси фосфора в сухом диоксане (Spath E. Lederer E. Ber. Bd. 63, S 2102, 1930; Петрова М.Ф. Каверина Н.С. ЖОХ, т.33, N 4, с.1333, 1973) получают соединения I.
Взаимодействие 3,4-дигидро--β-карболинов с минеральными или органическими кислотами дает устойчивые соли. Cхема 1.
где А органическая или неорганическая кислота.
Диметилирование производных 6-метокси-3,4-дигидро-β-карболинов в жестких условиях позволяет получить 6-оксизамещенные соответствующих 3,4-дигидро--β-карболинов 1.
Бромирование гидрохлоридов 3,4-дигидро--β-карболинов бромов в хлороформе приводит к получению смеси 6- и 7-бромзамещенных соединений I.
Ацилирование DL-триптофана (IV) кислотами в присутствии уксусного ангидрида (Dalgleish C.E. J.Chem. Soc. 137, 1952) или хлорангидридами карбоновых кислот по Шоттен-Бауману (Milne H.B. Peng C.H. J.Am.Chem. Soc. v.78, p.639, 1957) дает соответствующие амиды (V), которые в избытке ацилирующего агента при 50-55oС циклизуются в 1-алкил-3,4-дигидров-b-карболин-3-карбоновые кислоты 1 по схеме 2 (Maclaren J.A. Aust. J.Chem. v.40, p.1716, 1987; там же, v. 42. p.813, 1989).
Взаимодействие 3-(2-аминоэтил)индола (II) с алифатическими или ароматическими альдегидами приводит к получению 1-замещенных 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболинов и их солей 1 по схеме 3 (Supnieuki J. Misztal St. "Dissert. Pharmac. PAN", т.16, N 1, с.9, 1964; Буров Ю.В, Загоревский В.А. Жуков В.Н. Новикова Н.Н. Силенко И.Д. ХФЖ, т.17, N 8, с,936, 1983).
Ацилирование 1,2,3,4-тетрагидро-β-карболинов позволяет получить соответствующие N-ацильные производные 1.
Способ получения соединений по изобретению иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. Получение 3-(2-ациламиноэтил)индолов (типовой опыт).
К суспензии 0,04 моль соответствующего гидрохлорида 3-(2-аминоэтил)индола (II) в хлороформе и 0,13 моль тирэтиламина при интенсивном перемешивании и температуре 0-5oС прибавляют раствор 0,04 моль ангидрида или хлорангидрида карбоновой кислоты в хлороформе. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3-5 ч. По окончании реакции хлороформный раствор промывают водой, сушат, упаривают. Остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок и перекристаллизовывают.
Выход и характеристики соединений III (1-14) приведены в табл.1.
Пример 2. Получение 1-замещенных 3,4-дигидро--β--карболинов 1 (типовой опыт)
К раствору 10 ммоль соответствующую амида (III) в диоксане прибавляют 30 ммоль хлорокиси фосфора, нагревают в токе азота до кипения и кипятят 1-2 ч. Реакционную массу охлаждают, упаривают в вакууме, прибавляют к остатку смесь концентрированной соляной кислоты и колотого льда, перемешивают в течение 1 ч. Реакционную массу подщелачивают 40% -ным раствором едкого натра до рН 10oC12 и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенный органический раствор промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропиловом спирте при нагревании, прибавляют активированный уголь, кипятят 15-20 мин, отфильтровывают от угля. Фильтрат упаривают, остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок.
К раствору 10 ммоль соответствующую амида (III) в диоксане прибавляют 30 ммоль хлорокиси фосфора, нагревают в токе азота до кипения и кипятят 1-2 ч. Реакционную массу охлаждают, упаривают в вакууме, прибавляют к остатку смесь концентрированной соляной кислоты и колотого льда, перемешивают в течение 1 ч. Реакционную массу подщелачивают 40% -ным раствором едкого натра до рН 10oC12 и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенный органический раствор промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток растворяют в изопропиловом спирте при нагревании, прибавляют активированный уголь, кипятят 15-20 мин, отфильтровывают от угля. Фильтрат упаривают, остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок.
Выход и характеристики полученных соединений 1 (10, 16, 18, 21, 23, 27, 28, 30) приведены в таблице 2.
Пример. 3 Получение производных 6-окси-3,4-дигидро--β--карболинов (типовой опыт).
Смесь 6 ммоль соответствующего 6-метокси-3,4-дигидро-β-карболина, 10 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл уксусной кислоты кипятят в токе газообразного хлористого водорода 6-7 ч. По окончании реакции реакционную массу упаривают в вакууме и выделяют соединение 1 (31-33) (табл. 2).
Пример 4. Получение смеси 6- и 7-бромзамещенных 3,4-дигидро-b-карболинов (типовой опыт).
К суспензии 5 ммоль гидрохлорид 3,4-дигидро-b-карболина в хлороформе прибавляют раствор 5,1 ммоль брома в хлороформе при 30±2oС. Перемешивают реакционную массу при 25-30oС в течение 3-4 ч, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем водой. Хлороформный раствор сушат, упаривают, остаток растирают в гексане, отфильтровывают осадок, получают соединения 1 (34, 35) (табл.2).
Пример 5. Получение (2-ациламино-3-индолил-3)-пропионовых кислот (типовой опыт).
К смеси 0,03 моль D,L-триптофана (IV) и 40 мл 2 н.раствора едкого натра при перемешивании и температуре 5-10oС прибавляют 0,03oC0,04 моль хлорангидрида карбоновой кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 8-10 ч, промывают эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют соляной кислотой до рН 1oC2, отфильтровывают выпавший осадок, перекристаллизовывают и получают соединение V (1, 2), (табл.1).
Пример 6. Получение D,L-1-алкил-3,4-дигидро--β--карболин-3-карбоновой кислоты метансульфоната (типовой опыт).
Смесь 10 ммоль амида V, 25 мл пропионового ангидрида и 12 ммоль метансульфоновой кислоты перемешивают при 50-55oС в течение 3-4 ч. По окончании выдержки реакционную массу охлаждают до 0-5oС, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из спирта, получают соединения 1 (36, 37) (табл. 2).
Пример 7. Получение 1-(3,5-ди-третбутил-4-гидроксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро--β--карболинов (типовой опыт).
Смесь 10 ммоль основания соответствующего 3-(2-аминоэтил)индола (II) и 10 ммоль 3,5-дитретбутил-4-гидроксибензальдегида нагревают до 190-200oС, выдерживают при этой температуре 15-20 мин, охлаждают до 75-80oС, растворяют плав в этаноле, прибавляют 0,5 г активированного угля, через 15-20 мин отфильтровывают. Фильтрат упаривают, из остатка выделяют соединение I (38, 40), а далее получают соединение I (табл.2).
Пример 8. Получение 2-ацилзамещенных 1,2,3,4-тетрагидро--β--карболинов (типовой опыт).
Смесь 5 ммоль соответствующего 1-замещенного 1,2,3,4-тетрагидров--β--карболина, 14 ммоль триэтиламин, 6 ммоль пропионового ангидрида или хлорангидрида пальмитиновой кислоты в хлороформе перемешивают при комнатной температуре в течение 4-5 ч. Промывают реакционную массу водой, хлороформный раствор упаривают и из остатка выделяют целевое соединение I (41-43) (табл. 2).
Соли замещенных 3,4-дигидро-β или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинов получают известным способом взаимодействием эквимолярных количеств оснований 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-b-карболинов с соответствующими органическими или неорганическими кислотами в водной или спиртовой среде, либо в избытке кислоты.
Токсичность веществ оценивали на белых нелинейных мышах путем определения максимально переносимой дозы (МПД) в мг/кг при однократном внутрижелудочном введении и последующем наблюдении за животными в течение 14 дней.
Заявляемые вещества являются умеренно токсичными соединениями.
Максимальная переносимая доза при внутрижелудочном введении мышам составляет 500 oC 1000 мг/кг.
Методом двукратных разведений в жидкой питательной среде (бульон Хоттингера) изучено антибактериальное действие в-карболинов. Микробная нагрузка для бактерий составляла 2,5 х 105 клеток/мл. Максимальная концентрация заявляемых веществ 200 мкг/мл. Навески веществ предварительно растворяли в диметилсульфоксиде. Учет результатов проводили через 18 ч инкубации при 37oС. Антимикробную активность веществ оценивали по абсолютным значениям минимальных бактериостатических концентраций (МБсК), полностью подавляющих рост тест-штаммов бактерий и выраженных в мкг/мл.
В проведенных экспериментах установлено, что b-карболины проявляют активность в отношении грамположительных и неактивны против грамотрицательных бактерий (табл.3). При этом необходимо отметить, что вещества активны против полирезистентных клинических штаммов золотистого стафилококка, устойчивых к воздействию многих антибактериальных препаратов, применяющихся при стафилококковой инфекции (табл.4).
Таким образом, заявляемые вещества 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро--β--карболины обладают антибактериальным действием в отношении грамположительных бактерий. По сравнению с другими антибактериальными препаратами-β-карболины активны в отношении полирезистентных штаммов золотистого стафилококка. Внедрение в клиническую практику антибактериальных средств нового химического класса позволит применять их при инфекциях, вызванных бактериями, устойчивыми к применяющихся в настоящее время антибактериальным препаратам. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11
Claims (1)
- Производные 3,4-дигидро- или 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболинов общей формулы
где R1 алкил, галоген(низший)алкил, замещенный гидроксилом и разветвленным низшим алкилом фенил(низший)алкил или фенилтио(низший)алкил, фенил, замещенный гидроксилом и разветвленным низшим алкилом;
R2 водород, R2 + R3 связь;
R3 водород, ацил;
R4 водород, карбокси;
R5 водород, бром, окси-, низшая алкоксигруппа,
или их соли с органическими или неорганическими кислотами, проявляющие антимикробную активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94018187A RU2068847C1 (ru) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94018187A RU2068847C1 (ru) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2068847C1 true RU2068847C1 (ru) | 1996-11-10 |
| RU94018187A RU94018187A (ru) | 1997-06-27 |
Family
ID=20156075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94018187A RU2068847C1 (ru) | 1994-05-18 | 1994-05-18 | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2068847C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2210571C2 (ru) * | 1998-03-17 | 2003-08-20 | Масеф | ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
| RU2233841C2 (ru) * | 1998-06-12 | 2004-08-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас | Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта |
-
1994
- 1994-05-18 RU RU94018187A patent/RU2068847C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Авторское свидетельство СССР N 818484, кл. С 07 D 471/04, 1979. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2210571C2 (ru) * | 1998-03-17 | 2003-08-20 | Масеф | ПРОИЗВОДНЫЕ β-КАРБОЛИНА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО |
| RU2233841C2 (ru) * | 1998-06-12 | 2004-08-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас | Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94018187A (ru) | 1997-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6207679B1 (en) | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto | |
| KR100388345B1 (ko) | 신규헤테로시클릭유도체및이것의의약용도 | |
| FR2555584A1 (fr) | Derives de l'acide fluoro-6-dihydro-1,4-oxo-4-piperazinyl substitue-7-quinoline-carboxylique-3 et procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques a action anti-bacteriennes a base desdits derives | |
| US6255335B1 (en) | Substituted 2-oxo-alkanoic acid-[2-(indol-3-yl)-ethyl] amides | |
| US3642836A (en) | N-(2-(2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl)ethyl)imides | |
| IL87946A (en) | Antitumor and antibacterial substituted disulfide analogs of the alpha1, alpha2, alpha3, alpha4, bets of the ll-33288 complex a1, beta2, gamma and delta components of the LL-33288 complex | |
| US3917609A (en) | Pyrroloquinoline carboxylic acids and derivatives | |
| RU2068847C1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 3,4-ДИГИДРО- ИЛИ 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО- β -КАРБОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛИ С ОРГАНИЧЕСКИМИ ИЛИ НЕОРГАНИЧЕСКИМИ КИСЛОТАМИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ АНТИМИКРОБНУЮ АКТИВНОСТЬ | |
| JPS59176284A (ja) | ８−アルコキシ−６，７−ジヒドロ−５−メチル−９−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ〔ｉｊ〕キノリジン−２−カルボン酸 | |
| HU204521B (en) | Process for producing quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3997572A (en) | N-[2-(nitro-1-imidazolyl)ethyl]naphthal imides | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| US3560483A (en) | 1,4-dialkyl-3,6-diphenylepi(thio,dithia or tetrathia)-2,5-piperazinediones | |
| Yerrabelly et al. | Facile Synthesis of Novel Isoflavone/1, 2, 3-Triazole Hybrid Heterocycles as Potential Antimicrobial Agents | |
| US4348521A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4499270A (en) | Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US3962242A (en) | 3-(5-nitro-2-furyl)-6-cyano-s-triazolo(4,3-b)pyridazine | |
| CN114621214B (zh) | 一种抗菌席夫碱n-酰化物及其制备方法和应用 | |
| US4034096A (en) | Nitrogen containing derivatives of cyclopenteno-quinolone compounds and bacteriostatic compositions | |
| Ghoneim et al. | Construction, molecular docking, antimicrobial and antioxidant activity of some novel 3-substitued indole derivatives using 3-Acetyl indole | |
| US4033967A (en) | Cyclopenteno[1,2-h]quinol-4-one derivatives | |
| US4456606A (en) | Substituted naphtho[ij]quinolizines | |
| Jawad et al. | Synthesis, characterization and evaluation of biological activity of some heterocyclic compounds containing 1, 2, 4-triazole ring | |
| SU1110140A1 (ru) | Перхлораты 1-[(2 @ ,4 @ )- или (3 @ ,4 @ )-диметоксибензил)]-2-метил-3-(4 @ -хлорфенил)-4(3Н)-хиназолинони , про вл ющие анальгетическую, противосудорожную и противомикробную активность | |
| US3995040A (en) | Cyclopenteno-3-carboxyl-4-quinolone derivatives and their bacteriostatic compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080519 |