RU2058144C1 - Agent for cardiac failure treatment - Google Patents
Agent for cardiac failure treatment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2058144C1 RU2058144C1 SU4621083A RU2058144C1 RU 2058144 C1 RU2058144 C1 RU 2058144C1 SU 4621083 A SU4621083 A SU 4621083A RU 2058144 C1 RU2058144 C1 RU 2058144C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- heart failure
- captopril
- effect
- dose
- agent
- Prior art date
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 13
- -1 (3 ′ -acetylthiopropionyl) -6-methylpipecolic acid Chemical compound 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 14
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 13
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 4
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000013521 Visual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019613 sensory perceptions of taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000035923 taste sensation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и касается применения цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновой кислоты формулы (1):
Сердечная недостаточность по предложению комитета экспертов ВОЗ, рассмотренном и принятом на пленуме Всесоюзной проблемной комиссии "Атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь" (Саратов, сентябрь 1983), классифицируется как одна из форм ишемической болезни сердца (ИБС) и может осложнить как любую другую форму ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.), так и гипертоническую болезнь. Heart failure at the suggestion of the WHO expert committee reviewed and adopted at the plenary session of the All-Union Problem Commission “Atherosclerosis, Coronary Heart Disease and Hypertension” (Saratov, September 1983), is classified as one of the forms of coronary heart disease (IHD) and can complicate it like any other form of coronary heart disease (angina pectoris, myocardial infarction, etc.), as well as hypertension.
Изменения в гемодинамике, возникающие при сердечной недостаточности, отражают не только недостаточность сократительной деятельности сердца, но и недостаточность компенсаторных реакций сердечно-сосудистой системы в целом, и, в свою очередь, ведут к патологическим изменениям как в сердце, так и в других органах и тканях, что обуславливает большой набор лекарственных средств различного механизма действия, применяемых для лечения этого заболевания. Changes in hemodynamics that occur during heart failure reflect not only the insufficiency of the contractile activity of the heart, but also the insufficiency of the compensatory reactions of the cardiovascular system as a whole, and, in turn, lead to pathological changes both in the heart and in other organs and tissues , which leads to a large set of drugs of various mechanisms of action used to treat this disease.
В настоящее время в комплексной терапии сердечной недостаточности применяются сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин и др.) в комбинации с диуретиками (например, фуросемид), нитраты (нитроглицерин и его пролонгированные формы), β-адреноблокаторы (атенолол, пиндолол и др.), антагонисты кальция (верапимил, нифедипин, дилтиазем). Currently, in the complex therapy of heart failure, cardiac glycosides (digoxin, strophanthin, etc.) are used in combination with diuretics (e.g. furosemide), nitrates (nitroglycerin and its prolonged forms), β-blockers (atenolol, pindolol, etc.), calcium antagonists (verapimil, nifedipine, diltiazem).
Все вышеперечисленные препараты имеют ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение в клинике. All of the above drugs have a number of contraindications and side effects that limit their use in the clinic.
Для сердечных гликозидов это способность к кумуляции в организме с проявлением токсических эффектов: тошноты, рвоты, расстройств зрения и психики, возникновение аритмий. For cardiac glycosides, this is the ability to cumulate in the body with the manifestation of toxic effects: nausea, vomiting, visual and mental disorders, the occurrence of arrhythmias.
Основные побочные явления, возникающие при применении нитритов, β-адреноблокаторов и антагонистов кальция, представлены в табл. 1. The main side effects that occur when using nitrites, β-blockers and calcium antagonists are presented in table. 1.
В последние годы в число препаратов, применяемых для лечения сердечной недостаточности, вошли ингибиторы ангиотензин-1-конвертирующего фермента. In recent years, angiotensin-1-converting enzyme inhibitors have been included in the number of drugs used to treat heart failure.
Из указанной группы соединений наиболее близким к заявляемому средству (по структуре и действию) является разработанный за рубежом (США) антигипертензивный препарат каптоприл, Д-3-меркапто-2-метил-пропионил-L-пролин формулы
HS-CH2-H
HS-CH 2 -H
Однако каптоприл не лишен целого ряда недостатков. Так, для него характерен ряд побочных эффектов, обусловленных наличием в его молекуле свободной тиоловой группы, с чем связывают нарушение функции почек, аллергические реакции, нейтропению, извращение вкусовых ощущений и др. However, captopril is not without a number of disadvantages. So, it is characterized by a number of side effects caused by the presence of a free thiol group in its molecule, which is associated with impaired renal function, allergic reactions, neutropenia, a distortion of taste sensations, etc.
Каптоприл является производным природной аминокислоты (пролина) и индивидуальным оптическим изомером, что определяет технологические трудности при его производстве и существенно повышает стоимость препарата. Captopril is a derivative of a natural amino acid (proline) and an individual optical isomer, which determines the technological difficulties in its production and significantly increases the cost of the drug.
Для устранения перечисленных недостатков и с целью поиска нового хорошо переносимого и доступного препарата для лечения такого широко распространенного заболевания, как сердечная недостаточность, мы изучили по новым показаниям цис-1-(3-ацетилтиопропионил)-6-метилпи-пеколиновую кислоту и нашли для него новое применение, наряду с уже описанным для ее антигипертензивным эффектом. To eliminate these shortcomings and to find a new well-tolerated and affordable drug for the treatment of such a widespread disease as heart failure, we examined cis-1- (3-acetylthiopropionyl) -6-methylpi-pecolinic acid for new indications and found it new application, along with the antihypertensive effect already described for it.
Предлагаемое соединение цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколино- вая кислота, синтезированная во ВНИХФИ, являясь аналогом каптоприла по механизму антигипертензивного действия, превосходит последний по достигаемому эффекту и значительно более доступна в технологическом отношении (в основе ее лежит неприродная синтетическая аминокислота). Кроме того, на данном этапе не требуется разделения ее на индивидуальные изомеры и она не содержит в структуре тиоловую группу (вместо нее в этом веществе имеется закрытый атом серы), что позволяет предположить уменьшение выраженности побочных эффектов в сравнении с каптоприлом.The proposed compound cis-1- (3 1 -acetylthiopropionyl) -6-methylpipecolic acid synthesized in VNIHFI, being an analogue of captopril according to the antihypertensive mechanism, surpasses the latter in terms of the effect achieved and is much more technologically available (it is based on non-natural synthetic amino acid). In addition, at this stage, it is not necessary to separate it into individual isomers and it does not contain a thiol group (instead of this substance there is a closed sulfur atom in this substance), which suggests a decrease in the severity of side effects compared to captopril.
В настоящее время кислота проходит расширенное доклиническое изучение. Нами была изучена гемодинамическая эффективность соединения (I) при сердечной недостаточности в эксперименте. The acid is currently undergoing extensive preclinical studies. We studied the hemodynamic efficacy of compound (I) in heart failure in the experiment.
Эксперименты проведены на разработанной в ВКНЦ АМН СССР патогенетически обоснованной модели острой и хронической сердечной недостаточности у взрослых (старше 10 мес.) спонтанно-гипертензивных крыс при трансклапанной катетеризации левого желудочка. The experiments were carried out on a pathogenetically substantiated model of acute and chronic heart failure in adults (older than 10 months) of spontaneously hypertensive rats developed with left-ventricular transvalvular catheterization developed at the All-Russian Scientific Center for Medical Sciences of the USSR.
Спонтанно-гипертензивным крысам (СГК) линии Оkamoto-Аioki n=68 под нембуталовым наркозом (40 мг/кг, внутрибрюшинно) имплантировали полиэтиленовые катетеры (наружный диаметр 0,61 мм): а) через правую сонную артерию в левый желудочек, б) в бедренную артерию и в) в яремную вену. Polyethylene catheters (external diameter 0.61 mm) were implanted into spontaneously hypertensive rats (SGC) of the Okamoto-AIoki n = 68 line under nembutal anesthesia (40 mg / kg, intraperitoneally): a) through the right carotid artery into the left ventricle, b) c femoral artery and c) in the jugular vein.
Изучение показателей состояния сердечно-сосудистой системы проводили, используя методику меченых радиоактивными изотопами микросфер. Левожелудочковый катетер использовали для введения микросфер, артериальный для регистрации АД и забора крови. The study of indicators of the state of the cardiovascular system was carried out using the technique of microspheres labeled with radioactive isotopes. A left ventricular catheter was used to inject microspheres, arterial for recording blood pressure and blood sampling.
Кровопотеря возмещалась введением донорской крови в объеме отобранной пробы. Определение количества микросфер проводили на гамма-счетчике Соmpugamma, LKB. Wallac, Финляндия). Расчет величины сердечного выброса проводили по стандартным формулам. Blood loss was compensated by the introduction of donated blood in the volume of the sample taken. The determination of the number of microspheres was carried out on a Compugamma gamma counter, LKB. Wallac, Finland). Calculation of cardiac output was performed according to standard formulas.
Кислоту и препарат сравнения каптоприл вводили внутривенно в дозах 0,5 и 1,0 мг/кг. При использовании каптоприла в дозе 0,5 мг/кг не было получено статически значимого эффекта на данной модели сердечной недостаточности, поэтому работу проводили с использованием дозы 1,0 мг/кг. The captopril acid and reference preparation was administered intravenously at doses of 0.5 and 1.0 mg / kg. When using captopril at a dose of 0.5 mg / kg, no statistically significant effect was obtained on this model of heart failure, therefore, work was carried out using a dose of 1.0 mg / kg.
Статистическую обработку проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента. Достоверность отличий определялась как с использованием двустороннего (2р), так и одностороннего (1р) уровня значимости. Statistical processing was performed using paired t-student test. Significance of differences was determined using both bilateral (2p) and unilateral (1p) significance levels.
Через 3 ч трансклапанная катетеризация левого желудочка у СГК (на фоне длительного повышенного давления) привода к резкому снижению показателей сердечной деятельности и повышению общего периферического сопротивления сосудов по сравнению с нормотензивными животными контрольной группы (табл. 2). After 3 hours, trans valve valvular catheterization of the left ventricle in SGK (against the background of prolonged high pressure) leads to a sharp decrease in cardiac activity and an increase in the total peripheral vascular resistance compared to normotensive animals of the control group (Table 2).
Результаты исследования влияния цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеко- линовой кислоты в сравнении с каптоприлом на показатели гемодинамики в эксперименте на модели острой сердечной недостаточности (3 ч трансклапанной катетеризации) представлены в табл. 3.The results of a study of the effect of cis-1- (3 1 -acetylthiopropionyl) -6-methylpipecolic acid in comparison with captopril on hemodynamics in an experiment on a model of acute heart failure (3 h transvalvular catheterization) are presented in Table. 3.
Как видно из табл. 3, соединение (1) в дозе 0,5 мг/кг, в/в, существенно улучшало показатели гемодинамики у крыс с острой сердечной недостаточностью, способствуя разгрузке сердца за счет снижения общего периферического сопротивления сосудов и увеличения индекса сократимости левого желудочка (положительный инотропный эффект). As can be seen from the table. 3, compound (1) at a dose of 0.5 mg / kg, iv, significantly improved hemodynamics in rats with acute heart failure, contributing to unloading of the heart by lowering the total peripheral vascular resistance and increasing the left ventricular contractility index (positive inotropic effect )
Каптоприл в дозе 0,5 мг/кг был малоактивен (при использовании его в этой дозе статически достоверных отличий от исходного нет) и вызывал дополнительные сдвиги в гемодинамике, лишь начиная с дозы 1,0 мг/кг, то есть в 2 раза уступал по эффективности соединению (I) на данной модели. Captopril at a dose of 0.5 mg / kg was inactive (when using it at this dose, there are no statistically significant differences from the initial one) and caused additional changes in hemodynamics, only starting with a dose of 1.0 mg / kg, that is, 2 times less than the effectiveness of the compound (I) in this model.
При анализе влияния (I) на регионарную гемодинамику было выявлено достоверное повышение коронарного кровотока (на 32±13% 2р < 0,05) и снижение кровотока в печени (на 18±7% 2р < 0,05). Коронарный кровоток при введении каптоприла в дозе 1 мг/кг увеличивался в среднем на 27% (2р < 0,05). An analysis of the effect of (I) on regional hemodynamics revealed a significant increase in coronary blood flow (by 32 ± 13% 2p <0.05) and a decrease in blood flow in the liver (by 18 ± 7% 2p <0.05). Coronary blood flow with the introduction of captopril at a dose of 1 mg / kg increased on average by 27% (2p <0.05).
Результаты изучения влияния (I) в сравнении с каптоприлом на показатели гемодинамики у крыс с хронической сердечной недостаточностью (24 ч трансклапанной катетеризации) представлены в табл. 4. The results of a study of the effect of (I) in comparison with captopril on hemodynamic parameters in rats with chronic heart failure (24 h of transvalvular catheterization) are presented in Table. 4.
Из табл. 4 следует, что (I) в дозе 1,0 мг/кг на модели хронической сердечной недостаточности у СГК оказывал положительный гемодинамический эффект (снижение ОПСС, повышение сердечного выброса, положительный инотропный эффект и др. ), достоверно превосходящий (по ряду показателей вдвое) эффект каптоприла, введенного в той же дозе. From the table. 4 it follows that (I) at a dose of 1.0 mg / kg on a model of chronic heart failure in SGC had a positive hemodynamic effect (decrease in heart rate, increased cardiac output, positive inotropic effect, etc.), significantly superior (by a number of indicators by half) the effect of captopril administered in the same dose.
С целью дополнительного анализа механизма соединения (I) на 5 животных было проведено исследование гемодинамических эффектов при его введении в дозе 0,5 мг/кг (в/в) на фоне действия каптоприла в дозе 1,0 мг/кг, в/в. Было показано, что и на фоне каптоприла кислота (I) оказывала не только гипотензивный эффект (артериальное давление снизилось в среднем на 10% 2р < 0,05), но одновременно вызывала увеличение позитивного инотропного эффекта индекс сократимости левого желудочка (dp/dt P) увеличился в среднем на 9% (2р < 0,05). In order to further analyze the mechanism of compound (I) in 5 animals, a study was made of the hemodynamic effects when it was administered at a dose of 0.5 mg / kg (w / w) against the background of captopril at a dose of 1.0 mg / kg, w / w. It was shown that on the background of captopril, acid (I) not only had a hypotensive effect (blood pressure decreased by an average of 10% 2p <0.05), but at the same time it caused an increase in the positive inotropic effect of the left ventricular contractility index (dp / dt P) increased by an average of 9% (2p <0.05).
Таким образом соединение (I), начиная с дозы 0,5 мг/кг, вызывает позитивные изменения показателей коронарной и системной гемодинамики у крыс с экспериментальной острой и хронической сердечной недостаточностью. Thus, compound (I), starting with a dose of 0.5 mg / kg, causes positive changes in coronary and systemic hemodynamics in rats with experimental acute and chronic heart failure.
Все изложенное позволяет считать, что благодаря найденному и изученному нами свойству, цис-1-(31-ацетилтиопропионил)-6-метилпипеколиновая кислота сможет найти широкое применение для лечения больных, страдающих различными формами сердечной недостаточности. Это особенно важно не только из-за наличия у нее преимуществ перед применяемым за рубежом каптоприлом, но и в связи с отсутствием отечественных эффективных препаратов данной группы.All of the above suggests that due to the property found and studied by us, cis-1- (3 1 -acetylthiopropionyl) -6-methylpipecolic acid can be widely used for the treatment of patients suffering from various forms of heart failure. This is especially important not only because of its advantages over captopril used abroad, but also due to the lack of domestic effective drugs of this group.
Средство может применяться в виде стандартных лекарственных форм для перорального введения (таблетки, драже, капсулы и др.), а также в виде инъекционных растворов. The tool can be used in the form of standard dosage forms for oral administration (tablets, dragees, capsules, etc.), as well as in the form of injection solutions.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4621083 RU2058144C1 (en) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Agent for cardiac failure treatment |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4621083 RU2058144C1 (en) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Agent for cardiac failure treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2058144C1 true RU2058144C1 (en) | 1996-04-20 |
Family
ID=21415534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4621083 RU2058144C1 (en) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Agent for cardiac failure treatment |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2058144C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| LT4799B (en) | 1999-07-21 | 2001-06-25 | Asgl-Research Laboratories J.S.C. | Anti-ishaemic preparation |
| RU2197242C2 (en) * | 1995-02-08 | 2003-01-27 | Берингер Маннгейм Фармасьютикалз Корпорейшн Смитклайн Бичам Корпорейшн Лимитед Партнершип № 1 | Method for decreasing a lethality rate as a result of a static heart failure by using carvedilol |
| RU2355398C2 (en) * | 2007-03-23 | 2009-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Medication "trianol" for treatment of myocardial infarction and acute heart failure |
-
1988
- 1988-12-15 RU SU4621083 patent/RU2058144C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Heart failure and the renin - angiotensin sustem - in J. of Cardiovasc. pharmacol., 1987, v. 9, s.2, p.p 1 - 77. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2197242C2 (en) * | 1995-02-08 | 2003-01-27 | Берингер Маннгейм Фармасьютикалз Корпорейшн Смитклайн Бичам Корпорейшн Лимитед Партнершип № 1 | Method for decreasing a lethality rate as a result of a static heart failure by using carvedilol |
| LT4799B (en) | 1999-07-21 | 2001-06-25 | Asgl-Research Laboratories J.S.C. | Anti-ishaemic preparation |
| RU2355398C2 (en) * | 2007-03-23 | 2009-05-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Medication "trianol" for treatment of myocardial infarction and acute heart failure |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3795739A (en) | Treatment of parkinson disease | |
| Ha et al. | Platelet aggregability in vivo is attenuated byverapamil but not bymetoprolol in patients with stable angina pectoris | |
| US5849740A (en) | Methods for using ketoconazole and related substances in medicaments for treatment of type II diabetes | |
| Kessler et al. | Hemodynamic effects of BTS 49465, a new long-acting systemic vasodilator drug, in patients with severe congestive heart failure | |
| Casdorph | EDTA chelation therapy: efficacy in brain disorders | |
| Peatfield et al. | The effect of infused prostacyclin in migraine and cluster headache | |
| EP0108147B1 (en) | Use of a protoberberine alkaloid and composition containing same | |
| Hogan et al. | Chronic administration of N‐acetylcysteine fails to prevent nitrate tolerance in patients with stable angina pectoris. | |
| RU2058144C1 (en) | Agent for cardiac failure treatment | |
| IL91572A (en) | Pharmaceutical compositions for treating conditions appearing after vascular damage comprising ace inhibitors | |
| Jackson et al. | Cardiovascular toxicity of antidepressant medications | |
| KR20110071112A (en) | Drugs for the treatment of muscle tissue diseases such as muscle relaxant and muscle relaxation | |
| Khurmi et al. | Long-term efficacy of diltiazem assessed with multistage graded exercise tests in patients with chronic stable angina pectoris | |
| Byrne | Drug interactions: a review and update | |
| CN109806250A (en) | Application of a pharmaceutical composition containing hydroxyurea | |
| JP4039482B2 (en) | Use of cortisol antagonists for the treatment of heart disease | |
| Carmichael et al. | Blood acetaldehyde and the ethanol-induced increase in splanchnic circulation | |
| EP1190714A2 (en) | Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin resistance | |
| CA1327007C (en) | Captopril and diltiazem composition and the like | |
| KUWAJIMA et al. | Tolerability and safety of a calcium channel blocker in comparison with a diuretic in the treatment of elderly patients with hypertension: secondary analysis of the NICS-EH | |
| Huysmans et al. | Acute treatment of hypertension with slow infusion of diazoxide | |
| Sacks et al. | Familial paroxysmal ventricular tachycardia in two sisters | |
| JP6420923B1 (en) | Medicine | |
| Rettig et al. | Antianginal efficacy of gallopamil in comparison to nifedipine | |
| RU2328284C2 (en) | Application of medicinal agent mexicor (2-ethyl-6-methyl-3-oxipyridine succinate) for accelerated physical rehabilitations of patient suffering from myocardium heart attack |