RU2068842C1

RU2068842C1 - METHOD OF PURIFICATION OF β-(3-DIMETHYLAMINOMETHYLENEAMINO-2,4,6-TRIIODOPHENYL)-PROPI- -ONIC ACID

Info

Publication number: RU2068842C1
Authority: RU
Inventors: Владимир Петрович Хиля; Галина Михайловна Голубушина; Елена Николаевна Ковтун; Наталья Васильевна Горбуленко; Степан Анатольевич Васильев; Владимир Тимофеевич Жилеев; Вячеслав Яковлевич Юрьев; Андрей Николаевич Стельмах
Original assignee: Акционерная фирма "Фармак"
Priority date: 1991-01-08
Filing date: 1991-01-08
Publication date: 1996-11-10

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: beta-(3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl)-prop- -ionic acid is purified by treatment with sulfuric acid aqueous solution followed by filtration. Filtered off acid solution is treated successively with sodium hydroxide aqueous solution up to pH = 5-6 and saturated sodium acetate solution at pH = 7 followed by isolation of the end product. Synthesized compound is used as semiproduct for synthesis of radio-opaque preparation. EFFECT: improved method of synthesis. 1 tbl

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, касается очистки b--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты - промежуточного продукта в синтезе рентгеноконтрастного препарата билимина (натриевой соли β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты). The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular, to the purification of b - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid, an intermediate in the synthesis of the radiopaque preparation of bilimin (sodium salt β - (3-dimethylaminomethyleneamine 2,4,6-triiodophenyl) propionic acid).

Известны способы очистки β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты через ее гидрохлорид [1 3] В литературе отсутствуют сведения о каких-либо иных способах очистки указанной кислоты. Known methods for the purification of β - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid through its hydrochloride [1 3] In the literature there is no information about any other methods of purification of this acid.

Согласно прототипу хлоргидрат β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты, полученный конденсацией β--(3-амино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты (П) с хлорокисью фосфора в смеси диметилфлормамида и хлороформа, после выделения из реакционной смеси промывки на фильтре хлороформом и ацетоном, растворяют в горячей воде, содержащей едкий натр до pН 8. Выделение целевой β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты ведут смешением образовавшегося щелочного раствора с разбавленной соляной кислотой до pН 5,5. Образовавшийся осадок фильтруют и кристаллизуют из эталона. Получают целевую кислоты с т.пл. 168 169^o С с выходом [3] (82,5%).According to the prototype, β - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid hydrochloride obtained by condensation of β - (3-amino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid (P) with phosphorus oxychloride in a mixture dimethylfluramamide and chloroform, after washing with chloroform and acetone from the reaction mixture, was dissolved in hot water containing sodium hydroxide to pH 8. Isolation of the target β - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid was carried out by mixing the resulting alkaline solution with dilute hydrochloric acid to pH 5.5. The precipitate formed is filtered and crystallized from the standard. Get the target acid with so pl. 168 169 ^o With the yield of [3] (82.5%).

Однако прототипу присущи недостатки:
1. Осадок хлоргидрата соединения 1 довольно легко переходит в раствор, но при незначительном увеличении кислотности раствора растворимость хлоргидрата 1 резко уменьшается (в сильнокислой среде хлоргидрат 1 практически нерастворим). Это приводит к необходимости дополнительного извлечения хлоргидрата 1 и самого соединения 1 из промывных вод.However, the prototype has inherent disadvantages:
1. The precipitate of the hydrochloride of compound 1 passes into the solution rather easily, but with a slight increase in the acidity of the solution, the solubility of hydrochloride 1 decreases sharply (in a strongly acidic medium, hydrochloride 1 is practically insoluble). This leads to the need for additional extraction of hydrochloride 1 and the compound 1 from the wash water.

2. Образовавшийся осадок соединения 1 имеет аморфную структуру, вследствие чего его фильтрование и промывка весьма затруднительны. 2. The precipitate of compound 1 has an amorphous structure, as a result of which its filtration and washing are very difficult.

3. Выделенное соединение 1 дает далее билимин (натриевую соль соединения 1), растворы которого в этиловом спирте могут опалесцировать, что является браком целевого продукта. 3. The isolated compound 1 gives further bilimin (the sodium salt of compound 1), the solutions of which in ethanol can opalescent, which is the marriage of the target product.

4. В этих условиях не всегда удается полностью разделить хлоргидрат соединения 1 и исходную кислоту П, в результате чего соединение 1 может быть частично (до 2-3%) загрязнено кислотой П. 4. Under these conditions, it is not always possible to completely separate the hydrochloride of compound 1 and the starting acid P, as a result of which compound 1 can be partially (up to 2-3%) contaminated with acid P.

Целью изобретения является разработка способа очистки β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты, позволяющего получать билимин лучшего качества, уменьшить отходы производства и упростить технологию его получения. The aim of the invention is to develop a method for purification of β - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid, which allows to obtain bilimin of better quality, reduce production waste and simplify the technology for its production.

Поставленная цель достигается обработкой соединения 1 раствором серной кислоты при нагревании с последующим фильтрованием и выделением последовательной обработкой 20%-ным раствором едкого натра до pН 5-6 и насыщенным раствором ацетата натрия до pН 7. Осадок соединения 1 фильтруют, промывают на фильтре водой. This goal is achieved by treating compound 1 with a solution of sulfuric acid when heated, followed by filtration and sequential treatment with 20% sodium hydroxide solution to pH 5-6 and saturated sodium acetate solution to pH 7. The precipitate of compound 1 is filtered, washed on the filter with water.

Отличительными признаками предлагаемого решения являются:
1. Очистка соединения 1 путем растворения в серной кислоте, т.е. через его сульфат взамен хлоргидрата.Distinctive features of the proposed solution are:
1. Purification of compound 1 by dissolution in sulfuric acid, i.e. through its sulfate instead of hydrochloride.

2. Выделение соединение 1 из его соли проводят нейтрализацией раствора последовательно 20% -ным раствором едкого натра и ацетата натрия взамен перещелачивания 20%-ным раствором едкого натра до pН 12 с последующей нейтрализацией уксусной кислотой. 2. Isolation of compound 1 from its salt is carried out by neutralizing the solution sequentially with a 20% solution of caustic soda and sodium acetate instead of leaching with a 20% solution of caustic soda to pH 12, followed by neutralization with acetic acid.

Использование предложенного метода очистки обеспечивает по сравнению с известными техническими решениями большую селективность, позволяет получать соединение 1 (для спиртовых растворов полученного далее билимина не наблюдается опалесценция) в удобном технологическом режиме при минимальном термическом воздействии. Using the proposed cleaning method provides greater selectivity in comparison with the known technical solutions, allows to obtain compound 1 (opalescence is not observed for alcohol solutions of the bilimin obtained further) in a convenient technological mode with minimal thermal impact.

Данное изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1-8. Очистка соединения 1 в предлагаемых условиях.The invention is illustrated by the following examples:
Example 1-8. Purification of compound 1 under the proposed conditions.

При растворении 10 г соединения 1 (т.пл. 168 169^o С [3]) в разбавленной серной кислоте (2 мл концентрированный кислоты (96 98%) в 150 мл воды) очищаемый продукт вносят порциями при перемешивании. Доводят температуру раствора до 75^o С. (В случае опалесценции раствора добавляют осветляющий уголь и перемешивают с углем 30 мин, затем раствор фильтруют, отделяя от угля). Раствор охлаждают и нейтрализуют действием едкого натра (20%-ный водный раствор) до pН 5 6 и насыщенным раствором ацетата натрия до pН 7. Высаживают соединение 1 добавлением раствора 1,6 г ацетата натрия в 5 мл воды. Осадок отделяют фильтрованием, промывают на фильтре водой. Очищенное таким образом соединение 1 при растворении не давало опалесценции спиртовых растворов далее полученного билимина. Выход соединения 1 в результате очистки предлагаемым способом приведен в таблице.Upon dissolution of 10 g of compound 1 (mp. 168,169 ^° C [3]) in dilute sulfuric acid (2 ml of concentrated acid (96 98%) in 150 ml of water), the product to be purified is added in portions with stirring. The temperature of the solution was adjusted to 75 ^° C. (In case of opalescence of the solution, clarifying charcoal was added and stirred with coal for 30 minutes, then the solution was filtered to separate from coal). The solution was cooled and neutralized with sodium hydroxide (20% aqueous solution) to pH 5 6 and a saturated sodium acetate solution to pH 7. Compound 1 was precipitated by adding a solution of 1.6 g of sodium acetate in 5 ml of water. The precipitate was filtered off and washed on the filter with water. Compound 1 thus purified, upon dissolution, did not give an opalescence to the alcohol solutions of the further obtained bilimin. The yield of compound 1 as a result of purification by the proposed method is shown in the table.

Соединение 1 представляет собой индивидуальное химическое соединение с т. пл. 171^o C. Индивидуальность полученной β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты подтверждена ТСХ на силуфоле в системе гексан-амиловый спирт-этиловый спирт 80:15:15 (Rf 0,42) и ПМР спектром.Compound 1 is an individual chemical compound with so pl. 171 ^o C. The identity of the obtained β - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid was confirmed by TLC on silofol in the system hexane-amyl alcohol-ethyl alcohol 80:15:15 (Rf 0.42) and PMR spectrum.

Таким образом, предложенный способ очистки соединения 1 позволяет обеспечить качество получаемой β--(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфенил)пропионовой кислоты и снизить потери на стадии ее выделения. Соединение 1 за счет селективности взаимодействия с серной кислотой не содержит примеси исходной кислоты П, осадок соединения 1 (полученного в предлагаемых условиях) легко фильтруется и легко выделяется из реакционной смеси. Thus, the proposed method for purification of compound 1 allows us to ensure the quality of the obtained β - (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid and reduce losses at the stage of its isolation. Compound 1 due to the selectivity of interaction with sulfuric acid does not contain impurities of the original acid P, the precipitate of compound 1 (obtained under the proposed conditions) is easily filtered and easily separated from the reaction mixture.

Для реализации предлагаемого способа не требуется дополнительных затрат, внедрения новой техники и технологии, а также использование новых дорогостоящих реактивов. ТТТ1 To implement the proposed method does not require additional costs, the introduction of new equipment and technology, as well as the use of new expensive reagents. TTT1

Claims

The method of purification of b- (3-dimethylaminomethyleneamino-2,4,6-triiodophenyl) propionic acid by treatment with an inorganic acid aqueous solution followed by filtration, characterized in that sulfuric acid is used as the inorganic acid and the filtered acidic solution is sequentially treated with an aqueous sodium hydroxide solution to pH 5 6 and a saturated aqueous solution of sodium acetate to pH 7 and the selection of the target product.