RU2061686C1 - 2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity - Google Patents
2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2061686C1 RU2061686C1 RU94022663/04A RU94022663A RU2061686C1 RU 2061686 C1 RU2061686 C1 RU 2061686C1 RU 94022663/04 A RU94022663/04 A RU 94022663/04A RU 94022663 A RU94022663 A RU 94022663A RU 2061686 C1 RU2061686 C1 RU 2061686C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mercaptobenzimidazole
- effect
- compound
- compounds
- mol
- Prior art date
Links
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical class C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- BKUKXOMYGPYFJJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1h-benzimidazole;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=C2NC(SCC)=NC2=C1 BKUKXOMYGPYFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- CKUXMYYDAQIJRQ-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC(=S)N2 CKUXMYYDAQIJRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KQOUJYDALKBDQZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 KQOUJYDALKBDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXJAPGRYOGTRHW-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2-(2-piperidin-1-ylethylsulfanyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C1SCCN1CCCCC1 ZXJAPGRYOGTRHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUSCBOFBIYZVCQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CCOC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 WUSCBOFBIYZVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)pyrrolidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCC1 FSNGFFWICFYWQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEMHQCGYXSBSC-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanyl-1h-benzimidazole;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2[NH+]=C(SCC)NC2=C1 SEEMHQCGYXSBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CDKXGFXNRMGHNY-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-2-ethylsulfanyl-1h-benzimidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC1=CC=C2N=C(SCC)NC2=C1 CDKXGFXNRMGHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- -1 dialnylamino Chemical group 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 208000018879 impaired coordination Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960003279 thiopental Drugs 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым биологическим активным соединениям, а именно к производным 2-меркаптобемзимидазола общей формулы
где n 0,2,5; R аллил, диалниламино или остаток моноциклического насыщенного амина, который может содержать дополнительный гетероатом R1 и R2 одинаковые или различные: Н, низшие алкилы, алкокси или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают селективной анксиолитической активностью.The invention relates to new biologically active compounds, namely to derivatives of 2-mercaptobemzimidazole of the general formula
where n is 0.2.5; R is allyl, dialnylamino, or a monocyclic saturated amine residue, which may contain an additional heteroatom, R 1 and R 2 are the same or different: H, lower alkyls, alkoxy, or pharmaceutically acceptable salts thereof, which have selective anxiolytic activity.
Известно, что S производные 2-мернаптобеызимйдазолов проявляют разнообразную биологическую активность, в частности сердечно сосудистую, антигистаминовую и антиаллергическую, анальгетическую, противовоспалительную и жаропонижающую, противоязвенную, противомикробную. Имеются патентные данные об антидепрессивной активности некоторых соединений этого ряда. Гидрохлорид 5-этокси-2-этилтиобензимидазола обладает стресс-протективным и антигипоксическим действием (13). Известен также внедренный в медицинскую практику в качестве актопротектора отечественный препарат бемитил - гидрохлорид 2-этилтиобензимидазола, проявляющий также слабую транквилизирующую активность. It is known that S derivatives of 2-mernaptobeyzimidazoles exhibit diverse biological activity, in particular cardiovascular, antihistamine and anti-allergic, analgesic, anti-inflammatory and antipyretic, anti-ulcer, antimicrobial. There are patent data on the antidepressant activity of some compounds of this series. 5-Ethoxy-2-ethylthiobenzimidazole hydrochloride has a stress-protective and antihypoxic effect (13). Also known is the domestic drug Bemitil, 2-ethylthiobenzimidazole hydrochloride, which also has weak tranquilizing activity, which was introduced into medical practice as an actoprotector.
Этот препарат является наиболее близким аналогом заявляемым соединениям как по химической структуре, так и по фармакологическому действию. This drug is the closest analogue of the claimed compounds both in chemical structure and in pharmacological action.
Целью изобретения является получение производных 2-меркаптобензимидазола, обладающих высокой и селективной анксиолитической активностью при низкой токсичности. The aim of the invention is to obtain derivatives of 2-mercaptobenzimidazole with high and selective anxiolytic activity with low toxicity.
Заявляемые соединения и их гидрохлориды синтезированы по типовым методикам путем алкилирования 2-меркаптобензимидазолов соответствующими алкилирующими агентами в водно-спиртовой среде в присутствии оснований (гидроокись натрия) и последующей обработки образующихся масло образных или кристаллических оснований в растворе абсолютного спирта или смеси абсолютного спирта и эфира спиртовым или эфирным раствором хлористого водорода. The inventive compounds and their hydrochlorides are synthesized according to standard methods by alkylation of 2-mercaptobenzimidazoles with the appropriate alkylating agents in an aqueous-alcoholic medium in the presence of bases (sodium hydroxide) and subsequent processing of the resulting oil-shaped or crystalline bases in a solution of absolute alcohol or a mixture of absolute alcohol and ether with alcohol or ether solution of hydrogen chloride.
X хлор или бром, m=1 или 2.
X is chlorine or bromine, m = 1 or 2.
Контроль за ходом реакций и чистотой полученных продуктов проводился с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле в системе бензол-ацетон (4: 1). The progress of the reactions and the purity of the obtained products were monitored by thin-layer chromatography on silufol in the benzene-acetone system (4: 1).
Пример 1. 5-Этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]бензимидазол (1а) и его дигидрохлорид. К раствору 2,9 г (0,015 моля) 5-этокси-2-меркаптобензимидазола и 1,35 г (0,033 моля) гидроокиси натрия в 10 мл воды и 40 мл этанола прибавляют 3,45 г (0,018 моля) гидрохлорида 2-морфолино)этилхлорида. Реакционную смесь кипятят 2 часа до исчезновения исходного тиона (контроль по ТСХ), концентрируют до одной трети объема и разбавляют водой. Выделившееся масло экстрагируют этилацетатом. Экстракт встряхивают с 10% соляной кислотой, слои разделяют, водный слой кипятят с углем, фильтруют и подщелачивают раствором едкого кали. Вы делившееся масло экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают. Получают 3,99 г (87Х) маслообразного вещества 1а. Найдено, С 58,6; Н 6,8; N 13,9; S 10,1 С15Н21N302S. Вычислено, С 58,6; Н 6,9; N 13,7; S 10,4. ПМР- спектр (СDС13), δ, м.д. 1,48 (3Н,т,
Пример 2. 5-Этокси-2- аллилтиобензимидазол (1б) и его гидрохлорид. К раствору 1,95 г (0,01 моля) 5-этокси-2-меркаптобензимидазола и 0,44 г (0,011 моля) гидроокиси натрия в мл воды и 20 мл спирта прибавляют 1,32 г (0,011 моля) аллилбромида. Реакционную смесь кипятят 3 часа до исчезновения исходного тиона (контроль по ТСХ). Охлаждают и разбавляют водой. Выделившееся масло экстрагируют эфиром, экстракт сушат сульфатом магния и упаривают. Получают соединение 1б в виде масла. Маслообразный продукт растворяют в абсолютном эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода, выпавший осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат на воздухе. Получают 2 (74%) гидрохлорида основания 1б, т.пл. 147-149o (с разл. из абсолютного спирта с эфиром). Найдено, С 53,4; Н 5,6; С1 13,1; N 10,3 S 11,9. C12H15ClN2OS. Вычислено, С 53,2; Н 5,6; С1 13,1; N 10,3; S 11,9. ПМР-спектр (D2O),δ,м.д. 1,54 (3Н, т,
Пример 3. 5,6-Диметил-2-[2-(морфолино)этилтио бензимидазол (1в) и его дигидрохлорид. К раствору 1,2 r (0,03 моля) гидроокиси натрия в 10 мл воды и 40 мл спирта прибавляют 2,67 г ( 0,015моля) 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола и 2,8 г (0,015 моля ) гидрохлорида 2 морфолиноэтилхлорида. Реакционную смесь кипятят в течение 6 часов до исчезновения исходного тиона (контроль по ТСХ). Охлаждают, разбавляют водой. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают Болон и сушат на воздухе. Получают 2,95 г (69%) вещества 1в. т. пл. 147-148o (из смеси этилацетата с гексаном). Найдено, N 14,5; S 11,1. C15H21N13OS. Вычислено, N 14,5; S 11,0. ПМР-спектр (СDС13),δ м.д. 2,32 (6Н,c,2СН3); 2,62 (4Н, м, CH2NCH2 морфолина) 3,83 (4Н, м,СН2ОСН2 морфолина); 2,86 (2Н,м,СН2S); 3,21 (2Н,м,СН2N) 7,27 (2Н, с. ArH)
Основание Iв (2,5 г) растворяют в 15 мл абсолютного спирта, раствор обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и оставляют на 30 мин, выпавший осадок отфильтровывают, промывают абсолютным эфиром и сушат на воздухе. Получают 3,0 г (96%) дигидрохлорида основания Iв, т.пл. 250-252o(с разл. из абсолютного спирта). Найдено, С 49,4Н 6,5; Сl 19,8; N 11,6: S 8,5. C15H23CI2N30S. Вычислено, C 49,4; Н 6,4: С1 19, N 11,5; S 8,8.Example 3. 5,6-Dimethyl-2- [2- (morpholino) ethylthio benzimidazole (1c) and its dihydrochloride. To a solution of 1.2 r (0.03 mol) of sodium hydroxide in 10 ml of water and 40 ml of alcohol, 2.67 g (0.015 mol) of 5,6-dimethyl-2-mercaptobenzimidazole and 2.8 g (0.015 mol) of hydrochloride are added 2 morpholinoethyl chloride. The reaction mixture is boiled for 6 hours until the starting thion disappears (TLC control). Cool, dilute with water. The precipitate formed is filtered off, washed with Bologna and dried in air. 2.95 g (69%) of substance 1c are obtained. t. pl. 147-148 o (from a mixture of ethyl acetate with hexane). Found, N, 14.5; S 11.1. C 15 H 21 N 13 OS. Calculated, N 14.5; S 11.0. PMR spectrum (CDC1 3 ), δ ppm 2.32 (6H, s, 2CH 3 ); 2.62 (4H, m, CH 2 NCH 2 morpholines); 3.83 (4H, m, CH 2 OCH 2 morpholines); 2.86 (2H, m, CH 2 S); 3.21 (2H, m, CH 2 N); 7.27 (2H, s. ArH)
The base Iv (2.5 g) is dissolved in 15 ml of absolute alcohol, the solution is treated with an ethereal solution of hydrogen chloride and left for 30 minutes, the precipitate formed is filtered off, washed with absolute ether and dried in air. Obtain 3.0 g (96%) of dihydrochloride base Ib, so pl. 250-252 o (decomp. From absolute alcohol). Found, C, 49.4; H, 6.5; Cl 19.8; N, 11.6; S, 8.5. C 15 H 23 CI 2 N 3 0S. Calculated, C 49.4; H 6.4: C1 19, N 11.5; S 8.8.
Пример 4. 5,6-Диметил-2-2-(пирролидино)этилтио-]бензимидазол (Iг) и его дигидрохлорид. Синтезированы аналогично предыдущему из 2,67 г (0,015 моля) 5,6-диметил-К-меркаптобензимидазола и 2,9 г (0,17 моля) гидрохлорида 2-(пирролидино)этилхлорида в присутствии 1,36 г (0,034 моля) гидроокиси натрия (кипячение 1,5 часа). Выход соединения Iг -4,0 г (90% считая на моногидрат), т.пл. 115-116o (с разл. из водного спирта. Найдено, С 61,4; Н 7,8; N 14,5; S 10,9. C15H21N3S•H2O. Вычислено, C 61,4; Н 7,9; N 14,3: S 10,9. ПMP -спектр (СDСl3), d. м. д. 1,97 (4Н, м,b-Н пирролидина); 2,34 (6Н,с, 2CH3) 2,72 (4Н, мa-Н пирролидина); 3,02 (2Н,м,CH2S); 3,19 (2Н,м,СH2N); 7,18 (2Н, уш-с, АrН)
Дигидрохлорид основания 1г, выход колич. т.разл. 240o (из смеси абсолютного спирта с этилацетатом). Найдено, С 51,7: Н 6,5; Сl 20,4; N 11,7. C15H23CI2N3S. Вычислено, С 51,7; Н 6,7; CL 20,4; N 12,1.Example 4. 5,6-Dimethyl-2-2- (pyrrolidino) ethylthio] benzimidazole (Id) and its dihydrochloride. Synthesized analogously to the previous one from 2.67 g (0.015 mol) of 5,6-dimethyl-K-mercaptobenzimidazole and 2.9 g (0.17 mol) of 2- (pyrrolidino) ethyl chloride hydrochloride in the presence of 1.36 g (0.034 mol) of hydroxide sodium (boiling for 1.5 hours). The yield of compound Ig is 4.0 g (90% based on the monohydrate), mp 115-116 o (decomp. From aqueous alcohol. Found, C 61.4; H 7.8; N 14.5; S 10.9. C 15 H 21 N 3 S • H 2 O. Calculated, C 61 4; H 7.9; N 14.3: S 10.9. PMP spectrum (CDCl 3 ), d.p. 1.97 (4H, m, b-H of pyrrolidine); 2.34 ( 6H, s, 2CH 3 ) 2.72 (4H, ma-H of pyrrolidine); 3.02 (2H, m, CH 2 S); 3.19 (2H, m, CH 2 N); 7.18 (2H , ush, ArH)
Dihydrochloride base 1g, yield T.razl. 240 o (from a mixture of absolute alcohol with ethyl acetate). Found, C 51.7: H 6.5; Cl 20.4; N, 11.7. C 15 H 23 CI 2 N 3 S. Calculated, C 51.7; H 6.7; CL 20.4; N, 12.1.
Пример 5. 5,6-Диметил-2-[2- (пиперидино) этилтио] бензимидазол ( Iд ) и его дигидрохлорид. Синтезированы аналогично предыдущему из 2,67 г (0,015 моля) 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола и 3,13 г (0,017 моля) гидрохлорида 2- (пиперидина) этилхлорида в присутствии 1,36 г ( 0,034 моля) гидроокиси натрия. Выход соединения 1д 4,3 г (93% считая на моногидрат). т.пл. 117-119o (с разл. из водного спирта). Найдено, C 62,7; Н 8,0; N 13,6; S 10,5. C16H23N3S•H20. Вычислено, C 62,5; Н 8,2; N 13,7; S 10,4. ПМР-спектр (CDCL3), d, м. д. 1,65 (2Н, уш.м.g- H пиперидина); 1,8 (4Н,м,b -H пиперидина); 2,34 (6Н, с, 2СН3); 2,63 (4Н, уш.м.a-Н пиперидина); 2,90 (2Н,м,CH2S); 3,10 (2H,м, CH2N); 7,26 (2Н, уш.с. АrН).Example 5. 5,6-Dimethyl-2- [2- (piperidino) ethylthio] benzimidazole (Ie) and its dihydrochloride. Synthesized similarly to the previous one from 2.67 g (0.015 mol) of 5,6-dimethyl-2-mercaptobenzimidazole and 3.13 g (0.017 mol) of 2- (piperidine) ethyl chloride hydrochloride in the presence of 1.36 g (0.034 mol) of sodium hydroxide. The yield of compound 1d was 4.3 g (93% based on monohydrate). so pl. 117-119 o (decomp. From aqueous alcohol). Found C 62.7; H 8.0; N 13.6; S 10.5. C 16 H 23 N 3 S •
Дихлоргидрат основания 1д, выход 90% т.разл. 242-245o (из смеси абсолютного спирта с этилацетатом). Найдено, С 52,3; Н 7,0: С1 19,5; N 11,2. C16H25Cl2N3S• 0,25 H2O. Вычислено, С 52,4; Н 7,0; С1 19,3; N 11,4.Dichlorohydrate base 1d, yield 90% 242-245 o (from a mixture of absolute alcohol with ethyl acetate). Found, C, 52.3; H 7.0: C1 19.5; N, 11.2. C 16 H 25 Cl 2 N 3 S • 0.25 H 2 O. Calculated, C 52.4; H 7.0; C1 19.3; N, 11.4.
Пример 6. 5,6-Диметил-2-аллилтиобензимидазол (Iе) и его гидрохлорид. Синтезированы аналогично предыдущему из 2,67 г (0,015 моля) 5,6-диметил-2-меркаптобензимидазола и 2,1 г (0,017 моля) аллилбромида в присутствии 0,7 г (0,017 моля) гидроокиси натрия. Выход соединения 1г 3 г (92%), т.пл. 119-120• ( из смеси этилацетата с гексаном). Найдено, N 12,7; S 14,7. C12H14N2S. Вычислено, N 12,8; S 14,7. ПМР-спектр (СDС13),dм.д. 2,33 (6Н, с, 2СН3); 3,89 (2H, д, CH2S); 5,10 (Нв,д, СНс-СНаНв); 5,25 (На,д, СНс=СНаНв); 5,97 (Нс. м, СНс=СНаНв); 7,30 (2Н, уш.с, АrН); 10,11 (1Н, ш.с, NH).Example 6. 5,6-Dimethyl-2-allylthiobenzimidazole (Ie) and its hydrochloride. Synthesized analogously to the previous one from 2.67 g (0.015 mol) of 5,6-dimethyl-2-mercaptobenzimidazole and 2.1 g (0.017 mol) of allyl bromide in the presence of 0.7 g (0.017 mol) of sodium hydroxide. The yield of compound 1 g 3 g (92%), so pl. 119-120 • (from a mixture of ethyl acetate with hexane). Found, N 12.7; S 14.7. C 12 H 14 N 2 S. Calculated, N 12.8; S 14.7. PMR spectrum (CDC1 3 ), dmd 2.33 (6H, s, 2CH 3 ); 3.89 (2H, d, CH 2 S); 5.10 (HB, d, CHs-CHaNv); 5.25 (Na, d, CHs = CHaNv); 5.97 (Ns. M, CHs = CHaNv); 7.30 (2H, br s, ArH); 10.11 (1H, br s, NH).
Гидрохлорид основания 1е, выход 93% т.пл. 204-205o (с разл. из абсолютного спирта). Найдено, С 56,8; Н 5,9; Cl 14,0; N 10,9; S 12,6. C12H15ClN2S. Вычислено, С 56,6; Н 5,9; С1 13,9; N 11,0; S 12,6.Hydrochloride base 1e, yield 93% mp 204-205 o (decomp. From absolute alcohol). Found, C 56.8; H 5.9; Cl 14.0; N, 10.9; S 12.6. C 12 H 15 ClN 2 S. Calculated, C 56.6; H 5.9; C1 13.9; N 11.0; S 12.6.
Результаты фармакологического изучения заявляемых соединений. The results of a pharmacological study of the claimed compounds.
Для демонстрации анксиолитического действия новых соединений был использован метод измерения двигательной активности в тесте "открытое поле", который позволяет не только оценить силу анксиолитического эффекта, но и степень его селективности [17] Сутью данного подхода является сравнительный анализ поведенческих эффектов изучаемых соединений у мышей двух инбредных линий Balb/c и С57В1/6, которые характеризуются различными генетическими детерминированными типами эмоционально-стрессовой реакции (ЭСР). О наличии анксиолитического действия судили по выявлению активирующего эффекта на двигательную активность у животных с "пассивным" типом ЭСР (линия Ва1Ь/с). Показателем седативных свойств исследуемых соединений служило выявление их ингибирующего действия на двигательную активность мышей с "активным" типом ЭСР линия С57В1/6). Селективность анксиолитического эффекта оценивали по степени совпадения диапазонов доз, оказывавших либо активирующее, либо ингибирующее действие у животных разных линий. Ранее подобный подход был с успехом применен для оценки степени селективности анксиолитического действия таких ныне известных препаратов, как феназепам [17] мексидол [18] и гидазепам [19]
В работе были использованы мыши-самцы линий Ва1Ь/с и С57В1/6 весом 20-22 г (питомник "Столбовая"). Животных содержали в условиях лабораторного вивария в клетках по 10 особей в каждой, в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартной диете, при свободном доступе к воде, при 12-ти часовом световом режиме (свет с 8.00 до 20.00). Все эксперименты проводили в период времени с 9.00 до 13.00. Все соединения вводили внутрибрюшинно в виде их водных растворов за 30 мин до начала эксперимента из расчета 0,1 мл раствора на 1О г веса животного. Через 30 минут после введения препаратов животное выдерживали в темноте в течение 1 минуты и затем помещали в один из периферических квадратов "открытого поля", которое представляет из себя белую круглую арену диаметром 1 м с белыми бортами высотой 50 см. Арена равномерно освещена 4-мя лампами по 75 Вт каждая, расположенными на высоте 1 м над поверхностью поля. Все пространство арены равномерно разделено 4-мя концентрическими окружностями, которые в свою очередь разбиты радиусами на сектора так, что периферическая окружность состоит из 16 одинаковых криволинейных квадратов. Наблюдение за животным производили в течение 3 минут, раздельно фиксировали число пересеченных квадратов на периферии, в центральных областях, число стоек и количество дефекаций. Суммарное число пересеченных квадратов вместе с числом стоек обозначали как общую активность. Статистическую обработку полученных результатов проводили используя t-критерий Стьюдента.To demonstrate the anxiolytic effect of the new compounds, we used the method of measuring motor activity in the “open field” test, which allows us not only to evaluate the strength of the anxiolytic effect, but also the degree of its selectivity [17] The essence of this approach is a comparative analysis of the behavioral effects of the studied compounds in two inbred mice lines Balb / c and C57B1 / 6, which are characterized by various genetic deterministic types of emotional stress response (ESR). The presence of anxiolytic action was judged by the identification of the activating effect on motor activity in animals with a "passive" type of ESD (Ba1b / c line). An indicator of the sedative properties of the studied compounds was the identification of their inhibitory effect on the motor activity of mice with the "active" type of ESD line C57B1 / 6). The selectivity of the anxiolytic effect was evaluated by the degree of coincidence of the dose ranges that had either an activating or inhibitory effect in animals of different lines. Previously, a similar approach was successfully applied to assess the degree of selectivity of the anxiolytic effect of such currently known drugs as phenazepam [17] mexidol [18] and hydazepam [19]
Male mice of the Ba1b / c and C57B1 / 6 lines weighing 20-22 g were used in the work (Stolbovaya nursery). Animals were kept under laboratory vivarium in cells of 10 animals each, for at least two weeks before the start of the experiment, on a standard diet, with free access to water, with a 12-hour light regime (light from 8.00 to 20.00). All experiments were carried out in the period from 9.00 to 13.00. All compounds were administered intraperitoneally in the form of their aqueous solutions 30 minutes before the start of the experiment at the rate of 0.1 ml of solution per 1 g of animal weight. 30 minutes after drug administration, the animal was kept in the dark for 1 minute and then placed in one of the peripheral squares of the “open field”, which is a white round arena with a diameter of 1 m with white sides 50 cm high. The arena is evenly lit by 4 lamps of 75 W each, located at a height of 1 m above the field surface. The entire arena space is evenly divided by 4 concentric circles, which in turn are divided by radii into sectors so that the peripheral circle consists of 16 identical curved squares. Observation of the animal was carried out for 3 minutes, separately recorded the number of crossed squares on the periphery, in the central regions, the number of racks and the number of bowel movements. The total number of crossed squares together with the number of racks was designated as total activity. Statistical processing of the results was carried out using t-student test.
Испытанный в описанной экспериментальной системе наиболее близкий к заявляемым соединениям препарат бемитил продемонстрировал наличие транквилоактивирующего эффекта у мышей линии Ва1Ь/с в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 7,5 мг/кг. Седативное действие бемитила у мышей линии ВаlЬ/с развивалось в дозе 100 мг/кг, а у животных линии С57Вl/6 в дозе 50 мг/кг [16]
В табл. 1 представлены данные, демонстрирующие влияние соединения 1а на поведение мышей Ва1Ь/с. Показано, что в диапазоне доз от 0,01 мг/кг до 30 мг/кг это соединение повышало двигательную активность животных данной линии. В дозах 0,001 мг/кг и 75 мг/кг значения двигательной активности опытных животных не отличались от контрольных показателей. В широком диапазоне использованных доз (от 0,1 до 20,0 мг/кг) только в дозе 1,0 мг/кг выявлялась незначительная активация поведения мышей С57В1/б, тогда как в дозах 30 мг/кг и 50 мг/кг наблюдали заметное снижение двигательной активности животных этой линии (табл.2).Tested in the described experimental system, the drug Bemitil closest to the claimed compounds demonstrated the tranquiloactivating effect in Ba1b / c mice in the dose range from 0.1 mg / kg to 7.5 mg / kg. The sedative effect of bemitil in mice of the Bal / s line developed at a dose of 100 mg / kg, and in animals of the C57Bl / 6 line at a dose of 50 mg / kg [16]
In the table. 1 shows data demonstrating the effect of compound 1a on the behavior of Ba1b / s mice. It was shown that in the dose range from 0.01 mg / kg to 30 mg / kg, this compound increased the motor activity of animals of this line. At doses of 0.001 mg / kg and 75 mg / kg, the values of the motor activity of the experimental animals did not differ from the control indicators. In a wide range of doses used (from 0.1 to 20.0 mg / kg), only a dose of 1.0 mg / kg revealed a slight activation of the behavior of C57B1 / b mice, while at doses of 30 mg / kg and 50 mg / kg were observed a noticeable decrease in motor activity of animals of this line (table 2).
Результаты, представленные в табл.3, свидетельствуют о том, что соединение 1б в дозах 0,1, 1,0 и 5,0 мг/кг статистически достоверно повышало уровень двигательной активности мышей Bа1Ь/c в тесте "открытое поле". Поведение животных линии С57В1/6 оставалось неизменным при использовании этого соединения в дозах 1,0 и 10,О мг/кг (табл.4). The results presented in Table 3 indicate that compound 1b at doses of 0.1, 1.0, and 5.0 mg / kg statistically significantly increased the level of motor activity of Ba1b / c mice in the open field test. The behavior of the animals of the C57B1 / 6 line remained unchanged when using this compound in doses of 1.0 and 10, O mg / kg (Table 4).
Соединение 1в, испытанное в диапазоне доз от О,1 до 75 мг/кг, в дозах 0,1, 0,5 и 5,0 мг/кг повышало периферическую двигательную активность, а в дозе 1,0 мг/кг и общую двигательную активность мышей линии Ва1Ь/с, тогда как в дозе 75.0 мг/кг наблюдался выраженный ингибирующий поведенческий эффект (табл. 5). У животных линии С57В1/6 не наблюдали изменения поведения ни в одной из использованных дозировок (1,0, 5,0 и 50,0 мг/кг) (табл.6). Compound 1c, tested in the dose range from O, 1 to 75 mg / kg, at doses of 0.1, 0.5 and 5.0 mg / kg increased peripheral motor activity, and at a dose of 1.0 mg / kg, overall motor activity the activity of Ba1b / s mice, while a pronounced inhibitory behavioral effect was observed at a dose of 75.0 mg / kg (Table 5). In animals of the C57B1 / 6 line, no change in behavior was observed in any of the dosages used (1.0, 5.0, and 50.0 mg / kg) (Table 6).
Данные, представленные в табл.7, показывают, что соединение 1 г повышает уровень двигательной активности мышей линии Ва1Ь/с лишь в дозах 1,0 и 5,0 мг/кг. Однако, ингибирующий двигательную активность эффект этого соединения у мышей линии С57В1/6 отсутствует в диапазоне доз от 1 до 50,0 мг/кг (табл. 8). The data presented in Table 7 show that compound 1 g increases the motor activity level of Ba1b / c mice only at doses of 1.0 and 5.0 mg / kg. However, the motor activity inhibiting effect of this compound in C57B1 / 6 mice is absent in the dose range from 1 to 50.0 mg / kg (Table 8).
Соединение 1д, испытанное в диапазоне доз от 0,1 до 20 мг/кг, в дозах 0,5,1,0, 5,0 и 10,0 мг/кг активировало поведение мышей Ва1Ь/с (табл.9). В тоже время примененное в дозах 0,5, 5,0 и 10,0 мг/кг это соединение не изменяло поведение животных линии С57В1/6 (табл.10). Соединение 1е активировало поведение мышей линии Ва1Ь/с в дозах 1б0, 5,0 и 10,0 мг/кг, при его испытании в диапазоне доз от 0,1 до 20,0 мг/кг (табл.11). При испытании этого соединения у животных С57В1/б в диапазоне доз от 0,1 мг/кг до 50,0 мг/кг изменения поведения мышей данной линии не наблюдали (табл.12). Суммируя приведенные результаты, можно заключить, что все испытанные соединения в различных диапазонах доз оказывали оказывали выраженное анксиолитическое действие у животных с "пассивным" типом ЭСР (линия Ва1Ь/о). В тоже время все испытанные соединения либо вообще не обладали седативной активностью (линия С57В1/б), либо их седативные свойства проявлялись в дозах, значительно превышающих дозы, обладавшие анксиолитической активностью. Таким образом, можно констатировать наличие выраженного анксиоселективного действия в ряду 3-замещенных производных 2-меркаптобензимидазола. Compound 1e, tested in the dose range from 0.1 to 20 mg / kg, at doses of 0.5.1.0, 5.0 and 10.0 mg / kg, activated the behavior of Ba1b / s mice (Table 9). At the same time, this compound used in doses of 0.5, 5.0 and 10.0 mg / kg did not change the behavior of animals of the C57B1 / 6 line (Table 10). Compound 1e activated the behavior of Ba1b / c mice in doses of 1b0, 5.0, and 10.0 mg / kg, when tested in a dose range of 0.1 to 20.0 mg / kg (Table 11). When testing this compound in animals C57B1 / b in the dose range from 0.1 mg / kg to 50.0 mg / kg, no change in the behavior of mice of this line was observed (Table 12). Summarizing the results, it can be concluded that all tested compounds in different dose ranges exerted a pronounced anxiolytic effect in animals with a “passive” type of ESD (Ba1b / o line). At the same time, all tested compounds either did not have sedative activity at all (line C57B1 / b), or their sedative properties were manifested in doses significantly higher than those with anxiolytic activity. Thus, we can state the presence of a pronounced anxioselective action in the series of 3-substituted derivatives of 2-mercaptobenzimidazole.
Для дальнейшего более углубленного изучения транквилизирующего действия, а также оценки возможных побочных эффектов были отобраны 4 соединения, обладавшие наиболее выраженным анксиоселективным действием в первой серии экспериментов. For further more in-depth study of the tranquilizing effect, as well as evaluation of possible side effects, 4 compounds were selected that possessed the most pronounced anxioselective effect in the first series of experiments.
Изучение анксиолитического действия отобранных соединений проводилось в опытах на беспородных крысах-самцах весом 180-200 г в условиях общепринятой для этой цели методики столкновения питьевого и оборонительного рефлексов при действии внезапного болевого раздражителя как экстремального фактора [20] Эксперимент начинали с тренировки крыс с целью выработки у них чувства жажды и навыка взятия воды из поилки в экспериментальной камере. Для этого животных содержали на сухом корме в течение 24 часов и затем помещали в камеру, где они получали воду в течение 5 минут. Через сутки после тренировки крысе через 5 сек после начала питья наносили электрическое раздражение пропусканием тока (0,5 А) через поилку. Таким образом, столкновением двух рефлексов питьевого и оборонительного создавалась экстремальная ситуация, при которой страх получения болевого раздражения удерживал животное от взятия воды. В дальнейшем в течение 5 мин регистрировали количество взятий воды из поилки, несмотря на получение при этом каждый раз электроболевого раздражения. The anxiolytic effect of the selected compounds was studied in experiments on outbred male rats weighing 180-200 g under the conditions of the generally accepted technique for the collision of drinking and defensive reflexes under the action of a sudden pain stimulus as an extreme factor [20]. The experiment began with training rats to develop their feelings of thirst and the skill of taking water from a drinking bowl in an experimental chamber. For this, the animals were kept on dry food for 24 hours and then placed in a chamber where they received water for 5 minutes. One day after training, the
Контрольные животные в создаваемой ситуации делали в среднем от 8 до 14 попыток наказуемых взятий воды из поилки (табл.13). Соединения 1а, 16, 1в и 1д в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг (в/бр) обладают отчетливым действием в создаваемой ситуации, устраняя чувство страха при действии болевого раздражителя, что интерпретируется как анксиолитический эффект. Это выражается в увеличении в 2-4 раза по сравнению с контролем числа наказуемых взятий воды из поилки. Таким образом, на основании проведенных экспериментов можно заключить, что соединения Iа, Iб, Iв и Iд характеризуются выраженным анксиолитическим действием в широком диапазоне доз. Control animals in the created situation made an average of 8 to 14 attempts of punishable taking water from the drinking bowl (Table 13).
Миорелаксантное действие отобранных соединений изучали на беспородных белых мышах-самцах весом 22-25 г по нарушению координации движений по общепринятому тесту вращающегося стержня [20] Мышей помещали на горизонтальный стержень диаметром 2 см при скорости его вращения 4 об/мин. Неспособность животных под влиянием введенных в/бр соединений удерживаться на стержне в течение 2-х минут рассматривали как проявление нарушения координации движений или как их миорелаксантное действие. Данные, представленные в табл.14 показывают, что соединение Iа в диапазоне доз от 0б01 до 50 мг/кг не оказывает влияния на измеряемый показатель. Отсутствие какого-либо эффекта демонстрируют также и соединения I6, Iв и Iд, испытанные в диапазоне доз от О,1 до 20 мг/кг. Таким образом, полученные в данной серии экспериментов данные показывают, что все испытанные соединения в использованных диапазонах доз не обладают миорелаксантной активностью. The muscle relaxant effect of the selected compounds was studied on outbred white male mice weighing 22–25 g to disrupt coordination of movements according to the generally accepted test of a rotating rod [20]. Mice were placed on a horizontal rod with a diameter of 2 cm at a rotation speed of 4 rpm. The inability of animals, under the influence of IV compounds, to stay on the rod for 2 minutes was considered as a manifestation of impaired coordination of movements or as their muscle relaxant effect. The data presented in table 14 show that compound Ia in the dose range from 0b01 to 50 mg / kg does not affect the measured indicator. The absence of any effect is also demonstrated by compounds I6, Ib and Id, tested in the dose range from 0, 1 to 20 mg / kg. Thus, the data obtained in this series of experiments show that all tested compounds in the used dose ranges do not have muscle relaxant activity.
Возможное снотворное действие отобранных соединений оценивали по методу потенцирования сна, вызываемого тиопенталом. Для этого белым беспородным мышам-самцам весом 20-25 г в/бр вводили тиопентал натрия в дозе 70 мг/кг и оценивали латентный период засыпания и общее время продолжительности сна. Испытуемые соединения вводили в/бр за 30 мин до введения тиопентала натрия. Данные, представленные в табл.15, демонстрируют, что все испытанные соединения не влияют на латентный период засыпания и не удлиняют продолжительность сна (табл.16). Напротив, соединение 1а в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг достоверно укорачивают общее время сна, то есть оказывают активирующее пробуждающее действие. Сходным пробуждающим эффектом обладает и соединение Iд в дозах 1,0 мг/кг и 10,0 мг/кг (Табл.16). Кроме того, соединение Iа в дозе 1,0 мг/кг достоверно повышает латентный период засыпания животных (Табл.15). The possible hypnotic effect of the selected compounds was evaluated by the method of potentiation of sleep caused by thiopental. To do this, white mongrel male mice weighing 20-25 g / b were injected with sodium thiopental at a dose of 70 mg / kg and the latent period of falling asleep and the total time duration of sleep were evaluated. Test compounds were administered i.v. 30 minutes before the administration of sodium thiopental. The data presented in table 15 demonstrate that all tested compounds do not affect the latent period of falling asleep and do not lengthen the duration of sleep (table 16). On the contrary, compound 1a in doses of 0.1 and 1.0 mg / kg significantly shortens the total sleep time, that is, have an activating awakening effect. Compound Id in doses of 1.0 mg / kg and 10.0 mg / kg has a similar awakening effect (Table 16). In addition, compound Ia at a dose of 1.0 mg / kg significantly increases the latent period of falling asleep in animals (Table 15).
Острая токсичность измерялась в опытах на белых беспородных мышах при пероральном введении испытуемых соединений в виде их суспензии в 1% растворе крахмала. Для соединения Iа величина LD50, рассчитанная по общепринятому методу Литчфильда-Уилкоксона, оказалась равной 1,16 г/кг (при 95% доверительном интервале 0,89 -1,48 г/кг) и близкой величине LD50 для известного препарата бемитила, который также является производным 2-меркаптобензимидазола. Таким образом можно заключить, что соединение 1а является практически нетоксичным.Acute toxicity was measured in experiments on outbred mice with the oral administration of the test compounds in the form of their suspension in a 1% starch solution. For compound Ia, the LD 50 value calculated by the standard Litchfield-Wilcoxon method turned out to be 1.16 g / kg (with a 95% confidence interval of 0.89 -1.48 g / kg) and close to the LD 50 value for the well-known bemitil preparation, which is also a derivative of 2-mercaptobenzimidazole. Thus, it can be concluded that compound 1a is substantially non-toxic.
На основании приведенных результатов можно заключить, что заявляемые соединения в широком диапазоне доз обладают выраженным анксиолитическим действием, которое не сопровождается побочными эффектами, свойственными широко применяемым в клинической практике транквилизаторам бензодиазепинового ряда
седативным, снотворным и миорелаксантным. ТТТ1 ТТТ2 ТТТ3 ТТТ4 ТТТ5 ТТТ6 ТТТ7 ТТТ8 ТТТ9 ТТТ10 ТТТ11 ТТТ12 ТТТ13 ТТТ14 ТТТ15 ТТТ16Based on the results, it can be concluded that the claimed compounds in a wide range of doses have a pronounced anxiolytic effect, which is not accompanied by side effects characteristic of the benzodiazepine tranquilizers widely used in clinical practice
sedative, hypnotic and muscle relaxant. TTT1 TTT2 TTT3 TTT4 TTT5 TTT6 TTT7 TTT8 TTT9 TTT10 TTT11 TTT12 TTT13 TTT14 TTT15 TTT16
Claims (1)
где n 0, 2, 3;
R аллил, диалкиламино или остаток моноциклического насыщенного амина, который может содержать дополнительный гетероатом;
R1 и R2 одинаковые или различные и означают водород, низший алкил, алкокси или их фармацевтически приемлемые соли,
обладающие селективной анксиолитической активностью.Derivatives of 2-mercaptobenzimidazole of the general formula
where n 0, 2, 3;
R is allyl, dialkylamino, or a residue of a monocyclic saturated amine, which may contain an additional heteroatom;
R 1 and R 2 are the same or different and are hydrogen, lower alkyl, alkoxy or their pharmaceutically acceptable salts,
with selective anxiolytic activity.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94022663/04A RU2061686C1 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity |
| DE69528843T DE69528843T2 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-11 | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES |
| US08/750,369 US6376666B1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-11 | 2-mercaptobenzimidazole derivatives possessing pharmacological activity |
| PCT/RU1995/000085 WO1995034304A1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-11 | Pharmacologically active 2-mercaptobenzimidazole derivatives |
| EP95918794A EP0788795B1 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-11 | Pharmacologically active 2-mercaptobenzimidazole derivatives |
| JP50199296A JP3559045B2 (en) | 1994-06-10 | 1995-05-11 | 2-mercaptobenzimidazole derivatives having pharmacological activity |
| KR1019960707153A KR970703765A (en) | 1994-06-10 | 1996-12-10 | 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES POSSESSING THE PHARMACOLOGICAL ACTIVITY |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU94022663/04A RU2061686C1 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94022663A RU94022663A (en) | 1996-05-27 |
| RU2061686C1 true RU2061686C1 (en) | 1996-06-10 |
Family
ID=20157201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU94022663/04A RU2061686C1 (en) | 1994-06-10 | 1994-06-10 | 2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2061686C1 (en) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157684C2 (en) * | 1997-12-22 | 2000-10-20 | Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук | Agent for treatment of patients with systemic lupus erythematosis |
| RU2288714C2 (en) * | 2004-03-31 | 2006-12-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук | Agent for treatment of brain ischemic injury |
| RU2289403C2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-12-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук | Afobasol-base pharmaceutical composition |
| RU2373202C2 (en) * | 2007-10-12 | 2009-11-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН | Substituted 2-[2(3-oxomorpholin-4-yl)ethylthio]benzimidazoles, with anxiolytic activity |
| RU2401831C2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-10-20 | Алла Хем, Ллс | Medication, reducing desire for alcohol, pharmaceutical composition and methods of its obtaining, medication and treatment method |
| EP2423200A1 (en) * | 2010-05-26 | 2012-02-29 | Afofarm, Cjsc | Polymorphic forms of 5-ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihydrochloride and processes for their preparation |
| RU2519191C1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Medication, possessing anxiolytic activity |
| RU2578412C1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Pharmaceutical composition for treating asthenia and/or chronic fatigue syndrome |
| WO2021236879A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides |
| RU2823740C1 (en) * | 2023-07-26 | 2024-07-29 | Общество с ограниченной ответственностью "РИЛБАС" | Method of producing fabomotizole (versions) |
-
1994
- 1994-06-10 RU RU94022663/04A patent/RU2061686C1/en active Protection Beyond IP Right Term
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Машковский М.Д. Лекарственные средства.- М.: Медицина, 1993. * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2157684C2 (en) * | 1997-12-22 | 2000-10-20 | Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук | Agent for treatment of patients with systemic lupus erythematosis |
| RU2288714C2 (en) * | 2004-03-31 | 2006-12-10 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук | Agent for treatment of brain ischemic injury |
| RU2289403C2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-12-20 | Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова Российской Академии медицинских наук | Afobasol-base pharmaceutical composition |
| RU2373202C2 (en) * | 2007-10-12 | 2009-11-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова РАМН | Substituted 2-[2(3-oxomorpholin-4-yl)ethylthio]benzimidazoles, with anxiolytic activity |
| RU2401831C2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-10-20 | Алла Хем, Ллс | Medication, reducing desire for alcohol, pharmaceutical composition and methods of its obtaining, medication and treatment method |
| EP2423200A1 (en) * | 2010-05-26 | 2012-02-29 | Afofarm, Cjsc | Polymorphic forms of 5-ethoxy-2-[2-(morpholino)-ethylthio]benzimidazole dihydrochloride and processes for their preparation |
| RU2519191C1 (en) * | 2013-02-19 | 2014-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "МедФармСинтез" | Medication, possessing anxiolytic activity |
| RU2578412C1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-03-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" | Pharmaceutical composition for treating asthenia and/or chronic fatigue syndrome |
| WO2016089251A1 (en) * | 2014-12-02 | 2016-06-09 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Pharmaceutical composition for correcting symptoms of or treating asthenia and/or chronic fatigue syndrome |
| WO2021236879A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method for treating lysosomal storage diseases with histatin peptides |
| RU2828872C2 (en) * | 2022-12-02 | 2024-10-21 | Общество с ограниченной ответственностью "Цитера" | Pharmaceutical composition of fabomotizole dihydrochloride |
| RU2823740C1 (en) * | 2023-07-26 | 2024-07-29 | Общество с ограниченной ответственностью "РИЛБАС" | Method of producing fabomotizole (versions) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94022663A (en) | 1996-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2078568C1 (en) | Agent for cognitive function improvement | |
| US3320124A (en) | Method for treating coccidiosis with quinazolinones | |
| SU1384199A3 (en) | Method of producing derivatives of 1-heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yle-alkyl)piperazine | |
| WO1994014780A1 (en) | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors | |
| RU2615136C2 (en) | Compounds for metabolic syndrome treatment | |
| RU2061686C1 (en) | 2-mercaptobenzimidazole derivatives having selective anxiolytic activity | |
| CN106117194A (en) | Can be used as 2 benzyls of SGC stimulant, 3 (pyrimidine 2 base) substituted pyrazoles | |
| HU197019B (en) | Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same | |
| AU2023270267A1 (en) | Treatment of CNS diseases with sGC stimulators | |
| CN101370495B (en) | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder | |
| JPS58501377A (en) | Anti-inflammatory substituted 1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines | |
| PL91393B1 (en) | ||
| Khader et al. | Synthesis, Characterization and Biological Activity of Some Novel Pyrimidine Derivatives | |
| US5789407A (en) | Method of treating depression with certain triazine derivatives | |
| Yakovleva et al. | Comparison of the Anticonvulsant Activities of Substituted Hydroxycoumarins and 4-[(3-Nitro-2-Oxo-2 H-Chromen-4-Yl) Amino] Butanoic Acid | |
| RU2507199C1 (en) | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity | |
| RU2452732C2 (en) | Chloropropoxy derivatives of 7-oxo-coumarin, having tranquilising and hepatoprotective action | |
| PL119586B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4-amino-2-piperazyn-1-yl-or homopiperazyn-1-yl-quinazolineinil-1-ili gomopiperazinil-1 khinazolina | |
| PL97347B1 (en) | METHOD OF MAKING NEW 2-PHENYLHYDRAZINE-THIAZOLINE OR-THIAZINE | |
| DK161963B (en) | 2-PHENYL-IMIDAZOOE1,2-AAAQUINOLINE DERIVATIVES AND PROCEDURES FOR PREPARING IT AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING SUCH COMPOUNDS | |
| US3862950A (en) | Dibenzo{8 b,f{9 -5-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 diazepin-3-ones | |
| US3755589A (en) | Compositions and methods for treating gout | |
| US4067983A (en) | Pharmaceutical compositions and methods | |
| US4087421A (en) | Substituted benzodiazepines and method of use | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20051122 |
|
| ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: ê äåéñòâè ïàòåíòà ïðîäëåí â îòíîøåíèè ï. 1 ôîðìóëû èçîáðåòåíè |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20040728 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20070817 |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20040512 |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20040728 |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20040512 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Effective date: 20081112 |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20070817 |
|
| QZ4A | Changes in the licence of a patent |
Effective date: 20081112 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE Effective date: 20101122 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20070817 Effective date: 20110719 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE Effective date: 20110727 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20101122 Effective date: 20110811 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20040512 Effective date: 20111012 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20040512 Effective date: 20120808 |
|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE Effective date: 20140624 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20110727 Effective date: 20160907 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20040512 Effective date: 20171102 |