RU2063227C1 - Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения - Google Patents
Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2063227C1 RU2063227C1 SU5067035A RU2063227C1 RU 2063227 C1 RU2063227 C1 RU 2063227C1 SU 5067035 A SU5067035 A SU 5067035A RU 2063227 C1 RU2063227 C1 RU 2063227C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adenosine
- solution
- riboxin
- ampoules
- drug
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K IDP(3-) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-K 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 20
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-N IDP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 JPXZQMKKFWMMGK-KQYNXXCUSA-N 0.000 abstract 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 4
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- -1 alicyclic amine Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- PZFIDIJKTNDKOV-KWIZKVQNSA-J tetrasodium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O PZFIDIJKTNDKOV-KWIZKVQNSA-J 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится с медицине и медицинской промышленности, а именно к лекарственным средствам, предназначенным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также к производству лекарственных средств на основе пуринсодержащих соединений. Сущность изобретения заключается в том, что в состав заявляемого средства входят аденозин и рибоксин при следующих соотношениях (массовые части): аденозин - 1, рибоксин -1,5-2,5. Лекарственное средство получают путем растворения аденозина и рибоксина при нагревании, раствор выдерживают при температуре 50-65oC в течение 5-15 минут, охлаждают и устанавливают pH от 6 до 8. Далее раствор известным способом фильтруют, дозируют в ампулы, ампулы запаивают и стерилизуют. Состав и способ получения, заявленного лекарственного средства обеспечивают повышение терапевтической эффективности и растворимости нуклеозидов, стабильности при хранении в виде водных растворов.
Description
Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности, а именно, к лекарственным средствам, предназначенным для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также к производству лекарственных средств пуринсодержащих соединений.
Известно применение производного аденозина в качестве сердечно-сосудистого лекарственного средства, выпускается в медицинскую практику в виде раствора натрия аденозинтрифосфата (АТФ) 1 для внутримышечных инъекций в ампулах (1), принято за прототип.
Заявляемое лекарственное средство содержит аденозин и рибоксин (инозин) в определенных соотношениях (массовые части): аденозин 1, рибоксин 1,5-2,5. Совместное применение аденозина и рибоксина в определенном соотношении вделало возможным потенцирование и пролонгирование эффектов аденозина на сердечно-сосудистую систему, в том числе при внутримышечном введении. При экспериментальном излучении заявляемое лек.средство превосходило препарат на основе АТФ фосфобион фирмы Химика производства Румынии. При экспериментальном инфаркте миокарда у крыс в хроническом опыте заявляемое лек.средство оказывало лечебный эффект в дозах 10 и 1 мг/кг массы животного (внутримышечно, на протяжении 30 дней), превышающий эффект фосфобиона в дозах 30 и 3 мг/кг, соответственно. Заявляемое лек.средство увеличивало выживаемость животных, нормализовало уровень АТФ и креатинфосфата (КФ) в миокарде и уменьшало размер зоны инфаркта (таб.1).
При экспериментальном миокардите у крыс, вызванном введением адреналина, заявляемое лек. средство при внутримышечном введении в дозе 10 мг/кг массы животного к 14 суткам достоверно увеличивало выживаемость животных, нормализовало содержание АТФ и КФ в миокарде, уменьшало гипертрофию миокарда, при этом эффект достигнут при дозировке заявляемого лекарственного средства в 3 раза меньшем по сравнению с фосфобионом (табл. 2). Заявляемое лекарственное средство является малотоксичным препаратом. При внутримышечном введении его мышам в дозе 5 мг/кг и крысам в дозе 10 мг/кг, что на 2 порядка превышает терапевтическую дозу для человека, не отмечено гибели животных, изменения их состояния, внешнего вида и поведения.
Известно, что нуклеозиды, в частности, аденозин и рибоксин мало растворимы в воде, максимальная концентрация аденозина достигает всего лишь 0,5 рибоксина 1,6 Эти концентрации недостаточны для обеспечения терапевтических дозировок, растворы агрегативно неустойчивы. Растворимость этих веществ значительно возрастает только при крайних значениях pH, однако применение таких сильно кислых или щелочных солей в медицинской практике невозможно; нуклеозиды в таких растворах при нагревании подвергаются кислотному или щелочному гидролизу с отщеплением гетероциклического основания.
Известны способы повышения растворимости инозина путем получения комплексов с цитратами, диэтилбарбитуратами; путем растворения в буферных растворах фосфатов щелочных металлов. Описан способ получения концентрированного раствора инозина с применением в качестве солюбилизатора алифатического амина, диамина или алициклического амина с менее, чем шестью атомами углерода, принят по технической сущности за прототип. Способ по прототипу заключается в следующем. К расчетному количеству инозина (рибоксина) добавляют диэтиламин и дистиллированную воду, нагревают, разбавляют водой до необходимого объема, ампулируют, стерилизуют.
Известный способ по прототипу не пригоден, так как не позволяет повысить растворимость аденозина, вследствие чего в лекарственном средстве не достигается требуемое соотношение нуклеозидов и терапевтическая эффективность.
В процессе исследования обнаружено, что в водных растворах аденозин и рибоксин в заявляемых соотношениях обладают синергидной растворимостью (повышают растворимость друг друга). Оптимальными соотношениями, при которых наблюдаются наибольшие концентрации аденозина и рибоксина, являются 1:1,5-2,5, при этом растворимость аденозина увеличивается в 5-6 раз, рибоксина в 3-4 раза по сравнению с растворимостью отдельно взятых веществ.
В заявляемом способе получения лекарственного средства, включающем фильтрацию водного раствора нуклеозидов, дозирование в ампулы, запайку и стерилизацию ампул, получение раствора производят следующим образом: в воде при нагревании растворяют аденозин и рибоксин, выдерживают при температуре 50-65oC в течение 10-15 мин, охлаждают до комнатной температуры и устанавливают pH раствора в пределах от 6 до 8. Свойства заявляемого лекарственного средства и прототипа представлены в табл.3.
Для получения заявляемого лек.средства использованы стеклянный реактор с мешалкой и рубашкой для обогрева вместимостью около 1,5 л. В 0,8л воды для инъекций при нагревании растворяли 10 г аденозина и 20 г рибоксина, выдерживали при температуре от 50 до 65oC в течение 10-15 мин, охлаждали до комнатной температуры и устанавливали pH раствора в пределах от 6 до 8. Объем доводили водой для инъекций до 1 л. Полученный раствор лекарственного средства фильтровали, дозировали в ампулы, ампулы запаивали и стерилизовали. Выход готового продукта составляет 90-95
Заявляемый интервал pH обусловлен тем требованием, что лекарственное средство должно быть по возможности нейтральным. Соотношения активных ингредиентов (аденозина и робоксина) обусловлены терапевтической эффективностью лек.средства, а также его стабильностью при хранении. Обоснование соотношений основных ингредиентов лек.средства представлено в табл. 3 и 4.
Заявляемый интервал pH обусловлен тем требованием, что лекарственное средство должно быть по возможности нейтральным. Соотношения активных ингредиентов (аденозина и робоксина) обусловлены терапевтической эффективностью лек.средства, а также его стабильностью при хранении. Обоснование соотношений основных ингредиентов лек.средства представлено в табл. 3 и 4.
При количестве рибоксина меньше, чем 1,5 ч. и больше, чем 2,5 ч. на 1 ч. аденозина уменьшается агрегативная устойчивость нуклеозидов при длительном хранении, уменьшается фармакологический эффект при экспериментальной патологии сердечно-сосудистой системы животных.
Примеры конкретного выполнения.
Пример 1. В стеклянный реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 0,7 л воды для инъекций, растворяют в ней при нагревании 8 г аденозина и 16 г рибоксина, устанавливают температуру 58-60oC и продолжают перемешивание при этой температуре в течение 10 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 6,6. Объем раствора доводят водой для инъекций до 0,8 л. Полученный раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 370 ампул готового продукта.
Пример 2. В стеклянный реактор вместимостью 1,5 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 1 л воды для инъекций и растворяют в ней при нагревании 12 г аденозина, 21,6 г рибоксина, устанавливают температуру раствора 55-57oC и продолжают перемешивать при этой температуре в течение 10 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 7,0, доводят объем водой для инъекций до 1,2 л. Раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 565 ампул готового продукта.
Пример 3. В стеклянный реактор вместимостью 1 л, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева, загружают 0,7 л воды для инъекций, в указанном объеме воды растворяют при нагревании 8 г аденозина и 17,6 г рибоксина, устанавливают температуру раствора 60-62oC, продолжают перемешивание при этой температуре в течение 15 мин, раствор охлаждают и устанавливают pH 7,5. Доводят объем раствора водой для инъекций до 0,8 л, раствор фильтруют, разливают в ампулы по 2 мл, ампулы запаивают и стерилизуют. Получают 370 ампул готового продукта. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4
Claims (1)
1. Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе аденозина, отличающееся тем, что дополнительно содержит рибоксин при следующем содержании компонентов, мас.ч.
Аденозин 1
Рибоксин 1,5 2,5
2. Способ получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем приготовления раствора лекарственного средства с последующей фильтрацией его, дозированием в ампулы, запайкой ампул, стерилизацией, отличающийся тем, что аденозин и рибоксин растворяют в воде при нагревании, выдерживают при 50 65oС в течение 10-15 мин, охлаждают и устанавливают рН в пределах 6 8.
Рибоксин 1,5 2,5
2. Способ получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем приготовления раствора лекарственного средства с последующей фильтрацией его, дозированием в ампулы, запайкой ампул, стерилизацией, отличающийся тем, что аденозин и рибоксин растворяют в воде при нагревании, выдерживают при 50 65oС в течение 10-15 мин, охлаждают и устанавливают рН в пределах 6 8.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5067035 RU2063227C1 (ru) | 1992-09-24 | 1992-09-24 | Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5067035 RU2063227C1 (ru) | 1992-09-24 | 1992-09-24 | Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2063227C1 true RU2063227C1 (ru) | 1996-07-10 |
Family
ID=21615523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5067035 RU2063227C1 (ru) | 1992-09-24 | 1992-09-24 | Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2063227C1 (ru) |
-
1992
- 1992-09-24 RU SU5067035 patent/RU2063227C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1987, ч.2, с.142. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0401895B1 (en) | Aqueous folinate solution stable at refrigerator temperature, as well as process for its preparation | |
| US4749707A (en) | Citric acid salt of (+) vinpocetine | |
| EP0139534B1 (en) | Compositions for the prophylactic treatment of osteitis and osteomyelitis | |
| KR20020022794A (ko) | 일반 염을 함유하는 목시플록사신 제형 | |
| US8450356B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| US4265888A (en) | Acetylsalicylate powder preparation for injection | |
| JP2002179513A (ja) | 水溶性クロロヘキシジン含有の粉体状、顆粒状又は錠剤状の組成物、外組成物の製造法及びその使用 | |
| RU2063227C1 (ru) | Лекарственное средство для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и способ его получения | |
| JPH0217559B2 (ru) | ||
| MXPA01006698A (es) | Solucion de las al monosodica de la n-[o-(p-pivaloiloxibencensulfonilamino)benzoil]glilicina tetrahidratada y producto farmaceutico de la misma. | |
| US5348749A (en) | Method for treating panic disorder | |
| JPS6121529B2 (ru) | ||
| RU2096043C1 (ru) | Антигипоксическое средство и способ его получения | |
| JP2720165B2 (ja) | ぶどう糖電解質配合剤 | |
| US3322627A (en) | Method of treating herpes simplex infections with 5-methylamino-2'-deoxyuridine, and compositions therefor | |
| EP1508332A1 (en) | Medicinal composition | |
| KR830000525B1 (ko) | 주사용 아세틸 살리실레이트 분말제의 안정화 방법 | |
| US3956503A (en) | Composition for the treatment and the prevention of heliencephalitis, thermoplegia and other disorders in domestic animals and poultry | |
| US3639606A (en) | Method for the prevention or cure of oxalic lithiasis and pharmaceutical compositions therefor | |
| KR20250070034A (ko) | 오렐라닌 제제 | |
| US4708957A (en) | Injection solution | |
| US3547990A (en) | Lithium salts of butyric acid derivatives | |
| EA002462B1 (ru) | Лекарственный препарат парентерального применения | |
| JPH0539226A (ja) | サイトメガロウイルス感染症用薬剤 | |
| JPS62198615A (ja) | 動物用薬剤 |