RU2059633C1

RU2059633C1 - 7-acetoxy-6-bromo-3-formylchromone showing antimicrobial action with regard to staphylococci and spore-forming flora and no acting on the intestine flora

Info

Publication number: RU2059633C1
Authority: RU
Inventors: Э.Т. Оганесян; В.А. Тускаев; В.С. Череватый
Original assignee: Пятигорский фармацевтический институт
Priority date: 1992-03-10
Filing date: 1992-03-10
Publication date: 1996-05-10

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: product: 7-acetoxy-6-bromo-3-formylchromone, empirical formula is C₁₂H₇BrO₅, m. p. is 243 C. Reagent 1: 2-hydroxy-4-acetoxyacetophenone. Reagent 2: Wilsmayer complex followed by cyclization. Synthesized compound is used in medicine as antimicrobial agent. EFFECT: improved method of synthesis. 2 tbl

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно, к новым биологически активным веществам, на основе которых могут быть созданы препараты, обладающие антимикробной активностью. The invention relates to the chemical and pharmaceutical industry, namely, to new biologically active substances, on the basis of which preparations with antimicrobial activity can be created.

Заявляемое соединение представляет собой новое производное хромона, а именно, 7-ацетокси-6-бром-3-формилхромон

Приводимое в заявке соединение, его свойства и биологическая активность в литературе не описаны.The inventive compound is a new derivative of chromon, namely, 7-acetoxy-6-bromo-3-formylchromone

The compound described in the application, its properties and biological activity are not described in the literature.

Ближайшими структурными аналогами к заявляемому соединению являются замещенные хромон-3-альдегиды, обладающие антиаллергической активностью [1] Аналогом по структуре и действию служит оксолиниевая кислота 1-этил-1,4-дигидро-6,7- метилендиокси-4-оксохинолин-3-карбоно- вая кислота, отвечающая формуле

применяемая при инфекциях мочевых путей [2] и производное флавона формулы

также проявляющее антимикробную активность [3]
Целью изобретения является получение нового производного хромона, обладающего более выраженной антимикробной активностью.The closest structural analogs to the claimed compound are substituted chromon-3-aldehydes with anti-allergic activity [1]. The structure and action are analogous to oxolinic acid 1-ethyl-1,4-dihydro-6,7-methylenedioxy-4-oxoquinoline-3- carboxylic acid of the formula

used for urinary tract infections [2] and a flavone derivative of the formula

also showing antimicrobial activity [3]
The aim of the invention is to obtain a new derivative of chromone with a more pronounced antimicrobial activity.

Поставленная цель достигнута синтезом соединения формулы

которое получают бисформилированием 2-гидрокси-4- ацетоксиацетофенона комплексом Вильсмайера с последующей циклизацией.The goal is achieved by the synthesis of compounds of the formula

which is obtained by bisformylation of 2-hydroxy-4-acetoxyacetophenone by the Vilsmeier complex, followed by cyclization.

П р и м е р 1. 7-Ацетокси-6-бром-3-формилхромон. PRI me R 1. 7-Acetoxy-6-bromo-3-formylchromone.

В двугорлой колбе, снабженной капельной воронкой, термометром и хлоркальциевой трубкой, к 20 мл свежеперегнанного N,N- диметилформамида при охлаждении льдом по каплям прибавляют 11,4 мл (0,05 М) оксихлорида фосфора (U), после чего смесь оставляют стоять в течение 30 мин в защищенном от света месте. Затем колбу помещают на магнитную мешалку и к полученному реагенту Вильсмайера при охлаждении льдом и перемешивании по каплям добавляют раствор 1,94 г (0,01 М) 2-гидрокси-4- ацетоксиацетофенона в 20 мл ДМФА. Скорость прибавления регулируют таким образом, чтобы температура не поднималась выше 10-15^оС. Перемешивание продолжают еще 1 ч, после чего загустевшую реакционную смесь выливают в ледяную воду. Выпавший осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают водой до нейтральной реакции и тремя порциями холодного этанола (по 10 мл). Неочищенный препарат высушивают и кристаллизуют из смеси ацетона и ДМФА.In a two-necked flask equipped with a dropping funnel, a thermometer and a calcium chloride tube, 11.4 ml (0.05 M) of phosphorus oxychloride (U) are added dropwise to 20 ml of freshly distilled N, N-dimethylformamide, after which the mixture is left to stand in for 30 minutes in a dark place. The flask was then placed on a magnetic stirrer and a solution of 1.94 g (0.01 M) of 2-hydroxy-4-acetoxyacetophenone in 20 ml of DMF was added dropwise to the obtained Vilsmeier reagent under ice cooling and stirring. The rate of addition is adjusted so that the temperature did not rise above 10-15 ° ^C. Stirring was continued for another 1 hour, after which the thickened reaction mixture was poured into ice water. The precipitate formed is filtered off on a Buchner funnel, washed with water until neutral and with three portions of cold ethanol (10 ml each). The crude preparation is dried and crystallized from a mixture of acetone and DMF.

Общий выход 1,51 г (63%)
Т.пл. 243^оС
Найдено, С 45,9; Н 2,5; Br 25,8; О 25,8.Total yield 1.51 g (63%)
Mp 243 ^about With
Found, C, 45.9; H 2.5; Br 25.8; About 25.8.

Вычислено, С 46,3; Н 2,26; Br 25,7; О 25,7. Calculated, C 46.3; H 2.26; Br 25.7; About 25.7.

ИК-спектр, вазелиновое масло: 1760 см^-1 (АсО)
1695 см^-1 (СНО)
1650 см^-1 (С=О)
1615 см^-1 (С=С)
Номер государственной регистрации 10513192.IR spectrum, liquid paraffin: 1760 cm ^-1 (AcO)
1695 cm ^-1 (SSS)
1650 cm ^-1 (C = O)
1615 cm ^-1 (C = C)
State registration number 10513192.

Исследования антимикробной активности проводились на кафедре физиологии, патологии и микробиологии Пятигорского фармацевтического института по следующей методике:
В стерильную пробирку помещали навеску исследуемого соединения, равную 32 мг, и растворяли ее в 5 мл ДМСО, получая раствор, содержащий 6400 мкг/мл вещества. Из основного раствора готовили промежуточный раствор, содержащий 1600 мкг/мл. В ряд флаконов со стерильным питательным расплавленным агаром (по 20 мл в каждом флаконе) добавляли мерное количество основного или промежуточного раствора для получения концентрации вещества в питательной среде от 320 до 20 мкг/мл. После перемешивания содержимое каждого флакона выливали в стерильную чашку Петри и после подсушивания в течение 1 сут составляли ряды с убывающими концентрациями препарата в питательной среде и по секторам производили посев взвеси 12 тест-культур (перечисленных в таблице 2) в количестве одного ушка бактериальной петли.Studies of antimicrobial activity were carried out at the Department of Physiology, Pathology and Microbiology of the Pyatigorsk Pharmaceutical Institute according to the following methodology:
A 32 mg sample of the test compound was placed in a sterile tube and dissolved in 5 ml of DMSO to obtain a solution containing 6400 μg / ml of substance. An intermediate solution containing 1600 μg / ml was prepared from the stock solution. In a series of vials with sterile nutrient molten agar (20 ml in each vial), a measured amount of the main or intermediate solution was added to obtain a concentration of the substance in the medium from 320 to 20 μg / ml. After mixing, the contents of each vial were poured into a sterile Petri dish, and after drying for 1 day, rows were drawn up with decreasing concentrations of the drug in a nutrient medium, and suspension of 12 test cultures (listed in Table 2) in the amount of one ear of the bacterial loop was sown by sectors.

Посевы инкубировали в термостате при 37^оС, после чего учитывали результаты опытов.Crops are incubated in an incubator at ³⁷ ° C after which take into account the results of experiments.

Контролем являлись посевы на питательный агар (ПА) без препаратов, питательный агар с добавлением растворителя, питательный агар с добавлением норсульфазола и аналога по структуре и действию 7-гидрокси-6-бром-4'-метоксифлавона. Результаты исследований антимикробной активности приведены в табл. 1 и 2. The controls were nutrient agar (PA) culture without preparations, nutrient agar with the addition of solvent, nutrient agar with the addition of norsulfazole and an analogue in the structure and action of 7-hydroxy-6-bromo-4'-methoxyflavone. The results of studies of antimicrobial activity are given in table. 1 and 2.

Определение острой токсичности и расчеты LD₅₀ осуществляли по методу Кербера [4] Белым мышам массой 20 г внутрибрюшинно вводили по 0,5 мл водной суспензии исследуемого соединения. Суспензию готовили на Твине-80, на каждую дозу в опыте брали по 6 мышей.Determination of acute toxicity and LD ₅₀ calculations were carried out according to the Kerber method [4]. White mice weighing 20 g were injected intraperitoneally with 0.5 ml of an aqueous suspension of the test compound. The suspension was prepared on Tween-80, 6 mice were taken for each dose in the experiment.

Результаты проведенных исследований показывают, что заявляемое соединение обладает выраженным антимикробным действием, превышающим активность норсульфазола (аналога по действию) и 7- гидрокси-6-бром-4'-метоксифлавона (аналога по структуре и действию). The results of the studies show that the claimed compound has a pronounced antimicrobial effect exceeding the activity of norsulfazole (analogue in action) and 7-hydroxy-6-bromo-4'-methoxyflavone (analogue in structure and action).

Заявляемое соединение не влияет на рост микроорганизмов кишечно-тифозного семейства. The inventive compound does not affect the growth of microorganisms of the intestinal typhoid family.

Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данного соединения с целью создания эффективного лекарственного препарата. This indicates the feasibility of further studies of this compound in order to create an effective drug.

Claims

7-Acetoxy-6-bromo-3-formylchromone of the formula

possessing antimicrobial activity in relation to staphylococci and spore-forming flora, not affecting the intestinal flora.