RU2052463C1 - Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property - Google Patents
Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property Download PDFInfo
- Publication number
- RU2052463C1 RU2052463C1 SU4941676A RU2052463C1 RU 2052463 C1 RU2052463 C1 RU 2052463C1 SU 4941676 A SU4941676 A SU 4941676A RU 2052463 C1 RU2052463 C1 RU 2052463C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- liver
- molybdenum
- beta
- moo
- Prior art date
Links
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 title claims description 7
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 title claims description 6
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 58
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 abstract description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 4
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N dioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo]=O QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N molybdenum trioxide Chemical compound O=[Mo](=O)=O JKQOBWVOAYFWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YJEJUIVHAMABCA-UHFFFAOYSA-J molybdenum(4+);oxalate Chemical compound [Mo+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C([O-])=O YJEJUIVHAMABCA-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 17
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 13
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 6
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017299 Mo—O Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 2
- 108010034791 Heterochromatin Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- -1 alaninate ion Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002524 electron diffraction data Methods 0.000 description 2
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000004458 heterochromatin Anatomy 0.000 description 2
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJUQQZIITCRQGU-JEDNCBNOSA-N COC([C@H](CCSC)N)=O.S Chemical compound COC([C@H](CCSC)N)=O.S SJUQQZIITCRQGU-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004957 autophagosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000003725 endotheliocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N hydroxidodioxidocarbon(.) Chemical compound [O]C(O)=O ZHUXMBYIONRQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000003935 rough endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 210000000783 smooth endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007785 strong electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к новым биологически активным соединениям, конкретно, к диоксоди-бета-аланинато-молибдену формулы I
Наиболее близким по химическому строению к предлагаемому соединению (I) является диоксодицестеиномолибден [1] (соединение II) формулы II
Однако действие его на функцию печени не установлено. However, its effect on liver function has not been established.
Аналогом по действию является бисаква, моно(метилметионинат сульфония хлорид, глицинат) меди (соединение III) [2] формулы III
Недостатком соединения (III) является высокая токсичность. Кроме того, хотя установлена морфологическая картина его действия, но оно не изучено на ультраструктурном уровне. Наряду с репаративными процессами паренхимы в печени увеличивается процесс разрастания соединительно-тканых элементов, а это нежелательное побочное действие. The disadvantage of compound (III) is its high toxicity. In addition, although a morphological picture of its action has been established, it has not been studied at the ultrastructural level. Along with the reparative processes of the parenchyma in the liver, the proliferation of connective tissue elements increases, and this is an undesirable side effect.
Целью изобретения является синтез биологически активного соединения молибдена (VI), расширяющего спектр существующих гепатопротекторов, обладающих лечебным и профилактическим действием при гепатитах, оказывающего влияние на функциональное состояние ядра и усиливающего ассимиляторные процессы в гепатоцитах. The aim of the invention is the synthesis of a biologically active compound of molybdenum (VI), expanding the range of existing hepatoprotectors, with therapeutic and prophylactic effect in hepatitis, affecting the functional state of the nucleus and enhancing assimilation processes in hepatocytes.
Указанная цель достигается синтезом соединения формулы I
Заявляемое соединение получают по методике [3] следующим образом.This goal is achieved by the synthesis of compounds of formula I
The inventive compound is obtained according to the procedure [3] as follows.
Смесь 7,2 г (0,05 моль) МоО3 и 12,6 г (0,1 моль) дигидрата щавелевой кислоты в 90 мл воды нагревают на водяной бане до полного растворения МоО3 (8 ч). Получаемый раствор оксалатного комплекса без отгонки воды нагревают до 120оС и к нему добавляют 8,9 г (0,1 моль) бета-аланина. Массу нагревают в течение 8 ч при температуре кипения раствора (120оС), затем охлаждают и через двое суток отделяют выпавшие кристаллы от маточного раствора. Целевой продукт промывают этиловым эфиром и ацетоном и дважды перекристаллизовывают из водного раствора. Получают 13,43 г (88,3% выход от теоретического) целевого продукта состава МоО2 (С3Н6NO2)2 ·Н2О.A mixture of 7.2 g (0.05 mol) of MoO 3 and 12.6 g (0.1 mol) of oxalic acid dihydrate in 90 ml of water is heated in a water bath until MoO 3 is completely dissolved (8 hours). The resulting oxalate complex solution without distillation of water was heated to 120 ° C and thereto was added 8.9 g (0.1 mol) of beta-alanine. The mass is heated for 8 hours at a solution temperature of boiling (120 ° C), then cooled and after two days the precipitated crystals are separated from the mother liquor. The desired product is washed with ethyl ether and acetone and recrystallized twice from an aqueous solution. Obtain 13.43 g (88.3% yield from theoretical) of the target product of the composition of MoO 2 (C 3 H 6 NO 2 ) 2 · N 2 O.
Найдено, С 22,19; Н 4,47; N 4,48; Мо 29,75; Н2О 5,31.Found, C, 22.19; H 4.47; N, 4.48; Mo 29.75; H 2 O, 5.31.
Вычислено, С 22,36; Н 4,35; N 8,70; Мо 29,81; Н2О 5,59.Calculated, C 22.36; H 4.35; N, 8.70; Mo 29.81; H 2 O, 5.59.
Полученное соединение представляет собой прозрачные голубоватые, гигроскопичные кристаллы, хорошо растворимые в воде, практически не растворимые в эфире, ацетоне, хлороформе, гексане и несколько лучше растворимые в ДМСО и этаноле. Для идентификации соединения снимали ИК-спектры в виде таблеток СsI и КВr на приборе Specord М-80 и М-40, ЭСП на приборе Specord UV Vis, молярную электрическую проводимость, провели дериватографические измерения со скоростью нагрева 10оС в минуту.The resulting compound is a transparent bluish, hygroscopic crystals, readily soluble in water, practically insoluble in ether, acetone, chloroform, hexane and slightly better soluble in DMSO and ethanol. To identify compounds filmed IR spectra in the form of tablets in KBr and CsI device Specord M-80 and M-40, the instrument ESP Specord UV Vis, the molar electrical conductivity measurement derivatografic conducted at a heating rate of 10 C per minute.
Анализ ИК-спектров бета-аланина (отнесение проведено по Накамото) и его соединения с молибденом (табл.1) показал, что происходят изменения в положении и интенсивности хаpактеристических полос колебаний карбоксильной и аминогрупп. Исходная аминокислота, как известно, существует в цвиттерионной форме. Об этом свидетельствует наличие колебаний, характерных для NH
Изучением Мэфф. по методу Фарадея установлено, что соединение (I) диамагнитно. В УФ-спектре полоса переноса заряда лиганда под влиянием иона МоО
Учитывая ряд факторов, во-первых, соединения, синтезированные по использованной методике [2] получаются только состава МоО2 (L Н)2; во-вторых, это наиболее характерный состав, когда L-лиганд с азот- и кислородсодержащими донорными атомами и аминокислотами; в-третьих, характеристики ИК-спектров, магнитное поведение и молярная проводимость в перечисленных соединениях совпадает с таковыми для соединения (I), можно провести аналогию между веществами с более детально изученной структурой и соединением (I). На основании этого считают, что диоксоди-бета-аланинато-молибден, наряду с перечисленными веществами, имеет мономерное строение с цис-конфигурацией МоО2-фрагмента и координирует аланинат-ион по кислороду карбоксила. Биологическое действие соединения (I) определялось на мышах и кроликах. Для этого было сформировано несколько групп животных: 1 для клинически здоровые кролики (5 голов) контрольная группа; кролики с экспериментальной патологией печени (5 голов) 2-ая группа, получавшая дозу препарата 0,20 г/кг массы; кролики с экспериментальной патологией печени (5 голов), получавшие дозу препарата 0,40 г/кг массы, 3-тья группа и 4-ая группа, получавшая дозу препарата 0,60 г/кг с патологией печени. Моделирование патологии печени проводили тетрахлорметаном в дозе 1 мл 100%-ного раствора в подсолнечном масле. Контроль за состоянием животных проводили на основании клинических и морфологических исследований. Для уточнения диагноза из каждой группы по 2 животных подвергали биопсии печени, а также это позволяло делать заключение о белоксинтезирующей функции печени. Электронограммы получали на электронном микроскопе по Уикли Б. В ходе экспериментальных исследований было обращено внимание на реактивность животных от введения соединения (1) (место инъекции, кожная реакция, изменение общего состояния и мочеиспускание, дефекция и т.д.).Considering a number of factors, firstly, compounds synthesized according to the used procedure [2] are obtained only with the composition of MoO 2 (L H) 2 ; secondly, this is the most characteristic composition when the L-ligand with nitrogen and oxygen-containing donor atoms and amino acids; thirdly, the characteristics of the IR spectra, magnetic behavior, and molar conductivity in the above compounds coincide with those for compound (I); an analogy can be drawn between substances with a more detailed structure and compound (I). Based on this, it is believed that dioxodi-beta-alaninate-molybdenum, along with the listed substances, has a monomeric structure with the cis-configuration of the MoO 2 fragment and coordinates the alaninate ion with respect to carboxyl oxygen. The biological effect of compound (I) was determined in mice and rabbits. For this, several groups of animals were formed: 1 for clinically healthy rabbits (5 goals), the control group; rabbits with experimental liver pathology (5 animals)
Гистоморфологическая характеристика печени у клинически здоровых животных (фиг. 1) активное ядро, наличие митохондрий и незначительно расширенных цистерн ГЭР). На электронограммах хорошо выявляется электронно-плотное ядро овальной формы с гетерохроматином по периферии. В центре ядра располагается несколько ядрышек, чаще одно, а также видны РНП-гранулы. В цитоплазме гепатоцита имеются органеллы: митохондрии, гранулярный и агранулярный эндоплазматический ретикулум, рибосомы, встречаются лизосомы. Кроме этих органелл имеются жировые капли, вакуоли, расположенные по всей цитоплазме. Вероятно это следствие недоброкачественного, неполноценного кормления кроликов. Гликоген встречается в незначительном количестве. Морфофункциональное состояние гепатоцита зависит от его расположения в дольке: на периферии или в центре. На васкулярном крае гепатоцита содержится незначительное количество микроворсинок, это характерно и для билиарного полюса. Гистоморфологическая характеристика печени у животных 2-ой группы (с экспериментальным хроническим гепатозом, воспроизведенным тетрахлорметаном (фиг.2). У животных 2-й группы в печени под действием гепатотропного яда развиваются изменения дистрофического и некробиотического характера. Причем ответная реакция гепатоцитов на тетрахлорметан не адекватная: отдельные в состоянии дистрофии, а другие в стадии некроза. Так, в ядре уменьшается, а в отдельных случаях исчезают ядрышки, уменьшается количество РНП-гранул. Увеличивается количество эухроматина, распавшегося на мелкие осьмиофобные гранулы. От ядpа отслаивается кариолемма, в результате чего между ними увеличивается пространство. Вначале количество и размеры митохондрий увеличивается, появляется складчатость мембран, кристы мало заметны или полностью редуцируются. В последующем эти органеллы вакуолизируются и их общее число уменьшается до полного исчезновения. Эндоплазматическая сеть становится агранулярной, а рибосомы распыляются по цитоплазме. На периферии гепатоцита цестерны сети фрагментируются и видны в виде небольших овальных везикул. В дальнейшем в гепатоцитах преобладает некробиотический характер: цитоплазма заполняется громадными вакуолями и жировыми каплями. На васкулярном и билиарном полюсах гепатоцита исчезают микроворсинки. Эндотелиоциты, звездчатые ретикулоэндотелиоциты гипертрофируются. В межсину- соидальном пространстве появляются клетки соединительной ткани, а около гепатоцитов лейкоциты. Как видно из приведенных материалов, в печени под действием тетрахлорметана развивается сосудисто-тканевая реакция, характерная для воспаления. Histomorphological characteristics of the liver in clinically healthy animals (Fig. 1) active nucleus, the presence of mitochondria and slightly expanded GER tanks). On electron diffraction patterns, an electron-dense oval-shaped nucleus with heterochromatin along the periphery is well detected. In the center of the nucleus there are several nucleoli, more often one, and RNP granules are also visible. In the hepatocyte cytoplasm there are organelles: mitochondria, granular and agranular endoplasmic reticulum, ribosomes, lysosomes are found. In addition to these organelles, there are fat droplets, vacuoles, located throughout the cytoplasm. This is probably a consequence of poor quality, malnutrition in rabbits. Glycogen is found in small quantities. The morphofunctional state of hepatocyte depends on its location in the lobule: on the periphery or in the center. A small amount of microvilli is contained on the vascular edge of the hepatocyte, which is also characteristic of the biliary pole. Histomorphological characteristics of the liver in animals of the 2nd group (with experimental chronic hepatosis reproduced by carbon tetrachloride (Fig. 2). In animals of the 2nd group, changes in the dystrophic and necrobiotic nature develop in the liver under the influence of hepatotropic poison. Moreover, the response of hepatocytes to carbon tetrachloride is not adequate : Some are in a state of dystrophy, while others are in the stage of necrosis. So, in the nucleus decreases, and in some cases the nucleoli disappear, the number of RNP granules decreases. uchromatin, which disintegrates into small osmiophobic granules. The karyolemma exfoliates from the nucleus, resulting in an increase in the space between them. Initially, the number and size of mitochondria increases, folding of membranes appears, cristae are hardly noticeable or completely reduced. Subsequently, these organelles are vacuolated and their total number decreases to The endoplasmic reticulum becomes agranular, and ribosomes are sprayed over the cytoplasm. At the periphery of the hepatocyte, the cistern networks are fragmented and visible as small oval vesicles. In the future, a necrobiotic character prevails in hepatocytes: the cytoplasm is filled with huge vacuoles and fat droplets. Microvilli disappear at the vascular and biliary poles of the hepatocyte. Endotheliocytes, stellate reticuloendotheliocytes hypertrophy. Cells of connective tissue appear in the intersynusoid space, and leukocytes near hepatocytes. As can be seen from the above materials, a vascular-tissue reaction characteristic of inflammation develops in the liver under the influence of carbon tetrachloride.
На фиг.2 показан гепатоцит кролика после действия четыреххлористого углерода. Расширение перинуклеарного пространства, цистерн ГЭР, уменьшение количества митохондрий, гомогенизация цитозоля. Figure 2 shows rabbit hepatocyte after exposure to carbon tetrachloride. Expansion of the perinuclear space, GER tanks, reduction in the number of mitochondria, homogenization of the cytosol.
Гистоморфологическая характеристика печени у животных 3-й группы (доза соединения (I) 0,20 г/кг) показана на фиг.3. The histomorphological characteristics of the liver in animals of the 3rd group (dose of compound (I) 0.20 g / kg) is shown in Fig.3.
Кроликам с экспериментальным токсическим гепатозом ежедневно давали перорально соединение (I). Установлено, что эффект его начинается с второго дня применения. Как в ядре, так и цитоплазме развиваются компенсаторно-приспособительные реакции. В частности происходит активация ядра, незначительное увеличение РНП-гранул, а в цитоплазме уменьшается количество жировых капель и вакуолей. Однако более значительных изменений при использовании этой дозы достичь не удается. В результате чего доза суточная соединения (I) была увеличена. Rabbits with experimental toxic hepatosis were daily given compound (I) orally. It has been established that its effect begins on the second day of use. Both in the nucleus and in the cytoplasm, compensatory-adaptive reactions develop. In particular, the activation of the nucleus, a slight increase in RNP granules, and the number of fat droplets and vacuoles in the cytoplasm decreases. However, more significant changes when using this dose cannot be achieved. As a result, the daily dose of compound (I) was increased.
Гистоморфологическая характеристика печени у животных 4-й группы (доза соединения (I) 0,40 г/кг массы) показана на фиг.4. The histomorphological characteristics of the liver in animals of the 4th group (dose of compound (I) 0.40 g / kg weight) is shown in Fig.4.
Кроликам с экспериментальным токсическим гепатозом ежедневно в указанной дозе давали соединение (I). Установлено, что стимулирующее действие оно оказывает с первого дня введения. В печени активируются биосинтетические процессы: появляются розетки гликогена, но наибольшее влияние соединение оказывает на белоксинтезирующий аппарат гепатоцитов. В ядре отмечается правильное расположение гетерохроматина, появляются в большом количестве РНП-гранулы, которые заполняют большую часть нуклеоплазмы. В ядре насчитывается от 1 до 3 ядрышек, а часть гепатоцитов многоядерные. В цитоплазме нормализуются отдельные мембранные органеллы. В некоторых гепатоцитах органеллы имеют обычную структуру, а в других сохраняются дистрофические процессы. В частности митохондрии увеличены в размерах, цистерны эндоплазматической сети расширены, сохраняются, хотя и в незначительном количестве вакуоли и жировые капли. Одновременно в цитоплазме увеличивается количество лизосом, аутофагосом и в несколько раз количество свободных рибосом. Через 5-10 дней применения этого соединения гистоморфологическая структура гепатоцитов до 80% от общего количества улучшается, активируется в них белоксинтезирующий аппарат, что очень важно для осуществления жизнедеятельности клетки. Для испытания более высокой дозы были проведены следующие исследования. Rabbits with experimental toxic hepatosis were daily given compound (I) at the indicated dose. It has been established that it has a stimulating effect from the first day of administration. Biosynthetic processes are activated in the liver: glycogen rosettes appear, but the compound has the greatest effect on the protein synthesizing apparatus of hepatocytes. The correct arrangement of heterochromatin is noted in the nucleus; RNP granules appear in a large number of them, which fill most of the nucleoplasm. In the nucleus, there are from 1 to 3 nucleoli, and part of the hepatocytes are multinuclear. In the cytoplasm, individual membrane organelles normalize. In some hepatocytes, organelles have the usual structure, while in others, dystrophic processes persist. In particular, mitochondria are enlarged, cisterns of the endoplasmic reticulum are enlarged, preserved, albeit in an insignificant amount of vacuoles and fat droplets. At the same time, the number of lysosomes, autophagosomes and several times the number of free ribosomes increase in the cytoplasm. After 5-10 days of using this compound, the histomorphological structure of hepatocytes improves up to 80% of the total number, the protein synthesizing apparatus is activated in them, which is very important for the implementation of cell activity. The following studies were conducted to test a higher dose.
Гистоморфологическая характеристика печени у животных 5-й группы (доза соединения (I) 0,60 г/кг массы) показаны на фиг.5. Активизация ядра, энергетика количества микроворсинок на билиарном полюсе. The histomorphological characteristics of the liver in animals of the 5th group (dose of compound (I) 0.60 g / kg weight) are shown in Fig. 5. Activation of the nucleus, energy of the number of microvilli at the biliary pole.
На кроликах с экспериментальным токсическим гепатозом были проведены аналогичные исследования с ежесуточной дачей соединения. Отмечено, что компенсаторно-приспособительные и регенеративные процессы в гепатоцитах усиливаются и соответствуют во многом ультраструктурным характеристикам, полученным при использовании дозы 0,40 г/кг. Следует отметить, что при этой дозе в цитозоле появляются осьмиофильные гранулы, что возможно связано с освобождением из соединения (1) молибдена и накоплением его в гепатоцитах. В связи с этим увеличение доз соединения (1) было прекращено и выявлено, что наиболее пригодна для стимуляции белоксинтезирующих органелл гепатоцита доз 0,40 г/кг массы животного. In rabbits with experimental toxic hepatosis, similar studies were conducted with daily compounding. It was noted that compensatory-adaptive and regenerative processes in hepatocytes are enhanced and correspond in many respects to the ultrastructural characteristics obtained using a dose of 0.40 g / kg. It should be noted that at this dose, osmiophil granules appear in the cytosol, which is possibly associated with the release of molybdenum from compound (1) and its accumulation in hepatocytes. In this regard, the increase in doses of compound (1) was stopped and it was found that it is most suitable for stimulating protein synthesizing organelles of hepatocyte doses of 0.40 g / kg of animal weight.
Таким образом, предложенное соединение (I) оказывает выраженное действие на структуру и функцию печени. Соединение (I) оказывает выраженное действие на гепатоциты: в них увеличивается количество митохондрий, лизосом, нормализуется эндоплазматическая сеть и значительно активируется ядро и ядрышко. Перечисленные изменения в печени способствуют улучшению пластических и энергетических функций, что соответствует достижению поставленной цели. Thus, the proposed compound (I) has a pronounced effect on the structure and function of the liver. Compound (I) has a pronounced effect on hepatocytes: the number of mitochondria, lysosomes increases in them, the endoplasmic reticulum normalizes, and the nucleus and nucleolus are significantly activated. These changes in the liver contribute to the improvement of plastic and energy functions, which corresponds to the achievement of the goal.
Широкий спектр действия соединения (1), малая токсичность, доступность позволяет без особых трудностей применять в качестве лечебного средства, для лечения и профилактики токсических поражений печени, что на сегодняшний день является актуальным. The wide spectrum of action of compound (1), low toxicity, and availability make it possible to use it as a therapeutic agent for the treatment and prevention of toxic liver lesions without any particular difficulties, which is currently relevant.
Известная методика ситеза отличается от использованной в изобретении и позволяет получить другие соединения. В основе метода, использованного в заявленной работе, синтез соединения (I) осуществляется в две стадии. По первой стадии процесс идет, видимо, с образованием оксалатного комплекса по уравнению
MoO3+2H2C2O4•2HO __→ MoO(C2O4)2×H2O (a)
Доказательством того, что синтез идет с образованием соединения (а) является:
экспериментальное определение молекулярной массы выделенных кристаллов (а), равное 316 г против 324 г, вычисленных для состава МоО(С2О4)2 ·2Н2О;
содержание Мо(VI) 29,3 ± 0,1(%) (29,6% выч.);
отнесение характеристических полос ИК-спектра соединения (а) в соответствии с Накамото νаs (C= O) 1720, 1688; νs (C=O) 1410; νs (C=O+ δ(O-C=O) 1228; δ (O-C=O)+деф. кольца 480;(Мо-О)конц.+ δ(О-С=О) 372,404 (см-1).The known method of sithes differs from that used in the invention and allows one to obtain other compounds. The method used in the claimed work is based on the synthesis of compound (I) in two stages. In the first stage, the process is apparently proceeding with the formation of an oxalate complex according to the equation
MoO 3 + 2H 2 C 2 O 4 • 2HO __ → MoO (C 2 O 4 ) 2 × H 2 O (a)
The proof that the synthesis proceeds with the formation of compound (a) is:
experimental determination of the molecular weight of the isolated crystals (a) equal to 316 g versus 324 g calculated for the composition of MoO (C 2 O 4 ) 2 · 2H 2 O;
the content of Mo (VI) 29.3 ± 0.1 (%) (29.6% calculated);
assignment of the characteristic bands of the IR spectrum of compound (a) in accordance with Nakamoto ν as (C = O) 1720, 1688; ν s (C = O) 1410; ν s (C = O + δ (OC = O) 1228; δ (OC = O) + def. ring 480; (Mo-O) conc. + δ (O-C = O) 372,404 (cm -1 ).
Необходимо отметить, что ν (Мо-О)мостик. отмеченные [2,3,4] при 590, 730, 761 см-1 не наблюдаются;
ЯМР 13С соединения (а) характеризуется единственным сигналом при 164,26 м. д. что является свидетельством симметричности структуры, поскольку известно, что сигналы одинаково экранированных ядер совпадают.It should be noted that ν (Mo-O) bridge. marked [2,3,4] at 590, 730, 761 cm -1 are not observed;
13 C NMR of compound (a) is characterized by a single signal at 164.26 ppm, which is evidence of the symmetry of the structure, since it is known that the signals of identically screened nuclei coincide.
Уравнение реакции, лежащее в основе второй стадии,
MoO(C2O4)2•H2O+2NH2(CH2)2COOH __→ MoO2[OOC(CH)2NH2]2+2H2C2O4 Методика выделения получившихся соединений.The reaction equation underlying the second stage,
MoO (C 2 O 4 ) 2 • H 2 O + 2NH 2 (CH 2 ) 2 COOH __ → MoO 2 [OOC (CH) 2 NH 2 ] 2 + 2H 2 C 2 O 4 Method for the isolation of the obtained compounds.
В результате синтеза по этой стадии вначале выделяются крупные прозрачные кристаллы, которые по элементному составу, молекулярной массе (экспериментально определенной) соответствуют щавелевой кислоте. Последние могут содержать 0,3-0,6% Мо (VI), видимо, за счет адсорбции Мо-содержащих соединений. Затем из маточного раствора выделяли заявляемое соединение (I). Для того, чтобы оно содержало меньше примесей соединения (а), выделение соединения (I) проводили из бесцветного маточного раствора (полученного после отделения кристаллов соединения (а)) после дополнительного упаривания 930-40оС) и охлаждения. Выделялись мелкие голубоватые кристаллы соединения (I), которые через 2 сут отделили от насыщенного раствора. Операцию повторяли 3-4 раза. С каждым разом остающийся маточный раствор становился более синим и вязким, так что в последующем не представлялось возможным выделить соединение (I) из пастообразной массы. Однако в результате многодневного высушивания (≈ 30 дней) при 45-55оС в смеси появились светлые кристаллы. Из образовавшейся массы удалось выделить белое вещество не растворимое в спирте, которое по свойствам сильно отличается от заявляемого соединения:
а) ИК-спектры имеют индивидуальные полосы ν (ОН), ν(NH2),ν (COOH) и многочисленные ν (Мо-О);
б) имеют спектры ПМР 1Н и ЯМР 13С, отличные от соединения (I);
в) температура плавления (с разложением) отличается от таковой для соединения (I);
г) имеет другой элементный состав (содержание Мо (VI) выше). По перечисленным свойствам это соединение, в котором два атома Мо связаны через мостики карбоксил- и оксалат-ионов, т.е. соединение подобное описанным [1-4] может быть получено, но это совсем другое вещество с другими химическими свойствами.As a result of synthesis at this stage, large transparent crystals are first separated out, which in terms of elemental composition and molecular weight (experimentally determined) correspond to oxalic acid. The latter may contain 0.3-0.6% Mo (VI), apparently due to the adsorption of Mo-containing compounds. Then, the inventive compound (I) was isolated from the mother liquor. In order to contain less impurities compound (a) separating the compound (I) is conducted from a colorless mother liquor (obtained after separation of crystals of compound (a)) after further evaporation 930-40 C.) and cooling. Small bluish crystals of compound (I) were isolated, which after 2 days were separated from the saturated solution. The operation was repeated 3-4 times. Each time, the remaining mother liquor became more blue and viscous, so that subsequently it was not possible to isolate compound (I) from the paste mass. However, as a result of multi-day drying (≈ 30 days) at 45-55 о С, light crystals appeared in the mixture. From the resulting mass, it was possible to isolate a white substance insoluble in alcohol, which in properties is very different from the claimed compound:
a) IR spectra have individual bands ν (OH), ν (NH 2 ), ν (COOH) and numerous ν (Mo-O);
b) PMR spectra are 1 H NMR and 13 C, than the compound (I);
c) the melting point (with decomposition) differs from that for compound (I);
g) has a different elemental composition (the content of Mo (VI) above). According to the listed properties, this is a compound in which two Mo atoms are connected via bridges of carboxyl and oxalate ions, i.e. a compound similar to those described [1-4] can be obtained, but it is a completely different substance with different chemical properties.
В дополнении к изложенному в заявке интересно отметить следующие особенности ИК-спектров соединения (I). Сопоставляя ИК-спектры соединения (а) и (I), удалось выявить δs NH2 при 1524 см-1, присущую только соединению (I) и отсутствующую в оксалатном комплексе, а также отнести полосы при 1080 и 840 к ν CCN. Это позволило определеннее говорить о νas COO (см. табл.3). Некоторое смещение νas COO в низкочастотную область относят за счет перераспределения электронной плотности в структуре лиганда при координации β-аланина через бидентантную карбоксигруппу.In addition to what is stated in the application, it is interesting to note the following features of the IR spectra of compound (I). By comparing the IR spectra of compound (a) and (I), it was possible to detect δ s NH 2 at 1524 cm −1 , which is inherent only in compound (I) and absent in the oxalate complex, and also assign bands at 1080 and 840 to ν CCN. This allowed us to speak more clearly about ν as COO (see Table 3). A certain shift of ν as COO to the low-frequency region is attributed to the redistribution of the electron density in the ligand structure upon coordination of β-alanine through a bidentate carboxy group.
Спектры ПМР 1Н (м.д.) 3,34 т; 3,72 т (триплеты от группы СН2) и широкая полоса с макс. 4,72; ЯМР 13С 177,14; 167,90 (группы СООН), 33,649; 33,634 (СН2). Количество этих полос свидетельствует о симметричности структуры соединения. Небольшой диамагнитный сдвиг наблюдаемый для сигналов 13С, проявившийся в спектрах ЯМР, снятых с внешним стандартом, по сравнению со спектром β-аланина свидетельствует о большей вероятности координации по бидентатаному карбоксилу.PMR spectra 1 N (ppm) 3.34 t; 3.72 t (triplets from the CH 2 group) and a wide strip with max. 4.72; 13 C NMR 177.14; 167.90 (COOH groups), 33.649; 33.634 (CH 2 ). The number of these bands indicates the symmetry of the structure of the compound. The small diamagnetic shift observed for 13 C signals, manifested in NMR spectra taken with an external standard, in comparison with the spectrum of β-alanine indicates a greater likelihood of coordination with respect to the bidentated carboxyl.
Содержание азота в соединении (I) 8,48%
Эффективность биологического действия соединения (I) по сравнению с эталоном приведена в табл.2.The nitrogen content in compound (I) 8.48%
The effectiveness of the biological action of compound (I) in comparison with the standard are given in table.2.
Claims (1)
проявляющий свойства гепатопротектора.Dioxodi-beta-alaninate-molybdenum formula
showing the properties of hepatoprotector.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4941676 RU2052463C1 (en) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4941676 RU2052463C1 (en) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2052463C1 true RU2052463C1 (en) | 1996-01-20 |
Family
ID=21577384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4941676 RU2052463C1 (en) | 1991-06-04 | 1991-06-04 | Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2052463C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2612131C1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-03-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Hepatoprotective chelate cis-s,s-complex of dichloro-di-1,6-(3,5-dimethylisoxazole-4-yl)-2,5-dithiohexane of palladium (ii) |
-
1991
- 1991-06-04 RU SU4941676 patent/RU2052463C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 1. Авторское свидетельство СССР N 381667, кл. C 07D 1/08, 1972. 2. Накамото К. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений. М.: Мир, 1966, с.275. 3. Координационная химия, т.15, в.12, 199 г., с.1587 - 1606. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2612131C1 (en) * | 2015-11-09 | 2017-03-02 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт нефтехимии и катализа Российской академии наук | Hepatoprotective chelate cis-s,s-complex of dichloro-di-1,6-(3,5-dimethylisoxazole-4-yl)-2,5-dithiohexane of palladium (ii) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5049280A (en) | 2,3-dihydroxyterephthalamides as highly effective metal ion sequestering compounds | |
| JP3175940B2 (en) | Use of triarylmethyl radicals and inert carbon free radicals in magnetic resonance imaging | |
| JPH05503072A (en) | Hydroxy-aryl metal chelates for diagnostic NMR imaging | |
| EA007613B1 (en) | A benzenesulfonate salt of (2s,4s)-2-cyano-4-fluoro-1-[(2-hydroxy-1,1-dimethyl)ethylamino]acethylpyrrolidine | |
| EP0883601A1 (en) | Calixarenes and their use for sequestration of metals | |
| AU613890B2 (en) | 4-thiazolidinecarboxylic acid derivative, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US5196412A (en) | Gallium compounds | |
| DE69318711T2 (en) | DESFERRIOXAMINE-B SALTS AND THEIR USE AS AN ORAL EFFECTIVE IRON CHELATE | |
| RU2052463C1 (en) | Dioxo-di-beta-alaninato-molybdenum showing hepatoprotective property | |
| KR100881103B1 (en) | Method for preparing a form of atorvastatin calcium that is substantially free of impurities | |
| JPH0148254B2 (en) | ||
| DE2557145C3 (en) | Tyrosine derivatives, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| RU2054431C1 (en) | DIOXO-BIS D,L-β-PHENYL-a-ALANINATE OF MOLYBDENUM HAVING PROPERTIES OF REDUCER OF LIVER STRUCTURE AT HEPATOSIS | |
| CA2181308A1 (en) | Improving the tolerability of pharmaceutically active beta-amino acids | |
| WO2018068696A1 (en) | Pegylated sinomenine and derivative thereof and preparation method and use of same | |
| JP2001501627A (en) | Novel pentaerythritol derivatives, their preparation and use and intermediates for their synthesis | |
| US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
| DE60005154T2 (en) | S-NITROSOTHIOLE AS AGENTS FOR TREATING MALFUNCTIONS OF THE CIRCUIT | |
| US3982002A (en) | Vincamine 2-ketoglutarate and compositions containing vincamine 2-ketoglutarate | |
| JP6887195B1 (en) | New organogermanium compound | |
| RU2064475C1 (en) | [tris(hydroxymethyl]methyl)ammonium acetylsalicylate showing antiinflammatory, analgetic, antipyretic and antiaggregative activities | |
| JP3103935B2 (en) | Calcium antagonist | |
| RU2050848C1 (en) | Method of camouflaging taste of thymol in dosage forms | |
| Juenge et al. | Analysis of drug contamination from parabens in Theophylline Olamine | |
| WO1989000159A1 (en) | Derivatives of cyclic amino acids, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |