RU2044729C1 - Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2044729C1 RU2044729C1 SU914895540A SU4895540A RU2044729C1 RU 2044729 C1 RU2044729 C1 RU 2044729C1 SU 914895540 A SU914895540 A SU 914895540A SU 4895540 A SU4895540 A SU 4895540A RU 2044729 C1 RU2044729 C1 RU 2044729C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pharmaceutically acceptable
- benzyl
- hydroxymethylindazole
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- -1 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole ethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N (1-benzylindazol-3-yl)methanol Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CO)=NN1CC1=CC=CC=C1 AKQDXNFPEFHRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- VTSHLYGWBHQEGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzylindazole-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)OCC)=NN1CC1=CC=CC=C1 VTSHLYGWBHQEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: продукт простые эфиры 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола A-CH2-O-CRR′-COOR′′′(1) где А 1-бензилиндазол-3-ил; R,R′ одинаковые или различные Н или CH3 R″-H или остаток алифатического насыщенного спирта C1-C3 или их фармацевтического приемление соли, если R′′′-H Реагент 1: соединение формулы A-CH2-OH Реагент 2: щелочной металл или его производное. Условия реакции: полученный в результате алкоголят A-CH2-OMe обрабатывают соединением X-CRR′-COOR′′′ где Х-галоген, с последующим в случае необходимости, гидролизом соединения 1, где R′′′ остаток алифатического насыщенного спирта C1-C3 с получением соединения 1, где R′′′-H и переводом его, в случае необходимости, в соль. 1 табл.
Description
Изобретение относится к способу получения новых простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их солей с фармацевтически приемлемыми основаниями.
Цель изобретения получение соединения формулы
A-CH2-O-CRR'-COOR''', (1) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила формулы
R и R' могут быть одинаковы или различны и представляют Н или метил; R''' представляет Н или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода; если R''' представляет Н, то соли соединения (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями.
A-CH2-O-CRR'-COOR''', (1) где А представляет ядро 1-бензилиндазол-3-ила формулы
Когда R и R' отличны друг от друга, соединение формулы I может существовать в виде единственного энантиомера или в виде рацемической смеси. Таким образом, изобретением охватываются как рацемические смеси, так и индивидуальные энантиомеры, полученные либо выделением обычными способами из рацемических смесей, либо стереоспецифичным синтезом. При отсутствии особых указаний в приведенных примерах исходные соединения, имеющие асимметрический атом углерода, используют в виде рацемических смесей.
Известно соединение бендазак формулы
А-О-СН2-СООН, (Bz) где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью. Исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислипемий, пигментозного ретинита и катаракта, а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз.
А-О-СН2-СООН, (Bz) где А принимает вышеуказанное значение, наделенное противовоспалительной активностью. Исследования этого соединения показали, что бендазак и его соли с фармацевтически приемлемыми основаниями проявляет активность при лечении некоторых дислипемий, пигментозного ретинита и катаракта, а также было обнаружено, что бендазак и его соли могут предотвращать помутнение контактных линз.
Изобретение основано на введении метиленовой группы (-СН2-) между ядром 1-бензилиндазол-3-ила (А) и боковой цепью (-О-СН2-СООН) меняет фармакологические свойства бендазака, в отличие от которого соединения формулы I наделены обезболивающей активностью (пример 2).
Способ получения соединения формулы I включает реакцию по обычным методикам соединениям формулы
А-СН2-Y, (IIa) где А принимает указанное значение и Y гидроксил, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы
A-CH2-OMe, (IIb) где А принимает вышеуказанное значение и Ме атом щелочного металла, с последующей реакцией соединения IIb с соединением формулы
X-CRR'-COOR''', (IIIa) где R и R' принимают вышеуказанные значения, Х представляет отходящую группу, выбранную из галоидов R'' C1-C3-алкил с образованием простого эфира формулы
A-CH2O-O-CRR'-COOR''', (Ia) где А, R, R', R''' принимают вышеуказанные значения.
А-СН2-Y, (IIa) где А принимает указанное значение и Y гидроксил, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы
A-CH2-OMe, (IIb) где А принимает вышеуказанное значение и Ме атом щелочного металла, с последующей реакцией соединения IIb с соединением формулы
X-CRR'-COOR''', (IIIa) где R и R' принимают вышеуказанные значения, Х представляет отходящую группу, выбранную из галоидов R'' C1-C3-алкил с образованием простого эфира формулы
A-CH2O-O-CRR'-COOR''', (Ia) где А, R, R', R''' принимают вышеуказанные значения.
Стадия (1) направлена на способ получения асимметричных простых эфиров по Уильямсону, который рекомендуется осуществлять в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси и в течение времени от 18 мин до 48 ч. Примерами приемлемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси.
Алкоголят IIb рекомендуется получать в реакции с металлическим натрием, металлическим калием или гидридом натрия в присутствии приемлемого растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси в течение времени от 15 мин до 48 ч. Примером рекомендуемых растворителей являются апротонные растворители. Типичные примеры рекомендуемых растворителей включают тетрагидрофуран, диметилформамид, толуол и их смеси.
Рекомендуемые значения для Х хлор, бром.
Стадию (II) рекомендуется проводить в водном или водно-спиртовом растворе щелочи при температуре от комнатной до температуры кипения и времени реакции 1-48 ч.
Типичные примеры фармацевтически приемлемых неорганических оснований, приемлемых для использования на стадии (IIIa), включают щелочные или щелочноземельные металлы, более конкретно натрий, калий и кальций. Типичными примерами органических фармацевтически приемлемых оснований являются первичные и вторичные амины, возможно замещенные гидроксилами и/или карбоксилами. Конкретные примеры таких органических оснований включают метиламин, изопропиламин, гексиламин, диэтиламин, этаноламин, 2-гидроксиметил-2-амино-1,3-пропандиол, глюкамин, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту, аргинин, лизин, цистин, цистеин, метионин, фенилаланин, тирозин, триптофан и гистидин.
К типичным представителям спиртов, рекомендуемых для использования на стадии IIIb, относятся спирты с прямой цепью.
В практической медицине соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены как таковые, но рекомендуется их вводить в виде фармацевтических композиций.
Такие композиции содержат эффективное количество одного или нескольких соединений формулы I или их солей с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими основаниями в смеси с жидкими или твердыми фармацевтическими наполнителями, пригодными для системного введения, например перорально, ректально и парентерально или местно в виде аэрозоля или офтальмическим введением.
Предлагаемые фармацевтические композиции могут быть твердыми, например, иметь вид таблеток, пилюль, капсул и медленно действующих препаратов или быть полутвердыми, такими как свечи, кремы и мази, или быть жидкими, т.е. в виде растворов, суспензий и эмульсий.
Кроме традиционных наполнителей композиции могут включать приемлемые в фармацевтических целях добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, регулирующие осмотическое давление соли, буферные системы, отдушки и красители.
В случае необходимости при конкретном лечении предлагаемые композиции могут включать другие совместимые активные компоненты, совместное введение которых приносит лечебную пользу.
В лечебной практике эффективное количество вводимого соединения изобретения может менять в широком интервале в зависимости от известных факторов, таких как конкретный вид лечения, вида фармацевтической композиции, пути введения и эффективности конкретного применяемого соединения изобретения. Однако оптимальное эффективное количество может быть легко определено обычным способом.
Фармацевтические композиции могут быть приготовлены обычными способами из практики химика-фармацевта с применением смешивания, гранулирования и прессования, когда это необходимо, или смешивания и растворения различным образом компонентов с получением целевого конечного продукта.
В случае системного введения ежедневная дозировка соединения 1 предпочтительно задается таким образом, чтобы его уровень в тканях достигал 10-5-10-3 М, и такой уровень обычно достигается при дозах в 0,5-100 мг/кг. В свою очередь в случае местного употребления рекомендуется использовать фармацевтическую композицию (примочки для глаз, кремы, мази и т.п.), содержащие 0,1-5 мас. соединения формулы I или соответствующее количество его фармацевтически приемлемой соли.
П р и м е р 1.
а) 1-Бензил-3-гидроксиметилиндазол.
В суспензию 2 г литийалюминийгидрида в 50 мл диэтилового эфира прикапывают с перемешиванием этиловый эфир 1-бензил-3-индазолкарбоновой кислоты (Von Auwers Schaich, Chem. Ber. 54, 1756 (1921) в 30 мл безводного тетрагидрофурана.
По окончании прикапывания реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным образом, образовавший осадок отфильтровывают и перекристаллизацией остатка, полученного испарением растворителя, из изопропилового спирта получают 1-бензил-3-гидроксиметилиндазол (соединение IIa), т.пл. 85-86оС.
б) Простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой.
К раствору всего количества 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, полученного вышеописанным способом, в 70 мл тетрагидрофурана добавляют 2,4 г гидрида натрия (60% -ная суспензия в масле) и реакционную смесь кипятят в токе инертного газа (азот). Затем добавляют раствор 3,5 г бромуксусной кислоты в 40 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят 90 мин. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают обычным способом и подкисляют. Перекристаллизацией полученного продукта из изопропанола получают простой эфир 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с гликолевой кислотой (соединение 1, R R' R''' H), т.пл. 136-138оС.
Применяя методику примера 1 (б), но используя альфаизомасляную кислоту вместо гликолевой кислоты, получили соединение формулы I, где R''' H, R R' CH3, Тпл. 132-134оС.
П р и м е р 2. Обезболивающая активность соединений изобретения может быть выявлена в испытании с горячей пластинкой, а также в испытании с вызванным фенилхиноном вытягиванием у мышей.
А. Испытание с горячей пластинкой.
Обезболивающую активность испытывают по методике Woolfe и Mac. Donald (J. Pharmacol. Exp. Ther. 80, 300, 1944), Eddy и др. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 98, 121, 1950), Janssen и Jagenean (J. Pharm. Pharmacol, 9, 381, 1957), которая была модифицирована.
1. Оборудование для испытания с горячей пластинкой (каталожный номер фирмы Ugo Basile, Корнерио-Варез, Италия).
Алюминиевую пластинку нагревают электричеством с помощью батареи по всей поверхности испытаний. Температурный регулятор чувствует изменение температуры пластинки и регулирует подачу напряжения с целью свести к минимуму перегрев. Потенциометр позволяет установить заданную температуру в интервале (45-62)±0,2оС.
2. Создание дискомфорта.
Мышь (одну) помещают на пластинку, нагретую до 55±0,2оС. Для удерживания зверька в пределах "площади испытания" используют прозрачный цилиндр из перспекса диаметром 19 см и высотой 13 см. Зверек проявляет дискомфорт одной из следующих реакций:
отдергивание задних лапок (S);
танец около ограничивающего цилиндра (D);
выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),
подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (А) эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства;
подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).
отдергивание задних лапок (S);
танец около ограничивающего цилиндра (D);
выворачивание и облизывание подошв задних лапок (L),
подъем одной из задних лапок и прижимание ее к телу (А) эта реакция обычно проявляется при убывании обезболивающего действия лекарства;
подпрыгивание с попыткой выйти из ограничивающего цилиндра (J).
3. Измерение продолжительности реакции.
Время реакции определяют с помощью встроенного электронного таймера, отсчитывающего каждые 0,1 с и приводимого в действие с помощью педального выключателя. Таймер включают в момент, когда мышь попадает на пластинку, и выключают, когда зверек проявляет одну из вышеописанных реакций. Сразу же после этого зверька снимают с пластинки и отмечают время пребывания в секундах, соответствующие показаниям таймера и отмеченные символами (S,D,L,A,J) для каждого конкретного типа наблюдаемой реакции (см. п.2).
4. Отсчет времени.
Базовый отсчет. Проводят два отсчета до введения лекарства соответственно при 20 и 10 мин. Среднее значение для этих двух отсчетов служит "нормальным временем реакции" (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957).
Отсчет после введения лекарства. Отсчет проводят при 10-20-30-40-50-60-90-120 мин после введения лекарства.
Удлинение времени отсчета. Максимальное увеличение времени отсчета не должно превышать 30 с, чтобы избежать повреждения лап зверьков. После указанного времени при отсутствии реакции зверька снимают с пластинки и отмечают время реакции как >30, цифра 30 используется при расчетах (Eddy и Leimbach, J. Pharm. Exp. Ther. 107, 385, 1953).
5. Положительные реакции.
Данный параметр означает "конечную точку" для подсчета ЭД50 и определяется следующим образом (Janssen и Jagenean, J. Pharm. Pharmacol. 9, 381, 1957). Реакция считается положительной, если время реакции по меньшей мере единажды >30 или если по меньшей мере в 3 отсчетах время реакции в 3 или более раз превышает нормальное время реакции.
6. Подопытные группы и введение лекарства.
Для каждого продукта и каждой дозы образуют группы из двух зверьков при максимальном количестве мышей 14 штук. Лекарство в основном вводят внутрибрюшинно или подкожно.
Б. Испытание с вытягиванием под действием фенилхинона.
Испытания проводят на мышах по модифицированной методике Henderson и Forsaith (J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237, 1959).
Вызывающее боль средство: 0,08% (20 мг/20 мл) фенилхинона (2-фенил-1,4-бензхинона), суспендированного в кукурузном масле согласно Loux, Smith и Salem (Arzneim. Forsch. 28, 1644, 1978).
Группы подопытных животных и введение фенилхинона. Образуют группы из 4 мышей (20-30 г) и каждую мышь метят пикриновой кислотой (насыщенный раствор в спирте). Каждому зверьку парентерально вводят фенилхинон (10 мл/кг для каждого зверька весом выше 25 г и 0,25 мл для каждого зверька весом ниже 25 г), помещают в прозрачную пластиковую клетку (23,5 х 13,7 х 13,1 см) и наблюдают в течение 20 мин после введения фенилхинона.
Подсчет вытягиваний и оценка. Наблюдатель регистрирует число вытягиваний для каждого зверька с помощью счетчика нажимного действия.
Вытягивания классифицируют следующим образом:
полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;
половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.
полное сокращение брюшной полости, периодическое искривление туловища и вытягивание задних лапок;
половинчатое сокращение брюшной полости и некоторое искривление туловища.
Каждые два вытягивания наблюдатель регистрирует как одно полное.
Введение лекарства. Продукты вводят перорально (os) или подкожно (sc) при 30 или 20 мин после введения фенилхинона. Троим животным в каждой группе вводят различные продукты, четвертому животному вводят носитель.
Действие соединения, где R''', H и RR' CH3 и ссылочного лекарства на реакцию мышей в испытаниях с применением фенилхинона и горячей пластинки приведены в таблице.
Статистическая оценка в сравнении с контролем (Стьюдент-тест и метод расходящихся кривых): (1) p 0,05; 2 (p 0,01) не испытывалось.
Claims (1)
- Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола общей формулы I
A-CH2-O-CRR′-COOR″′,
где А ядро 1-бензилиндазол-3-ила;
R и R′ одинаковые или различные, водород или метил;
R″′ водород или остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода,
или их фармацевтически приемлемых солей, если R-водород, отличающийся тем, что осуществляют реакцию соединения формулы A-CH2-OH, где А имеет указанное значение, с щелочным металлом или его приемлемым производным с образованием алкоголята формулы
А-СН2-ОМе,
где А имеет указанное значение;
Ме атом щелочного металла,
который затем обрабатывают соединением общей формулы
X-CRR′-COOR″′,
где Х галоген;
R, R′, R″′ имеют указанные значения,
с последующим, в случае необходимости, гидролизом соединения общей формулы I, где R″′ -остаток алифатического насыщенного спирта с 1-3 атомами углерода, с получением соединения общей формулы I, где R″′ водород, и переводом его, в случае необходимости, в фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947620A IT1230441B (it) | 1989-02-07 | 1989-02-07 | Eteri della serie dell'indazolo |
| IT47620A/89 | 1989-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2044729C1 true RU2044729C1 (ru) | 1995-09-27 |
Family
ID=11261479
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743128A RU2066318C1 (ru) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения |
| SU914895540A RU2044729C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей |
| SU914895526A RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU904743128A RU2066318C1 (ru) | 1989-02-07 | 1990-02-06 | Производные 1-бензил-3-оксиметилиндазола или их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и промежуточные вещества для их получения |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU914895526A RU2055071C1 (ru) | 1989-02-07 | 1991-06-05 | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола с алифатическими 2-гидроксикислотами |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4999367A (ru) |
| EP (1) | EP0382276B1 (ru) |
| JP (1) | JP2870925B2 (ru) |
| KR (1) | KR0145525B1 (ru) |
| CN (2) | CN1046505C (ru) |
| AR (1) | AR247386A1 (ru) |
| AT (1) | ATE127115T1 (ru) |
| AU (1) | AU624895B2 (ru) |
| BG (1) | BG50273A3 (ru) |
| CA (1) | CA2009503C (ru) |
| CZ (1) | CZ280121B6 (ru) |
| DD (2) | DD291995A5 (ru) |
| DE (2) | DE69021902T2 (ru) |
| DK (1) | DK0382276T3 (ru) |
| EG (1) | EG19170A (ru) |
| ES (1) | ES2020171T3 (ru) |
| FI (1) | FI102678B (ru) |
| GE (1) | GEP19971030B (ru) |
| GR (2) | GR910300073T1 (ru) |
| HU (1) | HU204793B (ru) |
| IL (1) | IL93132A (ru) |
| IN (1) | IN170957B (ru) |
| IT (1) | IT1230441B (ru) |
| LT (1) | LT3604B (ru) |
| LV (1) | LV10612B (ru) |
| NZ (1) | NZ232258A (ru) |
| PE (1) | PE25091A1 (ru) |
| PH (1) | PH26552A (ru) |
| PL (2) | PL163720B1 (ru) |
| PT (1) | PT93067B (ru) |
| RO (1) | RO106252B1 (ru) |
| RU (3) | RU2066318C1 (ru) |
| SK (1) | SK56390A3 (ru) |
| UA (1) | UA26852C2 (ru) |
| YU (1) | YU47943B (ru) |
| ZA (1) | ZA90644B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1253703B (it) * | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| US5943270A (en) * | 1997-11-26 | 1999-08-24 | Intel Corporation | Two-transistor DRAM cell for logic process technology |
| US7514463B2 (en) | 2004-08-20 | 2009-04-07 | University Of Kansas | Lonidamine analogues and their use in male contraception and cancer treatment |
| ITMI20062254A1 (it) * | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| CN101959866B (zh) | 2008-03-07 | 2013-10-02 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 1-苄基-3-羟基甲基吲唑衍生物及其在治疗基于mcp-1和cx3cr1表达的疾病中的用途 |
| US7919518B2 (en) * | 2008-03-07 | 2011-04-05 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and p40 |
| DK2262778T5 (da) | 2008-03-07 | 2020-06-08 | Acraf | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazolderivativer og brug deraf i behandling af sygdomme baseret på ekspression af mcp-1, cx3cr1 og p40 |
| US8350052B2 (en) * | 2009-08-03 | 2013-01-08 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required magnesium intermediates |
| UA108742C2 (uk) * | 2009-09-23 | 2015-06-10 | Фармацевтична композиція для лікування запальних захворювань, опосередкованих mcp-1 | |
| US8999292B2 (en) | 2012-05-01 | 2015-04-07 | Translatum Medicus Inc. | Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases |
| ES2656292T3 (es) | 2012-05-01 | 2018-02-26 | Translatum Medicus Inc. | Métodos de tratamiento y diagnóstico de enfermedades oculares que causan ceguera |
| WO2013171316A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| KR20150010973A (ko) | 2012-05-18 | 2015-01-29 | 사노피 | 피라졸 유도체 및 lpar5 길항제로서의 그의 용도 |
| CN108047136B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-07-09 | 长春普华制药股份有限公司 | 一种苄达酸的精制方法 |
| CA3144861A1 (en) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL28032A (en) * | 1966-08-29 | 1971-08-25 | Acraf | Indazol-3-yl-oxyalkanoic acids and process for the preparation thereof |
| US3470298A (en) * | 1969-01-29 | 1969-09-30 | Acraf | Topical anti-inflammatory composition containing (indazole-3-yl)-oxyalkanoic acids |
| IT1131779B (it) | 1980-07-29 | 1986-06-25 | Acraf | Sale dell'acido (1-benzil-1h-indazol-3-il)-ossiacetico con la lisina e procedimento per la sua preparazione |
| IT1189052B (it) | 1981-11-27 | 1988-01-28 | Acraf | Trattamento della cataratta |
| IT1194564B (it) | 1983-04-18 | 1988-09-22 | Acraf | Impiego del bendazac e dei suoi sali nel trattamento della retinite pigmentosa |
| IT1197805B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Acraf | Metodo per il tratamento di lenti a contatto |
-
1989
- 1989-02-07 IT IT8947620A patent/IT1230441B/it active
-
1990
- 1990-01-22 IL IL9313290A patent/IL93132A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 ES ES90200167T patent/ES2020171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE69021902T patent/DE69021902T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 DE DE199090200167T patent/DE382276T1/de active Pending
- 1990-01-23 EP EP90200167A patent/EP0382276B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-23 AT AT90200167T patent/ATE127115T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-23 DK DK90200167.6T patent/DK0382276T3/da active
- 1990-01-24 US US07/470,118 patent/US4999367A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 NZ NZ232258A patent/NZ232258A/en unknown
- 1990-01-29 ZA ZA90644A patent/ZA90644B/xx unknown
- 1990-01-30 IN IN81/CAL/90A patent/IN170957B/en unknown
- 1990-01-30 PE PE1990164654A patent/PE25091A1/es unknown
- 1990-02-02 AU AU49066/90A patent/AU624895B2/en not_active Expired
- 1990-02-05 PL PL90283638A patent/PL163720B1/pl unknown
- 1990-02-05 PL PL90285287A patent/PL163730B1/pl unknown
- 1990-02-05 RO RO144074A patent/RO106252B1/ro unknown
- 1990-02-05 YU YU20690A patent/YU47943B/sh unknown
- 1990-02-06 PT PT93067A patent/PT93067B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-06 JP JP2027007A patent/JP2870925B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-06 FI FI900577A patent/FI102678B/fi active IP Right Grant
- 1990-02-06 BG BG091122A patent/BG50273A3/xx unknown
- 1990-02-06 RU SU904743128A patent/RU2066318C1/ru active
- 1990-02-06 HU HU90689A patent/HU204793B/hu unknown
- 1990-02-06 EG EG6290A patent/EG19170A/xx active
- 1990-02-06 CZ CS90563A patent/CZ280121B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 SK SK563-90A patent/SK56390A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-06 UA UA4743128A patent/UA26852C2/uk unknown
- 1990-02-06 PH PH40002A patent/PH26552A/en unknown
- 1990-02-06 AR AR90316095A patent/AR247386A1/es active
- 1990-02-07 KR KR1019900001453A patent/KR0145525B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-07 CA CA002009503A patent/CA2009503C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-07 DD DD90337657A patent/DD291995A5/de unknown
- 1990-02-07 DD DD90342349A patent/DD295363A5/de unknown
- 1990-02-07 CN CN90100599A patent/CN1046505C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 US US07/632,117 patent/US5112986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-06-05 RU SU914895540A patent/RU2044729C1/ru active
- 1991-06-05 RU SU914895526A patent/RU2055071C1/ru active
- 1991-11-15 GR GR91300073T patent/GR910300073T1/el unknown
-
1993
- 1993-06-22 LV LVP-93-647A patent/LV10612B/lv unknown
- 1993-07-26 GE GEAP19931214A patent/GEP19971030B/en unknown
- 1993-08-17 LT LTIP872A patent/LT3604B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-15 CN CN93117740A patent/CN1034016C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-11-22 GR GR950403284T patent/GR3018165T3/el unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Патент ЕР N 131317, кл. A 61K 31/405, 1985. * |
| Патент ЕР N 255967, кл. A 61F 2/18, 1987. * |
| Патент США N 4352813, кл A 61K 31/415, 1982. * |
| Патент США N 4451477, кл. A 61K 31/415, 1983. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2044729C1 (ru) | Способ получения простых эфиров 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3261859A (en) | Basically substituted phenyl acetonitrile compounds | |
| US4122193A (en) | Drugs or medicines for influencing the central nervous system | |
| DE69204906T2 (de) | 2-Hydroxy-2-phenylethylaminderivate als Beta-3-adrenoceptor Agonisten. | |
| FR2674524A1 (fr) | Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| NO134115B (ru) | ||
| RU2337093C2 (ru) | Основные эфиры жирных кислот и их применение в качестве противовоспалительных или иммуномодулирующих средств | |
| PT97329A (pt) | Processo para a preparacao de 2-isoxazolinas e isoxazois substutuidos nas posicoes 3,5, e de composicoes farmaceuticas que so contem | |
| JPH0449533B2 (ru) | ||
| JPH0378858B2 (ru) | ||
| AU1359692A (en) | N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| CN111417637B (zh) | 抗疼痛化合物及其制备方法 | |
| US3792082A (en) | Esters of halophenoxyisobutyric acid and hydroxy-aliphatic acid derivatives | |
| EP1507523A1 (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| BG51352A3 (bg) | Метод за получаване на етери на 1-бензил-3- хидроксиметил-индазол | |
| CA1105053A (fr) | Sulfamido acetyleniques de benzamides utilisables en therapeutique | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| DE69025102T2 (de) | 3-Aryl- und 3-Heteroaryl-2-fluor-1-olefine mit pharmazeutischer Wirkung | |
| US3891699A (en) | Biphenylenealkanoic acids | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| RU2026070C1 (ru) | 1-(гидроксиметил)-2-гидрокси-2-(4-нитрофенил)-этиламмоний 2-формилфеноксиацетат, обладающий антистрессорной активностью | |
| JPH06100509A (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| SI9010206A (sl) | Etri 1-benzil-3-hidroksimetil-indazola z alifatskimi 2-hidroksi kislinami | |
| JPS625417B2 (ru) |