RU2050361C1 - Pentachlorplatinate(iv) of 4-methyl -3-[(2- methyl-4-oxy-5- pirimidimyl) methyl}-5-(2-oxyethyl thiazole having antitumor activity - Google Patents
Pentachlorplatinate(iv) of 4-methyl -3-[(2- methyl-4-oxy-5- pirimidimyl) methyl}-5-(2-oxyethyl thiazole having antitumor activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2050361C1 RU2050361C1 SU5026891A RU2050361C1 RU 2050361 C1 RU2050361 C1 RU 2050361C1 SU 5026891 A SU5026891 A SU 5026891A RU 2050361 C1 RU2050361 C1 RU 2050361C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- thiazole
- antitumor activity
- oxy
- pirimidimyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к производному тиазолия общей формулы
обладающему противоопухолевой активностью, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого комплексного соединения окситиамина с хлоридом платины (IV) в экспериментальной онкологии.The invention relates to new biologically active compounds, namely to a thiazole derivative of the general formula
possessing antitumor activity, and can be used in the pharmaceutical industry. This property suggests the possibility of using this complex compound of oxythiamine with platinum (IV) chloride in experimental oncology.
Известно малотоксичное соединение окситиамин, являющийся антагонистом тиамина (витамина В1), применение которого в экспериментальной онкологии в дозе 400 мг/кг вызывает 3-кратное подавление роста асцитной карциномы Эрлиха, не изменяя хромосомной структуры штамма, одинаково влияя на все клоны опухоли [1]
Однако длительное применение известного препарата ведет к снижению массы тела экспериментальных животных, вызывая при этом диарею, отсутствие аппетита, что препятствует получению требуемого технического результата.The low-toxic compound oxythiamine is known, which is an antagonist of thiamine (vitamin B 1 ), the use of which in experimental oncology at a dose of 400 mg / kg causes a 3-fold suppression of the growth of Ehrlich ascites carcinoma without changing the chromosome structure of the strain, affecting all tumor clones equally [1]
However, long-term use of the known drug leads to a decrease in body weight of experimental animals, causing diarrhea, lack of appetite, which prevents the desired technical result.
Наиболее близким по совокупности признаков и получению требуемого технического результата к изобретению является тормозящее опухолевый рост соединение цис-диаминодихлороплатина (цис-платина, платидиам). Известное соединение оказывает действие в отношении экспериментальных штаммов: саркомы-180, лейкемий Р-388 и La; Са 755, меланомы В-16. В отношении других штаммов, например саркомы-37, действие цис-платины выражено более слабо [2]
Применение цис-платины вызывает повышение количества сестринских хроматидных обменов в клетках костного мозга хомяков, мышей, в сперматоцитах самцов. Введение цис-платины в дозах 1, 2,5 и 5 мг/кг беременным самкам приводит к хромосомным аберрациям в клетках эмбрионов через 6-18 ч [3]
В клинике цис-платина используется для лечения опухолей яичка и яичников, головы и шеи, мочевого пузыря и др. широко используется в комплексной химиотерапии с другими цитостатиками: этопозитом, адриамицином, метатрексатом, винкристипом, 5-фторурацилом [4]
Однако применение известного препарата в клинике вызывает нефро- и кардиотоксичность, токсическое действие на слух, миелосупрессию, тошноту и рвоту [5]
Изобретение направлено на решение задачи, заключающейся в расширении средств воздействия на живой организм за счет увеличения активности вещества и снижения его токсичности. Указанная задача решается получением комплексного соединения окситиамина с хлоридом платины (IV) пентахлороплатината (IV) 4-метил-3-[(2-метил-4-окси-5-пиримидинил)метил] -5-(2-окси- этил)тиазолия, обладающего выраженной противоопухолевой активностью в отношении, например, саркомы-37 и малой токсичностью. Заявляемое соединение зарегистрировано во Всесоюзном научном центре по безопасности биологически активных веществ как новое (N 10363391 от 13.08.91 г.).The closest in combination of features and obtaining the desired technical result to the invention is a tumor growth inhibiting compound of cis-diaminodichloroplatin (cis-platinum, platidiam). The known compound has an effect on experimental strains: sarcoma-180, leukemia P-388 and La; Ca 755, melanoma B-16. In relation to other strains, for example sarcoma-37, the effect of cis-platinum is less pronounced [2]
The use of cis-platinum causes an increase in the number of sister chromatid exchanges in the bone marrow cells of hamsters, mice, and male spermatocytes. The introduction of cis-platinum in doses of 1, 2.5 and 5 mg / kg to pregnant females leads to chromosomal aberrations in embryonic cells after 6-18 hours [3]
In the clinic, cis-platinum is used to treat tumors of the testis and ovaries, head and neck, bladder, etc. It is widely used in complex chemotherapy with other cytostatics: etoposit, adriamycin, metatrexate, vincristip, 5-fluorouracil [4]
However, the use of the known drug in the clinic causes nephro- and cardiotoxicity, toxic effects on hearing, myelosuppression, nausea and vomiting [5]
The invention is aimed at solving the problem of expanding the means of influencing a living organism by increasing the activity of a substance and reducing its toxicity. This problem is solved by obtaining a complex compound of oxythiamine with platinum (IV) chloride pentachloroplatinate (IV) 4-methyl-3 - [(2-methyl-4-hydroxy-5-pyrimidinyl) methyl] -5- (2-hydroxyethyl) thiazolium having pronounced antitumor activity against, for example, sarcoma-37 and low toxicity. The inventive compound is registered in the All-Union Scientific Center for the Safety of Biologically Active Substances as new (N 10363391 from 08.13.91).
П р и м е р 1. К 0,1838 г окситиаминхлорида гидрохлорида в 1 мл дистиллированной воды добавляют 0,2838 г гексахлорплатиновой кислоты (содержание платины 37,5%). Через сутки образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре дистиллированной водой (2х1 мл) и высушивают на воздухе. Выход целевого продукта составляет 0,3 г (86%). Комплекс представляет собой мелкокристаллическое вещество желто-оранжевого цвета с т.пл. > 300оС, трудно растворимое в воде и спиртах, лучше в 0,1 н. НСl и смеси 10% ДМСО + 1% ДМСО + 1% NaCl, не растворимое в ацетоне и углеводородах.PRI me R 1. To 0.1838 g of oxythiamine hydrochloride in 1 ml of distilled water add 0.2838 g of hexachloroplatinic acid (platinum content of 37.5%). After a day, the precipitate formed is filtered off, washed on the filter with distilled water (2x1 ml) and dried in air. The yield of the target product is 0.3 g (86%). The complex is a yellow crystalline crystalline substance with a melting point of > 300 ° C, hardly soluble in water and alcohols, preferably 0.1 n. Hcl and mixtures of 10% DMSO + 1% DMSO + 1% NaCl, insoluble in acetone and hydrocarbons.
Найдено, С 22,27; Н 2,84; S 5,21; Сl 28,05; Pt 30,88. Found, C, 22.27; H 2.84; S 5.21; Cl 28.05; Pt. 30.88.
С12Н16N3O2S PtCl5
Вычислено, С 22,56; Н 2,53; S 5,02; Cl 27,75; Pt 30,54.C 12 H 16 N 3 O 2 S PtCl 5
Calculated, C 22.56; H 2.53; S 5.02; Cl 27.75; Pt. 30.54.
УФ-спектр (0,1 н. НСl), λмакс. нм (lgε ): 367 (4,57).UV spectrum (0.1 N Hcl), λ max . nm (logε): 367 (4.57).
ИК-спектр (КВr + вазелин), см-1: 3485 с, 3175 с, 3095 с, 3005 с, 1745 ср, 1730 ср, 1680 ср, 1640 с, 1290 ср, 1240 ср, 1195 с, 1125 ср, 1070 ср, 1060 ср, 1040 ср, 1010 ср, 925 ср, 910 ср, 880 ср, 830 с, 795 с, 600 ср, 585 ср, 575 с, 547 ср, 535 с, 470 ср, 335 с.IR spectrum (KBr + Vaseline), cm -1 : 3485 s, 3175 s, 3095 s, 3005 s, 1745 sr, 1730 sr, 1680 sr, 1640 s, 1290 sr, 1240 sr, 1195 s, 1125 sr, 1070 Wed, 1060 Wed, 1040 Wed, 1010 Wed, 925 Wed, 910 Wed, 880 Wed, 830 s, 795 s, 600 Wed, 585 Wed, 575 s, 547 Wed, 535 s, 470 Wed, 335 s.
Дифрактограмма (СuK
П р и м е р 2. Противоопухолевое действие изучали на белых беспородных мышах-самках 3-4 месячного возраста (масса 20-22 г), содержавшихся на обычном рационе вивария. Животные были разбиты на контрольную и две экспериментальные группы по 6 мышей в каждой. Всем животным каждой группы внутрибрюшинно вводили клетки саркомы-37 (асцитный вариант) (12х106 клеток/мышь). Через 48 и 96 ч животным одной экспериментальной группы ввели 0,2 мл заявляемого препарата в дозе 1,8 мг/кг, животным другой экспериментальной группы ввели 0,2 мл цис-платины (прототип) в такой же дозе 1,8 мг/кг, а контрольной группе животных 0,2 мл изотонического раствора хлорида натрия. На 7-е сутки опухолевого роста животных забивали, извлекали асцит и определяли среднее количество опухолевых клеток на мышь. Результаты представлены в таблице.PRI me R 2. The antitumor effect was studied on white outbred female mice 3-4 months of age (weight 20-22 g) contained in the usual diet of vivarium. Animals were divided into control and two experimental groups of 6 mice each. All animals of each group were intraperitoneally injected with sarcoma-37 cells (ascites variant) (12x10 6 cells / mouse). After 48 and 96 hours, animals of one experimental group were injected with 0.2 ml of the claimed drug in a dose of 1.8 mg / kg, animals of another experimental group were injected with 0.2 ml of cis-platinum (prototype) in the same dose of 1.8 mg / kg and the control group of animals 0.2 ml of isotonic sodium chloride solution. On the 7th day of tumor growth, the animals were sacrificed, ascites was removed, and the average number of tumor cells per mouse was determined. The results are presented in the table.
Токсичность заявляемого препарата при внутрибрюшинном его введении мышам линии С3Н, определенная по экспресс-методу (см. Фрумин Г.Т. ХФЖ, 1991, N 6, с. 15-18), составила LD50= 124 ± 28 мг/кг, для прототипа LD50=15,8 ± 3,4 мг/кг.The toxicity of the claimed drug when administered intraperitoneally to mice of the C 3 H line, determined by the express method (see Frumin G.T. CJF, 1991, N 6, p. 15-18), was LD 50 = 124 ± 28 mg / kg , for the prototype LD 50 = 15.8 ± 3.4 mg / kg
Строение и состав комплекса I подтверждены спектральными методами и данными элементного анализа. The structure and composition of complex I are confirmed by spectral methods and elemental analysis data.
А I
Б
В ИК-спектре имеются полосы поглощения, отвечающие валентным колебаниям ОН, NH, CHаром. и СНалиф. (3485, 3175, 3095, 3005, 2910 см-1), С=О (1745 см-1), С= N, C=C (1640, 1610, 1555 см-1), С-O (1040 см-1); Pt-N (375 см-1), Pt-Cl (335 см-1). Как и в случае окситиамина пиримидиновый компонент лиганда, судя по спектру (νNH, C=O), существует преимущественно не в окси- (А), а в кетоформе пиримидона (Б). Наличие полосы поглощения связи металл-азот указывает на то, что соединение I не является ионным ассоциатом, а представляет собой внутрисферный комплекс, в котором связь окситиамина с платиной осуществляется непосредственно через атом азота. Трехвалентный четырехкоординационный атом азота связан с ионом металла координационный связью за счет своей неподеленной пары электронов. Четырехвалентный шестикоординационный ион Pt(IV) связан с пятью ионами хлора и одним нейтральным атомом азота пиримидинового цикла окситиамина и, следовательно, имеет заряд -1. Этот заряд нейтрализован положительным зарядом на атоме азота тиазолового фрагмента окситиамина. В целом комплекс I нейтрален, имеет цвиттерионное строение.
A I
B
In the IR spectrum there are absorption bands corresponding to stretching vibrations of OH, NH, CH arom. and CH alif. (3485, 3175, 3095, 3005, 2910 cm -1 ), С = О (1745 cm -1 ), С = N, C = C (1640, 1610, 1555 cm -1 ), С-O (1040 cm - 1 ); Pt-N (375 cm -1 ), Pt-Cl (335 cm -1 ). As in the case of oxythiamine, the pyrimidine component of the ligand, judging by the spectrum (νNH, C = O), exists mainly not in oxy- (A), but in the ketoform of pyrimidone (B). The presence of the absorption band of the metal-nitrogen bond indicates that compound I is not an ionic associate, but is an intra-spherical complex in which the connection of oxythiamine with platinum is carried out directly through the nitrogen atom. The trivalent tetracoordinate nitrogen atom is bonded to the metal ion by a coordination bond due to its lone pair of electrons. The tetravalent six-coordination ion Pt (IV) is bound to five chlorine ions and one neutral nitrogen atom of the pyrimidine ring of oxythiamine and, therefore, has a charge of -1. This charge is neutralized by a positive charge on the nitrogen atom of the thiazole oxythiamine fragment. In general, complex I is neutral and has a zwitterionic structure.
Определение молекулярной структуры комплексов тиамина (прямой аналог окситиамина) с различными металлами, в том числе и с платной, показало, что координация металла происходит исключительно по атому N-1. Квантовохимические расчеты также указывают на то, что протонирование и комплексообразование по атому N-1 энергетически наиболее предпочтительно (см. A.Adeyemo. R. Oderinde, A. Turner et al.//Bull. Soc. chim. Belg. 1987, v. 96, N 1, р. 15-22; А. Bencini, E.Borchi//Inorg. Chim. Acta. 1987, v. 135, p.85-91; N. Hadjiliadis, J.Markopoulos, G.Pneumatikakis et al.//Inorg. Chim. Acta. 1977, v. 25. p.21-31; А. Marzotto, M.B. Cingi, D.A. Clemente//Inorg. Chim. Acta. 1987, v. 135, p. 37-41; J. Kraut, H.J. Reed//Acta cryst. 1962, v. 15, р. 747). С учетом этих литературных данных и принимая во внимание схожесть в строении молекул тиамина и окситиамина (замена NH2-группы на ОН в положении 4 пиримидинового цикла) и электронном распределении в пиримидиновом фрагменте обоих соединений, полагают, что в образовании координационной связи между окситиамином и ионом платины также принимает участие атом азота N-I. Высокая частота валентных колебаний связи N-H в ИК-спектре I согласуется с выводом, что атом азота N-3 не участвует в координации с платиной. Образование ионных ассоциатов или водородных связей могло бы привести к понижению частоты колебаний N-H, однако в данном случае этого не происходит (см. Г. К. Накамото. Инфракрасные спектры неорганических и координационных соединений. М. 1966). Наконец, сходные условия синтеза заявляемого соединения и известного также позволяют предположить и сходство в строении этих комплексных соединений.Determination of the molecular structure of thiamine complexes (a direct analogue of oxythiamine) with various metals, including the paid one, showed that the coordination of the metal occurs exclusively at the N-1 atom. Quantum chemical calculations also indicate that protonation and complexation at the N-1 atom are energetically most preferred (see A. Adeyemo. R. Oderinde, A. Turner et al. // Bull. Soc. Chim. Belg. 1987, v. 96, No. 1, pp. 15-22; A. Bencini, E. Borchi // Inorg. Chim. Acta. 1987, v. 135, p. 85-91; N. Hadjiliadis, J. Markopoulos, G. Pneumatikakis et al.//Inorg. Chim. Acta. 1977, v. 25. p.21-31; A. Marzotto, MB Cingi, DA Clemente // Inorg. Chim. Acta. 1987, v. 135, p. 37-41 ; J. Kraut, HJ Reed // Acta cryst. 1962, v. 15, p. 747). Taking into account these published data and taking into account the similarity in the structure of thiamine and oxythiamine molecules (replacement of the NH 2 group by OH at position 4 of the pyrimidine ring) and the electronic distribution in the pyrimidine fragment of both compounds, it is believed that the formation of the coordination bond between oxythiamine and the ion platinum also involved the nitrogen atom NI. The high frequency of stretching vibrations of the NH bond in the IR spectrum of I is consistent with the conclusion that the nitrogen atom N-3 is not involved in coordination with platinum. The formation of ionic associates or hydrogen bonds could lead to a decrease in the frequency of NH vibrations, but this does not happen in this case (see G. K. Nakamoto. Infrared spectra of inorganic and coordination compounds. M. 1966). Finally, similar synthesis conditions of the claimed compound and the known also suggest similarities in the structure of these complex compounds.
Относительно приведенных данных дифрактограммы. Данные о межплоскостных расстояниях (d) и относительных интенсивностях линий (I/Iо) широко используются для идентификации индивидуальных соединений, смесей веществ и определения их фазового состава. Имеется обширная справочная литература по этим данным, они используются в автоматизированных системах рентгенофазного анализа. Поэтому мы и сочли возможным привести в качестве одной из физико-химических характеристик комплекса 1 указанные рентгенографические данные.Regarding the data of the diffractogram. Data on interplanar distances (d) and relative line intensities (I / I o ) are widely used to identify individual compounds, mixtures of substances and determine their phase composition. There is an extensive reference literature on these data; they are used in automated x-ray phase analysis systems. Therefore, we considered it possible to cite the indicated X-ray diffraction data as one of the physicochemical characteristics of complex 1.
Claims (1)
проявляющий противоопухолевую активность.(IV) 4-methyl-3 - [(2-methyl-4-hydroxy-5-pyrimidinyl) methyl-5- (2-hydroxyethyl) thiazolium pentachloroplatinate
showing antitumor activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5026891 RU2050361C1 (en) | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Pentachlorplatinate(iv) of 4-methyl -3-[(2- methyl-4-oxy-5- pirimidimyl) methyl}-5-(2-oxyethyl thiazole having antitumor activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU5026891 RU2050361C1 (en) | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Pentachlorplatinate(iv) of 4-methyl -3-[(2- methyl-4-oxy-5- pirimidimyl) methyl}-5-(2-oxyethyl thiazole having antitumor activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2050361C1 true RU2050361C1 (en) | 1995-12-20 |
Family
ID=21596686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU5026891 RU2050361C1 (en) | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Pentachlorplatinate(iv) of 4-methyl -3-[(2- methyl-4-oxy-5- pirimidimyl) methyl}-5-(2-oxyethyl thiazole having antitumor activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2050361C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245340C2 (en) * | 1999-04-13 | 2005-01-27 | Анормед, Инк. | Cisplatinum complex and method for its preparing |
-
1991
- 1991-12-23 RU SU5026891 patent/RU2050361C1/en active
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 1. Требухина Р.В. Особенности метаболизма тиамина в организме при росте злокачественных опухолей. Минск, 1984, с.198-200. * |
| 2. Софьина З.П. и др. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина, 1980, с.62. * |
| 3. Mutat Res, 1989, v.216, N 5, p.307. * |
| 4. J.Canser. 1989, v.60, N 11, p.2609-2612. * |
| 5. J.Cancer Chemother and Phar m acvb, 1989, v.25, N 1, p.1-9. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2245340C2 (en) * | 1999-04-13 | 2005-01-27 | Анормед, Инк. | Cisplatinum complex and method for its preparing |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Sundquist et al. | Synthesis, characterization, and biological activity of cis-diammineplatinum (II) complexes of the DNA intercalators 9-aminoacridine and chloroquine | |
| US5107007A (en) | Bis-platinum complexes as chemotherapeutic agents | |
| HUT60747A (en) | Process for producing new trans-platinum compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP1322654B1 (en) | Platinum complexes as antitumour agents | |
| WO1990005734A1 (en) | Water soluble 1,2-diaminocyclohexane platinum (iv) complexes as antitumor agents | |
| EP0471709B1 (en) | Ruthenium(iii) complexes as antineoplastic agents | |
| Al-Janabi et al. | Spectroscopic, biological activity studies, and DFT calculations, of Pd (II) and Pt (II) complexes of 4-Methylene-3-phenyl-3, 4-dihydroquinazoline-2 (1H)-thione | |
| RU2050361C1 (en) | Pentachlorplatinate(iv) of 4-methyl -3-[(2- methyl-4-oxy-5- pirimidimyl) methyl}-5-(2-oxyethyl thiazole having antitumor activity | |
| Galimova et al. | Silver (I) complexes based on cyclic arsine ligands: Synthesis, structure and bioactivity | |
| US4687780A (en) | Anti-tumor compounds of platinum | |
| EP1377552A1 (en) | Metal complexes and therapeutic uses thereof | |
| WO2003018593A2 (en) | Platinum(ii)- and platinum(iv)-complexes and their use | |
| HU203246B (en) | Process for producing antitumoural platinum(iv)-diamine complex and pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| Tella et al. | Synthesis and biological studies of Co (II) and Cd (II) 5-(3, 4, 5-trimethoxybenzyl) pyrimidine-2, 4-diamine (Trimethoprim) complexes | |
| KR101566568B1 (en) | Platinum complex compound and utilization of the same | |
| WO2004099224A1 (en) | Carboplatin-type platinum (ii) complexes | |
| DE69005676T2 (en) | Platinum complexes and anti-tumor agents containing them as active ingredients. | |
| Rukk et al. | Complexes of Zinc (II)-and Copper (II) Perchlorates with Nicotinamide: Synthesis, Structure, Cytotoxicity | |
| KAWAI et al. | Synthesis, structure and antitumor activity of a new water-soluble platinum complex,(1R, 2R-cyclohexanediamine-N, N')[2-hydroxy-4-oxo-2-pentenoato (2-)-O2] platinum (II) | |
| WO2002074304A2 (en) | Composition containing a gallium (iii) complex and a therapeutically effective cytostatic agent | |
| CA1281327C (en) | Anti-tumour platinum complexes, their preparation and their use | |
| Tyagi et al. | Metal–5‐Fluorouracil–Histamine Complexes: Solution, Structural, and Antitumour Studies | |
| GB2304712A (en) | Complex | |
| Alcolea Palafox et al. | Structural Study of a La (III) Complex of a 1, 2, 3-Triazole Ligand with Antioxidant Activity. Antioxidants 2023, 12, 1872 | |
| Feng | Approaches to the Search of Platinum Anticancer Agents: Derivatizing Current Drugs and Incorporating HDAC Inhibition |