RU2067581C1 - Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii - Google Patents
Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii Download PDFInfo
- Publication number
- RU2067581C1 RU2067581C1 SU905010715A SU5010715A RU2067581C1 RU 2067581 C1 RU2067581 C1 RU 2067581C1 SU 905010715 A SU905010715 A SU 905010715A SU 5010715 A SU5010715 A SU 5010715A RU 2067581 C1 RU2067581 C1 RU 2067581C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solvent
- formula
- compounds
- substituted
- imidazole
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 15
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 title claims description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 title claims description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 title claims description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 title claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- -1 5-acenaphthyl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CNC=N1 ZQEXIXXJFSQPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 5
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZSBYTGRKIKIRRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-methylphenyl)phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZSBYTGRKIKIRRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFDQDZXYBCHORZ-UHFFFAOYSA-N (4-iodo-2-propyl-1h-imidazol-5-yl)methanol Chemical compound CCCC1=NC(I)=C(CO)N1 FFDQDZXYBCHORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVQNEOLEDIKUCU-UHFFFAOYSA-N 4-naphthalen-1-yl-2-propyl-1h-imidazole-5-carbaldehyde Chemical compound N1C(CCC)=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1C=O NVQNEOLEDIKUCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWSIVSFXSXGKLB-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-2-propyl-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(I)=C(C=O)N1 LWSIVSFXSXGKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- FGBHVVBYDOTMMD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1 FGBHVVBYDOTMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 1-trityltetrazole Chemical compound C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VZYQAJHQPQELEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTWXDGRICWYJK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbaldehyde Chemical compound O=CC=1N=CNC=1C=O MQTWXDGRICWYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N ZGQVZLSNEBEHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGPZYJSOTDBJMV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-imidazole-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound CCCC1=NC(C(O)=O)=C(C(O)=O)N1 BGPZYJSOTDBJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWXAMIXZCRPRHO-UHFFFAOYSA-N 5-(1-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)-1-trityltetrazole Chemical group C1(=CC=CC=C1)C(N1N=NN=C1C1(CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OWXAMIXZCRPRHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJWXLUQDZQEOJ-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound OCC=1N=CNC=1C=O AIJWXLUQDZQEOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYDLPSMSGKRIH-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-2-propyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C=O)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 UBYDLPSMSGKRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXVCQAQULYYQU-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GLXVCQAQULYYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEIKWYPPFNYFV-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2-propyl-3-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCC1=NC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(C=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ZGEIKWYPPFNYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYRXHXEBWANBI-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-6-phenylcyclohexa-2,4-diene-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C(C=CC=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 ASYRXHXEBWANBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical group [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QCJJBRJFNJUCPN-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-2-propyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(CO)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 QCJJBRJFNJUCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJPCKMBDNMDJRE-KNWKATPGSA-N [5-[(z)-2-naphthalen-1-ylethenyl]-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound CCCC1=NC(\C=C/C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C(CO)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SJPCKMBDNMDJRE-KNWKATPGSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AVGNCQPTJBRLFV-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-propyl-1-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazole-4,5-dicarboxylate Chemical compound CCCC1=NC(C(=O)OC)=C(C(=O)OC)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2N(N=NN=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C=C1 AVGNCQPTJBRLFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical class [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical class Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N triphenyltin Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sn](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SBXWFLISHPUINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве противогипертонического средства. Сущность изобретения: продукты: аралкилзамещенные имидазолы ф-лы I, где R1 - C2-C6 - алкил, R2 - 1 - или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, С2-C10-алкенил. Реагент 1. Соединение ф-лы 2, где R1 и R2 имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: соединение ф-лы 3, где Х1 - галоген. Условия реакции: в среде органического растворителя в присутствии основания. 3 н.п. ф-лы, 8 табл.
Description
Изобретение относится к новым производным имидазола, способу их получения и фармацевтическим составам, содержащим эти соединения. Последние можно использовать как самостоятельно, так и в сочетании с другими составами, в особенности с диуретиками и нестероидными противовоспалительными препаратами.
Соединения, описываемые в настоящем изобретении, подавляют действие гормонаангиотензина и поэтому полезны при лечении гипертонии, вызванной образованием ангиотензина II (далее АII). Энзим ренин воздействует на ангиотензиноген α2-глобулин в плазме крови, вызывая образование ангиотензина I, который затем превращается в АII под действием энзима, специфического по отношению к ангиотензину. Гормон АII сильнейший стимулятор повышения давления в сосудах, который, как известно, является главной причиной повышения давления крови как у животных различных биологических видов, включая крыс и собак, так и у человека. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, подавляют активность АII на соответствующих рецепторах клеток-мишеней и тем самым предотвращают повышение кровяного давления, вызванное взаимодействием указанного гормона с его рецепторами. В результате назначения соединения, отвечающего изобретению, упомянутым животным млекопитающим, болеющим гипертонией, вызванной АII, кровяное давление в организме этих животных удается снизить. Кроме того, предлагаемые соединения полезны при лечении сердечной недостаточности, обусловленной закупоркой сосудов. При использовании последних в сочетании с диуретиком, таким как фуросемид или гидрохлортиазид, как в качестве самостоятельного этапа лечения (когда на первом этапе назначают диуретик), так и в виде смеси указанных препаратов, можно усилить противогипертонический эффект. Назначение соединения, отвечающего изобретению, вместе с нестероидным противовоспалительным препаратом (НСПВП) может предотвратить почечную недостаточность, нередко возникающую вследствие назначения НСПВП.
В литературе описан октапептид (sac1, ala8) аналог АII, названный как саралазин, который является наиболее эффективным средством борьбы с вредным воздействием АII. Однако сам аналог, подобно большинству пептидных антагонистов, тоже вызывает побочные эффекты.
Так, было показано, что саралазин снижает артериальное давление у млекопитающих и человека когда повышенное кровяное давление зависит от циркуляции АII в крови (см. Pals at al. Ciradation Renarch, 1971, N 29, р. 673). Однако, учитывая пептидную природу сарализина в том случае, когда за повышение давления ответствен не АII, он сам играет роль стимулятора повышения давления. Действие саралазина сравнительно кратковременно и проявляется только при инъекции; при стоматическом введении он неэффективен. Главное назначение этого соединения в качестве фармацевтического стандарта при проведении исследований.
Некоторые известные непептидные противогипертонические агенты подавляют энзим, называемый энзимом превращения ангиотензина (ЭПА), ответственный за превращение ангиотензина I в АII. Следовательно, эти агенты являются ингибиторами ЭПА или ингибиторами энзима превращения (ИЭП). Имеются в продаже такие ИЭП, как каптоприл и эналаприл. Эксперименты и клиническая практика показывают, что в 40% случаев организм, подверженный гипертонии, невосприимчив к лечению препаратами типа ИЭП. Лишь совместно с диуретиком, таким как фуросемид или гидрохлоротиазид, ИЭП позволяет эффективно нормализовать кровяное давление в большинстве случаев заболеваний. Лечение диуретиком переводит патологическое состояние регулирования кровяного давления, не зависящее от ренина, в нормальное состояние, регулируемое ренином. Хотя имидазолы, предложенные в изобретении, действуют по другому механизму, а именно, скорее благодаря блокированию рецептора АII, нежели посредством подавления энзима, ответственного за превращение ангиотензина, все же оба эти процесса связаны с каскадом "ренин-ангиотензин". Однако нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП) вызывают почечную недостаточность у пациентов с почечной подперфузией и высоким уровнем содержания АII в плазме крови. Назначение отвечающего настоящему изобретению соединения, блокирующего АII, в сочетании с НСПВП (либо путем последовательного приема на разных стадиях лечения, либо в виде смеси) способно предотвратить упомянутую почечную недостаточность (см. Dunn M.J. Hospital Practic, 1984, v.19, p. 99).
В заявке РСТ N 0253310, опубликованной 20.01.88, описывается аралкилзамещенные имидазолы, блокирующие действие АII, и, следовательно, применимые для смягчения протекания гипертонии, вызванной ангиотензином, а также для лечения сердечной недостаточности, обусловленной закупоркой сосудов. Указанные соединения отличаются от предлагаемых соединений заместителями в имидазольном кольце.
Целью изобретения является изыскание новых производных имидазола, обладающих противогипертонической активностью с широким спектром действия, разработка способа их получения и фармацевтические составы на основе этих соединений, обладающие ингибирующим действием в отношении ангиотензина II.
Согласно настоящему изобретению предложены аралкилзамещенные имидазолы общей формулы I
где R1 С2-C6-алкил, R2 1 или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; при этом каждая из указанных групп может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы: атом галогена, С1-С5-алкоксил или С2-C6-алкенил, замещенный замещенной или незамещенной группой полициклического арила, указанного выше, проявляющие противогипертоническую активность.
где R1 С2-C6-алкил, R2 1 или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил; при этом каждая из указанных групп может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы: атом галогена, С1-С5-алкоксил или С2-C6-алкенил, замещенный замещенной или незамещенной группой полициклического арила, указанного выше, проявляющие противогипертоническую активность.
Другим объектом изобретения является способ получения соединений I, заключающийся в том, что производное имидазола формулы II
подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы:
где R1, R2 имеют вышеуказанные значения, R3 - остаток формулы
или R1-R3 защищены или являются промежуточными группами, х атом галогена, n толуолсульфонилокси- или метилсульфонилоксигруппа, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от 20oС до температуры отгонки растворителя в течение 1-10 ч, с последующим выделением целевого продукта или, в случае необходимости, превращением соединений с промежуточными или защищенными радикалами в целевые соединения.
подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы:
где R1, R2 имеют вышеуказанные значения, R3 - остаток формулы
или R1-R3 защищены или являются промежуточными группами, х атом галогена, n толуолсульфонилокси- или метилсульфонилоксигруппа, в среде растворителя в присутствии основания при температуре от 20oС до температуры отгонки растворителя в течение 1-10 ч, с последующим выделением целевого продукта или, в случае необходимости, превращением соединений с промежуточными или защищенными радикалами в целевые соединения.
Указанный способ можно проводить используя двухфазную систему растворителей метиленхлорид-вода в присутствии катализатора межфазового переноса трикаприлметиламмонийхлорида.
В качестве основания в процессе можно использовать различные основания выбранные из группы: гидридметалла формулы МН, алкоксид металла формулы МОR, карбонат натрия или калия, триэтиламин или пиридин, в диполярном апротонном растворителе. Если основание представляет собой алкоксид металла МOR, то растворителем может быть спирт ROH, где R метил, этил, трет.бутил, М - литий, натрий, калий.
Объектом изобретения является также фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина II, содержащий активное начало и фармацевтически приемлемый носитель.
Отличием предлагаемой композиции от ранее известной композиции того же назначения является использование в качестве активного начала соединения формулы I в эффективном количестве.
Композиция дополнительно может содержать диуретик при следующем содержании компонентов:
соединение формулы I 1-100 мг на суточную дозу
диуретик 25-100 мг на суточную дозу,
а также может дополнительно содержать нестероидный противовоспалительный препарат при следующем содержании компонентов:
соединение формулы I 1-500 мг на дозу,
нестероидный противовоспалительный препарат 1-500 мг на дозу.
соединение формулы I 1-100 мг на суточную дозу
диуретик 25-100 мг на суточную дозу,
а также может дополнительно содержать нестероидный противовоспалительный препарат при следующем содержании компонентов:
соединение формулы I 1-500 мг на дозу,
нестероидный противовоспалительный препарат 1-500 мг на дозу.
Подробное описание изобретения.
Синтез. Новые соединение формулы I можно получить с использованием реакций и технологий, описанных в настоящем разделе. Эти реакции проводят в среде растворителя, подходящего для используемых реагентов и веществ, а именно, пригодного для осуществления необходимых химических превращений. Специалистам в области органического синтеза хорошо известно, что функциональность, "несомая" имидазолом и другими частями молекулы соединения, должна соответствовать намечаемым химическим превращениям. Так же, как и при осуществлении других процессов синтеза, нередко приходится принимать решения о том, какие необходимы защитные группы, условия снятия защиты, приемы активирования положения в кольце бензила, способного к "сшиванию" с азотом в ядре имидазола. Не все соединения формулы I, упоминаемые в тексте данного раздела и относящиеся к заданному классу, можно получить всеми способами, приведенными для этого класса. Замещающиеся группы в исходных веществах могут оказаться несовместимыми с некоторыми условиями реакции, которые требуются в случае отдельных из упомянутых способов. Ограничение, налагаемое на замещающиеся группы в отношении их совместимости с условиями проведения реакции, совершенно очевидно для одного из альтернативных способов, также описанных в данном разделе.
В основном предлагаемые соединения легко получить прямым алкилированием имидазола защищенным соответствующим образом бензилгалогенидом, тозилатом или мезилатом в присутствии основания. Лучше, если получают соль имидазола реакцией имидазола I с акцептором протонов, таким как МН, где М литий, натрий или калий, в растворителе, таком как диметилформамид (ДМФ), или же проведением реакции имидазола формулы I с металл-алкоксидом формулы MOR, где R метил, этил, трет-бутил в спиртовом растворителе (этиловом или трет-бутиловом спирте), или в диполярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид. Соль имидазола растворяют в инертном апротонном растворителе, таком как ДМФ, и обрабатывают вышеуказанным алкирующим агентом. В другом случае имидазол можно алкилировать бензилогалогенидом (бромидом или хлоридом), в присутствии основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, триэтиламин или пиридин. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как ДМФ или диметилсульфоксид (ДМСО), при температурах от 20oС до температуры перегонки растворителя в течение 1-10 ч.
Предпочтительные способы получения тетразолов показаны на схеме 1 уравнениями а и b. Соединения А можно получить 1,3-диполярным циклоприсоединением азидов триалкилолова или трифенилолова к соответствующему нитрилу В, как это представлено уравнением а. "Алкил" означает нормальный алкил с 1-6 атомами углерода. Пример такой технологии описали Козима и сотр. (Kozima S. et al. Organic Chemistry, 1971, p. 337). Необходимые азиды триалкил- или триарилолова синтезируют из имеющихся в продаже хлоридов триалкил- и триарилолова и азида натрия. Группу триалкил- или триарил-олова удаляют кислотным или основным гидролизом, причем тетразол можно защитить группой тритила проведением реакции с тритилхлоридом и триэтиламином с получением соединения С. Последующее бромирование N-бромсукцинимидом и дибензоилпероксидом дает соединение D. Алкилирование соединения Е соответствующим замещенным бензилгалогенидом D в присутствии основания, с последующим снятием защищающей группы тритила путем гидролиза дает соединение 1, у которого R тетразол. Для защиты тетразольной части молекулы вместо группы тритила можно использовать другие защитные группы, такие как пара-нитробензил и I-этоксиэтил. Эти группы, так же, как и группу тритила, можно вводить и снимать по методике, описанной в руководстве Грина "Защитные группы в органическом синтезе" (Green Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1980) (см.схему 1).
Соединения формулы I, где R2 арилалкенил, а R3 представляет собой СН2OH, СНО или СООН, можно получить, как показано на схеме 2.
2-алкилимидазол-4,5-дикарбоновую кислоту А, полученную методом, который разработали Фаргер и Паймен (Farger R.G. of Pymen F.Z. J. Chem. Soc. 1991, v. 115, p. 217), можно перевести в их соответствующие сложные диэфиры В простой отгонкой спиртового растворителя в присутствии кислоты, такой как соляная, или одним из множества иных способов, хорошо известных специалисту в данной области.
Далее сложный эфир В можно превратить в его металлическую соль проведением реакции с метоксидом, этоксидом или гидридом натрия или другим
основанием в подходящем растворителе, таком как ДМФА, в присутствии акцептора кислоты, такого как карбонат калия или натрия.
Сложный диэфир С можно восстановить гидридом лития и алюминия в инертном растворителе, таким как тетрагидрофуран, до соответствующего диалкоголя D. Избирательное окисление диалкоголя D диоксидом марганца в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дает в качестве продукта главным образом альдегид G с небольшим количеством диальдегида Е. Кристаллизационное либо хроматографическое разделение соединений Е и G с последующим проведением реакции иттига соединения G с подходящим образом замещенным аралкилидентрифенилфосфораном в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, дает в качестве продукта 4-арилалкенил-5-гидроксиметилимидазол F. Дальнейшее окисление соединения F периодидом, предложенное Десс-Мартином, см. J. Org. Chem. 1983, v.48, p. 4155, а также диоксидом марганца, хлорхроматом пиридиния, манганатом бария или иными окислителями, хорошо известными специалисту в данной области, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или метиленхлорид, с последующим снятием (в случае необходимости), защитных групп с любого из радикалов R1, R2 или R3, дает в качестве продукта 4-арилалкенилимидазол-5-карбоксальдегид Q (cм. схему 2).
Соединения, отвечающие настоящему изобретению, и методы их получения будут более понятны при рассмотрении нижеследующих примеров, которые, однако, не ограничивают данного изобретения. Градусы указаны по шкале Цельсия, а доли и проценты в массовых единицах.
По всему тексту необходимо иметь в виду, что, если упоминается алкильный заместитель, то подразумевается нормальное строение алкила, а именно, "бутил" означает "н-бутил", если не оговорено иное.
Пример 1. Часть А: получение 5-гидроксиметил-4-йод-2-н-пропилимидазола.
Раствор 31,5 г 4(5)-гидроксиметил-2-н-пропилимидазола и 50,6 г N-йодсукцинимида в 560 мл 1,4-диоксана и 480 мл 2-метоксиэтанола перемешивают при 45oС в течение 2 ч. Далее растворители удаляют под вакуумом. Получившиеся твердые вещества промывают дистиллированной водой и затем высушивают до получения 54,6 г продукта в виде твердого вещества с температурой плавления 169-170oС и показателями ЯМР (диметилсульфоксид-d6) δ 12,06 (br, s, 1H); 5,08 (t, 1H); 4,27 (d, 2H); 2,50 (t, 2H); 1,59 (sext, 2H); 0,84 (t, 3H).
Часть В: получение 4-йод-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида.
В раствор 35,8 г 5-гидроксиметил-4-йод-2н-пропилимидазола в 325 мл ледяной уксусной кислоты добавляют по каплям при 20oС в течение 1 ч 290 мл 1,0 л водного раствора церийаммонийнитрат. Полученную смесь перемешивают при 20oС в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой, регулируя рН до 5-6 с помощью водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенные органические фазы промывают водой и рассолом, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое неочищенное вещество подвергают перекристаллизации из 1-хлорбутана с получением 29,9 г продукта в виде светло-желтого твердого вещества с температурой плавления 141-142oС. Данные ЯМР (CDCl3): d 11,51 (br, s, 1H); 9,43 (s, 1H); 2,81 (t, 2H); 1,81 (sext, 2H); 0,97 (t, 3H)
Часть С: получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида.
Часть С: получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида.
Раствор, содержащий 2,64 г (0,01 моля) 4-йод-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида, 40 мл толуола и 0,33 г (0,00029 моля) тетракистрифенилфосфина палладия (О) перемешивают при комнатной температуре в среде азота, причем туда же медленно вводят раствор 3,44 г (0,022 моля) 1-нафтилборной кислоты в 50 мл этилового спирта. Реагенты перемешивают в течение 5 мин, после чего медленно добавляют 12 мл 2М карбоната натрия. По окончании добавления реакцию проводят пpи кипении растворителя в течение 48 ч, после чего охлаждают. Продукты реакции фильтруют, фильтрат отгоняют под вакуумом, а образующийся осадок растворяют в 300 мл метиленхлорида, дважды промывают 300 мл 10% -ной соляной кислотой. Солянокислый осадок обрабатывают 50%-ным гидроксидом натрия до тех пор, пока рН не достигнет 10. Полученный водный основной слой трижды экстрагируют 300 мл метиленхлорида, далее метиленхлоридный слой обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Выход составляет 0,90 г продукта (0,0034 М, 34%). Характеристики ЯРМ (CDCl3): d 11,45 (m, 1Н); 9,42 (s, 1H); 7,28 (m, 7Н); 2,82 (t, 2Н); 1,85 (m, 2Н); 1,01 (t, 3Н).
Часть D: Получение 4-метил-21-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила.
Смешивают 41-метилбифенил-2-нитрил (его получение описано в заявке РСТ 0253310, опубликованной 20.01.88) в количестве 10,00 г (51,7 мМ, 1 экв.), хлорид три-н-бутилолова в количестве 14,0 мл (51,7 мМ, 1 экв.), азид натрия в количестве 3,4 г (51,7 мМ, 1 экв.) и ксилол в количестве 50 мл. Реакционную смесь подвергают выдержке с отгонкой растворителя в течение 64 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 10,Он NaOH в количестве 5,10 мл (0,061 мМ, 1,2 экв.) и тритилхлорид в количестве 14,99 г (53,8 мМ, 1,04 экв.), затем эти вещества перемешивают в течение 24 ч, после чего в смесь добавляют 39 мл воды и 100 мл гептана. Полученную смесь перемешивают при 0oС в течение 1,5 ч. Образовавшиеся твердые вещества отфильтровывают, дважды промывают порциями воды по 55 мл и один раз смесью гептана с толуолом, взятой в количестве 55 мл, после чего на протяжении ночи проводят обезвоживание под высоким вакуумом до получения 19,97 г продукта в виде светло-желтого порошка с температурой плавления 148,0-155,0oС (с разл.). Полученное твердое вещество суспендируют в 75 мл этилацетата и фильтруют с получением 15,0 г продукта в виде светло-желтого порошка с температурой плавления 164,0-165,5oС (с разл.). Характеристики ЯМР (CDCl3: d 7,91 (d, 1H, J=0 Гц); 7,53-7,18 (m, 13H); 7,02-6,84 (m, 9Н); 2,25 (s, 3Н).
Часть Е: Получение 4-бромметил-2'-[N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила; показательная процедура.
Смешивают 4-метил-2'-[N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил (о его получении см. пример 22В) в количестве 52,07 мг (109 мМ, 1 экв.), 19,4 г N-бромсукцинимида (109 мМ, 1 экв.), 1,0 г бензоилпероксида, а также 300 мл четыреххлористого углерода. Смесь выдерживают в условиях отгонки растворителя в течение 2,5 ч, далее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают сукцинимид. Затем фильтрат концентрируют, а осадок растирают в порошок с простым эфиром и получают в качестве продукта первого съема 36,0 г вещества с температурой плавления 129,5-133,0oС (с разл.). Характеристики ЯМР (СDCl3): d 4,37 (СН3Br). Полученное вещество пригодно для дальнейших превращений.
Часть F: Получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил -4-ил)метил]имидазол-5-карбоксальдегида.
Суспензию 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропилимидазол-5-карбоксальдегида в количестве 0,90 г (39,7 мМ, 1 экв.), 4-бромметил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила в количестве 2,03 г (43,7 мМ, 1 экв.), 20 мл обезвоженного диметилформамида и 3,0 г карбоната калия перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционную смесь фильтруют, осадок промывают метиленхлоридом и хроматографируют в смеси метиленхлорида с этилацетатом при соотношении компонентов 98:2 на силикагеле до получения желтой пены. Выход продукта составил 1,50 г. Характеристики ЯМР (СDCl3: d 9,45 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 6,86-7,45 (m, 29H); 5,55 (s, 2H); 2,60 (t, 2); 1,80 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
Часть G: Получение 4-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4 -ил)метил]имидазол-5-карбоксальдегида.
4-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[(2'-[N-трифенилметил-(1Н -тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил)метил] имидазол-5-карбоксальдегид в количестве 1,50 г, 80 мл тетрагидрофурана и 10%-ную соляную кислоту перемешивают при комнатной температуре. Спустя 8 ч эту смесь выливают в смесь льда с 5%-ным NaOH и регулируют рН до 10. Полученное вещество отфильтровывают, а рН фильтрата устанавливают до 4-5 10%-ной соляной кислотой. Мутный раствор экстрагируют смесью метиленхлорида с изопропиловым спиртом при соотношении компонентов 80:20 в три приема, используя по 100 мл смеси, после чего органическую фазу обезвоживают над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом до получения 0,51 г белого стекловидного вещества. Характеристики ЯМР (CDCl3): d 9,35 (s, 1H); 7,78 (m, 1H); 7,60-7,38 (m, 2H); 7,35-6,96 (m, 12Н); 5,62 (s, 1Н); 2,60 (m, 2Н); 1,85 (m, 2Н); 0,90 (t, 3Н).
По методике, описанной в примере 1 (часть С), можно получить следующие промежуточные соединения (табл. 1).
Соединения, приведенные в табл. 2 можно синтезировать по методике, описанной в примере 1, или же способами, приведенными в заявке РСТ 0253310.
Соединения примеров 2-21, представленные в табл. 3 и 4, можно получить по методикам, описанным в примере 1, а также способами, приведенными в заявке РСТ 0253310, опубликованной 20.01.88.
Пример 22.
Часть А: Получение 2-н-пропил-4,5-дикарбометокси-имидазола.
2-н-пропилимидазол-4,5-дикарбоновая кислота, полученная методом Фаргера и Паймена (Farger R.G. Pyman F.Z. J. Chem. Soc.v.115, p. 217), с температурой плавления 257oС (разл), взятая в количестве 17,14 г (86,6 мМ, 1 экв.), 400 мл метилового спирта и 38,1 мл ацетилхлорида (534 мМ, 6 экв.) перемешивают при соблюдении необходимых предосторожностей (добавление ацетилхлорида к метиловому спирту сильно экзотермический процесс) и кипятят на протяжении ночи. Растворитель удаляют под вакуумом, после чего добавляют 100 мл воды и 10 н NaOH до величины рН=7. Водную смесь трижды экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, обезвоживают сульфатом магния и удаляют растворитель под вакуумом до получения 12,0 г белого твердого вещества. Перекристаллизация из смеси гексана с этилацетатом дает 11,41 г белого твердого вещества (выход 58%) с температурой плавления 162,0-164,5oС.
Характеристики ЯМР (CDCl3): d 3,95 (s, 6H); 2,78 (t, 2H); 1,83 (t из t 2H; J=7,7 Гц); 0,97 (t, 3Н, J=7 Гц). Данные ИК-поглощения (для неразбавл.): 1735 см-1. Элементный анализ, вычисленный для формулы С10H14N2O4H2O: 52,06 С; 6,28 Н; 12,14 N.
Получено: 52,06 С; 6,17 Н; 12,49 N.
Часть В: Получение 4-метил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенила.
4-метилбифенил-2'-нитрил (способ получения которого описан в заявке РСТ 0253310, опубликованной 20.01.88) в количестве 10,00 г (51,7 мМ, 1 экв.), 14,0 мл хлорида три-н-бутил-олова (51,7 мМ, 1 экв.), 3,4 азида натрия (51,7 мМ, 1 экв.) и 50 ил ксилола перемешивают и отгоняют растворитель в течение 64 ч, после чего реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 6,10 мл 10,0 н NaOH (0,06 мМ, 1,2 экв.) и 14,99 г тритилхлорида (53,8 мМ, 1,04 экв.), после чего смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем к ней добавляют 30 мл воды и 100 мл гептана. Получившийся шликер перемешивают при 0oС в течение 1,5 ч. Образовавшиеся в результате твердые вещества отфильтровывают, промывают двумя порциями воды по 55 мл и однократно 55 мл смеси гептана с толуолом при соотношении компонентов 3:2, после чего проводят обезвоживание в течение ночи под вакуумом до получения 19,97 г светло-желтого порошка с температурой 148-155oС (разл.). Твердый осадок суспендируют в 75 мл этилацетата, фильтруют до получения 15,0 г светло-желтого порошка с температурой плавления 164,0-165,5oС (разл.). Характеристики ЯМР (CDCl3): d 7,91 (d, 1H, J=9 Гц); 7,53-7,18 (m, 13H); 7,02-6,84 (m, 9H); 2,25 (s, 3Н).
Часть С: Получение 4-бромометил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метилбромида: показательная процедура.
4-метил-2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил в количестве 52,07 г (109 мМ, 1 экв.), N-бромсукцинимид в количестве 19,4 г (109 мМ, 1 экв. ), 1,0 г бензоилпероксида и 300 мл четыреххлористом углероде смешивают кипятят и растворитель в течение 2,5 ч. Далее продукты реакции охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают сукцинимид. Фильтрат концентрируют, а остаток растирают с простым эфиром до получения первого съема в количестве 36,0 г вещества с температурой плавления 129,5-133,0oС (разл.). Характеристики ЯМР (CDCl3) d 4,37 (СНВr). Это вещество пригодно для дальнейших превращений.
Часть D: Получение 4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-1-[2'-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол -5-ил))бифенил-4-ил)метил]имидазола.
В раствор 10,00 г 4,5-дикарбометокси-2-н-пропилимидазола (44,2 мМ, 1 экв. ) в диметилформамиде вводят гидрид натрия в количестве 1,06 г (44,2 мМ, 1 экв.) при комнатной температуре. При этом наблюдается вспенивание и выделение газообразных продуктов. Далее температуру в течение 15 мин повышают до 60oС с целью полного растворения гидрида натрия. Затем выделение газа прекращается и смесь охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси добавляют раствор 2-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4-ил)-метилбромида в диметилформамиде, взятый в количестве 24,64 г (44,2 мМ, 1 экв.). Спустя 24 ч растворитель удаляют в вакууме, а остаток подвергают тонкослойной хроматографии в смеси гексана с этилацетатом (при их соотношении 75:25) до 100% этилацетата на силикагеле до получения 25,78 г (выход 51%) белого стекловидного вещества, пригодного для последующих преобразований.
Перекристаллизацией из этилового спирта получают пробу для анализа в виде белых кристаллов с температурой плавления 124,0-125,5oС. Характеристики ЯМР (СDCl3: d 7,91 (d из d 1H, J=3,9 Гц); 7,59-7,20 (m, 12Н); 7,09 (d, 2Н, J= 9 Гц); 6,94 (m, 6Н); 6,76 (d, 2Н, J=9 Гц); 5,30 (s, 2H); 3,89 (s, 3H); 2,50 (t, 2H, J=7 Гц); 1,67 (t из t, 2H; J=7,7 Гц); 0,85 (9t, 3Н, J=8 Гц). ИК поглощение (для неразбавл. ): 1718 см-1. Вычислено для формулы C43H38N6O4: 73,49 С; 5,45 Н; 11,96 N. Найдено 73,23 С; 5,48 Н; 12,22 N.
Часть Е: Получение 4,5-дигидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил(1Н-тетразол-5 -ил-))бифенил-4-ил)метил]имидазол.
4,5-дикарбометокси-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил -))бифенил-4-ил)метил]имидазол в количестве 9,88 г (14,1 мМ, 1 экв.) растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана. В этот раствор медленно, по каплям вводят 1,ОМ раствор литийалюмогидрида в тетрагидрофуране в количестве 15,48 мл (15,48 мМ, 1,1 экв.). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего быстро охлаждают по методике Стейнхардта (Steinhardt), см. Физеровское руководство (Fieser of Fieserr VI, p. 584) следующим образом: к реакционной смеси сначала осторожно добавляют 0,66 мл воды, затем 0,66 мл 15% NaOH, а затем еще 1,97 воды. После перемешивания в течение 72 ч получают весьма тонкодисперсный осадок, который медленно отфильтровывают на цеолитном фильтре марки CeliteTM. Фильтрат обезвоживают при помощи сульфата магния, а растворитель удаляют в вакууме. В результате получают 8,83 г желтого стекловидного вещества, неспособного к перекристаллизации. Это промежуточное вещество пригодно для последующих преобразований. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d6): d 7,82 (d, 1Н, J=9 Гц); 7,68-7,28 (m, 12Н); 7,05 (d, 2Н, J= Гц); 6,78 (d, 6Н, J=9 Гц); 5,16 (s, 2Н); 4,94 (t, 1Н, J= 7 Гц); 4,66 (t, 1Н, J=7 Гц); 4,37 (d, 2Н, J=7 Гц); 4,32 (d, 2Н, J=7 Гц); 2,34 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,52 (t из q, 2Н, J=7 Гц); 0,77 (t, 3Н, J=7 Гц); ИК поглощение (для неразбавл. ): 3300 br; 3061; 1027; 1006; 909; 732; 699 см-1. Вычислено для формулы С41H38N6O2H2O: 74,07 С; 6,06 Н; 12,64 N. Найдено 74,06 С; 5,95 Н; 11,86 N.
Часть F: Получение 5-гидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2'(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5 -ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-4-карбоксальдегида и 2-н-пропил-1-[(2'-N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4 -ил)метил]имидазол-4,5-дикарбоксальдегида.
4,5-дигидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5 -ил))бифенил-4-ил)метил]имидазол в количестве 8,56 г (13,2 мМ, 1 экв.) растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана и добавляют суспензию, содержащую 11,14 г диоксида марганца 128,1 мМ, 9,7 экв.) в 100 мл тетрагидрофурана и имеющую комнатную температуру. Спустя 24 ч содержимое реакционного сосуда фильтруют через целитный фильтр марки CeliteTM. Остаток подвергают тонкослойной хроматографии в смеси гексана с этилацетатом (при их соотношении 1:10) до 100% этилацетата на силикагеле до получения диальдегида, вымываемого первым, а также 1,25 г стекловидного вещества (выход 15%). Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d6): d 10,27 (s, 1Н); 10,17 (s, 1Н); 7,81 (d, 1Н, J= 7 Гц); 7,68 (m, 2Н); 7,50-7,23 (m, 10Н); 7,09 (d, 25, J=9 Гц); 6,96 (d, 2Н, J=9 Гц); 6,86 (m, 6Н); 5,59 (s, 2Н); 2,52 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,58 (t из q, 2Н, J= 7 Гц); 0,77 (t, 3Н, J=7 Гц). ИК поглощение (для неразбавл.) 1697, 1672 см-1. Вычислено для формулы C41H36N6O2: 76,62 С; 5,33 Н; 13,07 N. Найдено: 76,46 С; 5,54 Н; 12,94 N.
Продуктом последующего вымывания был 4-гидроксиметилимидазол-5-карбоксальдегид, представляющий собой светло-желтое твердое вещество с температурой плавления 164,5-166,0oС. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d6) d 9,86 (s, 1Н); 7,80 (d, 1Н, J=9 Гц); 7,63 (t, 1Н, J=9 Гц); 7,53 (t, 1Н, J=7 Гц); 7,50-7,25 (m, 10Н); 7,07 (d, 2Н, J=9 Гц); 6,97-6,80 (m, 8H); 5,47 (t, 1Н, J= 7 Гц); 5,29 (s, 2Н); 4,63 (d, 2Н, J=7 Гц); 2,37 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,49 (t из q, 2Н, J= 7,7 Гц); 0,73 (t, 3Н, J=7 Гц). ИК поглощение (нужол.) 1688 см-1. Вычислено для формулы С41H36N6O2(H2O)0,1: 76,16 С; 5,64 Н; 12,84 N. Найдено: 76,02 С; 5,36 Н; 12,84 N.
Часть G: Получение 5-гидроксиметил-4-[цис-(нафт-1-ил)этенил]-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил -(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4-ил)метил]имидазол.
Готовят суспензию 6,82 г хлорида 1-нафтилметилфенилфосфония (0,0155 М, 2 экв.) в 90 мл тетрагидрофурана, в которую по каплям при комнатной температуре вводят 20.68 мл калиевой соли бис(триметилсилил)амида (0,0155 М, 2 экв.), взятой в виде 0,75 М раствора в толуоле. Получившийся раствор красного цвета нагревают при 45oС в течение 0,5 ч. Затем к нему добавляют 5,00 г 5-гидроксиметил-2-н-пропил-1-[(2'-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5 -ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-4-карбоксальдегида (7,75 мМ, 1 экв.), растворенного в минимальном количестве тетрагидрофурана, после чего раствор перемешивают на протяжении ночи. Реакцию завершают добавлением 300 мл этилацетата и 200 мл воды. После разделения слоев органический слой обезвоживают сульфатом магния, а растворитель удаляют под вакуумом до получения 9,29 г желтого стекловидного вещества. В результате тонкослойной хроматографии смесью пентана с этилацетатом (при их соотношении 1:1) до 100% этилацетата получают 7,95 г желтого стекловидного вещества. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d6): d 8,20-7,20 (m, 20Н); 7,10-6,60 (m, 12H); 5,10 (s, 2H); 4,97 (t, 1H, J=7 Гц); 4,00 (m, 2H); 2,20 (t, 2H, J=7 Гц); 0,62 (t, 3H, J=7 Гц). Вычислено для формулы С52H44N6O (трифенилфосфиноксид)1,6(H2O): 78,76 С; 5,73 Н; 6,82 N. Найдено: 78,69 С; 5,67 Н; 6,90 N.
Часть Н: приготовление 4-[цис-(нафт-1-ил)этинил]-2-н-пропил-1-[2'-(N-трифенилметил)-(1Н-тетразол -5-ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-5-карбоксальдегид.
Смешивают 7,86 г 5-гидроксиметил-4-[цис-(нафт-1-ил)-2-н-пропил-1-[2'-(N-трифенилметил -(1Н-тетразол-5-ил))бифенил-4-ил)метил]имидазола (10,2 мМ, 1 экв.), 4,44 г диоксида марганца (51,1 мМ, 5 экв.) и 25 мл метиленхлорида. Из смеси на протяжении ночи кипятят в растворителе в среде азота N2. Диоксид марганца отфильтровывают на цеолитном фильтре CeliteTM, а корж на фильтре промывают метиленхлоридом. Далее фильтрат выпаривают из коржа, а остаток подвергают тонкослойной хроматографии смесью пентана с этилацетатом при их соотношении от 75:25 до 50:50 до получения 3,78 г оранжевого стекловидного вещества. Характеристики ЯМР (CDCl3): d 9,37 (s, 1Н); 8,04 (m, 1Н); 7,92 (d, 1Н, J= 8 Гц); 7,80 (m, 1Н); 7,72 (m, 1Н); 7,60-7,10 (m, 16Н); 7,10-6,70 (m, 10Н); 6,53 (d, 2H, J=8 Гц); 5,30 (s, 2H); 2,38 (t, 2H, J=7 Гц); 1,56 (t из q, 2Н, J= 7,7 Гц); 0,77 (t, 3Н, J=7 Гц). Вычислено для формулы С52H42N6O (H2O)0,7: 80,12 C; 5,61 H; 10,78 N. Найдено: 80,24 С; 5,91 Н; 10,46 N.
Часть I: получение 4-[цис-(нафт-1-ил)этенил]-2-н-пропил-1-ил-[(2'-(1н-тетразол-5-ил))бифенил -4-ил)метил]имидазол-5-карбоксальдегида.
Готовят смесь 3,50 г 4-[цис-(нафт-1-ил)этенил]-2-н-пропил-1-ил-[(2'-(N-трифенилметил-(1Н-тетразол -5-ил))бифенил-4-ил)метил] имидазол-5-карбоксальдегида, 12 мл трифторуксусной кислоты, 12 мл воды и 40 мл тетрагидрофурана, которую перемешивают при комнатной температуре. Спустя 2 ч рН этой смеси доводят с использованием 10 н NaOH до рН 12, после чего выпаривают органический растворитель. Затем добавляют 100 мл воды и осаждают каучукоподобное твердое вещество. Для растворения твердых осадков добавляют 50 мл этилового спирта. После разделения слоев водный слой экстрагируют двумя порциями этилового эфира по 50 мл. Далее водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2, в результате чего снова осаждается каучукоподобное твердое вещество. Для его растворения добавляют 100 мл этилацетата, после чего опять происходит разделение слоев. Водный слой экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 мл. Этилацетатные слои собирают вместе и обезвоживают при помощи сульфата магния. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток растворяют в метиловом спирте. Далее добавляют воду и величину рН доводят до 2 концентрированной соляной кислотой. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток распределяется между 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Слои разделяют, причем водные слои экстрагируют двумя порциями этилацетата по 100 мл. Этилацетатные слои собирают вместе, обезвоживают при помощи сульфата магния, растворитель удаляют в вакууме, а остаток кристаллизуют из этилацетата до получения 1,48 г белого твердого вещества с температурой плавления 192,5-193,5oС. Характеристики ЯМР (диметилсульфоксид d6): d 9,53 (s, 1H); 8,10-7,30 (m, 1Н); 7,84 (d, 1Н, J=7 Гц); 7,10 (d, 1Н, J=11 Гц); 7,01 (d, 2Н, J= 8 Гц); 6,76 (d, 1Н, J=8 Гц), 5,46 (s, 2Н); 2,42 (t, 2Н, J=7 Гц); 1,34 (t из q, 2Н, J=7,7 Гц); 0,67 (t, 3Н, J=7 Гц). Вычислено для формулы С33H28N6O (H2O): 74,53 С; 5,46 Н; 15,80 N. Найдено: 74,48 C; 5,35 H; 15,65 N.
Соединения, приведенные в табл. 5, можно получить по методике примера 22.
Полезность изобретения.
Гормон ангиотензии II (АII) вызывает различные биологические реакции, например, сжатие сосудов, благодаря стимулированию имеющихся на клеточных мембранах рецепторов этого гормона. С целью идентификации таких соединений, как антагонисты АII, способных взаимодействовать с рецептором АII, при первоначальном подходе был испытан метод лиганд-рецепторного связывания. Этот подход был осуществлен по методике, которую описали Глоссман и сотр. (Glossman et al. J. Biol. Chem. 1974, v. 249, p. 825), лишь с некоторыми изменениями. Реакционная смесь содержит надпочечные корковые микросомы (источник рецепторов АII) в Трис-буферном растворе, содержащем 2 нM3H-AII или 0,05 нM125J-AII в присутствии потенциального антагониста AII или без него. Смесь подвергают созреванию в течение 1 ч при комнатной температуре, причем сразу же по окончании реакции осуществляют ускоренное фильтрование и промывку через стекломикроволокнистый фильтр. Гормон 3H-AII или 125J-AII, связанный с рецептором, уловленный на фильтре, количественно определяют подсчетом сцинтилляций (вспышек). Ингибирующая концентрация IC50 потенциального антагониста гормону АII, характеризующая 50%-ное замещение всех специфически связанных группировок 3H-AII или 125J-AII, является мерой сродства указанных соединений по отношению к рецептору АII. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, испытанным методом связывания, показали значения (IC50 порядка 10 М или менее (табл. 6).
Потенциальное противогипертоническое действие соединений, отвечающих настоящему изобретению, можно продемонстрировать путем назначения данных соединений бодрствующим крысам, подверженным гипертонии посредством перевязывания у них левой почечной артерии, см. работу Канджано и сотр. (Cangiano et al. J. Pharmacol. Exp. Ther 1979, v. 208, p. 310). Такая операция повышает давление крови вследствие увеличения выработки ренина, сопровождающейся при введении соединений стоматически при дозах 30 мг/кг или через трубочку, вставленную в яремную вену, при дозировке 3 мг/кг. При этом непрерывно проводят прямое измерение артериального давления крови, причем для записи данных применяют датчик давления и многопозиционный самописец. Уровни давления крови до эксперимента сравнивают с соответствующими уровнями до обработки для установления противогипертонического действия испытанных соединений. Некоторые соединения, отвечающие настоящему изобретению, показывают внутривенную активность при дозе 3 мг/кг, а некоторые активность при стоматическом введении при дозе 30 мг/кг (табл.6).
Формы применения. Соединения, отвечающие настоящему изобретению, могут быть назначены для лечения гипертонии в соответствии с настоящим изобретением любым путем, если обеспечивается контактирование активного ингредиента (соединения) с зоной воздействия в организме теплокровного животного. Например, назначение может быть реализовано путем инъекций, а именно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или введением в брюшную полость. В порядке дополнения или исключения прием препарата можно назначать также стоматически (через полость рта).
Прием препарата можно назначать любым общепринятым методом, пригодным для применения в сочетании с другими лекарственными препаратами, представляющие собой как самостоятельные лекарства, так и сочетания лекарств. Препараты можно назначать в чистом виде, но, как правило, вместе с фармацевтическим носителем, выбранным на основе того или иного метода назначения в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Что касается объекта применения всего сказанного выше, то таковым является теплокровное животное, относящееся к тем представителям животного мира, которые обладают гомеостатическим механизмом: сюда относятся млекопитающие и птицы.
Назначаемая дозировка будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы излечиваемого животного с учетом частоты назначений природы желательного воздействия. Обычно суточная доза активного ингредиента (соединения) составляет 1-500 мг/cут. Как правило, для достижения желательных результатов достаточно 10-100 мг/сут (прием один или несколько раз в сутки). Эти дозировки эффективны как для лечения гипертонии, так и при лечении сердечной недостаточности, связанной с закупориванием сосудов.
Активный ингредиент можно назначать стоматически в виде твердых дозировок, таких как капсулы, таблетки или порошки, или в виде жидких дозировок, таких как эликсиры, микстуры и суспензии. Этот ингредиент можно также вводить путем инъекций в виде стерильных жидких дозировок.
Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошковые носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.п. Аналогичные наполнители можно использовать и при изготовлении спрессованных таблеток. Таблетки и капсулы можно изготовить в виде медленно действующих форм, чтобы обеспечить непрерывное поступление в кровь лекарства в течение времени, измеряемого в часах. Прессованные таблетки могут быть покрыты слоем сахара или пленкой, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от воздействия атмосферных факторов. Или же таблетки могут иметь внутренние пленочные перегородки, обеспечивающие избирательное разделение таблетки на части в пищеварительном тракте.
Жидкие дозировки для назначения стоматически могут содержать окрашивающие или ароматизирующие добавки с целью большей привлекательности для излечиваемого животного.
Для приготовления инъекционных и т.п. растворов, вводимых "извне", пригодны такие носители, как вода, подходящее масло, рассол, водорастворимая декстроза (глюкоза) и соответствующие растворы сахаров, а также гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Растворы для назначения путем инъекций предпочтительно содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие агенты, а в случае необходимости буферные вещества. Подходящими стабилизирующими агентами являются противоокислительные агенты, такие как бисульфит или сульфит натрия, или же аскорбиновая кислота, взятые в отдельности или в сочетаниях. Кроме того, применяют лимонную кислоту и ее соли, а инъекции могут содержать сохраняющие добавки, такие как хлорид бензалкония, метил- или пропилпарабен, хлорбутанол.
Подходящие фармацевтические носители описаны в "Ремингтоновском фармацевтическом справочнике", под редакцией Озола (Remington's Pharmacentical Sciens, A. Osol), являющемся общепринятым руководством в данной области.
Используемые фармацевтические дозировки для назначения соединений, отвечающих изобретению, приведены ниже.
Капсулы. Большое число капсульных упаковок готовят путем наполнения стандартных двухчастных капсул из твердой желатины, помещая в каждую часть по 100 мг порошкового активного ингредиента, 150 мг лактозы, 50 мг целлюлозы и 6 мг стеарата магния.
Капсулы из мягкой желатины. Готовят смесь активного ингредиента с легко усваиваемым маслом, таким как соевое, хлопковое или оливковое, которую при помощи специального приспособления инжектировали в желатин, получая мягкие желатиновые капсулы, содержащие по 100 мл активного ингредиента. Эти капсулы мыли и высушивали.
Таблетки. Множество видов таблеток готовят по обычной технологии, когда дозировка состоит из 100 мг активного ингредиента, 0,2 мг коллоидного диоксида кремния, 5 мг стеарата магния, 275 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг крахмала и 98,8 мг лактозы. Для улучшения вкусовых качеств и облегчения усвоения можно использовать подходящие покрытия таблеток.
Жидкости для инъекций. Состав для назначения путем инъекций готовят перемешиванием 1,5% (мас. доли) активного ингредиента в 10%-ном (об. доли) водном растворе пропиленгликоля. При доведении объема метки пользуются специальной водой для инъекций. Готовый раствор стерилизуют.
Суспензии. Для назначения стоматически (через полость рта) готовят такую водную суспензию, в каждых 5 мл которой содержится 100 мг тонко диспергированного активного ингредиента, 100 мг натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г сорбитового раствора, USP, а также 0,025 мл ванилина.
Те же виды дозировок, что перечислены выше, можно использовать при назначении соединений, отвечающих изобретению, на каких-либо этапах лечения в сочетании с другими лекарственными препаратами. Если два лекарства назначаются в их физическом сочетании, то вид дозировки и способ назначения необходимо выбрать с учетом совместимости обоих лекарств. Подходящие дозировки, разновидности дозировочных форм и способы назначения указаны ниже в табл. 7 и 8.
При использовании вместе с препаратами НСПВП дозы блокеров АII обычно те же, что и при самостоятельном применении блокера гормона АII: 1-500 мг/сут, обычно 10-100 мг/сут в один или несколько приемов. При использовании совместно с диуретиками начальная доза блокера АII может быть меньше: 1-100 мг/сут, а в случае более активных соединений она составляет 1-10 мг/сут.
Ожидается, что соединения, отвечающие изобретению будут также полезны и при лечении хронической почечной недостаточности.
Claims (5)
1. Аралкилзамещенные имидазолы общей формулы I
где R1 означает С2 С6 алкил;
R2 означает 1- или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3- 4- или 9- фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензотиенил, причем любая из вышеприведенных групп может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы: галоген или С1 - С5 алкоксил; или С2 С1 0 алкенил, замещенный замещенной или незамещенной группой полициклического арила, указанного выше, обладающие противогипертоническим действием.
где R1 означает С2 С6 алкил;
R2 означает 1- или 2-нафтил, 3-, 4- или 5-аценафтил, 1-, 2-, 3- 4- или 9- фенантренил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил или 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7- бензотиенил, причем любая из вышеприведенных групп может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы: галоген или С1 - С5 алкоксил; или С2 С1 0 алкенил, замещенный замещенной или незамещенной группой полициклического арила, указанного выше, обладающие противогипертоническим действием.
2. Фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина II, содержащий активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что он содержит в качестве активного начала аралкилзамещенные имидазолы формулы I по п.1 в эффективном количестве.
3. Состав по п.2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит диуретик при следующем содержании компонентов, на суточную дозу:
Соединение по п.1 1 100
Диуретик 25 100
4. Состав по п.2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит нестероидный противовоспалительный препарат при следующем содержании компонентов, мг на суточную дозу:
Соединение по п.1 1 500
Нестероидный противовоспалительный препарат 1 500
5. Способ получения аралкилзамещенных имидазолов общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что производное имидазола общей формулы
подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы
где R1, R2 имеют значения, указанные выше;
R3 группа
или R1 R3 защищены или являются промежуточными группами,
X1 галоген, паратолуолсульфонилокси- или метилсульфонилоксигруппа,
в среде растворителя в присутствии основания при температуре от 20oС до температуры отгонки растворителя в течение 1 10 ч с последующим выделением целевого продукта или, в случае необходимости, превращением соединений с промежуточными или защищенными формами радикалов в целевые соединения.
Соединение по п.1 1 100
Диуретик 25 100
4. Состав по п.2, отличающийся тем, что он дополнительно содержит нестероидный противовоспалительный препарат при следующем содержании компонентов, мг на суточную дозу:
Соединение по п.1 1 500
Нестероидный противовоспалительный препарат 1 500
5. Способ получения аралкилзамещенных имидазолов общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что производное имидазола общей формулы
подвергают взаимодействию с производным бензила общей формулы
где R1, R2 имеют значения, указанные выше;
R3 группа
или R1 R3 защищены или являются промежуточными группами,
X1 галоген, паратолуолсульфонилокси- или метилсульфонилоксигруппа,
в среде растворителя в присутствии основания при температуре от 20oС до температуры отгонки растворителя в течение 1 10 ч с последующим выделением целевого продукта или, в случае необходимости, превращением соединений с промежуточными или защищенными формами радикалов в целевые соединения.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что процесс ведут в присутствии основания, выбранного из группы, включающей гидрид металла формулы МН, алкоксид металла формулы MOR, карбонат натрия или калия, триэтиламин или пиридин, в диполярном апротонном растворителе или, если основание представляет собой алкоксид металла MOR, то растворителем может быть спирт R OH, где R - метил, этил или трет-бутил, М-литий, натрий или калий.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что применяют двухфазную систему растворителей метиленхлорид вода и процесс ведут в присутствии катализатора фазового переноса хлорида трикаприлметиламмония.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US375069 | 1982-05-05 | ||
| US37506989A | 1989-06-30 | 1989-06-30 | |
| PCT/US1990/003677 WO1991000281A2 (en) | 1989-06-30 | 1990-06-28 | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2067581C1 true RU2067581C1 (ru) | 1996-10-10 |
Family
ID=23479366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU905010715A RU2067581C1 (ru) | 1989-06-30 | 1990-06-28 | Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2067581C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA906005B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2374240C2 (ru) * | 2003-07-31 | 2009-11-27 | Никокс С.А. | Нитрооксипроизводные лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпросартана и олмесартана в качестве блокаторов рецепторов ангиотензина ii для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2412940C2 (ru) * | 2005-02-03 | 2011-02-27 | Рациофарм Гмбх | Способ получения лосартана |
-
1990
- 1990-06-28 RU SU905010715A patent/RU2067581C1/ru active
- 1990-07-31 ZA ZA906005A patent/ZA906005B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЕР N 0253310, кл. C 07 D 233/68, 1988. ЕР N 0103647, кл. A 61 K 31/415, 1984. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2374240C2 (ru) * | 2003-07-31 | 2009-11-27 | Никокс С.А. | Нитрооксипроизводные лозартана, валсартана, кандесартана, телмисартана, эпросартана и олмесартана в качестве блокаторов рецепторов ангиотензина ii для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| RU2412940C2 (ru) * | 2005-02-03 | 2011-02-27 | Рациофарм Гмбх | Способ получения лосартана |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA906005B (en) | 1992-03-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2099330C1 (ru) | Замещенные имидазолы или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция | |
| RU2024521C1 (ru) | Производные дифенилметилимидазола или их фармацевтически приемлемые соли | |
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| HU215834B (hu) | Eljárás aromás csoporttal szubsztituált imidazolszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| BG97438A (bg) | 4-алкилимидазолови съединения | |
| IE892977L (en) | Imidazoline derivatives and preparation thereof | |
| SI9200240A (en) | New acylates from imidazole-5-carboxylic acid derivatives and process for their preparation and their use | |
| JPS63239281A (ja) | イミダゾリジノン誘導体 | |
| EP0408509B1 (de) | Substituierte Benzonitrile | |
| JPS62252780A (ja) | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 | |
| JP2778921B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| KR900006118B1 (ko) | 4-퀴놀론 유도체의 제법 | |
| FR2580282A1 (fr) | Derives a cycle imidique de 2-(4-butylpiperazine-1-yl)pyridines et leur application antipsychotique | |
| JP2707936B2 (ja) | β−オキソ−β−ベンゼンプロパンチオアミド誘導体 | |
| KR860000931B1 (ko) | 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법 | |
| RU2067581C1 (ru) | Аралкилзамещенные имидазолы, обладающие противогипертоническим действием, способ их получения и фармацевтический состав, обладающий ингибирующей активностью в отношении ангиотензина ii | |
| RU1777601C (ru) | Способ получени производных тиоурацила или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| JPH07101861A (ja) | 抗喘息薬 | |
| PL184060B1 (pl) | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny | |
| KR20200057662A (ko) | 아질사르탄 유도체 화합물, 이의 중간체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물 | |
| JPH0327382A (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| WO1999002527A1 (fr) | Derives de naphthyridine | |
| JPH0625151B2 (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
| JPH0625250A (ja) | チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 | |
| JP2804276B2 (ja) | イミダゾ［２，１―ｂ］チアゾール類 |