[go: up one dir, main page]

RU2048467C1 - Method of synthesis of heterocyclic compounds and heterocyclic compounds - Google Patents

Method of synthesis of heterocyclic compounds and heterocyclic compounds Download PDF

Info

Publication number
RU2048467C1
RU2048467C1 SU904743235A SU4743235A RU2048467C1 RU 2048467 C1 RU2048467 C1 RU 2048467C1 SU 904743235 A SU904743235 A SU 904743235A SU 4743235 A SU4743235 A SU 4743235A RU 2048467 C1 RU2048467 C1 RU 2048467C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
dihydropyridazin
aminophenyl
yield
lower alkyl
Prior art date
Application number
SU904743235A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Олави Хайкала Хеймо
Юхани Хонканен Эркки
Калеви Леннберг Кари
Тапио Норе Пентти
Иохан Пюстюнен Ярмо
Мария Луиро Анне
Кюллики Пиппури Айно
Original Assignee
Орион Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион Ихтюмя Ой filed Critical Орион Ихтюмя Ой
Application granted granted Critical
Publication of RU2048467C1 publication Critical patent/RU2048467C1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: organic chemistry. SUBSTANCE: method involves treatment of aminophenyl-4,5-dihydropyridazine-3(2H)-one with nitric acid followed by interaction of prepared diazonium compound with product of activated methylene group. 6-(4)-1,1-Dicyanomethylidenehydrazino-(phenyl)-4,5-dihydropyr- idazine-3(2H)-one is synthesized, m. p. is 283 C. Synthesized compound is used in medicine, in cardiology. EFFECT: improved method of synthesis. 3 tbl

Description

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их солям, а также к новым промежуточным продуктам. The invention relates to new heterocyclic compounds and their salts, as well as to new intermediates.

Данные соединения являются полезными в качестве агентов, стимулирующих деятельность сердца, антигипертонических агентов и сосудорасширяющих для лечения застойной сердечной недостаточности. Соединения являются новыми. These compounds are useful as agents that stimulate the activity of the heart, antihypertensive agents and vasodilators for the treatment of congestive heart failure. Compounds are new.

Новые соединения соответственно изобретению являются гетероциклическими соединениями формулы l

Figure 00000001
C Y-NH
Figure 00000002
A-Het (I)
где Het представляет одну из следующих групп:
Figure 00000003
или
Figure 00000004
O
Figure 00000005

где R11, R13, и R14 представляют независимо водород или низшую алкильную группу, Z представляет S, 0 или NH; А обозначает валентную связь, -СН=СН- или -СН2-СН2-группу; R1 и R2 независимо представляют собой нитро, циано, галоидную, амино, карбоксамидо, фенильную, бензоильную, ароильную, пиридильную, алкоксикарбонильную, ацильную или одну из следующих групп:
-CON
Figure 00000006
или
Figure 00000007
C C
Figure 00000008
или -COCH2COOR8
где R6 представляет собой водород или низшую алкильную группу, R8представляет собой низший алкил, R7 представляет собой циано или COOR10представляет собой низший алкил, или R1 и R2 вместе образуют замещенное или незамещенное циклогексановое кольцо или 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать 1 или 2 атома азота; R3, R4 и R5 представляют независимо водород или низшую алкильную группу; У представляет собой азот.The novel compounds of the invention are heterocyclic compounds of formula l
Figure 00000001
C Y-NH
Figure 00000002
A-Het (I)
where Het represents one of the following groups:
Figure 00000003
or
Figure 00000004
O
Figure 00000005

where R 11 , R 13 , and R 14 independently represent hydrogen or a lower alkyl group, Z represents S, 0 or NH; A represents a valence bond, —CH = CH— or —CH 2 —CH 2 group; R 1 and R 2 independently represent nitro, cyano, halide, amino, carboxamido, phenyl, benzoyl, aroyl, pyridyl, alkoxycarbonyl, acyl or one of the following groups:
-CON
Figure 00000006
or
Figure 00000007
CC
Figure 00000008
or -COCH 2 COOR 8
where R 6 represents hydrogen or a lower alkyl group, R 8 represents lower alkyl, R 7 represents cyano or COOR 10 represents lower alkyl, or R 1 and R 2 together form a substituted or unsubstituted cyclohexane ring or 5- or 6- a member ring, which may contain 1 or 2 nitrogen atoms; R 3 , R 4 and R 5 independently represent hydrogen or a lower alkyl group; Y represents nitrogen.

Кроме того, данное предложение относится к новым промежуточным продуктам формулы II в
H2N

Figure 00000009
CH CH
Figure 00000010
O (II)
где R3, R4, R11 и R13 имеют указанные значения.In addition, this proposal relates to new intermediates of formula II in
H 2 N
Figure 00000009
CH CH
Figure 00000010
O (II)
where R 3 , R 4 , R 11 and R 13 have the indicated meanings.

Согласно предложенному способу соединение формулы II
H2N

Figure 00000011
A-Het (II)
где R3, R4, A и Het имеют указанные значения, обрабатывают азотной кислотой с образованием диазониевого соединения, имеющего формулу III
+N
Figure 00000012
A-Het (III)
где R3, R4, A и Het имеют указанные значения. Затем диазониевому соединению III дается возможность реагировать с соединением, имеющим активированную метиленовую группу формулы IV
Figure 00000013
CH2
Термин "низший алкил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы включает радикалы как с прямой, так и разветвленной цепью с числом атомов углерода от 1 до 7, предпочтительно 1-4, наиболее предпочтительно 1-2. Специфическими примерами алкильных и низших алкильных остатков соответственно являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил, гексил, октил, децил и додецил, включая их различные изомеры с разветвленной цепью.According to the proposed method, the compound of formula II
H 2 N
Figure 00000011
A-Het (II)
where R 3 , R 4 , A and Het have the indicated meanings, are treated with nitric acid to form a diazonium compound having the formula III
+ N
Figure 00000012
A-Het (III)
where R 3 , R 4 , A and Het have the indicated meanings. Then, the diazonium compound III is allowed to react with a compound having an activated methylene group of formula IV
Figure 00000013
CH 2
The term “lower alkyl”, as used herein, alone or as part of another group, includes both straight and branched chain radicals with carbon numbers from 1 to 7, preferably 1-4, most preferably 1-2. Specific examples of alkyl and lower alkyl residues, respectively, are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl and dodecyl, including their various branched chain isomers.

Термин "ацил", применяемый здесь сам по себе или как часть другой группы, относится к алкилкарбонильной или алкенилкарбонильной группе, причем алкильная и алкенильная группа имеют указанные значения. The term “acyl”, as used herein, alone or as part of another group, refers to an alkylcarbonyl or alkenylcarbonyl group, the alkyl and alkenyl group having the indicated meanings.

Соли соединений, которые применяются, могут получаться известными способами. Физиологически приемлемые соли полезны в качестве активных медикаментов, однако предпочтительными являются соли с щелочными или щелочно-земельными металлами. Salts of the compounds that are used may be prepared by known methods. Physiologically acceptable salts are useful as active medicaments, but salts with alkali or alkaline earth metals are preferred.

Соединения, относящиеся к изобретению, формируются в дозаторных формах с использованием принципов известных специалисту в данной области техники. Соединения, относящиеся к изобретению, применяются к пациенту как таковые или в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в препарате составляет от примерно 1 до 100% по массе. Выбор подходящих ингредиентов для готовых препаративных форм обычен для специалиста в данной области техники. Очевидно, что могут также использоваться подходящие носители, растворители, гельобразующие ингредиенты, ингредиенты, образующие дисперсию, антиоксиданты, скрашивающие агенты, вещества, придающие сладость, смачивающие соединения и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники. Compounds related to the invention are formed in dosage forms using principles known to those skilled in the art. The compounds of the invention are applied to the patient as such or in combination with suitable pharmaceutical excipients in the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, emulsions, suspensions or solutions, wherein the content of the active compound in the preparation is from about 1 to 100% by weight . The selection of suitable ingredients for the formulation is customary for one skilled in the art. Obviously, suitable carriers, solvents, gel forming ingredients, dispersion forming ingredients, antioxidants, coloring agents, sweeteners, wetting compounds and other ingredients commonly used in the art can also be used.

Композиции даются энтерально или парэнтерально, причем самым легким и предпочтительным способом является оральный путь. The compositions are given enterally or parenterally, with the oral route being the easiest and most preferred way.

Композиции формируются в зависимости от цели, которая ставится медициной, причем вполне удовлетворительными являются обычные таблетки, не имеющие покрытия. Иногда целесообразно использовать таблетки с покрытиями, то есть так называемые энтеротаблетки, для гарантии того, чтобы медикамент достиг нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы. Compositions are formed depending on the goal set by the medicine, and conventional tablets without coating are quite satisfactory. It is sometimes advisable to use coated tablets, i.e. the so-called enterotablets, to ensure that the medication reaches the right part of the gastrointestinal tract. Dragees and capsules may also be used.

Общепринятым способом возможно изготавливать готовые препаративные формы, которые высвобождают активный ингредиент медленно в течение пролонгированного периода времени. In a conventional manner, it is possible to formulate formulations that release the active ingredient slowly over a prolonged period of time.

Также можно давать желаемую дозу медикамента, используя суппозитории или медицинские свечи. Суппозитория также даются в том случае, когда желательным является системное действие в отношении пациентов, у которых имеет склонность к тошноте и аналогичные симптомы. You can also give the desired dose of medication using suppositories or medical candles. Suppositories are also given when a systemic effect is desired for patients who have a tendency to nausea and similar symptoms.

Настоящие соединения могут даваться одни или в сочетании с другими медикаментами. The present compounds may be given alone or in combination with other medicines.

Застойная сердечная недостаточность характеризуется понижением минутного сердечного выброса и увеличением давления в правом и левом желудочке. Эти гемодинамические состояния могут давать симптомы одышки, отечности и усталости. Congestive heart failure is characterized by a decrease in cardiac output and an increase in pressure in the right and left ventricle. These hemodynamic conditions can produce symptoms of shortness of breath, swelling, and fatigue.

Лечение застойной сердечной недостаточности обычно концентрируется на трех основных факторах, определяющих сердечную активность: конечно-диастолическое давление (предварительная нагрузка), импеданс (нагрузка, преодолеваемая мышцей при сокращении) и сократимость. Расширение сосудов может улучшать сердечную функцию путем уменьшения предварительной нагрузки и/или нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении. Минутный сердечный выброс или минутный объем сердца может увеличиваться непосредственно путем увеличения сократимости. The treatment of congestive heart failure usually focuses on three main factors that determine cardiac activity: end-diastolic pressure (preload), impedance (the load that the muscle overcomes during contraction) and contractility. Vasodilatation can improve cardiac function by reducing the preload and / or load overcome by muscle contraction. Minute cardiac output or cardiac output may increase directly by increasing contractility.

Тяжесть застойной сердечной недостаточности обычно классифицируется в соответствии с категориями Нью-Йоркской сердечной ассоциации: Класс I, II, III или IV. Терапевтическая польза от уменьшения предварительной нагрузки и нагрузки, преодолеваемой мышцей при сокращении, или увеличения сократимости может варьировать как среди классов, так и индивидуальных пациентов. Поэтому может оказаться благоприятным иметь соединения, которые дают варьирующиеся степени расширения сосудов и увеличения сократимости. The severity of congestive heart failure is usually classified according to the categories of the New York Heart Association: Class I, II, III, or IV. The therapeutic benefits of reducing the preload and the load overcome by the muscle during contraction, or increasing contractility, can vary both among classes and individual patients. Therefore, it may be advantageous to have compounds that give varying degrees of vasodilation and increased contractility.

В настоящее время ряд соединений, механизм которых основан на ингибировании фосфордиэстераза-изозима III (PDEIII), проходит клинические испытания на лечение застойной сердечной недостаточности. Эти соединения увеличивают сократимость сердечной мышцы и вызывают расширение сосудов. Однако, возможно, что применение данных соединений в течение длительного времени ведет к перегрузке кальцием сердечной мышцы, что может давать толчок аритмии. Расширение сосудов, основание на ингибировании PDEIII, имеет преимущество и таким образом также желательно, чтобы настоящие соединения были бы ингибиторами PDEIII. Тем не менее, главным механизмом увеличения сердечной сократимости должен быть механизм, который не дает кальциевой перегрузки. Такими механизмами, которые не вызывают перегрузку кальцием, являются усиление оборота внутриклеточного кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани и увеличение чувствительности к кальцию сократительного белка.Currently, a number of compounds whose mechanism is based on the inhibition of phosphodiesterase-isozyme III (PDE II I) are undergoing clinical trials for the treatment of congestive heart failure. These compounds increase contractility of the heart muscle and cause vasodilation. However, it is possible that the use of these compounds for a long time leads to calcium overload of the heart muscle, which can give rise to arrhythmia. Vasodilatation, the basis for the inhibition of PDE III , has the advantage and it is therefore also desirable that the present compounds be PDE III inhibitors. However, the main mechanism for increasing cardiac contractility should be a mechanism that does not give calcium overload. Such mechanisms that do not cause calcium overload are an increase in the turnover of intracellular calcium released from the sarcoplasmic reticular tissue and an increase in the sensitivity of the contractile protein to calcium.

Толчок сокращению сердечной мышцы и сосудистой гладкой мышцы дает соответственно связь кальция с тропонином и с кальмодулином. Для того, чтобы обеспечить увеличение сокращения сердечной мышцы и избежать сокращения сосудов, мишенью настоящих соединений был выбран тропонин. Таким образом, главным методом отбора было измерение времени ретенции соединения на колонке жидкостной афинной хроматографии высокой разрешающей способности (HPLAC) с тропонином с использованием подвижной фазы без кальция (раствора EDTA) этилендиаминтетрауксусной кислоты (в табл. 1) или с 30 мМ кальция (Са2+ раствор в табл. 1) для выяснения связывания с тропонином в зависимости от кальция. Промышленно или коммерчески доступный тропонин сочетался с матрицей Selecti Spher-10ТМактивированной трезил-кремнеземной HPLAC колонки (размер 10 см х 5 мм). Соединения пропускались через колонку со скоростью потока 1 мл/мин и обнаруживались УФ-спектрофотометрическим путем.An impulse to the contraction of the heart muscle and vascular smooth muscle gives, respectively, a connection of calcium with troponin and calmodulin. In order to provide an increase in contraction of the heart muscle and avoid contraction of blood vessels, troponin was chosen as the target of these compounds. Thus, the main selection method was to measure the retention time of the compound on a high resolution liquid affinity chromatography (HPLAC) column with troponin using the mobile phase without calcium (EDTA solution) of ethylenediaminetetraacetic acid (Table 1) or with 30 mM calcium (Ca 2 + solution in table 1) to determine the binding to troponin depending on calcium. Industrial or commercially available troponin was combined with a Selecti Spher-10 TM matrix of activated tresyl silica HPLAC columns (size 10 cm x 5 mm). Compounds were passed through the column at a flow rate of 1 ml / min and were detected by UV spectrophotometry.

Ингибирование DPEIII изучалось с использованием ферментного препарата, выделенного из сердца собак и морских свинок, согласно методу Alajoutsijarvi и Nissi nen (Anal. Biochem. 165, 128-132, 1987).Inhibition of DPE III was studied using an enzyme preparation isolated from the hearts of dogs and guinea pigs according to the method of Alajoutsijarvi and Nissinen (Anal. Biochem. 165, 128-132, 1987).

Результаты изучения представлены в табл. 2. The results of the study are presented in table. 2.

Кардиотоническое действие соединения изучалось на изолированной, приводимой в движение электрическим путем папиллярной мышце правого желудочка морской свинки. Для того, чтобы сравнить кардиотоническое действие, основание на ингибировании PDEш, с действием, основанным на других механизмах, эксперименты проводились в обычном промывочном растворе Tyrode (Otani et. al. Japan. J. Pharmacol. 45, 425, 1987), а также в растворе с карбахолом для устранения кардиотонического действия вследствие ингибирования PDEш (Alousi and Johnson, Circulation, 73 (uppl. III), 10-23, 1986). В некоторых из экспериментов удалялся межклеточный или внеклеточный кальций, чтобы продемонстрировать, что настоящие соединения не функционируют путем изменения входа кальция в клетки, что участок действия, соединенный в действительности располагается внутри клетки, а не на клеточной мембране (табл. 3). То же самое проверялось с помощью использования блокатора входа кальция верапамила в промывочном растворе. The cardiotonic effect of the compound was studied on an isolated, electrically driven papillary muscle of the right ventricle of a guinea pig. In order to compare the cardiotonic effect, the base on the inhibition of PDE, with the action based on other mechanisms, the experiments were carried out in the usual Tyrode wash solution (Otani et. Al. Japan. J. Pharmacol. 45, 425, 1987), as well as a solution with carbachol to eliminate the cardiotonic effect due to inhibition of PDEш (Alousi and Johnson, Circulation, 73 (uppl. III), 10-23, 1986). In some of the experiments, extracellular or extracellular calcium was removed to demonstrate that the present compounds do not function by altering the entry of calcium into the cells, that the site of action connected is actually located inside the cell, and not on the cell membrane (Table 3). The same was verified by using the verapamil calcium inlet blocker in the wash solution.

Результаты показывают, что соединения, согласно изобретению, имеют значительно зависящее от кальция связывание с тропонином по сравнению со ссылочными соединениями (табл. 1). Существование механизма, который не зависим от межклеточного кальция, подтверждалось исследованием способности соединений вызывать тонические судороги папиллярной мышцы морской свинки в отсутствии межклеточного кальция. Для того, чтобы подтвердить, что данный внутриклеточный механизм не связан с ингибированием PDEIII, испытывался карбахол для сдвига кривых зависимости ответной реакции соединений от дозы. Настоящие соединения имеют, по крайней мере, один кардиотонический механизм действия, который не связан с ингибированием фермента PDEIII, потому, что кривые нескольких соединений доза ответная реакция не сдвигались вправо в присутствии карбахола (табл. 3). Способность настоящих соединений вызывать тонические судороги в отсутствии межклеточного кальция (табл. 3) показывает, что механизм зависимости от РDE является усилением оборота кальция, высвобождаемого из саркоплазматической ретикулярной ткани, и/или увеличения чувствительности к кальцию сократительных белков. В дополнение к изложенному настоящие соединения являются также более сильными ингибиторами РDЕIII в опыте на сердечной мышце собаки и морской свинки, чем ссылочные соединения (табл. 2).The results show that the compounds according to the invention have a significantly calcium-dependent binding to troponin compared to reference compounds (Table 1). The existence of a mechanism that is independent of intercellular calcium was confirmed by a study of the ability of compounds to cause tonic convulsions of papillary muscle of guinea pig in the absence of intercellular calcium. In order to confirm that this intracellular mechanism is not associated with PDE III inhibition, carbachol was tested to shift the dose response curves of the compounds. The present compounds have at least one cardiotonic mechanism of action that is not associated with the inhibition of the PDE III enzyme because the curves of several dose response compounds did not shift to the right in the presence of carbachol (Table 3). The ability of these compounds to cause tonic convulsions in the absence of intercellular calcium (Table 3) shows that the mechanism of dependence on PDE is an increase in the turnover of calcium released from sarcoplasmic reticular tissue and / or an increase in the sensitivity of calcium to contractile proteins. In addition to the foregoing, the present compounds are also more potent PDE III inhibitors in the experiment on the cardiac muscle of dogs and guinea pigs than reference compounds (Table 2).

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами. The invention is illustrated, but not limited to the following examples.

П р и м е р 1. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(фенил)- 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 1. 6- (4-) 1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) - 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he.

К раствору, содержащему 0,95 г 6-(4-аминофенил)-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)она и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в 37,5 мл воды, добавлялось при перемешивании и охлаждении (0-5оС) 0,38 г нитрита натрия в 2,5 мл воды. Через 10 мин добавлялся раствор 0,33 г малононитрила в 2,5 мл воды. Раствор перемешивался в течение 1,5 ч при комнатной температуре, после чего рН доводилось до 6,0 раствором ацетата натрия. Продукт отфильтровывался, промывался водой и этанолом.To a solution containing 0.95 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) it and 2.5 ml of concentrated hydrochloric acid in 37.5 ml of water was added with stirring and cooling (0- 5 ° C) 0.38 g of sodium nitrite in 2.5 ml of water. After 10 min, a solution of 0.33 g of malononitrile in 2.5 ml of water was added. The solution was stirred for 1.5 hours at room temperature, after which the pH was adjusted to 6.0 with sodium acetate solution. The product was filtered off, washed with water and ethanol.

Выход 1,25 г, т. пл. 283оС.Yield 1.25 g, mp 283 about S.

П р и м е р 2. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(фенил) пиридазин-3(2Н)он. PRI me R 2. 6- (4-) 1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) pyridazin-3 (2H) one.

0,36 г 6-(4-аминофенил)пиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитридом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.36 g of 6- (4-aminophenyl) pyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitride and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,45 г, т. пл. 300оС.Yield 0.45 g, mp 300 about S.

П р и м е р 3. 6-(4-)1-циано-1-этоксикарбонилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-пиридазин-3-(2Н)он. Example 3. 6- (4-) 1-cyano-1-ethoxycarbonylmethylene dihydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3- (2H) one.

0,37 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этилцианоацетатом как описано в примере 1. Выход 0,5 г, т. пл. 235-239оС.0.37 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and ethyl cyanoacetate as described in example 1. Yield 0.5 g, mp 235-239 about S.

П р и м е р 4. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(-2- гидроксифенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 4. 6- (4-) 1,1-dicyanomethylidenehydrazino (-2-hydroxyphenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,4 г 6-(4-амино-2-гидроксифенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.4 g of 6- (4-amino-2-hydroxyphenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,2 г, т. пл. 168-171оС.Yield 0.2 g, mp 168-171 about S.

П р и м е р 5. 6-(4-)1-циано-1-(N,N-диэтиламинокарбонил/ метилиденгидразино/фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. Example 5.6- (4-) 1-cyano-1- (N, N-diethylaminocarbonyl / methylidenehydrazino / phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,5 г 6-(4-аминофенил)4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилцианоацетамидом. 0.5 g of 6- (4-aminophenyl) 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and N, N-diethylcyanoacetamide.

Выход 0,29 г, т. пл. 200-205оС.Yield 0.29 g, mp. 200-205 about C.

П р и м е р 6. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино(фенил)- 4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он. PRI me R 6. 6- (4-) 1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) - 4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,2 г 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.2 g of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,25 г, т. пл. 258-263оС.Yield 0.25 g, mp 258-263 about S.

П р и м е р 7. 6-(4-)1,1-диацетилметилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 7. 6- (4-) 1,1-diacetylmethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he.

0,45 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1. 0.45 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 2,4-pentanedione as described in example 1.

Выход 0,7 г, т. пл. 218-223оС. Yield 0.7 g, mp 218-223 ° C.

П р и м е р 8. 6-(4-(1-этоксикарбонил-1-нитрометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 8. 6- (4- (1-ethoxycarbonyl-1-nitromethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этилнитроацетатом как описано в примере 1. 0.57 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and ethyl nitroacetate as described in Example 1.

Выход 0,90 г, т. пл. 237-241оС.Yield 0.90 g, mp. 237-241 about S.

П р и м е р 9. 6-(4-(1-ацетил-14(N,N-диэтиламинокарбонил (метилиденгидразино)фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и N,N-диэтилацетоацетамидом.PRI me R 9. 6- (4- (1-acetyl-14 (N, N-diethylaminocarbonyl (methylidenehydrazino) phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he
0.5 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and N, N-diethylacetoacetamide.

Выход 0,26 г, т. пл. 257-262оС.Yield 0.26 g, mp 257-262 about S.

П р и м е р 10. 6-(4-(1-этоксикарбонил-1-(4-пиридил) метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. Example 10.6- (4- (1-ethoxycarbonyl-1- (4-pyridyl) methylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этил 4-пиридилацетатом. 0.57 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and ethyl 4-pyridyl acetate.

Выход 0,67 г, т. пл. 225-230оС.Yield 0.67 g, mp 225-230 about C.

П р и м е р 11. 6-(4-(1,1-бис(этоксикарбонил(метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин- 3(2Н
0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и диэтилмалонатом как описано в примере 1.PRI me R 11. 6- (4- (1,1-bis (ethoxycarbonyl (methylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin- 3 (2H
0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and diethyl malonate as described in example 1.

Выход 0,4 г, т, пл. 175-178оС.Yield 0.4 g, t, pl. 175-178 about S.

П р и м е р 12. 6-(4-(1-ацетил-1-этоксикарбонил(метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридаз ин-3
0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этилацетоацетатом как описано в примере 1.PRI me R 12. 6- (4- (1-acetyl-1-ethoxycarbonyl (methylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazine in-3
0.5 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and ethyl acetoacetate as described in Example 1.

Выход 0,34 г, т. пл. 110-115оС.Yield 0.34 g, mp 110-115 about S.

П р и м е р 13. 6-(4-(2,6-диоксо-1-циклогексилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 13. 6- (4- (2,6-dioxo-1-cyclohexylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 1,3-циклогександионом как описано в примере 1. 0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 1,3-cyclohexanedione as described in Example 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 253-256оС.Yield 0.6 g, mp 253-256 about S.

П р и м е р 14. 6-(4-(3,5-диметил(4-пиразолиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 14. 6- (4- (3,5-dimethyl (4-pyrazolidinehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he.

0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 3,5-диметилпиразолом как описано в примере 1. 0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 3,5-dimethylpyrazole as described in example 1.

Выход 0,4 г, т. пл. 315-318оС.Yield 0.4 g, mp 315-318 about S.

П р и м е р 15. 6-(4-(1,1-бис)этоксикарбонил)метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигид- ропиридазин-3(2Н)он. Example 15. 6- (4- (1,1-bis) ethoxycarbonyl) methylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-pyridazin-3 (2H) one.

Раствор, содержащий 0,60 г хлоргидрата 6-(4-гидразинофенил)- 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она и 0,45 г диэтилкетомалоната в 10 мл 50% этанола, перемешивался в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавлялась вода и продукт отфильтровывался и промывался водой. A solution containing 0.60 g of 6- (4-hydrazinophenyl) hydrochloride - 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) she and 0.45 g of diethyl ketomalonate in 10 ml of 50% ethanol was stirred for 3 hours at room temperature. Water was added and the product was filtered and washed with water.

Выход 0,35 г, т. пл. 176-178оС.Yield 0.35 g, mp 176-178 about S.

П р и м е р 16. 6-(4-(1-ацетил-1-фенилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 16. 6- (4- (1-acetyl-1-phenylmethylidenhydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he.

0,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 3-фенил-2-бутаноном как описано в примере 1. 0.5 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 3-phenyl-2-butanone as described in example 1.

Выход 0,12 г, т. пл. 113-118оС.Yield 0.12 g, mp 113-118 about S.

П р и м е р 17. 6-(4-(1-хлор-1 этоксикарбонил(метилиденгидразино(фенил)-4,5-ди- гидропиридазин-3(2Н)он. Example 17.6- (4- (1-chloro-1 ethoxycarbonyl (methylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и этил 2-хлорацетатоацетатом как описано в примере 1. 0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and ethyl 2-chloroacetoacetate as described in Example 1.

Выход 0,45 г, т. пл. 225оС.Yield 0.45 g, mp 225 about S.

П р и м е р 18. 6-(4-(1-карбоксамидо-4,5- дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 18. 6- (4- (1-carboxamido-4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и цианоацетамидом как описано в примере 1. 0.57 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and cyanoacetamide as described in Example 1.

Выход 0,79 г, т. пл. 350оС.Yield 0.79 g, mp 350 about S.

П р и м е р 19. 6-(4-(1-ацетил-1-бензоилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 19. 6- (4- (1-Acetyl-1-benzoylmethylidenhydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 4-фенил-2,4-бутандионом. 0.57 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 4-phenyl-2,4-butanedione.

Выход 0,29 г, т. пл. 195-198оС.Yield 0.29 g, mp. 195-198 about S.

П р и м е р 20. 6-(4-1-циано-1-(2-пиридил)метилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2 Н)он
0,57 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 4-пиридилацетонитрилом.PRI me R 20. 6- (4-1-cyano-1- (2-pyridyl) methylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2 N) he
0.57 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 4-pyridylacetonitrile.

Выход 0,83 г, т. пл. 279-283оС.Yield 0.83 g, mp 279-283 about S.

П р и м е р 21. 6-(4-(1,1-диацетилметилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он. PRI me R 21. 6- (4- (1,1-diacetylmethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,4 г 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 2,4-пентандионом как описано в примере 1. 0.4 g of 6- (4-aminophenyl) -5-methyl-4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 2,4-pentanedione as described in example 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 194-196оС.Yield 0.6 g, mp 194-196 about S.

П р и м е р 22. 6-(4-(1-амино-1-карбоксамидометилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3 (2Н)
Соединение, полученное в примере 17, растворялось в концентрированном аммиаке и перемешивалось в течение 5 ч при комнатной температуре. Продукт отфильтровывался, промывался водой и сушился. Т. пл. 260-266оС.PRI me R 22. 6- (4- (1-amino-1-carboxamidomethylidenhydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H)
The compound obtained in example 17 was dissolved in concentrated ammonia and stirred for 5 hours at room temperature. The product was filtered off, washed with water and dried. T. pl. 260-266 about S.

П р и м е р 23. 6-(4-(2,2-бис)этоксикарбонил(винил) аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 23. 6- (4- (2,2-bis) ethoxycarbonyl (vinyl) aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

Раствор, содержащий 0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она и 0,45 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 5 мл сухого этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения продукт отфильтровывался и промывался этанолом. A solution containing 0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) she and 0.45 g of diethylethoxymethylene malonate in 5 ml of dry ethanol was heated under reflux for 1.5 hours. After cooling, the product was filtered off and washed with ethanol.

Выход 0,3 г, т. пл. 164оС.Yield 0.3 g, mp 164 about S.

П р и м е р 24. 6-(4-(2,2-дициановинил)аминофенил)- 4,5-дигидропиридазин3(2Н)он. PRI me R 24. 6- (4- (2,2-dicyanovinyl) aminophenyl) - 4,5-dihydropyridazin3 (2H) he.

Раствор, содержащий 0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро- пиридазин-3(2Н)она и 0,3 г этоксиметиленмалононитрила в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,25 г, т. пл. 290-295оС.A solution containing 0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) she and 0.3 g of ethoxymethylene malononitrile in 5 ml of ethanol was heated under reflux for 1 h. Yield 0 , 25 g, mp 290-295 about S.

П р и м е р 25. 6-(4-(2,2-диацетилвинил)-аминофенил)- 4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 25. 6- (4- (2,2-diacetylvinyl) -aminophenyl)-4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

Раствор, содержащий 0,38 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин- 3(2Н)она и 0,4 г 3-этоксиметилен-2,4-пентандиона в 5 мл этанола, нагревался с обратным холодильником в течение 1 ч. Выход 0,3 г, т. пл. 218-222оС.A solution containing 0.38 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) she and 0.4 g of 3-ethoxymethylene-2,4-pentanedione in 5 ml of ethanol was heated under reflux in within 1 h. Yield 0.3 g, mp 218-222 about S.

П р и м е р 26. 6-(4-(1-этоксикарбонил-1-этоксикарбонил (ацетил)метилиденгидразино)(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 26. 6- (4- (1-ethoxycarbonyl-1-ethoxycarbonyl (acetyl) methylidenehydrazino) (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,37 г 6-(4-аминофенил)4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 0,43 г диэтил 3-кетоглутарата, как описано в примере 1. 0.37 g of 6- (4-aminophenyl) 4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 0.43 g of diethyl 3-ketoglutarate, as described in example 1.

Выход 0,75 г, т. пл. 174-181оС.Yield 0.75 g, mp 174-181 about S.

П р и м е р 27. 6-(4-(1,1-дицианометилиден-N-метил (гидразино(фенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 27. 6- (4- (1,1-dicyanomethylidene-N-methyl (hydrazino (phenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) he.

Раствор, содержащий 0,28 г соединения, описанного в примере 1, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялся этанол с последующим добавлением воды. Т. пл. 247-250оС.A solution containing 0.28 g of the compound described in Example 1, 0.16 ml of methyl iodide and 0.2 g of potassium carbonate was heated under reflux for 6 hours. The solvent was evaporated and ethanol was added, followed by the addition of water. T. pl. 247-250 about C.

П р и м е р 28. 6-(4-(2-амино-1, 1,3-трицианопропенилиден (гидразинофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. PRI me R 28. 6- (4- (2-amino-1, 1,3-tricyanopropenylidene (hydrazinophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,37 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 0,28 г 2-амино-1-пропенил-1, 1,3-трикарбонитрилом как показано в примере 1. 0.37 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 0.28 g of 2-amino-1-propenyl-1, 1,3-tricarbonitrile as shown in the example 1.

Выход 85% т. пл. больше 300оС.Yield 85% mp more than 300 about C.

П р и м е р 29. 6-(4-(1,1-дицианометилиден-N-метил (гидразино)фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он. Example 29. 6- (4- (1,1-Dicyanomethylidene-N-methyl (hydrazino) phenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) one.

Раствор, содержащий 0,28 г соединения, описанного в примере 6, 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия, нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался и добавлялось 2 мл этанола с последующим добавлением 5 мл воды. Продукт отфильтровывался и сушился. A solution containing 0.28 g of the compound described in Example 6, 0.16 ml of methyl iodide and 0.2 g of potassium carbonate was heated under reflux for 6 hours. The solvent was evaporated and 2 ml of ethanol was added, followed by 5 ml of water. The product was filtered and dried.

Выход 0,2 г, т. пл. 161-165оС.Yield 0.2 g, mp 161-165 about S.

П р и м е р 30. 6-(4-(2-амино-1,3-дициано-3-метоксикарбонилпропенилиден)гидра- зинофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)он. Example 30. 6- (4- (2-amino-1,3-dicyano-3-methoxycarbonylpropenylidene) hydrazinophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) one.

0,37 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и 0,35 г метил 3-амино- 2,4-дицианокротоната как описано в примере 1. 0.37 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydropyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and 0.35 g of methyl 3-amino-2,4-dicyanocrotonate as described in Example 1.

Выход 0,5 г, т. пл. больше 300оС.Yield 0.5 g, mp more than 300 about C.

П р и м е р 31. 6-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3(2Н)он. PRI me R 31. 6- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,44 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-4-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.44 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-4-methylpyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,3 г, т. пл. 240-245оС.Yield 0.3 g, mp 240-245 about S.

П р и м е р 32. 2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5(4Н)он. PRI me R 32. 2- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5 (4H) one.

0,76 г 2-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-1,3,4-оксадиазин-5(4Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.76 g of 2- (4-aminophenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-oxadiazin-5 (4H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,65 г, т. пл. 350оС (разложение).Yield 0.65 g, mp 350 about C (decomposition).

П р и м е р 33. (Е)-6-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он. Example 33. (E) -6- (2- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) ethenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,23 г 6-(2-(4-аминофенил)этенил)-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.23 g of 6- (2- (4-aminophenyl) ethenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,3 г, т. пл. 195-200оС.Yield 0.3 g, mp 195-200 about S.

П р и м е р 34. (Е)-6-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)он. PRI me R 34. (E) -6- (2- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) ethenyl) -5-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,47 г 6-(2-(4-аминофенил(этенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.47 g of 6- (2- (4-aminophenyl (ethenyl) -5-methylpyridazin-3 (2H) it was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 325оС (разложение).Yield 0.6 g, mp 325 ° C (decomposition).

П р и м е р 35. 6-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этил)-4,5-дигидро-5-метил-пиридазин-3(2Н)он. PRI me R 35. 6- (2- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) ethyl) -4,5-dihydro-5-methyl-pyridazin-3 (2H) one.

0,45 г 6-(2-(4-аминофенил(этил)-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.45 g of 6- (2- (4-aminophenyl (ethyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,59 г, т. пл. 153-157оС.Yield 0.59 g, mp 153-157 about S.

П р и м е р 36. 6-(2,5-диметил-4-(1,1-дицианометилиденгидразино(фенил)-4,5-дигидро-5-метилпи рида
0,46 г 6-(4-амино-2,5-диметилфенил)-4,5-дигидро-5- метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1.PRI me R 36. 6- (2,5-Dimethyl-4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyrid
0.46 g of 6- (4-amino-2,5-dimethylphenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,6 г, т. пл. 197-199оС.Yield 0.6 g, mp 197-199 about S.

П р и м е р 37. 6-(4-)1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5-метилпиридазин-3(2Н)он. PRI me R 37. 6- (4-) 1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -5-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,2 г 6-(4-аминофенил)5-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.2 g of 6- (4-aminophenyl) 5-methylpyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,2 г, т. пл. 265-273оС.Yield 0.2 g, mp 265-273 about S.

П р и м е р 38. PRI me R 38.

6-(4-(1,1-дицианометилиден-N-метил- гидразино)фенил)-4,5- дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он. 6- (4- (1,1-dicyanomethylidene-N-methyl-hydrazino) phenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) one.

Раствор 0,28 г 6-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)она (пример 6), 0,16 мл метилиодида и 0,2 г карбоната калия в 10 мл ацетона нагревался с обратным холодильником в течение 6 ч. Растворитель выпаривался в вакууме и остаток обрабатывался 50% смесью этанол-вода. Продукт отфильтровывался, выход 0,2 г, т. пл. 161-165оС.A solution of 0.28 g of 6- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) it (example 6), 0.16 ml of methyl iodide and 0.2 g potassium carbonate in 10 ml of acetone was heated under reflux for 6 h. The solvent was evaporated in vacuo and the residue was treated with 50% ethanol-water mixture. The product was filtered off, yield 0.2 g, mp 161-165 о С.

П р и м е р 39. 6-(4-(1-циано-1-карбамидометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)он. PRI me R 39. 6- (4- (1-cyano-1-carbamidomethylidenhydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) one.

0,48 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-метилпиридазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и цианоцетамидом как описано в примере 1. 0.48 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methylpyridazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and cyanoacetamide as described in Example 1.

Выход 0,66 г, т. пл. 261-265оС.Yield 0.66 g, mp 261-265 about S.

П р и м е р 40. 4-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)фталазин-1-(2Н)он. PRI me R 40. 4- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) phthalazin-1- (2H) one.

0,23 г 4-(4-аминофенил(фталазин-1(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.23 g of 4- (4-aminophenyl (phthalazin-1 (2H)) it was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,25 г, т. пл. 350оС (разложение).Yield 0.25 g, mp 350 about C (decomposition).

П р и м е р 41. 5-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)он. PRI me R 41. 5- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -5,6-dihydro-6-methyl-1,3,4-thiadiazin-2 (3H) one.

0,25 г 5-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-6-метил-1,3,4- тиадиазин2(3Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.25 g of 5- (4-aminophenyl) -5,6-dihydro-6-methyl-1,3,4-thiadiazine 2 (3H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in Example 1.

Выход 0,29 г, т. пл. 225-229оС.Yield 0.29 g, mp. 225-229 about S.

П р и м е р 42. 2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5(4Н)он. PRI me R 42. 2- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-triazin-5 (4H) one.

0,19 г 2-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-1,3,4-триазин-5(4Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.19 g of 2- (4-aminophenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-triazin-5 (4H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,24 г, т. пл. больше 350оС.Yield 0.24 g, mp more than 350 about C.

П р и м е р 43. 6-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин-3(2Н)он. PRI me R 43. 6- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-1,2,4-triazin-3 (2H) one.

1,5 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-5-метил-1,2,4-триазин3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 1.5 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-5-methyl-1,2,4-triazine 3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,9 г, т. пл. больше 350оС (разлож.).Yield 0.9 g, mp. more than 350 about C (decomp.).

П р и м е р 44. 5-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)он. PRI me R 44. 5- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2 (3H) one.

0,28 г 5-(4-аминофенил)-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.28 g of 5- (4-aminophenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2 (3H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in Example 1.

Выход 0,21 г, т. пл. 210-215оС.Yield 0.21 g, mp 210-215 about S.

П р и м е р 45. 6(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)он. PRI me R 45. 6 (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) -4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 (2H) one.

0,3 г 6-(4-аминофенил)-4,5-дигидро-1,2,4-триазин-3(2Н)она обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.3 g of 6- (4-aminophenyl) -4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3 (2H) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1.

Выход 0,41 г, т. пл. больше 350оС (разлож.).Yield 0.41 g, mp more than 350 about C (decomp.).

П р и м е р 46. 5-(2-(4-(1,1-дицианометилиденгидразино (фенил)этенил)-5,6-дигидро-1,3,4-тиадиазин-2(3Н)он. PRI me R 46. 5- (2- (4- (1,1-dicyanomethylidenehydrazino (phenyl) ethenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2 (3H) one.

0,4 г 5-(2-(4-аминофенил)этенил)-5,6-дигидро-1,3,4- тиадиазин-2(3Н)она (пример 47) обрабатывалось нитритом натрия и малононитрилом как описано в примере 1. 0.4 g of 5- (2- (4-aminophenyl) ethenyl) -5,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2 (3H) she (example 47) was treated with sodium nitrite and malononitrile as described in example 1 .

Выход 0,34, т. пл. больше 350оС (разлож.).Yield 0.34, mp. more than 350 about C (decomp.).

Claims (3)

1. Способ получения гетероциклических соединений общей формулы
Figure 00000014

где Het одна из следующих групп:
Figure 00000015

Figure 00000016

где R1 1, R1 3 и R1 4 независимо водород или низшая алкильная группа;
Z S, O или NH;
A валентная связь,-CH-CH- или -CH2 CH2-группа;
R1 и R2 независимо нитро-, циано-, галогеновая, амино-, карбоксамидо, фенильная, бензоильная, пиридильная, алкоксикарбонильная, ацильная группа или одна из следующих групп:
Figure 00000017

или COCH2COOR8
где R6 водород или низшая алькильная группа;
R8 низший алкил;
R7 циано- или CCOR1 0, где R1 0 низший алкил,
или R1 и R2 вмиесте образуют замещенное или незамещенное циклогексановое кольцо, или 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота;
R3 R5 независимо водород или низшая алкильная группа; Y - N,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Figure 00000018

где R3, R4, А и Het имеют указанные значения,
подвергают обработке азотистой кислотой и полученное при этом соединение общей формулы
Figure 00000019

где R3, R4, A и Het имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
Figure 00000020

где R1 и R2 имеют указанные значения,
в присутствии кислоты при пониженной температуре с последующим в случае необходимости алкилированием полученного продукта.1. The method of obtaining heterocyclic compounds of the General formula
Figure 00000014

where Het is one of the following groups:
Figure 00000015

Figure 00000016

where R 1 1 , R 1 3 and R 1 4 independently hydrogen or a lower alkyl group;
ZS, O or NH;
A valence bond, —CH — CH— or —CH 2 CH 2 group;
R 1 and R 2 are independently nitro, cyano, halogen, amino, carboxamido, phenyl, benzoyl, pyridyl, alkoxycarbonyl, acyl group or one of the following groups:
Figure 00000017

or COCH 2 COOR 8
where R 6 is hydrogen or a lower alkyl group;
R 8 lower alkyl;
R 7 cyano or CCOR 1 0 , where R 1 0 lower alkyl,
or R 1 and R 2 together form a substituted or unsubstituted cyclohexane ring, or a 5- or 6-membered ring containing 1 or 2 nitrogen atoms;
R 3 R 5 independently hydrogen or a lower alkyl group; Y - N
characterized in that the compound of the general formula
Figure 00000018

where R 3 , R 4 , A and Het have the indicated meanings,
subjected to treatment with nitrous acid and the resulting compound of General formula
Figure 00000019

where R 3 , R 4 , A and Het have the indicated meanings,
reacted with a compound of the general formula
Figure 00000020

where R 1 and R 2 have the indicated meanings,
in the presence of acid at a reduced temperature, followed by, if necessary, alkylation of the resulting product. 2. Гетероциклические соединения общей формулы
Figure 00000021

где R3 и R4 независимо водород, низшая алкильная группа;
R1 1 и R1 3 независимо водород или низшая алкильная группа.2. Heterocyclic compounds of the general formula
Figure 00000021

where R 3 and R 4 independently hydrogen, a lower alkyl group;
R 1 1 and R 1 3 are independently hydrogen or a lower alkyl group. 3. Соединение по п. 2, которое представляет собой 5-(2-)4-аминофенил(этенил)-5,6-1,3,4-тиадиазин-2(3H)он. 3. The compound according to claim 2, which is 5- (2-) 4-aminophenyl (ethenyl) -5,6-1,3,4-thiadiazin-2 (3H) one.
SU904743235A 1989-02-11 1990-02-09 Method of synthesis of heterocyclic compounds and heterocyclic compounds RU2048467C1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8903130.6 1989-02-11
GB898903130A GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-02-11 Substituted pyridazinones

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU925011896A Division RU2068844C1 (en) 1989-02-11 1992-06-29 Derivatives of nitrogen-containing heterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts with alkaline or alkaline-earth metals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2048467C1 true RU2048467C1 (en) 1995-11-20

Family

ID=10651554

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743235A RU2048467C1 (en) 1989-02-11 1990-02-09 Method of synthesis of heterocyclic compounds and heterocyclic compounds
SU914895242A RU1836362C (en) 1989-02-11 1991-05-05 A method for obtaining 5-[2-(4- aminophenyl)ethenyl] -5,6-dihydro-1,3,4 -thiadiazine-2- (3h)-ones
SU925011896A RU2068844C1 (en) 1989-02-11 1992-06-29 Derivatives of nitrogen-containing heterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts with alkaline or alkaline-earth metals

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895242A RU1836362C (en) 1989-02-11 1991-05-05 A method for obtaining 5-[2-(4- aminophenyl)ethenyl] -5,6-dihydro-1,3,4 -thiadiazine-2- (3h)-ones
SU925011896A RU2068844C1 (en) 1989-02-11 1992-06-29 Derivatives of nitrogen-containing heterocyclic compounds or their pharmaceutically acceptable salts with alkaline or alkaline-earth metals

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5019575A (en)
EP (1) EP0383449B1 (en)
JP (1) JP3011955B2 (en)
CN (1) CN1036265C (en)
AT (1) ATE127456T1 (en)
AU (1) AU619648B2 (en)
CA (1) CA2009678C (en)
CZ (1) CZ286036B6 (en)
DD (1) DD293112A5 (en)
DE (1) DE69022078T2 (en)
DK (1) DK0383449T3 (en)
ES (1) ES2078939T3 (en)
FI (1) FI96511C (en)
GB (2) GB8903130D0 (en)
GR (1) GR3017510T3 (en)
HU (2) HU204797B (en)
LT (1) LT3769B (en)
LU (1) LU90921I2 (en)
NO (2) NO178067C (en)
NZ (1) NZ232257A (en)
PT (1) PT93111B (en)
RU (3) RU2048467C1 (en)
SK (1) SK55790A3 (en)
ZA (1) ZA90681B (en)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
DE4239540A1 (en) * 1992-11-25 1994-05-26 Asta Medica Ag New heterocyclic compounds with anti-asthmatic / anti-allergic, anti-inflammatory, positive inotropic and hypotensive effects
TW309520B (en) * 1994-04-26 1997-07-01 Mitsubishi Chem Corp
DE19514568A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl pyridazinones
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9626472D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Aperia Anita C New use of comt inhibitors
FI973804A7 (en) 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Oral formulations of levosimendan
FI105389B (en) * 1998-04-23 2000-08-15 Orion Yhtymae Oyj Procedure for monitoring the tolerance of levosimendan administration
FI980902A7 (en) 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Stable compositions of levosimendan
FI980901A7 (en) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendan controlled-release oral compositions
FI104718B (en) * 1998-06-18 2000-03-31 Orion Yhtymae Oyj [[4- (2-Azido-3-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl] phenyl] hydrazono] propanedinitrile for use as a reference substance in the analysis of levosimendan batch
FI20000577A0 (en) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
FI20002525A7 (en) * 2000-11-17 2002-05-18 Orion Yhtymae Oyj Anti-inflammatory agents
WO2002072099A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-19 Mitsubishi Pharma Corporation Therapeutic and/or preventive agent for diabetic ischemic heart disease
CA2521056A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazone derivative
DE102004011512B4 (en) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing pimobendan
EP1579862A1 (en) 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1758584A1 (en) * 2004-05-28 2007-03-07 Abbott Laboratories Methods for treating a mammal before, during and after cardiac arrest
CN101309685A (en) 2005-11-14 2008-11-19 贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司 Use of phosphodiesterase type III inhibitors or calcium sensitizers for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
JP5335675B2 (en) 2006-07-25 2013-11-06 セファロン、インク． Pyrididinone derivatives
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (en) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa COMPOSITIONS AND TREATMENT OF CARDIAC INSUFFICIENCY IN NON-HUMAN MAMMAL ANIMALS
CA2645772A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-05 Tagawa Greenhouse Enterprises, Llc Collapsible support apparatus and methods
EP2702987A1 (en) 2008-11-25 2014-03-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Phosphodiesterase type III (PDE III) inhibitors or Ca2+-sensitizing agents for the treatment of hypertrophic cardiomyopathy
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
JP6488239B2 (en) * 2013-01-18 2019-03-20 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Phthalazinone and isoquinolinone as ROCK inhibitors
EP3865120B1 (en) 2013-07-19 2025-06-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
WO2015082389A1 (en) 2013-12-04 2015-06-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
EP3424908A1 (en) 2017-07-07 2019-01-09 Melody Healthcare Pvt. Ltd. Process for preparation of levosimendan
KR102128509B1 (en) * 2018-12-19 2020-07-01 한국과학기술연구원 Novel hydrazone derivatives comprising aryl or heteroaryl group substituted at terminal amine and use thereof
CN111548310B (en) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 Levosimendan sodium crystal form and preparation method thereof
KR102356644B1 (en) * 2020-06-19 2022-01-28 한국과학기술연구원 Novel oxopyridazinyl-phenyl-carbonohydrazonoyl dicyanide compounds and use thereof
US11760730B2 (en) 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432507A (en) * 1963-12-04 1969-03-11 Upjohn Co Certain diazatricyclododecadienones and their preparation
EP0052442B1 (en) * 1980-11-14 1985-09-11 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
JPS58113180A (en) * 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc Pyridazinone derivative
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
GB8310435D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Triazine derivatives
JPS59196874A (en) * 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Triazine derivative, its preparation, and drug composition containing it
US4599332A (en) * 1983-12-07 1986-07-08 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-[2-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-ethenyl]-3(2H)-pyridazinones and related compounds
JPS61158969A (en) * 1984-12-24 1986-07-18 ワーナー‐ランバート・コンパニー 4,5-dihydro-4,4-dialkyl-6-(substituted)phenyl-3(2h)- pyridadinones
US4656170A (en) * 1985-05-28 1987-04-07 Warner-Lambert Company N-[4-[2-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)ethenyl]phenyl]acetamide and related compounds
AU581324B2 (en) * 1985-07-05 1989-02-16 Smith Kline & French Laboratories Limited Substituted 6-phenyl-4,5-dihydro pyradazin-3-ones
DE3531658A1 (en) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh HETEROCYCLICALLY SUBSTITUTED INDOLE, INTERMEDIATE PRODUCTS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS
GB8603780D0 (en) * 1986-02-15 1986-03-19 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
IT1208003B (en) * 1987-01-08 1989-06-01 Isf Spa PROCESS FOR PREPARING ALCOHOL DERIVATIVES ALCHYLIDEN, HYDRAZINE, PYRIDAZINES.
DE3706427A1 (en) * 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh NEW SUBSTITUTED 3H-INDOLES, INTERMEDIATE PRODUCTS, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND MEDICINAL PRODUCTS
DE3728491A1 (en) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co DIHYDROPYRIDAZINONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
JP2717687B2 (en) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 Pyridazinone derivative and method for producing the same
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.: Химия, 1968, стр.401-404. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69022078D1 (en) 1995-10-12
HUT59384A (en) 1992-05-28
NO178067B (en) 1995-10-09
NO178067C (en) 1996-01-17
CN1036265C (en) 1997-10-29
SK280411B6 (en) 2000-02-14
NO900336D0 (en) 1990-01-24
US5019575A (en) 1991-05-28
EP0383449A3 (en) 1991-07-03
RU1836362C (en) 1993-08-23
PT93111B (en) 1996-01-31
RU2068844C1 (en) 1996-11-10
CN1044811A (en) 1990-08-22
GR3017510T3 (en) 1995-12-31
GB9001853D0 (en) 1990-03-28
EP0383449A2 (en) 1990-08-22
ZA90681B (en) 1990-10-31
AU4929690A (en) 1990-08-16
HU206692B (en) 1992-12-28
ES2078939T3 (en) 1996-01-01
DE69022078T2 (en) 1996-02-22
LT3769B (en) 1996-03-25
LTIP1233A (en) 1995-04-25
NO900336L (en) 1990-08-13
CA2009678A1 (en) 1990-08-11
HU913501D0 (en) 1992-02-28
AU619648B2 (en) 1992-01-30
GB2228004A (en) 1990-08-15
CZ286036B6 (en) 1999-12-15
GB8903130D0 (en) 1989-03-30
HUT53090A (en) 1990-09-28
FI96511C (en) 1996-07-10
DK0383449T3 (en) 1996-01-02
ATE127456T1 (en) 1995-09-15
LU90921I2 (en) 2002-07-17
HU900747D0 (en) 1990-04-28
JP3011955B2 (en) 2000-02-21
GB2228004B (en) 1992-07-15
FI96511B (en) 1996-03-29
EP0383449B1 (en) 1995-09-06
JPH02288868A (en) 1990-11-28
CA2009678C (en) 1998-08-11
DD293112A5 (en) 1991-08-22
NO2001020I1 (en) 2001-12-03
HU204797B (en) 1992-02-28
NZ232257A (en) 1991-03-26
CZ55790A3 (en) 1999-10-13
FI900613A0 (en) 1990-02-08
SK55790A3 (en) 2000-02-14
US5122524A (en) 1992-06-16
PT93111A (en) 1990-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2048467C1 (en) Method of synthesis of heterocyclic compounds and heterocyclic compounds
CN101213189B (en) 4-(Pyridin-3-yl)-2-(pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazolin-3-one derivatives as transcripts for the treatment of cardiovascular and hematological diseases Factor-specific inhibitors of prolyl-4-hydroxylase
US6087496A (en) Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
KR101410453B1 (en) Certain chemical entities, compositions and methods
KR20080063344A (en) Fused Heterocyclic Compounds Useful as Kinase Modulators
CS200546B2 (en) Method of producing derivatives of guanidine
JP2012514044A (en) Heteroaryl compounds useful as Raf kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
KR20090018895A (en) Deazapurin useful as an inhibitor of Janus kinase
CS248731B2 (en) Production method of the phenyl dihydropyridazinon derivatives
CN101778825A (en) N-heterocyclic compounds useful as inhibitors of janus kinases
JP2972377B2 (en) Catechol derivatives, pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US20160221965A1 (en) Disubstituted trifluoromethyl pyrimidinones and their use
IE58443B1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
JP2007505888A (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CN110437220A (en) Triazole compound and its application
HU193067B (en) Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts
US5185332A (en) Thiadiazines and pharmaceutical compositions thereof as well as method of use
EP4282862A1 (en) Flavivirus inhibitors
JP3082243B2 (en) Nitro compounds with vasodilator activity
CN115894376B (en) Aromatic amide compound, pharmaceutical composition and use thereof
CN114105986B (en) Aromatic condensed ring diketone compound and preparation method and application thereof
JPS61167683A (en) Dihydropyridine antiischemic and antihypertensive agent
JPS6212764A (en) Dihydropyridazinone derivative
HK1030211A (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors