RU2049783C1 - Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2049783C1 RU2049783C1 SU884613512A SU4613512A RU2049783C1 RU 2049783 C1 RU2049783 C1 RU 2049783C1 SU 884613512 A SU884613512 A SU 884613512A SU 4613512 A SU4613512 A SU 4613512A RU 2049783 C1 RU2049783 C1 RU 2049783C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- carried out
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical class C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 13
- -1 4-methylpiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHRXPOLYCUTZAM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 YHRXPOLYCUTZAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPDINCURCCHBQE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical class C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC=C1 ZPDINCURCCHBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPVRJEIPIYNFNT-UHFFFAOYSA-L [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [B+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O KPVRJEIPIYNFNT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XGINAUQXFXVBND-UHFFFAOYSA-N 1,2,6,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound N1CC=CN2CCCC21 XGINAUQXFXVBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005968 1-Decanol Substances 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QHDWSQNLUDZXKQ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CN=C21 QHDWSQNLUDZXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEBIUWYVITANL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-7-(1-methylpiperazin-2-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1CCNCC1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 OMEBIUWYVITANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAMWRYINJFGPJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 FBAMWRYINJFGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве препаратов, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: способ получения производных хинолинкарбоновых кислот ф-лы I взаимодействием соединения II с соединением III и образующееся соединение IV гидролизуют, с выделением соединения I в свободном виде или в виде соли. Структура соединений I, II, III, IV с соответствующими значениями радикалов приведены в тексте описания. 8 з. п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новому способу получения производных 1-замещенной-7-(незамещенный или замещенный пиперазино)-6-фтор-8-(незамещенной или фторзамещенной)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I
и их фармацевтически приемлемых солей, где R1 означает незамещенный или замещенный 1 или 2 атома галогена фенил или группу общей формулы -CH2CR6R7R8, в которой R6, R7 и R8 означают атом водорода или галогена;
R2 пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R3 атом водорода или фтора.
R2 пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R3 атом водорода или фтора.
Известно, что группа производных 7-замещенной карбоновой кислоты общей формулы I, в которой R2 означает пиперазинил, 4-метилпиперазинил, R1 группу общей формулы CH2CR6R7R8, в которой R6, R7 и R8 означает атом водорода или галогена, а R3 атом фтора, обладает высокой антибактериальной активностью (J. Med. Chem. 1986, 
, 445; Drugs of Fut 1984, 
23-я Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1983, Abst, 658, 7-й Int. Symp. Fut. Trends Chemother 1986, 
). Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия 6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов (бельгийская заявка 887874, патент Великобритании 2057444, патент Австрии 537813 и европейский патент 1064489).
Другая группа 7-замещенных-хинолин-3-карбоновых кислот общей формулы I, у которых R1 означает незамещенный или замещенный 1 или 2-атомами галогена фенил, R2-пиперазинил или 4-метилпиперазинил, а R3 атом водорода, также обладает высокой антибактериальной активностью (24 Intersci Conf. Antimicrob Agents Chemother. 1984, Abst. 72-79, Antimicrob Agents Chemother. 1987, 619, Antimicrob Agents Chemother. 1986, 192-208). Эти соединения могут быть получены путем взаимодействия 1-замещенной фенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты и циклических аминов в присутствии растворителя при 100оС в течение 20 ч (европейский патент 131839 J. Med. Chem. 1558, J. Med. Chem. 1987, 504).
Целью изобретения является новый способ получения производных хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I, у которых R1 означает незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами галогена фенил или группу общей формулы -CH2CR6R7R8, в которой R6, R7 и R8 означают атом водорода или галогена; R2 пиперазинил или 4-метилпиперазинил, а R3 атом водорода или фтора, и их фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы II
где R означает атом галогена, алифатическую ацилокси-группу с 2-6 атомами углерода или ароматическую ацилокси-группу с 7-11 атомами углерода, R4 атом фтора или хлора, а R1 и R2 имеют приведенные определения, с амином общей формулы III
R5N
NH где R5 означает атом водорода или метил, или его соли; гидролиза, образующегося в результате соединения общей формулы IV
где R, R1, R2 и R3 имеют приведенные определения, после или без выделения его из реакционной смеси и, при желании, перевод полученного соединения общей формулы I в его соль или выделение его в свободном виде из его соли.
R5N
Преимущество способа в соответствии с настоящим изобретением состоит в том, что с его помощью можно получать соединения общей формулы I простым образом, с очень высоким выходом и при небольшой продолжительности реакции.
Борпроизводные общей формулы IV являются новыми соединениями.
По предпочтительному варианту осуществления предлагаемого способа борпроизводное общей формулы IV переводят в целевую хинолин-3-карбоновую кислоту общей формулы I без предварительного выделения его из реакционной смеси.
Реакцию борпроизводных общей формулы II с амином общей формулы III при желании можно проводить в присутствии инертного органического растворителя и кислотосвязывающего агента.
В качестве инертного органического растворителя предпочтительно использовать амиды кислот, например, диметилформамид, диметилацетамид, кетоны, например, ацетон, метилэтилкетон, простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, сложные эфиры, например этилацетат, металацетат, этилпропионат, сульфоксиды, например диметилсульфоксид, спирты, например метанол, этанол, 1-деканол, бутанол.
В качестве кислотосвязывающего агента можно использовать органические или неорганические основания. В качестве примеров органических оснований можно назвать триалкиламины, в частности пиридин, 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундек-5-ен, 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон-ен, 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан, а предпочтительными неорганическими основаниями являются гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов. Таким образом, в качестве кислотосвязывающего агента предпочтительно использовать карбонат калия, гидрокарбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид кальция и т.п. или избыток амина общей формулы III.
Реакцию между борпроизводным общей формулы II и амином общей формулы III в зависимости от используемого растворителя можно проводить при температуре от 0 до 200оС. Продолжительность реакции может варьироваться в пределах между получасом и 10 ч. Она зависит кроме того от температуры. Если реакция проводится при более высокой температуре, то продолжительность ее может быть уменьшена. Приведенные условия проведения реакции являются предпочтительными. Проведение ее однако возможно и при других условиях.
Соединения общей формулы IV могут быть подвергнуты гидролизу с образованием соответствующей хинолин-3-карбоновой кислоты общей формулы I после или без выделения их из реакционной смеси. Гидролиз можно проводить в кислой или щелочной среде. Соединения общей формулы IV осаждаются из реакционной смеси, например путем ее охлаждения, и при желании могут быть выделены, например, путем фильтрации или центрифугирования.
Щелочной гидролиз предпочтительно проводить при нагревании, с помощью гидроксида или карбоната щелочного металла или гидроксида щелочноземельного металла, используемых в виде водных растворов. Предпочтительно использовать для этой цели водный раствор гидроксида натрия или калия, карбоната натрия или калия или гидроксида кальция. Можно на стадии гидролиза использовать и органические амины, например триэтиламин.
Кислотный гидролиз предпочтительно проводить с использованием водного раствора минеральной кислоты. По предпочтительному варианту гидролиз соединения общей формулы IV проводят путем нагревания его с водным раствором хлористоводородной кислоты, бромистого водорода, серной или фосфорной кислот. Можно проводить гидролиз и с помощью органической кислоты, например уксусной, пропионовой и т.д.
Гидролиз соединений общей формулы IV можно проводить и в водной среде в присутствии смешивающегося с водой органического растворителя. Для этой цели можно использовать, например спирты, такие как метанол, этанол, кетоны, такие как ацетон, простые эфиры, такие как диоксан, амиды кислот, такие как диметилформамид, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, или пиридин.
Образующаяся в результате гидролиза хинолин-3-карбоновая кислота общей формулы I может быть выделена из реакционной смеси, например путем установления нужного значения рН водного раствора и отделения выпадающих кристаллов, например путем фильтрации или центрифугирования, или же лиофилизации водной реакционной смеси.
Соединения общей формулы I могут быть переведены известным способом в фармацевтически приемлемые соли. Так, предпочтительно могут быть получены кислые аддитивные соли, например соли, образованные путем взаимодействия соединений формулы I с галоидоводородными кислотами, сульфоновыми кислотами, серной кислотой или органическими кислотами. Предпочтительными солями являются хлориды, бромиды, арилсульфонаты, метансульфонаты, малеаты, фумараты, бензоаты и т.п. Соединения общей формулы I образуют соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также других ионов металлов. Таким образом, можно получить натриевые, калиевые, магниевые, серебряные, медные и др. соли.
Соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть переведены в гидраты (например полугидраты, тригидраты и т.д.). Этот перевод осуществляется обычным способом.
Предметом настоящего изобретения являются также новые соединения общей формулы IV, у которых R, R1, R2 и R3 имеют приведенные определения.
Исходные материалы общей формулы II могут быть получены путем взаимодействия 1-фенил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро- хинолин-3-карбоновой кислоты (европейский патент 131839) или 1-этил-6,7,8-трифтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоно- вой кислоты (патент Великобритании 2057440) с борпроизводным, например соединением общей формулы V
B
R в которой R означает атом галогена или алифатическую ацилокси-группу с 7-11 атомами углерода, или фторборатом в водной или органической среде.
B
Более подробно изобретение объясняется на следующих примерах. Объем защиты его однако не ограничивается этими примерами.
П р и м е р 1. 1,59 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-
, 
(-дифторбора подвергают взаимодействию при 100 Сов течение 3 ч с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида. Затем к реакционной смеси добавляют 12,6 мл 6 мас./об. водного раствора гидроксида натрия и проводят гидролиз, нагревая смесь в течение 2 ч. После этого реакционную смесь фильтруют, добавлением 96 мас./об. уксусной кислоты устанавливают рН ее равным 7 и разбавляют 15 мл воды. Реакционную смесь для кристаллизации охлаждают в течение ночи, выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 1,61 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазино-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 234-236оС.
Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45.
C16H17F2N3O3.
Найдено, C 56,75; H 5,02; N 12,48.
П р и м е р 2. 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-
, 
)-бис (диацетат-
)-бора подвергают взаимодействию с 1,29 г пиперазина в 8 мл диметилсульфоксида при 110оС в течение 2 ч. После этого к реакционной смеси добавляют 20 мл 3 мас./об. водного раствора гидроксида натрия, кипятят ее в течение часа с обратным холодильником, фильтруют и устанавливают с помощью 96 мас./об. уксусной кислоты рН 7. После охлаждения и разбавления 10 мл воды выпадающие кристаллы отфильтровывают и высушивают. В результате получают 1,59 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-пиперазинохино- лин-3-карбоновой кислоты золотистого цвета. Т.пл. 234оС.
Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45.
C16H17F2N3O3.
Найдено, C 57,03; H 5,11; N 12,51.
П р и м е р 3. Как и в случае примера 2, подвергаются взаимодействию 1,06 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолин-3-карбоксилат-
, 
)-бис(пр опионат-
- бора с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида, после чего к реакционной смеси добавляют 6,3 мл 6 мас./об. водного раствора гидроксида натрия и кипятят ее в течение часа с обратным холодильником. После фильтрации рН смеси устанавливают равным 7, добавляя к ней 96 мас./об. уксусную кислоту, затем добавляют к ней 10 мл воды и охлаждают в течение ночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. В результате получают 0,74 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4 -оксо-7-пиперазинохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 232-236оС.
Вычислено, C 56,90; H 5,07; N 12,45.
C16H17F2N3O3.
Найдено, C 56,85; H 5,00; N 12,39.
П р и м е р 4. Таким же образом, как и в случае примера 1, 1,59 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоксилат-
, 
)- дифтор-бора подвергают взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиперазина в 8 мл диметилсульфоксида. В результате получают 1,54 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1- метилпиперазино)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 237-240оС.
Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91.
C17H19F2N3O3
Найдено, C 58,00; H 5,46; N 11,95.
Найдено, C 58,00; H 5,46; N 11,95.
П р и м е р 5. Таким же образом, как и в случае примера 2, 1,99 г (1-этил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-
, 
)-бис(ацетат-
)-бора подвергают взаимодействию с 1,5 г 1-метилпиперазина. В результате получают 1,5 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпипера- зино)-хинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 238-240оС.
Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91.
C17H19F2N3O3.
Найдено, C 58,19; H 5,53; N 11,87.
П р и м е р 6. Таким же образом, как и в случае примера 3 1,06 г (1-этил-6-7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбокси- лат-
, 
)- бис-(пропионат-
)-бора подвергают взаимодействию с 0,75 г 1-метилпиперазина. В результате получают 0,79 г 1-этил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-метилпиперазино)-хинолин-3-карбоно вой кислоты. Т.пл. 239-240оС.
Вычислено, C 58,10; H 5,45; N 11,91.
C17H19F2N3O3.
Найдено, C 57,95; H 5,37; N 11,90.
П р и м е р 7. 0,46 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-хлор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат-
, 
)- бис(ацетат-
)-бора подвергают взаимодействию с 0,6 г N-метилпиперазина. Реакцию проводят в среде 5 мл диметилсульфоксида при 110оС в течение часа. После этого к реакционной смеси добавляют 10 мл 5 мас./об. водного раствора гидроксида натрия, кипятят ее в течение 2 ч с обратным холодильником, устанавливают с помощью 96 мас./об. уксусной кислоты рН, равным 7, охлаждают, выпадающие кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой. В результате получают 3,54 г 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 282-284оС. Полученную карбоновую кислоту растворяют при нагревании в разбавленном растворе хлористоводородной кислоты, раствор упаривают в вакууме и в результате получают хлористоводородную соль 1-(4'-фторфенил)-6-фтор-7-(N-метилпиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт разлагается при температуре выше 270оС.
Вычислено, C 63,15; H 4,79; N 10,52.
C21H19F2N3O3.
Найдено, C 63,27; H 4,89; N 10,35.
Claims (9)
1. Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот общей формулы I
где R1 незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами галогена фенил или группа общей формулы CH2CR6R7R8, где R6, R7 и R8 водород или галоген;
R2 пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R3 водород или фтор,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где R алифатическая ацилоксигруппа с 2 6 атомами углерода или ароматическая ацилоксигруппа с 7 11 атомами углерода;
R4 хлор или фтор,
с производным пиперазина общей формулы III
где R5 водород или метил, или его соли,
гидролиз образующегося в результате соединения общей формулы IV
где R R3 имеют указанные значения,
после или без выделения его из реакционной смеси с переводом полученного соединения общей формулы I в его свободном виде из его соли.
где R1 незамещенный или замещенный 1 или 2 атомами галогена фенил или группа общей формулы CH2CR6R7R8, где R6, R7 и R8 водород или галоген;
R2 пиперазинил или 4-метилпиперазинил;
R3 водород или фтор,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы II
где R алифатическая ацилоксигруппа с 2 6 атомами углерода или ароматическая ацилоксигруппа с 7 11 атомами углерода;
R4 хлор или фтор,
с производным пиперазина общей формулы III
где R5 водород или метил, или его соли,
гидролиз образующегося в результате соединения общей формулы IV
где R R3 имеют указанные значения,
после или без выделения его из реакционной смеси с переводом полученного соединения общей формулы I в его свободном виде из его соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с амином общей формулы III в присутствии органического растворителя, предпочтительно амида кислоты, сульфоксида, кетона спирта, простого или сложного эфира.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию соединения общей формулы II с соединением общей формулы III проводят в присутствии кислотосвязывающего агента.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве кислотосвязывающего агента используют амин или избыток соединения общей формулы III.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в кислой среде.
7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что реакцию проводят с использованием органической или неорганической кислоты, преимущественно соляной, серной или уксусной.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в щелочной среде.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что используют гидроксид щелочного или щелочноземельного металла или органическое основание, предпочтительно водный раствор триэтиламина.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2858/87 | 1987-06-24 | ||
| HU285887A HU200175B (en) | 1987-06-24 | 1987-06-24 | Process for producing quinolinecarboxylic acid derivatives |
| PCT/HU1988/000036 WO1988010253A1 (en) | 1987-06-24 | 1988-05-20 | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2049783C1 true RU2049783C1 (ru) | 1995-12-10 |
Family
ID=10961408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU884613512A RU2049783C1 (ru) | 1987-06-24 | 1988-05-20 | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD271114A5 (ru) |
| HU (1) | HU200175B (ru) |
| RU (1) | RU2049783C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2219175C2 (ru) * | 1997-11-24 | 2003-12-20 | Байер Акциенгезелльшафт | Способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот |
-
1987
- 1987-06-24 HU HU285887A patent/HU200175B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-05-20 RU SU884613512A patent/RU2049783C1/ru active
- 1988-06-24 DD DD88317123A patent/DD271114A5/de not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Европейский патент N 031839, кл. C 07D 401/04, 1984. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2219175C2 (ru) * | 1997-11-24 | 2003-12-20 | Байер Акциенгезелльшафт | Способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT47097A (en) | 1989-01-30 |
| DD271114A5 (de) | 1989-08-23 |
| HU200175B (en) | 1990-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT58056A (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| KR970005911B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산 유도체를 제조하는 제조방법 | |
| US4981966A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| US5091530A (en) | Baron chelates of quinoline carboxylic acids | |
| RU2049783C1 (ru) | Способ получения производных хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EP0248876B1 (en) | Process for the preparation of 1-methylamino-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| JP2825641B2 (ja) | キノリンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR970005910B1 (ko) | 퀴놀린 카복실산의 제조방법 | |
| US5380845A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| US5294712A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| RU2044734C1 (ru) | Способ получения хинолинкарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей и соединение | |
| RU2002744C1 (ru) | Способ получени 1-замещенной 6-фтор-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты | |
| US5284950A (en) | Process for the preparation of quinoline carboxyolic acids | |
| JPS61143363A (ja) | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| NO172743B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kinolincarboxylsyrederivater | |
| HK1003996B (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids |