RU2045533C1 - О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а - Google Patents
О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а Download PDFInfo
- Publication number
- RU2045533C1 RU2045533C1 SU915001127A SU5001127A RU2045533C1 RU 2045533 C1 RU2045533 C1 RU 2045533C1 SU 915001127 A SU915001127 A SU 915001127A SU 5001127 A SU5001127 A SU 5001127A RU 2045533 C1 RU2045533 C1 RU 2045533C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azithromycin
- methyl
- represent
- compound according
- derivatives
- Prior art date
Links
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 19
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- -1 benzylhydroxycarbonyl Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 14
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFEKIQFBJSDMQB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethylbenzene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 XFEKIQFBJSDMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 24464-30-0 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]2(C)O[C@]3([C@@H]([C@H]2O)C)[C@H](C)C[C@](O3)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YKAVHPRGGAUFDN-JTQLBUQXSA-N 0.000 description 1
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Использование: в качестве антибактериального агента. Сущность изобретения: О-метильные производные азитромицина ф-лы I, указанной в тексте описания, при соответствующих значениях радикалов и их пригодные для фармацевтического применения соли с неорганическим и органическим кислотами обладают актибактериальной активностью. Способ получения О-метильных производных азитромицина А включает бензилирование азитромицина О-метилирование C 6, C 11, C 4 гидроксильных групп в 2′, О, 3′ N - бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромица А/после чего возможно разделение на колонке из силикагеля и еще ряд стадий. Структура соединения ф-лы I: Ia R1=R2=CO2CH2C6H5, R3= CH3, R4=R5=H Ib R1=R2=CO2CH2C6H5, R3= R4=CH3R5=H Ic R1=R2=CO2CH2C6H5, R3= R5=H , R4=CH3 Id R1=R2=CO2CH2C6H5, R3= R4= R5= CH3 Ie R1=R2= R4= R5=H, R3=CH3 If R1=R2=R5=H, R3=R4= CH3 Ig R1=R2=R3= R5=H, R4=CH3 Ih R1=R2= H, R3= R4=R5=CH3 Ii R1=R4=R5=H, R2=R3= CH3 Ij R1=R5=H, R2=R3=R4=CH3 Ik R1=R3=H, R2= R4=CH3 Ie R1=H, R2= R3=R4=R5=CH3 14 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым полусинтетическим макролидным антибиотикам азалидного ряда, в частности к 0-метильным производным азитромицина А и их пригодным для фармацевтического применения солям, а также к способу получения этих соединений и промежуточным продуктам для этой цели, к их использованию в производстве лекарственных средств, особенно антибактериальных препаратов.
Эритромицин А представляет собой макролидный антибиотик, химическая структура которого характеризуется наличием 14-членного агликонового кольца с кето-группой в положении С-9 (K. L. Bunch c cоавторами, патент США N 2653899, 9/153). До настоящего времени этот макролидный антибиотик является одним из основных лекарственных препаратов для лечения инфекционных заболеваний у человека. Однако в кислой среде этот антибиотик быстро превращается в ангидроэритромицин, представляющий собой неактивный С-6/С-12 метаболит со спирокетальной структурой (Kurath P. et al. Eхреrientia, 1971, 26, 362). Известно, что спироциклизация эритромицина А эффективно ингибируется посредством химической трансформации С-9 кетона при получении С-9 оксима (Djokic S. et al Tetrahedron Lett, 1967, 1945) или С-9 (R) и С-9 (S) аминов (Еgan R. J. Org. Сhem. 1974, 39, 2492) или посредством элиминирования С-9 кетона при расширении агликонового кольца (Kobrehel G. еt al. патент США N 4328334, 5/1982). В результате перестройки Бекманна в оксиме эритромицина А с последующим восстановлением образующегося иминового эфира (Djokic S et al. J. Сhem. Soc. Perkin. Trans 1, 1, 1986, 1881) происходило формирование 11-аза-10-дезоксо-10-дигидроэритромицина А (9-дезоксо-9а- аза-9а-гомоэритромицина А), который стал первым 15-членным макролидным антибиотиком азалидного ряда. В результате метилирования вновь введенной вторичной аминогруппы в агликоновое кольцо формальдегидом в присутствии муравьиной кислоты с помощью модифицированного метода Еschweiler-Сlark Kobrehel G, Djokic S. Бельгийский патент N 892357, 7/1982) или после предварительной защиты аминогрупп путем их превращения в соответствующие N-оксиды с последующим алкилированием и восстановлением этих N-оксидов (Bright, патент США N 4474768, 10/1984) был получен N-метил-11-аза-10-дезоксо-10- дигидроэритромицин А (9-дезоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоэритромицин А, Номенклатура по органической химии I UPAC, 1979, 68-70, 549, 500-503), который проходит клинические испытания под незапатентованным названием азитромицин. В сравнении с исходным антибиотиком азитромицин, помимо повышенной стабильности в кислой среде, характеризуется более выраженной активностью по отношению к грамотрицательным микроорганизмам in vitro и более высокой концентрацией в тканях. Оценивается даже возможность его применения в разовой суточной дозе (Katshema J. et al, Antimicrob. Agents Chemother, 1987, 31, 1939).
Известно также, что С-6/С-12 cпирокристаллизация эритромицина А эффективно подавляется посредством 0-метилирования гидроксильной группы в положении С-6 агликонового кольца (Watanabe У. et al. патент США N 4331803, 5/1982). Реакция эритромицина А с бензилхлороформом и последующее метилирование образующегося при этом 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонильного) производного при удалении защитной группы в положениях 2'- и 3'-, а также N-метилирование 3'-метил-аминогруппы в условиях восстановления, приводили к образованию больших количеств 11-0-метилированного и 6, 11-ди-0-метилированного эритромицина А, помимо 6-0-метилированного эритромицина А (Morimoto S. et al. J. Antibiot. 1984, 37, 187). Более высокая степень избирательности достигается посредством предварительного оксимирования С-9 кетонов и 0-метилирования соответствующих замещенных и незамещенных бензилоксиминовых производных (Morimoto S. et al. патент США N 4680368, 7/1987). 6-0-метилированный эритромицин А проходит клинические испытания под непатентованным названием кларитромицин. В сопоставлении с эритромицином А кларитромицин характеризуется более высокой активностью по отношению к грамположительным микроорганизмам in vitro (Kirist H. А. еt. аl. Аntimicrobial Agents and Chemother. 1989, 1419).
Проведенный заявителем поиск не выявил изобретений, касающихся 0-метильных производных азитромицина А.
Таким образом предметом изобретения являются новые 0-метильные производные азитромицина формулы (I), а также пригодные для фармацевтического применения их соли.
Кроме того предметом изобретения является способ получения 0-метильных производных азитромицина А формулы I и их пригодных для фармацевтического применения солей, согласно которому азитромицин или его дигидрат (Djokic S. et al. J. Chem, Res. (S), 1988, 1239-12621 (М) 1988, 1239 -12621) формулы II
в которой IIa R1 H, R2 СH3, реагирует с бензилхлороформиатом в присутствии избыточного количества подходящего основания, например бикарбоната натрия, в инертном растворителе, например в бензоле, при 25-60оС в течение 3-24 ч в зависимости от температуры реакции с последующим метилированием гидроксильных групп в положениях С-6, С-11 и С-4" нового, еще не описанного промежуточного продукта 2'-03' и N-бис (бензилоксикарбонил)-N-диметилазитромицина А формулы II, в котором IIb R1 R2 СО2СН2С6Н5, 1-18-кратным избыточным количеством соответствующего метилирующего агента, например метил-йодида, диметилсульфата, метил-метан-сульфоната или метил-р-толуолсульфоната, в присутствии соответствующего основ ания, например гидрида натрия, водной гидроокиси калия или гидроокиси натрия, в соответствующем растворителе, например в диметилсульфоксиде или N,N-диметилформамиде, или в их смесях с инертным растворителем, например с тетрагидрофураном, ацетонитрилом, этилацетатом, 1,2-диметоксиэтаном, при температуре от 0оС до комнатной в течение 3-30 ч с образованием смеси 0-метил-2'-0,3'-N-бис-(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицина А формулы (I), в котором Ia R1 R2 CO2CH2C6H5, R5 СН3, R4 R5 H Ib R1 R2 CO2CH2C6H5, R5 R4 CH3, R5 H Ic R1 R2 CO2CH2C6H5, R3 R5 H, R4 CH3 Id R1 R2 CO2CH2C6H6, R3 R4 R5 CH3 которую в случае необходимости подвергают:
А) разделению на колонках из силикагеля (силикагель 60, 70-230 меш, компании Мерк) в системе растворителей СН2Сl2(CH3OH) NH4OН (90:9:0,5) c образованием хроматографически гомогенных соединений (Iа) c Rf 0,660, (Iв) c Rf 0,811, (Ic) с Rf 0,843 и (Iд) с Rf 0,881, в которых затем элиминирую защитные бензилоксикарбонильные группы в положениях 2'- и 3'- посредством гидрогенолиза в растворе низкоатомного спирта, например метанола или этанола, в присутствии катализатора, например палладия черного или палладия на углероде, в атмосфере водорода при давлении 1-20 бар при непрерывном перемешивании реакционной смеси, на протяжении 2-10 ч, при комнатной температуре с образованием (после фильтрации для удаления катализатора и выделения продукта посредством обычных методов экстракции в градиенте рН (рН 5,0 и рН 9,0) из воды соответствующим гидрофобным растворителем, например хлороформом, этилацетатом и т.п.) 0-метил-N-деметил-азитро- мицина А в форме производных формулы (I), в которых
Ie R1 R2 R4 R5 H, R3 СH3
If R1 R2 R5 H, R3 R4 CH3
Ig R1 R2 R3 R5 H, R4 CH3
Ih R1 R2 H, R3 R4 R5 CH3 и которые затем подвергают восстановительному N-метилированию по 3'-метиламиногруппе 1-3-кратными эквивалентными количествами формальдегида (37%) в присутствии равного или удвоенного количества муравьиной кислоты (98-100%) или иного источника водорода в инертном растворителе из числа галогенизированных углеводородов, таких как хлороформ, или низкоатомных спиртов, таких как метанол или этанол, низкоатомных кетонов, таких как ацетон, в условиях противотока при возгонке реакционной смеси, в течение 2-8 ч с образованием после выделения продукта с помощью обычных методов экстракции в градиенте рН (рН 5,0 и рН 9,0), 0-метил-азитромицина А в форме производных формулы (I), в которых
Ii R1 R4 R5 H, R2 R3 CH3
Ij R1 R5 H, R2 R3 R4 CH3
Ik R1 R3 R5 H, R2 R4 CH3
Il R1 H, R2 R3 R4 R5 CH3 или Б) элиминированию защитной бензилоксикарбонильной группы в 2'- и 3'-положениях посредством гидрогенолиза, как описано в пункте А, с образованием смеси 6-0-метил-(Ie), 6,11-ди-0-метил-(If), 11-0-метил-(Ig) и 6,11,4''-три-0-метил-II-деметил-(Ih) азитромицинов А, которую подвергают восстановительному N-метилированию формальдегидом (37%) в присутствии муравьиной кислоты (98-100%) или некоторых других источников водорода, как описано в пункте А, с образованием смеси 6-0-метил-(Ii), 6,11-ди-0-метил (Ij), II-0-метил-(Iк) и 6,11,4''-три-0-метил-(II)-азитромицинов А, которую разделяют на колонке из силикагеля в системе растворителей CH2Cl2/CH3OH/NH4OН (90:9:0,5), с образованием хроматографически гомогенных (тонкослойная хроматография в той же системе растворителей) 0-метильных производных азитромицина А (Ii) c Rf 0,34 6, (Ij) c Rf 0,393 (Iк) с Rf 0,428 и (II) с Rf 0,456.
А) разделению на колонках из силикагеля (силикагель 60, 70-230 меш, компании Мерк) в системе растворителей СН2Сl2(CH3OH) NH4OН (90:9:0,5) c образованием хроматографически гомогенных соединений (Iа) c Rf 0,660, (Iв) c Rf 0,811, (Ic) с Rf 0,843 и (Iд) с Rf 0,881, в которых затем элиминирую защитные бензилоксикарбонильные группы в положениях 2'- и 3'- посредством гидрогенолиза в растворе низкоатомного спирта, например метанола или этанола, в присутствии катализатора, например палладия черного или палладия на углероде, в атмосфере водорода при давлении 1-20 бар при непрерывном перемешивании реакционной смеси, на протяжении 2-10 ч, при комнатной температуре с образованием (после фильтрации для удаления катализатора и выделения продукта посредством обычных методов экстракции в градиенте рН (рН 5,0 и рН 9,0) из воды соответствующим гидрофобным растворителем, например хлороформом, этилацетатом и т.п.) 0-метил-N-деметил-азитро- мицина А в форме производных формулы (I), в которых
Ie R1 R2 R4 R5 H, R3 СH3
If R1 R2 R5 H, R3 R4 CH3
Ig R1 R2 R3 R5 H, R4 CH3
Ih R1 R2 H, R3 R4 R5 CH3 и которые затем подвергают восстановительному N-метилированию по 3'-метиламиногруппе 1-3-кратными эквивалентными количествами формальдегида (37%) в присутствии равного или удвоенного количества муравьиной кислоты (98-100%) или иного источника водорода в инертном растворителе из числа галогенизированных углеводородов, таких как хлороформ, или низкоатомных спиртов, таких как метанол или этанол, низкоатомных кетонов, таких как ацетон, в условиях противотока при возгонке реакционной смеси, в течение 2-8 ч с образованием после выделения продукта с помощью обычных методов экстракции в градиенте рН (рН 5,0 и рН 9,0), 0-метил-азитромицина А в форме производных формулы (I), в которых
Ii R1 R4 R5 H, R2 R3 CH3
Ij R1 R5 H, R2 R3 R4 CH3
Ik R1 R3 R5 H, R2 R4 CH3
Il R1 H, R2 R3 R4 R5 CH3 или Б) элиминированию защитной бензилоксикарбонильной группы в 2'- и 3'-положениях посредством гидрогенолиза, как описано в пункте А, с образованием смеси 6-0-метил-(Ie), 6,11-ди-0-метил-(If), 11-0-метил-(Ig) и 6,11,4''-три-0-метил-II-деметил-(Ih) азитромицинов А, которую подвергают восстановительному N-метилированию формальдегидом (37%) в присутствии муравьиной кислоты (98-100%) или некоторых других источников водорода, как описано в пункте А, с образованием смеси 6-0-метил-(Ii), 6,11-ди-0-метил (Ij), II-0-метил-(Iк) и 6,11,4''-три-0-метил-(II)-азитромицинов А, которую разделяют на колонке из силикагеля в системе растворителей CH2Cl2/CH3OH/NH4OН (90:9:0,5), с образованием хроматографически гомогенных (тонкослойная хроматография в той же системе растворителей) 0-метильных производных азитромицина А (Ii) c Rf 0,34 6, (Ij) c Rf 0,393 (Iк) с Rf 0,428 и (II) с Rf 0,456.
Пригодные для фармацевтических целей соли соединений формулы I получают в процессе взаимодействия 0-метильных производных азитромицина А (I) по крайней мере с эквимолярными концентрациями соответствующих органических и неорганических кислот, например из числа хлористого водорода, йодистого водорода, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, этилянтарной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, р-толуолсульфоновой кислоты, лаурилсульфоновой кислоты и т. п. в инертном растворителе. Соли выделяют посредством фильтрации, если они нерастворимы в используемом инертном растворителе, или посредством осаждения (наиболее часто с использованием лиофилизации) отличающимся от растворителя соединением.
0-метилированные производные азитромицина А формулы (Ii) (II) и их пригодные для фармацевтического применения соли обладают высокой антибактериальной активностью. Предварительное определение противобактериальной активности 6-0-метилазитромицина А(Ii) проводили in vitrо на нескольких видах грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также на выделенных в клинических условиях возбудителях, в сопоставлении с аналогичной активностью эритромицина А. Определения проводили методом "разведения в пробирках". При этом использовали "мозговой питательной бульон", стандартные штаммы микроорганизмов и штаммы, свежеизолированные из клинического материала. Результаты пересчитывали на минимальную ингибирующую концентрацию или на бактерицидную концентрацию (соответственно МИК и МБК, в мкг/мл). Эти данные, представленные в табл. 1 и 2, свидетельствуют о том, что 6-0-метилазитромицин А характеpизируется несколько более высокой активностью по отношению к изученным штаммам микроорганизмов по сравнению с эритромицином А.
В табл. 3 представлены результаты тестирования 6-0-метил-(Ii),6,11-ди-0-метил-(Ij), 11-0-метил-(Iк) и 6,11,4''-0-метил-(Ie) азитромицина А в сопоставлении с азитромицином. Определение минимальных ингибирующих концентраций (МИК, мкг/мл) на серии стандартных бактериальных штаммов показало, что 6-0-метилазитромицин А (Ii) в два раза более активен по отношению к Bacillus subtilis NCТС 8241 и Sarcina lutea АТСС 9341 и в 4 раза более активен по отношению к Micrococcus flavus AТСС 6538 Р нежели азитромицин. Активность 11-0-метил-азитромицина А (Iк) также была значительно выше, чем у азитромицина, поскольку большинство исследованных штаммов микроорганизмов были в 2-4 раза более чувствительны к действию этого производного по сравнению с исходным материалом.
Также предметом изобретения являются лекарственные формы, обеспечивающие эффективную и в то же время физиологическую дозировку новых соединений согласно изобретению. Препараты (Ii)-(II) и их пригодные для фармацевтического применения соли могут использоваться в качестве терапевтических средств при лечении инфекционных заболеваний человека и животных, вызванных грамположительными бактериями, микоплазмами и патогенными микроорганизмами, обладающими чувствительностью к этим препаратам (Ii)-(II). Эти препараты и их пригодные для фармацевтического использования соли можно вводить перорально или парэнтерально, в частности в форме подкожных или внутримышечных инъекций, в виде таблеток, капсул, порошков, и т.п. которые получают общепринятыми в фармацевтической практике методами.
П р и м е р 1. 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилазитромицин А (IIв).
Способ А.
48 г NaHCO3 вводят в раствор дигидрата азитромицина (30 г, 0,038 моля) в 140 мл сухого бензола и нагревают полученную смесь, перемешивая при 55-60оС, после чего по каплям добавляют в нее 75 мл бензилхлороформиата (89,63 г, 0,53 моля) на протяжении часа. Реакционную смесь непрерывно перемешивают при указанной температуре в течение 3 ч, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Бензольную суспензию трижды экстрагируют 150 мл 0,25 н. НСl, полученный бензольный раствор упаривают над СаСl2, фильтруют и снова упаривают при пониженном давлении в густое масло. Полученный остаток по каплям добавляют в 500 мл охлажденного петролейного эфира при непрерывном перемешивании, суспензию продолжают перемешивать на холоде в течение 4 ч, осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают, получая 27,5 г (71,6%) искомого продукта, который после перекристаллизации из смеси эфира с петролейным эфиром имеет точку плавления 148-154оС. ЕI-MS m/s 1003 (М+)
ТLC, СH2Cl2(CH3OН)NH4OН (90:9:0,5) Rf 0,704
IR (СHCl3): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 см-1
1НNMR(CDCl3): 2,201 (3Н, 9а-NCH3), 2,844, 2,802 (3Н, 3'-NCH3), 3,397 (3Н, 3''-OCH3).
ТLC, СH2Cl2(CH3OН)NH4OН (90:9:0,5) Rf 0,704
IR (СHCl3): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 см-1
1НNMR(CDCl3): 2,201 (3Н, 9а-NCH3), 2,844, 2,802 (3Н, 3'-NCH3), 3,397 (3Н, 3''-OCH3).
13СNMR(CDCl3): 177,260 (С-1), 100,115 (С-1'), 95,149 (С-1''), 75,028 (С-6), 74,607 (С-12), 69,415 (С-9), 64,617 (С-10), 36,964 (9а-NCH3) аnd 26.016 (С-8) ррm
Cпособ Б. 22 г NaHCO3 добавляют в раствор бензилхлороформиат (30 мл, 0,21 моля) в 50 мл сухого бензола при непрерывном перемешивании. Затем постоянно на протяжении 3 ч в полученную смесь добавляют 15 г азитромицина (0,019 моля). После добавления 3/4 общего количества азитромицина в систему вводят еще 15 мл (0,106 моля) бензилхлорофоpмиата. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре в условиях непрерывного перемешивания, фильтруют, фильтрат трижды экстрагируют 15 мл 0,25 н. НСl, высушивают над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Добавление петролейного эфира приводят к осаждению неочищенного 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицина А, который отфильтровывают и сразу же суспендируют в 50 мл охлажденного эфира при непрерывном перемешивании. Суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре на протяжении 1 ч, осадок отфильтровывают и высушивают. Выход гомогенного (по данным тонкослойной хроматографии) конечного продукта составляет 8,67 г (43,09%). Продукт имеет те же физико-химические свойства, что и при получении по способу А.
Cпособ Б. 22 г NaHCO3 добавляют в раствор бензилхлороформиат (30 мл, 0,21 моля) в 50 мл сухого бензола при непрерывном перемешивании. Затем постоянно на протяжении 3 ч в полученную смесь добавляют 15 г азитромицина (0,019 моля). После добавления 3/4 общего количества азитромицина в систему вводят еще 15 мл (0,106 моля) бензилхлорофоpмиата. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре в условиях непрерывного перемешивания, фильтруют, фильтрат трижды экстрагируют 15 мл 0,25 н. НСl, высушивают над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Добавление петролейного эфира приводят к осаждению неочищенного 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицина А, который отфильтровывают и сразу же суспендируют в 50 мл охлажденного эфира при непрерывном перемешивании. Суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре на протяжении 1 ч, осадок отфильтровывают и высушивают. Выход гомогенного (по данным тонкослойной хроматографии) конечного продукта составляет 8,67 г (43,09%). Продукт имеет те же физико-химические свойства, что и при получении по способу А.
П р и м е р 2. 0-метилирование 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицин А (Iа, Iв, Ic и Iд).
Способ А. 6 мл (0,106 моля) метилированного йода добавляют в раствор продукта, полученного, как описано (6 г, 0,006 моля), в 64 мл диметилсульфоксида с тетрагидрофураном (1:1). После этого в полученную смесь добавляют еще 6,6 мл (0,106 моля) метилированного йода, а затем, постепенно 2,4 г (приблизительно 0,06 моля) NaH (55-60%) в масле при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют при непрерывном перемешивании на 5 ч, затем инкубируют в течение ночи и переливают в насыщенный раствор NaCl (100 мл) и дважды экстрагируют 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты трижды отмывают 100 мл насыщенного раствора NaCl, высушивают над K2CO3 и упаривают, получая 6,35 г неочищенного искомого продукта. Последний подвергают гидрогенолизу, как описано в примере 9, или в случае необходимости очищают посредством хроматографии на колонке из силикагеля (силикагель 60, 70-230 меш, компании Мерк с использованием системы растворителей СH2Cl2(CH3OН)NH4OH (90:9:0,5).
Посредством концентрации и упаривания фракций Rf 0,881 (тонкослойная хроматография в идентичной системе растворителей) из 1,5 г неочищенного продукта получают 0,12 г хроматографически чистого 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил -6,11,4''-три-0-метил-азитромицина А (Iд):
IHNMR(CDCl3): 2,246 (3Н, 9а-NCH3), 2,831, 2,798 (3Н, 3'-NCH3), 3,367 (3Н, 3''-ОСH3), 3,305 (3Н, 6-ОМе), 3,465 (3Н, 4''-OCH3), and 3,485 (3Н, 11-OCH3) ppm.
IHNMR(CDCl3): 2,246 (3Н, 9а-NCH3), 2,831, 2,798 (3Н, 3'-NCH3), 3,367 (3Н, 3''-ОСH3), 3,305 (3Н, 6-ОМе), 3,465 (3Н, 4''-OCH3), and 3,485 (3Н, 11-OCH3) ppm.
13СNMR(CDCl3): 176,975 (С-I), 69,920 (С-9), 35,967 (9а-NCH3), 79,1 (С-6) 52,8 (6-OCH3), 89,0 (С-II), 62,0 (II-OCH3), 87,357 (С-4''), 61,131 (4''-OCH3), 49,176 аnd 49,526 (3''-OCH3) and 36,457 (3'-NCH3) ppm. протяжении часа. Реакционную смесь непрерывно перемешивают при указанной температуре в течение 3 ч, после чего оставляют на ночь при комнатной температуре. Бензольную суспензию трижды экстрагируют 150 мл 0,25 н. НСl, полученный бензольный раствор упаривают над СаСl2, фильтруют и снова упаривают при пониженном давлении в густое масло. Полученный остаток по каплям добавляют в 500 мл охлажденного петролейного эфира при непрерывном перемешивании, суспензию продолжают перемешивать на холоде в течение 4 ч, осадок отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и высушивают, получая 27,5 г (71,6%) искомого продукта, который после перекристаллизации из смеси эфира с петролейным эфиром имеет точку плавления 148-154оС. ЕI-MS m/s 1003 (М+)
ТLC, СH2Cl2(CH3OН)NH4OН (90:9:0,5) Rf 0,704
IR (СHCl3): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 см-1
1НNMR(CDCl3): 2,201 (3Н, 9а-NCH3), 2,844, 2,802 (3Н, 3'-NCH3), 3,397 (3Н, 3''-OCH3).
ТLC, СH2Cl2(CH3OН)NH4OН (90:9:0,5) Rf 0,704
IR (СHCl3): 3510, 3350, 2960, 1740, 1690, 1605, 1450, 1380, 1330, 1290, 1255, 1160, 1115, 1050, 995 см-1
1НNMR(CDCl3): 2,201 (3Н, 9а-NCH3), 2,844, 2,802 (3Н, 3'-NCH3), 3,397 (3Н, 3''-OCH3).
13СNMR(CDCl3): 177,260 (С-1), 100,115 (С-1'), 95,149 (С-1''), 75,028 (С-6), 74,607 (С-12), 69,415 (С-9), 64,617 (С-10), 36,964 (9а-NCH3) аnd 26.016 (С-8) ррm
Cпособ Б. 22 г NaHCO3 добавляют в раствор бензилхлороформиат (30 мл, 0,21 моля) в 50 мл сухого бензола при непрерывном перемешивании. Затем постоянно на протяжении 3 ч в полученную смесь добавляют 15 г азитромицина (0,019 моля). После добавления 3/4 общего количества азитромицина в систему вводят еще 15 мл (0,106 моля) бензилхлорофоpмиата. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре в условиях непрерывного перемешивания, фильтруют, фильтрат трижды экстрагируют 15 мл 0,25 н. НСl, высушивают над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Добавление петролейного эфира приводит к осаждению неочищенного 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицина А, который отфильтровывают и сразу же суспендируют в 50 мл охлажденного эфира при непрерывном перемешивании. Суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре на протяжении 1 ч, осадок отфильтровывают и высушивают. Выход гомогенного (по данным тонкослойной хроматографии) конечного продукта составляет 8,67 г (43,09%). Продукт имеет те же физико-химические свойства, что и при получении по способу А.
Cпособ Б. 22 г NaHCO3 добавляют в раствор бензилхлороформиат (30 мл, 0,21 моля) в 50 мл сухого бензола при непрерывном перемешивании. Затем постоянно на протяжении 3 ч в полученную смесь добавляют 15 г азитромицина (0,019 моля). После добавления 3/4 общего количества азитромицина в систему вводят еще 15 мл (0,106 моля) бензилхлорофоpмиата. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при комнатной температуре в условиях непрерывного перемешивания, фильтруют, фильтрат трижды экстрагируют 15 мл 0,25 н. НСl, высушивают над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Добавление петролейного эфира приводит к осаждению неочищенного 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицина А, который отфильтровывают и сразу же суспендируют в 50 мл охлажденного эфира при непрерывном перемешивании. Суспензию продолжают перемешивать при комнатной температуре на протяжении 1 ч, осадок отфильтровывают и высушивают. Выход гомогенного (по данным тонкослойной хроматографии) конечного продукта составляет 8,67 г (43,09%). Продукт имеет те же физико-химические свойства, что и при получении по способу А.
П р и м е р 2. 0-метилирование 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-азитромицин А (Iа, Iв, Ic и Iд).
Способ А. 6 мл (0,106 моля) метилированного йода добавляют в раствор продукта, полученного, как описано (6 г, 0,006 моля), в 64 мл диметилсульфоксида с тетрагидрофураном (1:1). После этого в полученную смесь добавляют еще 6,6 мл (0,106 моля) метилированного йода, а затем, постепенно 2,4 г (приблизительно 0,06 моля) NaH (55-60%) в масле при комнатной температуре. Реакционную смесь оставляют при непрерывном перемешивании на 5 ч, затем инкубируют в течение ночи и переливают в насыщенный раствор NaCl (100 мл) и дважды экстрагируют 100 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты трижды отмывают 100 мл насыщенного раствора NaCl, высушивают над K2CO3 и упаривают, получая 6,35 г неочищенного искомого продукта. Последний подвергают гидрогенолизу, как описано в примере 9, или в случае необходимости очищают посредством хроматографии на колонке из силикагеля (силикагель 60, 70-230 меш, компании Мерк с использованием системы растворителей СH2Cl2(CH3OН)NH4OH (90:9:0,5).
Посредством концентрации и упаривания фракций Rf 0,881 (тонкослойная хроматография в идентичной системе растворителей) из 1,5 г неочищенного продукта получают 0,12 г хроматографически чистого 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил -6,11,4''-три-0-метил-азитромицина А (Iд):
IHNMR(CDCl3): 2,246 (3Н, 9а-NCH3), 2,831, 2,798 (3Н, 3'-NCH3), 3,367 (3Н, 3''-ОСH3), 3,305 (3Н, 6-ОМе), 3,465 (3Н, 4''-OCH3), and 3,485 (3Н, 11-OCH3) ppm.
IHNMR(CDCl3): 2,246 (3Н, 9а-NCH3), 2,831, 2,798 (3Н, 3'-NCH3), 3,367 (3Н, 3''-ОСH3), 3,305 (3Н, 6-ОМе), 3,465 (3Н, 4''-OCH3), and 3,485 (3Н, 11-OCH3) ppm.
13СNMR(CDCl3): 176,975 (С-I), 69,920 (С-9), 35,967 (9а-NCH3), 79,1 (С-6) 52,8 (6-OCH3), 89,0 (С-II), 62,0 (II-OCH3), 87,357 (С-4''), 61,131 (4''-OCH3), 49,176 аnd 49,526 (3''-OCH3) and 36,457 (3'-NCH3) ppm.
После объединения и упаривания фракций с Rf 0,843, получают 0,32 г хроматографически чистого 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N- диметил-II-0-метил- азитромицина А (I c):
ЕI-MS m/s 1016 (М+)
IH NMR (CDCl3): 2,239 (3Н, 9а-NCH3) 2,805, 2,847 (3Н, 3'-NCH3), 3,374 (3Н, 3''-OCH3) and 3,573 (3H, II-OCH3) ppm.
ЕI-MS m/s 1016 (М+)
IH NMR (CDCl3): 2,239 (3Н, 9а-NCH3) 2,805, 2,847 (3Н, 3'-NCH3), 3,374 (3Н, 3''-OCH3) and 3,573 (3H, II-OCH3) ppm.
После упаривания фракций с Rf 0,811 получают 0,316 г 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-6,11-0-метилазитромицина А (Iв):
IR(CHCl3): 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330, 1295, 1260, 1200, 1160, 1120, 1095, 1055, 1005, 990, 980 сm-1.
IR(CHCl3): 3570, 3490, 1740, 1690, 1455, 1380, 1330, 1295, 1260, 1200, 1160, 1120, 1095, 1055, 1005, 990, 980 сm-1.
IH NMR (CDCl3): 2,292 (3H, 9а-NCH3), 2,838, 2,795 (3Н, 3'NCH3) 3,380 (6H, 6-OCH3 and 3''-OCH3) and 3,488 (3Н, 11-OCH3) ppm.
13СNMR (CDCl3): 177,939 (С-1), 69,471 (С-9), 35,271 (9а-NCH3), 88,994 (С-II), 52,892 (6-OCH3), 61,09 (II-OCH3), 36,851 (3'-NCH3), and 49,549, 49,154 (3''-OCH3) ppm
После концентрирования и упаривания до сухого остатка фракций с Rf 0,661 получают 0,384 г 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил) -N-деметил-6-0-метилазитромицина А (Iа):
ЕI-MS m/s 1016(M+)
IR(CHCl3): 3570, 3500, 2960, 2920, 1740, 1690, 1450, 1380, 1325, 1290, 1255, 1200, 1160, 1120, 1050, 995 cm-1.
После концентрирования и упаривания до сухого остатка фракций с Rf 0,661 получают 0,384 г 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил) -N-деметил-6-0-метилазитромицина А (Iа):
ЕI-MS m/s 1016(M+)
IR(CHCl3): 3570, 3500, 2960, 2920, 1740, 1690, 1450, 1380, 1325, 1290, 1255, 1200, 1160, 1120, 1050, 995 cm-1.
IHNMR (CDCl3): 2,288 (3H, 9а-NCH3), 2,805, 2,847 (3Н, 3'-N-CH3)- 3,380 (6H, 6-OCH3 and 3''-OCH3) ppm.
Способ Б. В раствор продукта, полученного, как описано в примере 1 (6 г), в 60 мл диметилсульфоксида с тетрагидрофураном (I:I) постепенно добавляют метилированный йод (3 мл) и 2,1 г NaOH (55-60%), при непрерывном перемешивании в течение 2 ч при 0-5оС. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение часа при 0-5оС, полученную суспензию переливают в насыщенный раствор NaCl и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты отмывают насыщенным раствором NaCl, высушивают над K2CO3 и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении. Конечный продукт (2 г) очищают посредством хроматографии на силикагеле в системе растворителей СH2Cl2(СН3OН)NH4OH (90:9:0,5) с выходом 0,89 г 6-0-метилпроизводного (Ia), 0,11 г 6,11-ди-0-метилпроизводного (Iв) и 0,48 г II-0-метилпроиз- водного (Ic).
Способ В. После добавления 6 мл метилированного йода в раствор продукта, полученного, как описано в примере 1, в N,N-диметилформамиде (6 г в 60 мл) в реакционную смесь постепенно вводят 2,4 г (55-60%) NaH, при непрерывном перемешивании на протяжении 2 ч при комнатной температуре. Затем перемешивание реакционной смеси продолжают в течение еще 2 ч при той же температуре, после чего оставляют ее на ночь. Продукт реакции выделяют, как описано в способе А, получая смесь (4,54 г) 6,11-ди-0-метилированного (Iв) и 6,11,4''-три-0-метилированного (Iд) производных. Эту смесь подвергают гидрогенолизу в метаноле (6 мл) в присутствии NaOAc/HOAc буфера (pН 5) и палладия на углероде (2 г, 5%) в качестве катализатора, как описано в примере 3.
После выделения продукта и упаривания растворителя при рН 9,0 получали смесь (2,33 г) 6,11-ди-0-метилазитрофицина А (If) c Rf 0,220 и 6,11,4''-три-0-метил-II-деметилазитромицина А (Ih) c Rf 0,263, которую разделяли на колонке из силикагеля в системе растворителей CH2Cl2(СH3OH)NH4OH (90:9:1), получая хроматографически чистые продукты (II) и (Iп).
П р и м е р 3. 6-0-метил-N-деметилазитромицин А (I е).
2,0 г (0,002 моля) 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-6-0-метилазитромицина А (Iа) разводили в 30 мл этанола. В полученный раствор добавляли 10 мл воды, содержащей 0,185 мл уксусной кислоты и 0,3 г уксуснокислого натрия (рН 5), а также 0,7 г палладия на углероде (10%). Реакционную смесь перемешивали при пониженном давлении (10 бар) на протяжении 10 ч, катализатор удаляли фильтрованием и упаривали смесь до сухого остатка. Последний растворяли в СНСl3 (30 мл), добавляли воду (30 мл), доводили рН до 5,0 добавляли 1 н. НСl, разделяли отдельные слои и водный слой экстрагировали дважды СНСl3 (оба раза по 15 мл).
В реакционную смесь вводили CHCl3 (30 мл), рН доводили до 9,0, доливая при помешивании 2 н. NaOН, разделяли отдельные слои и снова экстрагировали водный слой СНСl3 (дважды по 15 мл). Объединенные органические экстракты (рН 9,0) сушили над K2CO3, фильтровали и упаривали, получая 1,03 г (70%) искомого продукта.
ЕI-MS m/s 748
TLC, Rf 0,182
IR(CHCl3): 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460, 1375, 1345, 1320, 1280, 1260, 1165, 1120, 1085, 1045, 1010, 995, 900 сm-1
1HNMR (CDCl3): 2,278 (3Н, 9а-NCH3), 2,406 (3H, 3'-NCH3), 3,312 (3H, 3''-OCH3), 3,384 (3H, 6-ОСH3) ppm
П р и м е р 4. 6,11-ди-0-метил-N-деметилазитромицин А (If).
TLC, Rf 0,182
IR(CHCl3): 3670, 3500, 2960, 2920, 1725, 1460, 1375, 1345, 1320, 1280, 1260, 1165, 1120, 1085, 1045, 1010, 995, 900 сm-1
1HNMR (CDCl3): 2,278 (3Н, 9а-NCH3), 2,406 (3H, 3'-NCH3), 3,312 (3H, 3''-OCH3), 3,384 (3H, 6-ОСH3) ppm
П р и м е р 4. 6,11-ди-0-метил-N-деметилазитромицин А (If).
Следуя процедуре, описанной в примере 3, посредством гидрогенолиза с использованием палладия на углероде (10%) в этаноле, в присутствии буферного раствора (уксуснокислый натрий/уксусная кислота, рН 5,0) из 0,165 г (0,16 моля) 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметил-6,11-0-метилазитромицина А (Iв) получали 0,093 г (76,2%) хроматографически однородного 6,11-ди-0-метил-N-деметилазитромицина А с точкой плавления 95-98oС.
ЕI-MS m/s 762
TLC, Rf 0,331
1HNMR (CDCl3): 2,265 (3Н, 9а-СH3), 2,422 (3Н,3'-NCH3), 3,312 (3Н, 3''-OCH3), 3,374 (3H, 6-OCH3) and 3,521 (3H, N-OCH3) ppm
13CNMR(CDCl3): 177,7 (С-1), 65,9 (С-9), 36,8 (9а-NCH3), 79,3 (С-6), 88,9 (С-II), 52,7 (6-OCH3), 62,0 (II-OCH3), 33,1 (3'-NCH3), and 49,7 (3''-OCH3) ppm.
TLC, Rf 0,331
1HNMR (CDCl3): 2,265 (3Н, 9а-СH3), 2,422 (3Н,3'-NCH3), 3,312 (3Н, 3''-OCH3), 3,374 (3H, 6-OCH3) and 3,521 (3H, N-OCH3) ppm
13CNMR(CDCl3): 177,7 (С-1), 65,9 (С-9), 36,8 (9а-NCH3), 79,3 (С-6), 88,9 (С-II), 52,7 (6-OCH3), 62,0 (II-OCH3), 33,1 (3'-NCH3), and 49,7 (3''-OCH3) ppm.
П р и м е р 5. 11-0-метил-N-деметилазитромицин А (Ig).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 3, из 0,250 г (0,246 ммоля) 2'-0,3'-N-бис(бензилоксикарбонил)-N- деметил-II-0-метилазитромицина А (Ic) посредством гидрогенолиза в присутствии палладия на угле (10%) в метаноле и буферного раствора (уксусно-кислый натрий/уксусная кислота, рН 5,0) получали 0,168 г (89,5%) 11-0-метил-N-деметилазитромицина А (Ig).
ТLC, Rf 0,244
IR(CDCl3): 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380, 1165 см-1.
1HNMR (CDCl3): 2,44 (3H,9а-NCH3), 2,458 (3Н, 3'-NCH3), 3,336 (3Н, 3''-OCH3) and 3,590 (3H, II-OCH3) ppm.
IR(CDCl3): 3500, 2970, 2940, 1736, 1460, 1380, 1165 см-1.
1HNMR (CDCl3): 2,44 (3H,9а-NCH3), 2,458 (3Н, 3'-NCH3), 3,336 (3Н, 3''-OCH3) and 3,590 (3H, II-OCH3) ppm.
13СNMR (CDCl3): 177,6 (С-1), 70,7 (С-9), 35,8 (9а-NCH3), 74,4 (С-6), 85,0 (С-II), 62,7 (11-OCH3), 36,7 (3'-NCH3) and 49,41(3''-OCH3) ppm.
П р и м е р 6. 6-0-метил-азитромицин А (Ii).
Способ А.
В раствор 0,78 г (0,00104 моля) 6-0-метил-N-деметилазитромицина А (Ie) в СНСl2 (50 мл) добавляли 0,085 мл (0,00113 моля) формальдегида (37%) и 0,078 мл (0,00203 моля) муравьиной кислоты (98-100%). Реакционную смесь в условиях противоточной перегонки перемешивали на протяжении 8 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и переливали в 50 мл воды. После доведения рН реакционной смеси до 5,0 добавлением 1 н. НСl разделяли образующиеся слои и водный слой дважды экстрагировали СНСl3 (каждый раз по 20 мл). К водной фракции доливали СНСl3 (20 мл), рН доводили до 9,0 при непрерывном перемешивании с 2Н NaOH, образующиеся слои разделяли и водную фракцию снова дважды экстрагировали СНСl3 (по 20 мл). Объединенные экстракты СНСl3 (pН 9,0) подсушивали над K2CO3 и упаривали с выходом 0,495 г (62,74%) конечного продукта, который в случае необходимости дополнительно очищали на колонке из силикагеля в системе растворителей СH2CH2(CH3OH)NH4OH (90:9:0,5), получая хроматографически гомогенный материал (Ii) с точкой плавления 103-109оС.
ЕI-MS m/s 762
TLC, Rf 0,346
IR (Kbr): 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1385, 1330, 1280, 1260, 1170, 1112, 1059, 1018 и 1055 сm-1
1HNMR (CDCl3): 2,300 (3Н, 9а-NCH3), 2,316 (6Н, 3'-N(CH3)2), 3,333 (3Н, 3''-OCH3) и 3,384 (3Н, 6-OCH3) ppm
13CNMR (CDCl3): 177,540 (С-1), 68,850 (С-9), 36,8 (9а-NCH3), 79,2 (С-6), 52,822 (6-ОСH3), 61,627 (С-10), 40,350 (3'-N(CH3)2) и 49,457 (3''-OCH3) ррm.
TLC, Rf 0,346
IR (Kbr): 3500, 2980, 2940, 1740, 1462, 1385, 1330, 1280, 1260, 1170, 1112, 1059, 1018 и 1055 сm-1
1HNMR (CDCl3): 2,300 (3Н, 9а-NCH3), 2,316 (6Н, 3'-N(CH3)2), 3,333 (3Н, 3''-OCH3) и 3,384 (3Н, 6-OCH3) ppm
13CNMR (CDCl3): 177,540 (С-1), 68,850 (С-9), 36,8 (9а-NCH3), 79,2 (С-6), 52,822 (6-ОСH3), 61,627 (С-10), 40,350 (3'-N(CH3)2) и 49,457 (3''-OCH3) ррm.
Биологическая активность: 1 мг содержит 754 мкг азитромицина.
Способ Б.
В раствор 0,5 г (0,668 ммоля) 6-0-метил-N-деметилазитромицина А в ацетоне (30 мл) добавляли 0,128 мл (1,71 ммоля) формальдегида (37%) и 0,118 мл (3,06 ммоля) муравьиной кислоты (98-100%). Полученную смесь перегоняли в противотоке на протяжении 2 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и упаривали ацетон, получая густой сироп. В последний добавляли 20 мл воды и посредством экстракции в градиенте рН метилхлоридом, как описано в способе А, выделяли конечный продукт с выходом 0,46 г (90,3%).
П р и м е р 7. 6,11-ди-0-метилазитромицин А (Ij).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 6, из 0,49 г 6,11-ди-0-метил-N-деметилазитромицина А (II) посредством восстановительного N-метилирования формальдегидом (37% 0,083 мл) в присутствии муравьиной кислоты (98-100%) получали 0,46 г (92,3%) искомого продукта.
Еi-MS m/s 776 (М+)
TLC, Rf 0,391
1HNMR (CDCl3): 2,295 (3H, 9а-NCH3), 2,316 (6Н, 3'-N(CH3)2), 3,321 (3Н, 3''-OCH3) 3,38 (3H, 6-OCH3) и 3,524 (3H, 11-OCH3) ppm.
TLC, Rf 0,391
1HNMR (CDCl3): 2,295 (3H, 9а-NCH3), 2,316 (6Н, 3'-N(CH3)2), 3,321 (3Н, 3''-OCH3) 3,38 (3H, 6-OCH3) и 3,524 (3H, 11-OCH3) ppm.
13CNMR (CDCl3): 177,540 (С-1), 68,237 (C-9), 36,739 (9а-NCH3), 88,112 (С-11), 52,653 (6-OCH3) и 61,852 (11-OCH3) ppm.
П р и м е р 8. 11-0-метилазитромицин А (Iк).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 6, из 0,32 г (0,43 ммоля) 11-0-метил-N-деметилазитромицина А (Ig) посредством восстановительного метилирования формальдегидом (37% ) в присутствии муравьиной кислоты (98-100%) получали 0,238 г (72,44%) искомого производного 11-0-метилазитромицина А (Iк).
П р и м е р 9. 6-0-Метилазитромицин А (Ii), 6,11-ди-0-метилазитромицин А (Ij), 11-0-метилазитромицин А (Iк) b 6,11,4''-три-0-метилазитромицин А (II).
1. В раствор неочищенного продукта, полученного, как описано в примере 2, в этаноле (2,16 г в 30 мл) добавляли 10 мл воды, содержащей 0,185 мл уксусной кислоты и 0,3 г уксуснокислого натрия, а также 0,7 г палладия на углероде (10% ), после чего реакционную смесь подвергали гидролизу, как описано в примере 3. При рН 9,0 получали 0,98 г смеси 6,0-метил-(Ie), 6,11-ди-0-метил-(If), 11-0-метил-(Ig) и 6,11,4''-три-0-метил-II-деметилазитромицина А (Ih).
2. 0,98 г cмеси, полученной в соответствии с пунктом I, разводили в 50 мл CHCl2, добавляли 0,106 мл формальдегида (37%) и 0,096 мл муравьиной кислоты (98-100%) и подвергали N-метилированию, как описано в примере 6. При рН 9,0 получали 0,537 г смеси, которую хроматографировали на колонке из силикагеля (силикагель 60 компании Мерк, 70-230 меш) в системе растворителей CH2Cl(СH3OH)NH4OH (90:9:1,5), получая 0,238 г хроматографически гомогенного (Ii) с Rf 0,346, 0,065 г (Ij) с Rf 0,391, 0,105 г (Iк) с Rf 0,428 и 0,094 г (II) с Rf 0,456.
П р и м е р 10. 6,11-4''-три-0-метил-N-деметилазитромиин А (Ih).
В соответствии с процедурой описанной в примере 3, из 3,35 г (3,21 ммоля ) 2'-0,3'-II-бис-(бензилоксикарбонил)-N- деметил-6,11,4''-три-0-метилазитромицина А (Iд) посредством гидрогенолиза с палладием на углероде (10% 1 г) в этаноле (50 мл) в присутствии буферного раствора (уксуснокислый натрий/уксусная кислота, рН 5,0) получали 1,41 г (56,7%) искомого продукта, который, в случае необходимости хроматографировали на колонке из силикагеля в системе растворителей CH2Cl2(СH3OH)NH4OH (90:9:0,5) с выходом хроматографически гомогенного вещества (Ih).
ЕI-MS m/s 775
TLC Rf 0,263
1HNMR (CDCl3): 2,262 (3Н, 9а-NCH3), 2,393 (3H, 3'-NCH3), 3,308 (6Н, 3''-OCH3 и 6-OCH3), 3,475 (4''-OCH3) и 3,521 (11-OCH3) ррm.
TLC Rf 0,263
1HNMR (CDCl3): 2,262 (3Н, 9а-NCH3), 2,393 (3H, 3'-NCH3), 3,308 (6Н, 3''-OCH3 и 6-OCH3), 3,475 (4''-OCH3) и 3,521 (11-OCH3) ррm.
13СNMR(CDCl3): 175,0 (С-1), 64,8 (С-9), 79,8 (С-6), 50,6 (6-OCH3) 86,1 (С-11), 59,1 (11-OCH3), 87,7 (С-4'') и 60,9 (4''-OCH3) ppm
П р и м е р 11. 6,11-4''-три-0-метилазитромицина А (Il).
П р и м е р 11. 6,11-4''-три-0-метилазитромицина А (Il).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 6, из 1,2 г (1,55 ммоля) 6,11-4''-три-0-метил-N-деметилазитромицина А (Ih) c использованием 0,131 мл формальдегида (37% 1,71 ммоля) и 0,121 мл (3,15 ммоля) муравьиной кислоты (98-100%) получали 0,75 г (64,4%) искомого продукта.
ЕI-MS m/s 789
TLC, Rf 0,456
1H NMR (CDCl3): 2,216 (3H, 9а-NCH3), 2,311 (6Н, 3'-N(CH3)2), 3,321 (3Н, 3''-OCH3), 3,302 (6-OCH3), 3,482 (4''-OCH3) и 3,521 (11-OCH3) ррm.
TLC, Rf 0,456
1H NMR (CDCl3): 2,216 (3H, 9а-NCH3), 2,311 (6Н, 3'-N(CH3)2), 3,321 (3Н, 3''-OCH3), 3,302 (6-OCH3), 3,482 (4''-OCH3) и 3,521 (11-OCH3) ррm.
13CNMR (CDCl3): 177,859 (С-1), 68,6 (С-9), 36,8 (9а-NCH3), 80,7 (С-6), 51-0 (6-ОСН3), 89,0 (С-11), 62,0 (11-ОСН3), 87,3 (С-4'') и 61,3 (4''-OCH3) ррm.
Claims (15)
1.О-Метильные производные азитромицина А общей формулы I
где R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 CH3; R4 R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R5 H; R4 CH3;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 R5 CH3;
R1 R2 R4 R5 H; R3 CH3;
R1 R2 R5 H; R3 R4 CH3;
R1 R2 R3 R5 H; R4 CH3;
R1 R2 H; R3 R4 R5 CH3;
R1 R4 R5 H; R2 R3 CH3;
R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
обладающие антибактериальной активностью.
где R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 CH3; R4 R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R5 H; R4 CH3;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 R5 CH3;
R1 R2 R4 R5 H; R3 CH3;
R1 R2 R5 H; R3 R4 CH3;
R1 R2 R3 R5 H; R4 CH3;
R1 R2 H; R3 R4 R5 CH3;
R1 R4 R5 H; R2 R3 CH3;
R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
обладающие антибактериальной активностью.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют СО2СН2С6Н5-группу, R3 CH3, а R4 и R5 Н.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют СО2СН2С6Н5-группу, R3 и R4 СН3, а R5 Н.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют СО2СН2С6Н5-группу, R3 и R5 Н, а R4 СН3.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют СО2СН2С6Н5-группу, а R3 и R4 и R5 СН3.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1, R2, R4 и R5 идентичны и представляют Н, а R3 СН3.
7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1, R2 и R5 идентичны и представляют Н, а R3 и R4 СН3.
8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1, R2, R3 и R5 идентичны и представляют Н, а R4 СН3.
9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 идентичны и представляют Н, а R3, R4 и R5 СН3.
10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1, R4 и R5 идентичны и представляют Н, а R2 и R3 СН3.
11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R5 идентичны и представляют Н, а R2, R3 и R4 СН3.
12. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1, R3 и R5 идентичны и представляют Н, а R2 и R4 СН3.
13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 Н, а R2, R3, R4 и R5 идентичны и представляют СН3.
14. Азитромицины общей формулы II
где R1 R2 СН2СН2С6Н5,
в качестве промежуточных соединений для получения О-метильных производных азитромицина А.
где R1 R2 СН2СН2С6Н5,
в качестве промежуточных соединений для получения О-метильных производных азитромицина А.
15. Способ получения О-метильных производных азитромицина А общей формулы I
где a)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 CH3; R4 R5 H;
b)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
c)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R5 H; R4 CH3;
d)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 R5 CH3;
e)R1 R2 R4 R5 H; R3 CH3; f)R1 R2 R5 H; R3 R4 CH3;
g)R1 R2 R3 R5 H; R4 CH4;
h)R1 R2 H; R3 R4 R5 CH3;
i)R1 R4 R5 H; R2 R4 CH3; j)R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
k)R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
l)R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
отличающийся тем, что азитромицин или его дигидрат общей формулы
где R1 h;
R2 CH3,
подвергают взаимодействию с бензилхлорформиатом в присутствии избыточного количества соответствующего основания, например бикарбоната натрия, в интерном растворителе, например в бензоле, при 25 60oС в течение 3 24 ч с последующим О-метилированием гидроксильных групп в С-6 С-11 и С-4 положениях промежуточного продукта, 2′, 0,3′- N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицина А общей формулы II, где R1 R2 CO2CH2C6H5, 1 18-кратным избыточным количеством соответствующего метилирующего агента, например метилированного йода, диметилсульфата, в присутствии соответствующего основания, например, гидроксида натрия, в подходящем растворителе, например в диметилсульфоксиде, или N, N-диметилформамиде или в их смеси с инертным растворителем, например, тетрагидрофураном, ацетонитрилом, этилацетатом, при температуре от 0oС до комнатной температуры 3 30 ч с образованием смеси О-метил- 2′-0,3′-N бис(бензилоксикарбонил)-N-диметилазитромицина А общей формулы I, где R1 R2 COCH2C6H5; R3 CH3; R4 R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 R5 CH3,
и которую при необходимости
а) разделяют на колонке из силикагеля и с образованием хроматографически гомогенных соединений a d, в которых затем удаляют защитные группы в положениях 2 и 3 посредством гидрогенолиза в низкоатомных спиртах, например в этаноле или метаноле, в присутствии катализатора, например палладия на углероде, в атмосфере водорода при давлении 1 20 бар, при непрерывном перемешивании реакционной среды в течение 2 10 ч при комнатной температуре с образованием О-метил-N-метил-азитромицина А в форме производных формулы I,
где R1 R2 R4 R5 H; R3 CH3;
R1 R2 R5 H; R3 R4 CH3;
R1 R2 R3 R5 H; R4 CH3;
R1 R2 H; R3 R4 R5 CH3,
которые затем подвергают восстановительному метилированию по 3-метиламиногруппе 1 3 эквивалентными объемами формальдегида и равным или двойным объемом концентрированной муравьиной кислоты при температуре перегонки реакционной смеси в течение 2 8 с образованием О-метил-азитромицина А в форме производных формулы I,
где R1 R4 R5 H; R3 CH3;
R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
или
б)удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу в положениях 2 и 3 посредством гидрогенолиза, как описано в пункте а с образованием смеси О-метилозитромицина А в форме производных формулы I
где R1 R4 R5 H; R2 R3 CH3;
R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
которые разделяют на колонке из силикагеля с образованием хроматографически гомогенных производных азитромицина А i l.
где a)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 CH3; R4 R5 H;
b)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
c)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R5 H; R4 CH3;
d)R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 R5 CH3;
e)R1 R2 R4 R5 H; R3 CH3; f)R1 R2 R5 H; R3 R4 CH3;
g)R1 R2 R3 R5 H; R4 CH4;
h)R1 R2 H; R3 R4 R5 CH3;
i)R1 R4 R5 H; R2 R4 CH3; j)R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
k)R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
l)R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
отличающийся тем, что азитромицин или его дигидрат общей формулы
где R1 h;
R2 CH3,
подвергают взаимодействию с бензилхлорформиатом в присутствии избыточного количества соответствующего основания, например бикарбоната натрия, в интерном растворителе, например в бензоле, при 25 60oС в течение 3 24 ч с последующим О-метилированием гидроксильных групп в С-6 С-11 и С-4 положениях промежуточного продукта, 2′, 0,3′- N-бис(бензилоксикарбонил)-N-деметилэритромицина А общей формулы II, где R1 R2 CO2CH2C6H5, 1 18-кратным избыточным количеством соответствующего метилирующего агента, например метилированного йода, диметилсульфата, в присутствии соответствующего основания, например, гидроксида натрия, в подходящем растворителе, например в диметилсульфоксиде, или N, N-диметилформамиде или в их смеси с инертным растворителем, например, тетрагидрофураном, ацетонитрилом, этилацетатом, при температуре от 0oС до комнатной температуры 3 30 ч с образованием смеси О-метил- 2′-0,3′-N бис(бензилоксикарбонил)-N-диметилазитромицина А общей формулы I, где R1 R2 COCH2C6H5; R3 CH3; R4 R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 CH3; R5 H;
R1 R2 CO2CH2C6H5; R3 R4 R5 CH3,
и которую при необходимости
а) разделяют на колонке из силикагеля и с образованием хроматографически гомогенных соединений a d, в которых затем удаляют защитные группы в положениях 2 и 3 посредством гидрогенолиза в низкоатомных спиртах, например в этаноле или метаноле, в присутствии катализатора, например палладия на углероде, в атмосфере водорода при давлении 1 20 бар, при непрерывном перемешивании реакционной среды в течение 2 10 ч при комнатной температуре с образованием О-метил-N-метил-азитромицина А в форме производных формулы I,
где R1 R2 R4 R5 H; R3 CH3;
R1 R2 R5 H; R3 R4 CH3;
R1 R2 R3 R5 H; R4 CH3;
R1 R2 H; R3 R4 R5 CH3,
которые затем подвергают восстановительному метилированию по 3-метиламиногруппе 1 3 эквивалентными объемами формальдегида и равным или двойным объемом концентрированной муравьиной кислоты при температуре перегонки реакционной смеси в течение 2 8 с образованием О-метил-азитромицина А в форме производных формулы I,
где R1 R4 R5 H; R3 CH3;
R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
или
б)удаляют защитную бензилоксикарбонильную группу в положениях 2 и 3 посредством гидрогенолиза, как описано в пункте а с образованием смеси О-метилозитромицина А в форме производных формулы I
где R1 R4 R5 H; R2 R3 CH3;
R1 R5 H; R2 R3 R4 CH3;
R1 R3 R5 H; R2 R4 CH3;
R1 H; R2 R3 R4 R5 CH3,
которые разделяют на колонке из силикагеля с образованием хроматографически гомогенных производных азитромицина А i l.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU140990 | 1990-07-18 | ||
| YUP-1409/90 | 1990-07-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2045533C1 true RU2045533C1 (ru) | 1995-10-10 |
Family
ID=25554060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915001127A RU2045533C1 (ru) | 1990-07-18 | 1991-07-17 | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5250518A (ru) |
| EP (1) | EP0467331B1 (ru) |
| JP (1) | JP2657132B2 (ru) |
| CN (1) | CN1029738C (ru) |
| AT (1) | ATE129715T1 (ru) |
| BG (1) | BG60593B1 (ru) |
| CA (1) | CA2046956C (ru) |
| CZ (1) | CZ280640B6 (ru) |
| DE (1) | DE69114198T2 (ru) |
| DK (1) | DK0467331T3 (ru) |
| ES (1) | ES2081397T3 (ru) |
| GR (1) | GR3018330T3 (ru) |
| HR (1) | HRP920491B1 (ru) |
| HU (4) | HU221803B1 (ru) |
| PL (1) | PL166379B1 (ru) |
| RO (1) | RO109338B1 (ru) |
| RU (1) | RU2045533C1 (ru) |
| SI (1) | SI9011409A (ru) |
| SK (1) | SK279075B6 (ru) |
| UA (1) | UA27105A1 (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2122549C1 (ru) * | 1997-12-29 | 1998-11-27 | Закрытое акционерное общество "Фосфосорб" | Способ хроматографического выделения и очистки белков, пептидов и их комплексов |
| RU2202619C2 (ru) * | 2001-01-09 | 2003-04-20 | Научно-исследовательский институт химии Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского | Способ определения общей токсичности твердой, жидкой и газообразной сред |
| RU2205185C2 (ru) * | 1997-12-31 | 2003-05-27 | Плива Фармацойтска, Кемийска, Прехрамбена и Козметичка Индустрия, Дионичко Друштво | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А |
| RU2225413C1 (ru) * | 1999-11-24 | 2004-03-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения кларитромицина |
| RU2230748C2 (ru) * | 2000-03-15 | 2004-06-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| HRP931480B1 (en) * | 1993-12-08 | 1997-08-31 | Sour Pliva | 9a-N-(N'-CARBAMONYL) and 9a-N-(N'-THIOCARBAMONYL) DERIVATES OF 9-DEOXO-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| SK285914B6 (sk) * | 1997-10-16 | 2007-11-02 | Pliva, Farmaceutska Industrija, Dioni�Ko Dru�Tvo | 3,6-Hemiketály, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| US6861411B1 (en) | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| UA70972C2 (ru) | 1998-11-20 | 2004-11-15 | Пфайзер Продактс Інк. | 13-членные азалиды и их применение как антибиотиков |
| HRP980646B1 (en) * | 1998-12-30 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | Novel oleandomycin derivatives |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP990116B1 (en) * | 1999-04-20 | 2007-10-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | NOVEL 8a AND 9a- 15-MEMBERED LACTAMES |
| US6465437B1 (en) * | 1999-06-30 | 2002-10-15 | Pfizer Inc. | Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition |
| US6787342B2 (en) | 2000-02-16 | 2004-09-07 | Merial Limited | Paste formulations |
| AU2001280000A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| AU2003211113B2 (en) | 2002-02-15 | 2007-08-09 | Merckle Gmbh | Antibiotic conjugates |
| WO2003070173A2 (en) | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Sympore Gmbh | Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof |
| EP1483277A4 (en) | 2002-02-15 | 2007-10-03 | Merckle Gmbh | CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| AU2003264910A1 (en) * | 2003-05-30 | 2005-01-21 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | Process for selective alkylation of macrolide and azalide derivatives |
| US7435805B2 (en) * | 2003-05-30 | 2008-10-14 | Glaxpsmithkline Istrazivacki | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| AU2003267675A1 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-16 | Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. | O-alkyl macrolide and azalide derivatives and regioselective process for their preparation |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US8080529B2 (en) * | 2005-01-13 | 2011-12-20 | Glaxo Group Limited | Macrolides with anti-inflammatory activity |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| MX2011008074A (es) * | 2009-01-30 | 2011-08-17 | Glaxo Group Ltd | Macrolido anti-inflamatorio. |
| WO2010086350A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. | 9-deoxo- 9a-methyl- 9a- aza- 9a-h0m0erythr0mycin a derivatives for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN101830949B (zh) * | 2009-03-13 | 2012-05-23 | 上海医药工业研究院 | 一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用 |
| WO2011131749A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Glaxo Group Limited | New 14 and 15 membered macrolides for the treatment of neutrophil dominated inflammatory diseases |
| CN102952166A (zh) * | 2011-08-28 | 2013-03-06 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 聚合物支载硼氢阴离子还原剂合成阿奇霉素中间体的方法 |
| CA2869461A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Michael W. BURNET | Anti-inflammatory macrolides |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| CA3060892A1 (en) | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Rising Tide Foundation | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| JP2020517748A (ja) * | 2017-04-20 | 2020-06-18 | ライジング タイド ファウンデーション | 抗がん剤としてホスホニウムイオンを含むアジスロマイシン誘導体 |
| CA3060509A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Federica Sotgia | Targeting hypoxic cancer stem cells (cscs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| WO2018195434A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Lisanti Michael P | Vitamin c and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (cscs) |
| CA3063450A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Lunella Biotech, Inc. | Companion diagnostics for mitochondrial inhibitors |
| BR112019024264A2 (pt) | 2017-05-19 | 2020-06-02 | Lunella Biotech, Inc. | Antimitoscinas: inibidores direcionados da biogênese mitoconcrial para erradicação de células-tronco de câncer |
| WO2019005698A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Lunella Biotech, Inc. | MITOCETOSCINES: MITOCHONDRIAL THERAPEUTIC AGENTS TARGETING THE METABOLISM OF KETONES IN CANCER CELLS |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| JPS61103890A (ja) * | 1984-10-26 | 1986-05-22 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシンａ誘導体 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
-
1990
- 1990-07-18 SI SI9011409A patent/SI9011409A/sl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-07-06 SK SK2195-91A patent/SK279075B6/sk unknown
- 1991-07-12 CA CA002046956A patent/CA2046956C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-16 CZ CS912195A patent/CZ280640B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-07-16 RO RO148016A patent/RO109338B1/ro unknown
- 1991-07-17 ES ES91111948T patent/ES2081397T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 UA UA5001127A patent/UA27105A1/ru unknown
- 1991-07-17 AT AT91111948T patent/ATE129715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 EP EP91111948A patent/EP0467331B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-17 RU SU915001127A patent/RU2045533C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-07-17 DK DK91111948.5T patent/DK0467331T3/da active
- 1991-07-17 BG BG94837A patent/BG60593B1/bg unknown
- 1991-07-17 DE DE69114198T patent/DE69114198T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 JP JP3178514A patent/JP2657132B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 US US07/731,781 patent/US5250518A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 CN CN91104907A patent/CN1029738C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 HU HU9802439A patent/HU221803B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 PL PL91291130A patent/PL166379B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 HU HU9202619A patent/HU215158B/hu unknown
- 1991-07-18 HU HU912408A patent/HUT59935A/hu unknown
-
1992
- 1992-09-25 HR HRP-1409/90A patent/HRP920491B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00748P patent/HU211659A9/hu unknown
- 1995-12-07 GR GR950403439T patent/GR3018330T3/el unknown
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Djokis S.et al. Tetrahedron Lett 39, 2492, 1974. * |
| Патент США N 4328334, C 07H 17/08, 1982. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2122549C1 (ru) * | 1997-12-29 | 1998-11-27 | Закрытое акционерное общество "Фосфосорб" | Способ хроматографического выделения и очистки белков, пептидов и их комплексов |
| RU2205185C2 (ru) * | 1997-12-31 | 2003-05-27 | Плива Фармацойтска, Кемийска, Прехрамбена и Козметичка Индустрия, Дионичко Друштво | β, β-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 9-ДЕЗОКСО-9А-N-ЭТЕНИЛ-9А-АЗА-9А-ГОМОЭРИТРОМИЦИНА А |
| RU2225413C1 (ru) * | 1999-11-24 | 2004-03-10 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения кларитромицина |
| RU2230748C2 (ru) * | 2000-03-15 | 2004-06-20 | Ханми Фарм. Ко., Лтд. | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii |
| RU2202619C2 (ru) * | 2001-01-09 | 2003-04-20 | Научно-исследовательский институт химии Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского | Способ определения общей токсичности твердой, жидкой и газообразной сред |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK279075B6 (sk) | 1998-06-03 |
| HRP920491B1 (en) | 1998-10-31 |
| BG60593B1 (bg) | 1995-09-29 |
| JP2657132B2 (ja) | 1997-09-24 |
| HU221803B1 (hu) | 2003-01-28 |
| DE69114198T2 (de) | 1996-06-27 |
| SI9011409A (en) | 1995-10-31 |
| CS219591A3 (en) | 1992-03-18 |
| UA27105A1 (ru) | 2000-02-28 |
| HU211659A9 (en) | 1995-12-28 |
| HU9202619D0 (en) | 1992-12-28 |
| CZ280640B6 (cs) | 1996-03-13 |
| BG94837A (bg) | 1993-12-24 |
| PL166379B1 (en) | 1995-05-31 |
| HUT62307A (en) | 1993-04-28 |
| HRP920491A2 (en) | 1994-08-31 |
| DE69114198D1 (de) | 1995-12-07 |
| GR3018330T3 (en) | 1996-03-31 |
| RO109338B1 (ro) | 1995-01-30 |
| EP0467331A1 (en) | 1992-01-22 |
| ATE129715T1 (de) | 1995-11-15 |
| HU215158B (hu) | 1998-12-28 |
| HU9802439D0 (en) | 1998-12-28 |
| JPH05132497A (ja) | 1993-05-28 |
| CN1059728A (zh) | 1992-03-25 |
| CN1029738C (zh) | 1995-09-13 |
| EP0467331B1 (en) | 1995-11-02 |
| ES2081397T3 (es) | 1996-03-01 |
| DK0467331T3 (da) | 1996-02-05 |
| CA2046956C (en) | 1999-01-05 |
| HUT59935A (en) | 1992-07-28 |
| PL291130A1 (en) | 1992-11-16 |
| US5250518A (en) | 1993-10-05 |
| CA2046956A1 (en) | 1992-01-19 |
| HU912408D0 (en) | 1991-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| HU193886B (en) | Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives | |
| KR100554549B1 (ko) | 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈 | |
| KR100600463B1 (ko) | 항균 활성을 갖는 15-원 락탐 케톨라이드 | |
| US5434140A (en) | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoerythromycin a 9a,11-cyclic carbamates | |
| HU211975A9 (en) | Derivatives of tylosin and 10,11,12,13-tetrahydrotylosin and their use in pharmaceuticals | |
| Kurihara et al. | Cladinose analogues of sixteen-membered macrolide antibiotics III. Efficient synthesis of 4-O-alkyl-L-cladinose analogues: Improved antibacterial activities compatible with pharmacokinetics | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| HRP980497A2 (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES | |
| HRP970551A2 (en) | Novel o-methyl azythromycin derivatives | |
| MXPA00003644A (en) | NOVEL 3,6-HEMIKETALS FROM THE CLASS OF 9a-AZALIDES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080718 |
|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20080718 |