RU2045527C1 - Соль хинолина и способ ее получения - Google Patents
Соль хинолина и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2045527C1 RU2045527C1 SU915010206A SU5010206A RU2045527C1 RU 2045527 C1 RU2045527 C1 RU 2045527C1 SU 915010206 A SU915010206 A SU 915010206A SU 5010206 A SU5010206 A SU 5010206A RU 2045527 C1 RU2045527 C1 RU 2045527C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- quinoline
- alkyl
- formula
- fluoro
- Prior art date
Links
- 0 *C(C1)COCCC1(*)C1=CC=CC(*)C(ONc2cc(cccc3)c3cc2)=C1 Chemical compound *C(C1)COCCC1(*)C1=CC=CC(*)C(ONc2cc(cccc3)c3cc2)=C1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве ингибиторов энзима 5-липоксигеназы. Сущность изобретения: соль хинолина ф-лы I, где радикалы R1, R2, R3 и R4 имеют соответствующие значения в качестве промежуточного продукта при получении 1-алкил-2-хинолона, способ его получения взаимодействием соединения ф-лы II, где радикалы R2, R3 и R4 имеют соответствующие значения и способ получения 1-алкил-2-хинолона ф-лы III, где радикалы R2, R3 и R4 имеют соответствующие значения, взаимодействием производного хинолина ф-лы IV, где радикалы R и R имеют соответствующие значения с алкилирующим агентом R1-X, где R1 и X имеют соответствующие значения, с последующим окислением полученного продукта. Структура соединений ф-л I, II, III и IV. 2 с. и 3 з. п. ф-лы. 
Description
Изобретение связано с химическими промежуточными соединениями и, более конкретно, оно связано с промежуточными солями хинолина, которые используются при производстве некоторых производных арилоксиметилзамещенного 1-алкил-2-хинолона (1-алкилкарбостирила), являющихся ингибиторами энзима 5-липоксигеназы (в дальнейшем 5-L 0). Это изобретение также связано со способом получения указанных промежуточных солей хинолина и со способом получения указанных производных арилоксиметилзамещенного 1-алкилкарбостирила, включающим в себя использование указанных промежуточных соединений.
В Европейской патентной заявке N 0385662 А2 предложены структуры некоторых гетероциклов, которые эффективны в качестве ингибиторов энзима 5-L 0, и способы их получения. Это открытие содержит в себе информацию относительно получения некоторых производных 3-, 5-, 6- и 7-арилоксиметилзамещенного 1-алкилкарбостирила. Так например, данные в примерах 1, 2, 6, 7, 11, 12 и 16-22 касаются таких производных. Эти производные получают, используя многостадийные методики, которые обычно требуют несколько очисток различных промежуточных соединений хроматографическим способом и, в частности, включают в себя очистку конечных продуктов хроматографическим способом.
В настоящее время мы открыли удобный и применимый альтернативный способ получения производных указанного 1-алкилкарбостирила, который значительно уменьшает количество очисток хроматографическим способом и, в частности, устраняет необходимость очистки конечных продуктов хроматографическим способом. Этот способ использует новые кристаллические соли 1-алкилхинолина, которые могут быть превращены в желаемые производные 1-алкилкарбостирила окислительными методами.
Следует принимать во внимание, что существенным является выбор анионной части соли хинолина и что некоторые анионы образуют кристаллические соли значительно легче, чем остальные. Так например, было найдено, что при реакции с соответствующим хинолином метиловый эфир 4-толуолсульфокислоты с трудом образует кристаллическую соль хинолина. Кроме того, было найдено, что хотя соли хинолина могут быть образованы реакцией соответствующего хинолина и неорганической кислоты, такой как соляной, бромистоводородной или серной кислоты, однако при повышенных температурах и в зависимости от природы заместителей в хинолиновом кольце, кислотность реакционной среды может приводит к некоторому разрушению исходного вещества. В настоящее время мы нашли, что такие трудности могут быть преодолены, если получают соответствующие соли.
В соответствии с изобретением, предлагается соль хинолина формулы I
CH
где R1 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными радикалами, каждый представляет собой алкил С1-С4; R2 представляет собой водород или фтор; R4 представляет собой водород или алкил С1-С4; а X⊖ представляет собой бром, йод или (С1-С4)-алкилсульфат.
В этой спецификации тривиальный термин "алкил" включает в себя как прямоцепные, так и разветвленные алкильные группы. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", являются характерными только для прямоцепочного варианта, а ссылки на индивидуальные разветвленные алкильные группы, такие как "изопропил", являются характерными только для разветвленного варианта. Аналогичная договоренность касается и других тривиальных терминов.
Приемлемые значения для тривиальных терминов, упомянутых выше, являются те, что представлены ниже.
Подходящим значением для R1, R3 или R4, когда он представляет собой алкил С1-С4, является, например, метил, этил, пропил или бутил.
Подходящим значением для X⊖, когда он представляет собой (С1-С4)-алкилсульфат, является, например, метилсульфат, этилсульфат или пропил сульфат.
Подходящим положением для местонахождения арилоксиметильного заместителя в хинолиновом кольце является 3-, 5-, 6- или 7-положение, предпочтительно 3- или 6-положение.
Предпочтительное промежуточное соединение этого изобретения включает в себя соль хинолина формулы II
где R1 является метилом или этилом; R2 является водородом или фтором; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород или метил; а X⊖ является йодом или метилсульфатом.
Конкретным предпочтительным промежуточным соединением этого изобретения является, например, йодил 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина или метилсульфат 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,506-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенокси/метил] -1-метилхинолина.
Согласно следующей отличительной особенности этого изобретения оно предлагает способ получения соли хинолина формулы I, который включает в себя взаимодействие производного хинолина формулы III
где R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные в этой спецификации раньше, с алкилирующим агентом формулы R1 X⊖, где R1 имеет значение, определенное в спецификации раньше, а Х представляет собой бром, йод или (С1-С4)-алкилсульфат.
Подходящим значением для Х, когда он представляет собой (С1-С4)-алкилсульфат, является любое приемлемое значение, определенное в спецификации выше для 
CH2-Z, когда он представляет собой (С1-С4)-алкилсульфат.
Реакцию обычно проводят в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например, в толуоле, хлористом метилене, хлороформе, ацетонитриле, этилацетате или бутилацетате, и при температуре, например, от -10 до + 120оС. Предпочтительно реакцию проводить в интервале температур, например, от 20 до 70оС, используя в качестве растворителя или разбавителя толуол или хлористый метилен.
Исходное вещество формулы III может быть получено методами, общепринятыми в органической химии. Приготовление образцов таких исходных веществ описано в Европейской патентной заявке N 0385662 А2. Так, например, в ней указано, что исходное вещество формулы III может быть получено реакцией сочетания соединения формулы IV
где Z представляет собой замещенную группу, с фенолом формулы V
CH2-OH
Подходящей замещаемой группой Z является, например, галоидная или сульфонилоксигруппа, такая как хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или толуол-4-сульфонилоксигруппа.
Подходящей замещаемой группой Z является, например, галоидная или сульфонилоксигруппа, такая как хлор, бром, йод, метансульфонилокси- или толуол-4-сульфонилоксигруппа.
Подходящим образом реакция сочетания может быть проведена в присутствии подходящего основания, например, карбоната, гидроокиси, (С1-С4)-алкоголята или гидрида щелочного или щелочно-земельного металла, например, карбоната натрия, карбоната калия, гидроокиси натрия, гидроокиси калия, метилата натрия, этилата натрия, трет-бутилата натрия, трет-бутилата калия, гидрида натрия, гидрида калия. Предпочтительно реакцию алкилирования проводить в подходящем инертном растворителе или разбавителе, например, N,N-диметилформамиде, N-метилпирролидин-2-оне, N, N-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде, ацетоне, 1,2-диметоксиэтане или тетрагидрофуране, при температуре, например, от -10 до 150оС, удобно при температуре, близкой к комнатной.
С другой стороны, исходное соединение формулы III, где R2 представляет собой фтор, может быть с успехом получено реакцией сочетания спирта формулы VI
с соединением формулы VII
где R3 и R4 имеют любые значения, определенные в спецификации выше.
с соединением формулы VII
Реакцию сочетания предпочтительно проводят в интервале температур, например, от -10 до 100оС, обычно при температуре 20-40оС, в присутствии подходящего основания, определенного выше, и в присутствии подходящего инертного растворителя или разбавителя, определенного непосредственно в этой спецификации выше, за исключением ацетона, 1,2-диметоксиэтана или тетрагидрофурана.
Приготовление спирта формулы VI описано в Европейской патентной заявке N 0385662 А2. Соединение формулы VII получают, используя методы, аналогичные тем, что описаны в этой же заявке, или в продолжающейся Европейской патентной заявке N 90306765. 0 (опубликованной как Европейская патентная заявка N 0409413; смотреть, например, ее примеры 1 и 19). Приготовление образца исходного вещества формулы VII описано в сопровождающих примерах, которые не ограничивают область притязаний данного изобретения и приведены здесь только с целью иллюстрации.
Согласно следующей отличительной особенности этого изобретения, предложено использование соли хинолина формулы I для получения 1-алкилкарбостирила формулы VIII
$$ где R1, R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные выше, включающие в себя окисление указанной соли хинолина формулы I.
$$ где R1, R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные выше, включающие в себя окисление указанной соли хинолина формулы I.
Окисление может быть осуществлено обычными способами, известными в органической химии, или используя ферментативные системы, например, при помощи ферментов оксидоредуктазы, таких как хинин-окисляющий фермент печени кролика. Окисление может быть осуществлено нагреванием смеси соли хинолина формулы I и гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла, такой как гидроокиси натрия или гидроокись калия, в присутствии воздуха до температуры от 20 до 300оС, предпочтительно до температуры от 20 до 50оС.
Предпочтительно окисление проводят в присутствии водного раствора подходящего основания, такого как водный раствор гидроокиси щелочного или щелочно-земельного металла, например, гидроокиси натрия или калия, и, используя мягкий окислитель, такой как водный раствор соли щелочного или щелочного или щелочно-земельного металла, содержащей Fe (III), такой как железосинеродистый натрий или калий. Альтернативные мягкие окислители, используемые в таких щелочных условиях, включают в себя, например, перекиси, такие как перекись водорода и, например, перманганаты щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как перманганат калия. Реакцию удобно проводить в присутствии подходящего инертного сорастворителя или разбавителя, такого как толуол, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в интервале температур, например, от 0 до 100оС, предпочтительно от 20 до 70оС.
Согласно следующей отличительной особенности этого изобретения предложен способ получения 1-алкилкарбостирила формулы VIII, где R1, R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные выше, который включает в себя:
(а) взаимодействие производного хинолина формулы III, где R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные выше, с алкилирующим агентом формулы R1-X, где R1 и X имеют любые значения, определенные выше;
(b) окисление соли хинолина формулы I, полученной на стадии (а).
(а) взаимодействие производного хинолина формулы III, где R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные выше, с алкилирующим агентом формулы R1-X, где R1 и X имеют любые значения, определенные выше;
(b) окисление соли хинолина формулы I, полученной на стадии (а).
Реакции алкилирования, и окисления стадий (а) и (b), соответственно, можно осуществлять, используя условия, описанные выше для отдельных стадий.
Таким образом видно, что соли хинолина формулы I являются основными промежуточными соединениями при получении 1-алкилкарбостирила формулы VIII. Указанные соли хинолина можно легко получить в чистом кристаллическом виде из производных хинолина формулы III, не проводя стадию хроматографической очистки, и их легко можно превратить в нужные производные 1-алкилкарбостирила формулы VIII, которые такие можно выделить, не проводя стадию хроматографической очистки.
Ниже это изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами, которыми не ограничивается область притязаний данного изобретения и в которых, если не оговорено особо:
(i) испарения проводили в вакууме в роторном испарителе, а процессы обработки проводили после отфильтровывания оставшегося твердого вещества;
(ii) эксперименты проводили при комнатной температуре, то есть в диапазоне от 18 до 20оС, и в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон;
(iii) выходы приведены только с целью иллюстрации и являются не обязательно максимально достижимыми;
(iv) промежуточные соединения формулы I и конечные продукты формулы VIII имели удовлетворительные данные микроанализов, а их структуры были обычно подтверждены данными ЯМР- и масс-спектрального метода анализа;
(v) температуры плавления являются неуточненными и их определяли, применяя автоматический прибор для определения температуры плавления Mettler SP62, или на приборе с масляной баней; температуры плавления промежуточных соединений формулы I и конечных продуктов формулы VIII определяли после рекристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, диэтиловый эфир или гексан, из индивидуального или из смеси.
(i) испарения проводили в вакууме в роторном испарителе, а процессы обработки проводили после отфильтровывания оставшегося твердого вещества;
(ii) эксперименты проводили при комнатной температуре, то есть в диапазоне от 18 до 20оС, и в атмосфере инертного газа, такого как азот или аргон;
(iii) выходы приведены только с целью иллюстрации и являются не обязательно максимально достижимыми;
(iv) промежуточные соединения формулы I и конечные продукты формулы VIII имели удовлетворительные данные микроанализов, а их структуры были обычно подтверждены данными ЯМР- и масс-спектрального метода анализа;
(v) температуры плавления являются неуточненными и их определяли, применяя автоматический прибор для определения температуры плавления Mettler SP62, или на приборе с масляной баней; температуры плавления промежуточных соединений формулы I и конечных продуктов формулы VIII определяли после рекристаллизации из обычного органического растворителя, такого как этанол, метанол, ацетон, диэтиловый эфир или гексан, из индивидуального или из смеси.
П р и м е р 1. Смесь 0,367 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,2 мл йодистого метила и 7 мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Осадок отфильтровывали и получали 0,29 г йодида 6-[(3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фе- нокси/метил]-1- метилхинолина с выходом 57% температура плавления 190оС.
6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетра- гидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолин, используемый в качестве исходного вещества, получали следующим образом.
Реагент Гриньяра готовили из 38,6 г 3,5-дифторбромбензола и 4,88 г магния в смеси 100 мл толуола и 50 мл тетрагидрофурана, используя следующую методику, 3,5-дифторбромбензол растворяли в толуоле (50 мл) и часть раствора (приблизительно 5% ) добавляли к перемешиваемой суспензии магния в смеси 50 мл толуола и 50 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре приблизительной в течение 40 мин до тех пор, пока не начиналось экзотермическое образование реагента Гриньяра. Смесь охлаждали на бане со льдом до 15-20оС, добавляя при этом оставшийся раствор 3,5-дифторбромбензола. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
К части реагента Гриньяра (100 мл), полученного таким образом и охлажденного до температуры 15-20оС, добавляли в течение 1 ч 10,69 г 3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-она. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли к ней по очереди водный раствор соляной кислоты (25 мл, 50 мас./об) и рассол 52 мл, 30 мас. об). Толуольный слой отделяли, а водный слой экстрагировали толуолом (32 мл). Органические растворы соединяли и четырежды промывали водой по 32 мл. Этот раствор испаряли при пониженном давлении до объема 16,3 мл. Таким образом был получен концентрированный раствор (90 мас./об) 4-/3,5-дифторфенил-4-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана в толуоле. Этот концентрат нагревали до 60оС и добавляли к нему 22,25 мл хлорбензола, поддерживая температуру смеси 60оС. Смеси позволяли охладиться до комнатной температуры, после чего ее охлаждали на ледяной бане до температуры 0 + 5оС. Осадок отделяли и промывали гексаном (2 х 10 мл). Таким образом было получено 12,2 г 4-(3,5-дифторфенил)-4-окси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана.
Часть вещества (7,15 г), полученного таким образом, растворяли в 25 мл N-метилпирролидин-2-она и добавляли к шламу гидрида натрия (60 мас./мас дисперсия в минеральном масле; 3,34 г) в 32 мл N-метилпирролидин-2-она, охлажденному на ледяной бане до температуры приблизительно 20оС. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. В 2 мл N-метилпирролидин-2-она растворяли 5,22 г йодистого метила и добавляли к этой смеси. Получающуюся смесь нагревали до 30оС и перемешивали в течение 2 часов. Таким образом был получен раствор 4-(3,5-дифторфенил)-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана в N-метилпирролидин-2-оне, который, не выделяя, использовали на следующей стадии.
К этому раствору 4-(3,5-дифторфенил/-4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пирана добавляли в течение часа раствор 3,71 г трет-бутанола в 2 мл N-метилпирролидин-2-она и перемешивали смесь при температуре 25оС в течение 1 ч. Эту смесь охлаждали на ледяной бане до 5-10оС и добавляли к ней в течение 30 мин раствор 5,82 г 6-оксиметилхинолина (ЕР 0385662 А2. Пр 6(6), сноска f) в 30 мл N-метилпирролидин-2-оне. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем выливали в 50 мл воды. После добавления 100 мл толуола смесь подкисляли до рН 6, добавляя ледяную уксусную кислоту (приблизительно 1,5 мл). Толуольный слой отделяли, а водный слой экстрагировали толуолом (100 мл). Органические растворы соединяли и промывали 100 мл воды и 100 мл насыщенного солевого раствора. Получающийся органический раствор испаряли и таким образом было получено 7,35 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фено- кси/метил] хинолина, выход 60% температура плавления 100оС.
Данные ЯМР-спектра (CDCl3, дельта значения) 1,95 (мультиплет, 4Н), 2,96 (синглет, 3Н), 3,7 (мультиплет, 4Н), 5,24 (синглет, 2Н), 6,6-6,9 (мультиплет, 3Н), 7,43 (мультиплет, 1Н), 7,78 (мультиплет, 1Н), 7,89 (мультиплет, 1Н), 8,18 (мультиплет, 2Н), 8,95 (мультиплет, 1Н).
П р и м е р 2. Смесь 0,367 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,13 мл йодистого метила, 1 мл толуола и 6 мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и получали 0,19 г йодида 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] -фенокси/метил] 1-метилхинолина, выход 37%
П р и м е р 3. Смесь 1,835 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,52 мл диметилсульфата и 25 мл хлористого метилена перемешивали и нагревали до кипения в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и получали 1,9 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенокси/метил] -1-метилхинолина, выход 77%
Данные ЯМР-спектра (CD3OD, дельта значения) 1,90-2,05 (мультиплет, 4Н), 2,95 (синглет, 3Н), 3,65 (синглет, 3Н), 3,70-3,85 (мультиплет, 4Н), 4,70 (синглет, 3Н), 5,45 (синглет, 2Н), 6,75-6,85 (мультиплет, 2Н), 6,95 (мультиплет, 1Н), 8,00-8,10 (мультиплет, 1Н), 8,30-8,40 (мультиплет, 1Н), 8,45-8,55 (мультиплет, 2Н), 9,15-9,20 (дублет, 1Н), 9,30-9,35 (дублет, 1Н).
П р и м е р 3. Смесь 1,835 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина, 0,52 мл диметилсульфата и 25 мл хлористого метилена перемешивали и нагревали до кипения в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали и получали 1,9 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]фенокси/метил] -1-метилхинолина, выход 77%
Данные ЯМР-спектра (CD3OD, дельта значения) 1,90-2,05 (мультиплет, 4Н), 2,95 (синглет, 3Н), 3,65 (синглет, 3Н), 3,70-3,85 (мультиплет, 4Н), 4,70 (синглет, 3Н), 5,45 (синглет, 2Н), 6,75-6,85 (мультиплет, 2Н), 6,95 (мультиплет, 1Н), 8,00-8,10 (мультиплет, 1Н), 8,30-8,40 (мультиплет, 1Н), 8,45-8,55 (мультиплет, 2Н), 9,15-9,20 (дублет, 1Н), 9,30-9,35 (дублет, 1Н).
П р и м е р 4. Смесь 115 мл раствора 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро- 2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] хинолина в толуоле (8% вес/об) и 4,75 г диметилсульфата нагревали до 60оС и перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, промывали 30 мл толуола, сушили и получили 10,7 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина, выход 87%
П р и м е р 5. К перемешиваемому шламу 1 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина в 7 мл 1,4-диоксана добавляли раствор 2,5 г железосинеродистого калия в 7 мл водного раствора (10 мас./об) гидроокиси натрия и нагревали смесь до 50оС в течение 2 ч. После добавления 10 мл толуола разделяли фазы. Водный слой промывали 10 мл толуола. Органические слои соединяли, промывали водой и испаряли. Таким образом было получено 0,78 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилкарбостирила, выход 96% температура плавления 145-146оС (рекристаллизован из смеси ацетонитрила и воды, 1:1 об/об).
П р и м е р 5. К перемешиваемому шламу 1 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилхинолина в 7 мл 1,4-диоксана добавляли раствор 2,5 г железосинеродистого калия в 7 мл водного раствора (10 мас./об) гидроокиси натрия и нагревали смесь до 50оС в течение 2 ч. После добавления 10 мл толуола разделяли фазы. Водный слой промывали 10 мл толуола. Органические слои соединяли, промывали водой и испаряли. Таким образом было получено 0,78 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилкарбостирила, выход 96% температура плавления 145-146оС (рекристаллизован из смеси ацетонитрила и воды, 1:1 об/об).
П р и м е р 6. К перемешиваемому шламу 1,2 г метилсульфата 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фено-кси/метил] -1-метилхинолина в 4,2 мл толуола добавляли раствор 0,1164 г железосинеродистого калия в 8,4 мл водного раствора (10% об/об) гидроокиси натрия и нагревали смесь до 60оС в течение 3,5 ч. Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 2,1 мл толуолa, который был нагрет до температуры 60оС в течение 3,5 ч. Фазы разделяли. Водный слой экстрагировали 2,1 мл толуола, который был нагрет до 60оС. Органические слои соединяли, промывали 2N водным раствором соляной кислоты и водой. Толуольный раствор концентрировали до объема 2,5 мл, нагревали до 60оС и добавляли к нему 2,5 мл петролейного эфира (температура кипения 100-120оС). Смесь охлаждалась до комнатной температуры, а затем ее охлаждали до 0оС в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали. Таким образом было получено 0,76 г 6-[/3-фтор-5-[4-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил] фенокси/метил] -1-метилкарбостирила, выход 87% температура плавления 145,9оС (рекристаллизован из смеси ацетонитрила и воды, 1:1 (об/об), получающиеся кристаллы были рекристаллизованы из смеси этанола и метанола, 9:1 (об/об).
Claims (6)
1. Соль хинолина общей формулы
где R1 и R3, одинаковые или различные, каждый С1 С4-алкил;
R2 водород или фтор;
R4 водород или С1 С4-алкил
X⊖ бром, йод или С1 С4-алкилсульфат.
где R1 и R3, одинаковые или различные, каждый С1 С4-алкил;
R2 водород или фтор;
R4 водород или С1 С4-алкил
X⊖ бром, йод или С1 С4-алкилсульфат.
2. Соль хинолина по п.1 общей формулы
где R1 метил или этил;
R2 водород или фтор;
R3 метил;
R4 водород или метил;
X⊖ йод или метилсульфат.
где R1 метил или этил;
R2 водород или фтор;
R3 метил;
R4 водород или метил;
X⊖ йод или метилсульфат.
3. Соль хинолина по п.1, выбранная из йодида 6-[(3-фтор-5-(4- метокси-3,4,5,6 -тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)фенокси) метил]-1-метилхинолина и метилсульфата 6-[(3-фтор-5-) 4-метокси-3,4,5,6- тетрагидро-2Н- пиран-4-ил) фенокси)метил]-1- метил-хинолина.
4. Способ получения соли хинолина общей формулы I по п.1, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного хинолина общей формулы
где R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные в п.1,
с алкилирующим агентом общей формулы
R1 Х,
где R1 имеют любые значения, определенные в п.1,
Х бром, йод или С1 С4-алкилсульфат.
где R2, R3 и R4 имеют любые значения, определенные в п.1,
с алкилирующим агентом общей формулы
R1 Х,
где R1 имеют любые значения, определенные в п.1,
Х бром, йод или С1 С4-алкилсульфат.
5. Соли хинолина общей формулы
где R1 и R3, одинаковые или различные каждый С1 С4-алкил;
R2 водород или фтор;
R4 водород или С1 С4-алкил;
X⊖ бром, йод или С1 С4-алкилсульфат,
в качестве промежуточного продукта при получении 1-алкил-2-хинолона.
где R1 и R3, одинаковые или различные каждый С1 С4-алкил;
R2 водород или фтор;
R4 водород или С1 С4-алкил;
X⊖ бром, йод или С1 С4-алкилсульфат,
в качестве промежуточного продукта при получении 1-алкил-2-хинолона.
6. Способ получения 1-алкил-2-хинолона общей формулы
где R1 R4 имеют указанные значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного хинолина общей формулы
где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,
с алкилирующим агентом общей формулы
R1 Х,
где R1 имеет указанные значения;
X- бром, йод или С1 С4-алкилсульфат,
с последующим окислением полученного продукта.
где R1 R4 имеют указанные значения,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие производного хинолина общей формулы
где R2, R3 и R4 имеют указанные значения,
с алкилирующим агентом общей формулы
R1 Х,
где R1 имеет указанные значения;
X- бром, йод или С1 С4-алкилсульфат,
с последующим окислением полученного продукта.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90403609 | 1990-12-14 | ||
| EP90403609.2 | 1990-12-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2045527C1 true RU2045527C1 (ru) | 1995-10-10 |
Family
ID=8205786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU915010206A RU2045527C1 (ru) | 1990-12-14 | 1991-12-05 | Соль хинолина и способ ее получения |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5260442A (ru) |
| EP (1) | EP0490634B1 (ru) |
| JP (1) | JP3002043B2 (ru) |
| KR (1) | KR920012072A (ru) |
| AT (1) | ATE154602T1 (ru) |
| AU (1) | AU637270B2 (ru) |
| CA (1) | CA2056220A1 (ru) |
| CS (1) | CS368691A3 (ru) |
| DE (1) | DE69126598T2 (ru) |
| DK (1) | DK0490634T3 (ru) |
| ES (1) | ES2104676T3 (ru) |
| FI (1) | FI915877A7 (ru) |
| GR (1) | GR3023883T3 (ru) |
| HU (1) | HUT62001A (ru) |
| IE (1) | IE914005A1 (ru) |
| IL (1) | IL100111A0 (ru) |
| MX (1) | MX9102507A (ru) |
| MY (1) | MY106825A (ru) |
| NO (1) | NO914942L (ru) |
| NZ (1) | NZ240668A (ru) |
| PL (2) | PL165452B1 (ru) |
| PT (1) | PT99781B (ru) |
| RU (1) | RU2045527C1 (ru) |
| ZA (1) | ZA919266B (ru) |
| ZW (1) | ZW17291A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583031A (en) * | 1992-02-06 | 1996-12-10 | President And Fellows Of Harvard College | Empty major histocompatibility class II heterodimers |
| US5410054A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US6194585B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors |
| IL159741A0 (en) * | 2001-07-13 | 2004-06-20 | Astrazeneca Uk Ltd | Preparation of aminopyrimidine compounds |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1941312A (en) * | 1929-08-10 | 1933-12-26 | Soc Of Chemical Ind | N-substituted derivatives of the pyridone series |
| US3661917A (en) * | 1970-05-21 | 1972-05-09 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols |
| US3743737A (en) * | 1970-05-21 | 1973-07-03 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperindinylcarbinol compositions |
| JPS5473783A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivative |
| US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| US4625034A (en) * | 1985-02-04 | 1986-11-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4725619A (en) * | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4728668A (en) * | 1985-04-16 | 1988-03-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4876346A (en) * | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
| EP0271287A3 (en) * | 1986-12-11 | 1990-06-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline dioic acids and amides |
| US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920133A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920130A (en) * | 1987-11-02 | 1990-04-24 | Rorer Pharamceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920131A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
| EP0349062A1 (en) * | 1988-06-27 | 1990-01-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline ether alkanoic acid |
| ZA894913B (en) * | 1988-07-12 | 1990-03-28 | Ici Pharma | Heterocyclic compounds |
| GB8927287D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-31 | Ici Plc | Cyclic ether derivatives |
| IL92620A0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-31 | Ici Pharma | Cycloalkane derivatives |
| GB8926981D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| NZ231735A (en) * | 1988-12-23 | 1992-04-28 | Ici Plc | Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5089495A (en) * | 1989-01-30 | 1992-02-18 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
| IE70521B1 (en) * | 1989-02-28 | 1996-12-11 | Zeneca Pharma Sa | Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase |
| IL93344A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Ici Plc | Heterocyclic cyclic ethers |
| US5134148A (en) * | 1989-02-28 | 1992-07-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes |
| US5202326A (en) * | 1989-02-28 | 1993-04-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic ethers |
| IE64358B1 (en) * | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| DE69009887T2 (de) * | 1989-07-26 | 1994-09-22 | Ici Pharma | Bizyklische Derivate. |
| GB9018134D0 (en) * | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| ES2083526T3 (es) * | 1990-06-21 | 1996-04-16 | Zeneca Ltd | Derivados piranicos biciclicos y su uso como inhibidores de 5-lipoxigenasa. |
| IE911853A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Ici Plc | Heterocyclene derivatives |
| IE911919A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocyclic compounds |
| GB9113137D0 (en) * | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| CA2058254A1 (en) * | 1991-01-15 | 1992-07-16 | John Francis Kingston | Benzodioxole derivatives |
| IL100483A0 (en) * | 1991-01-17 | 1992-09-06 | Ici Plc | Sulphonamide derivatives |
-
1991
- 1991-11-18 IE IE400591A patent/IE914005A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 AU AU87945/91A patent/AU637270B2/en not_active Ceased
- 1991-11-20 NZ NZ240668A patent/NZ240668A/en unknown
- 1991-11-21 IL IL100111A patent/IL100111A0/xx unknown
- 1991-11-22 ZA ZA919266A patent/ZA919266B/xx unknown
- 1991-11-26 CA CA002056220A patent/CA2056220A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-28 MY MYPI91001885A patent/MY106825A/en unknown
- 1991-12-02 ZW ZW172/91A patent/ZW17291A1/xx unknown
- 1991-12-04 CS CS913686A patent/CS368691A3/cs unknown
- 1991-12-05 RU SU915010206A patent/RU2045527C1/ru active
- 1991-12-05 US US07/802,614 patent/US5260442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 HU HU913864A patent/HUT62001A/hu unknown
- 1991-12-10 DK DK91311468.2T patent/DK0490634T3/da active
- 1991-12-10 EP EP91311468A patent/EP0490634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-10 DE DE69126598T patent/DE69126598T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 AT AT91311468T patent/ATE154602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 ES ES91311468T patent/ES2104676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 MX MX9102507A patent/MX9102507A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-12 JP JP3328504A patent/JP3002043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-12 PT PT99781A patent/PT99781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 FI FI915877A patent/FI915877A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-12-13 KR KR1019910022880A patent/KR920012072A/ko not_active Withdrawn
- 1991-12-13 PL PL91292762A patent/PL165452B1/pl unknown
- 1991-12-13 PL PL91303752A patent/PL166748B1/pl unknown
- 1991-12-13 NO NO91914942A patent/NO914942L/no unknown
-
1993
- 1993-08-17 US US08/107,147 patent/US5446165A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-26 GR GR970401527T patent/GR3023883T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Европейский патент N 0385662, А1, кл. C 07D405/12, 1980. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285970B6 (cs) | Deriváty benzopyranu, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| US6015905A (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted pyrid-2-yloxymethyl) phenylacetate | |
| US2540218A (en) | 2-hydroxy-pyridine-n-oxide and process for preparing same | |
| HUT56096A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2045527C1 (ru) | Соль хинолина и способ ее получения | |
| SU560531A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их солей | |
| EP1300403A1 (en) | Process for the manufacture of hypoxyxylerone derivatives | |
| US4771047A (en) | Benzazepine derivatives | |
| KR0130975B1 (ko) | 제초제로서 유용한 o-카르복시아릴이미다졸리논 화합물의 제조방법 | |
| WO1996036608A1 (en) | α,β-UNSATURATED KETONE DERIVATIVES | |
| HU183612B (en) | Process for producing new 4-quinoline-methan derivatives | |
| Apple et al. | 2-Aminobenzaldehydes from quinolinium salts and alkaline hydrogen peroxide | |
| SU680648A3 (ru) | Способ получени производных пиперидина или их кислотноаддитивных солей | |
| US5405987A (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
| HU199798B (en) | Process for producing 2-substituted-5-methyl-pyridine derivatives | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| JPS6366318B2 (ru) | ||
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| JP3534816B2 (ja) | メチルチオベンゼン類の製造方法 | |
| US5217961A (en) | Condensed quinoline system N-glycosides | |
| JP3352776B2 (ja) | ベンゾピラン及びベンゾオキサジン誘導体 | |
| KR820001355B1 (ko) | 벤조〔c] 퀴놀린의 제조방법 | |
| Leach et al. | 20, zyxwvutsrqponmlkjihgf | |
| JPH07215968A (ja) | アゼラスチンの製造方法 | |
| EP0201366A1 (fr) | Nouvelles 5-H pyrido (3',4':4,5) pyrrolo - (3,2-c) pyridines, leur procédé de préparation et leur application en tant qu'intermédiaires de synthèse |