RU2043360C1 - Anthracycline glycosides or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor properties, and a method of their synthesis - Google Patents
Anthracycline glycosides or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor properties, and a method of their synthesis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2043360C1 RU2043360C1 SU904831791A SU4831791A RU2043360C1 RU 2043360 C1 RU2043360 C1 RU 2043360C1 SU 904831791 A SU904831791 A SU 904831791A SU 4831791 A SU4831791 A SU 4831791A RU 2043360 C1 RU2043360 C1 RU 2043360C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrogen
- hydroxy
- amino
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 18
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-(2-iodoethoxy)ethane Chemical compound ICCOCCI XWYDQETVMJZUOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 9
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCC(C(Cc(c1c2*)c(*)c(C(c3cccc(*)c33)=O)c2C3=O)([C@@]1OC(CC(C)C1)CC1(C(*)*)N)O)=O Chemical compound CCC(C(Cc(c1c2*)c(*)c(C(c3cccc(*)c33)=O)c2C3=O)([C@@]1OC(CC(C)C1)CC1(C(*)*)N)O)=O 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к антрациклин-гликозидам, к способам их получения. The invention relates to anthracycline glycosides, to methods for their preparation.
Изобретение предлагает антрациклин-гликозиды, имеющие общую формулу I
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислыми аддитивными солями являются хлористоводородные соли. Предпочтительные антрациклин-гликозиды общей формулы I включают:
а) 4-метил-6-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=ОН, R1=R2=R3=OH, R3=R5=H, Z=H).Preferred pharmaceutically acceptable acid addition salts are hydrochloride salts. Preferred anthracycline glycosides of general formula I include:
a) 4-methyl-6-deoxy-3'-deamino-3 '- (4-morpholinin) daunorubicin
(X = OH, R 1 = R 2 = R 3 = OH, R 3 = R 5 = H, Z = H).
b) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинин)даунорубицин
(Х=Н, R1=NH2, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H)
c) 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R1=NH2, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H)
d) 4-деметокси-4-фторо-3'-диамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (Х= H, R1=F, R2=R3=R4=OH, R5=H, Z=H)
e) 4-деметокси-4-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'-эпидаунорубицин (Х=Н, R1=F, R2=R3=R5=OH, R4=H, Z=H)
f) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-деамино-3'' -(4-морфолинил)-даунорубицин (X=H, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH, Z=H)
q) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)даунорубицин (X=H, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H)
h) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'- деамино-3'-(4-морфолинил)-доксорубицин (X=OH, R1=R5=H, R3=NH2, R2=R4=OH, Z=H)
Новые антибиотики на основе антрациклин-гликозида в соответствии с изобретением, получают путем образования морфолинилового или метоксизамещенного морфолинилового кольца в положении С-3' на сахарной составляющей противоопухолевых антрациклин-гликозидов общей формулы II
(X = H, R 1 = NH 2 , R 2 = R 3 = R 4 = OH, R 5 = H, Z = H)
c) 4-demethoxy-4-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -4'-epidaunorubicin (X = H, R 1 = NH 2 , R 2 = R 3 = R 5 = OH, R 4 = H, Z = H)
d) 4-demethoxy-4-fluoro-3'-diamino-3 '- (4-morpholinyl) daunorubicin (X = H, R 1 = F, R 2 = R 3 = R 4 = OH, R 5 = H, Z = H)
e) 4-demethoxy-4-fluoro-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -4'-epidaunorubicin (X = H, R 1 = F, R 2 = R 3 = R 5 = OH, R 4 = H, Z = H)
f) 4-demethoxy-11-deoxy-11-amino-3'-deamino-3 '' - (4-morpholinyl) daunorubicin (X = H, R 1 = R 5 = H, R 2 = NH 2 , R 3 = R 4 = OH, Z = H)
q) 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) daunorubicin (X = H, R 1 = R 5 = H, R 3 = NH 2 , R 2 = R 4 = OH, Z = H)
h) 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -doxorubicin (X = OH, R 1 = R 5 = H, R 3 = NH 2 , R 2 = R 4 = OH, Z = H)
New antibiotics based on the anthracycline glycoside in accordance with the invention are obtained by forming a morpholinyl or methoxy substituted morpholinyl ring at position C-3 'on the sugar component of the antitumor anthracycline glycosides of the general formula II
Более конкретно реакцию для получения производных 3'-(4-морфолино)антрациклина формулы I обычно осуществляют с использованием избыточного количества бис(2-иодоэтил)эфира в безводном полярном органическом растворителе, таком, как диметилформамид. Реакцию обычно осуществляют при комнатной температуре. Ее можно выполнить за один день. Искомый продукт выделяют из реакционной смеси, например, при помощи экстракции метиленхлоридом и очищают хроматографией, например, колоночной. Его можно трансформировать в хлористоводородную соль, например, путем обработки метанольным раствором хлористого водорода. More specifically, the reaction for preparing 3 ′ - (4-morpholino) anthracycline derivatives of formula I is usually carried out using an excess of bis (2-iodoethyl) ether in an anhydrous polar organic solvent such as dimethylformamide. The reaction is usually carried out at room temperature. It can be completed in one day. The desired product is isolated from the reaction mixture, for example, by extraction with methylene chloride and purified by chromatography, for example, column. It can be transformed into a hydrochloride salt, for example, by treatment with a methanolic solution of hydrogen chloride.
В одном из вариантов изобретения антрациклин-гликозид формулы II или его соль растворяют в безводном полярном растворителе и подвергают взаимодействию при комнатной температуре и в течение 24 ч избыточным количеством бис(2-иодоэтил)эфира в присутствии триэтиламина, pH реакционной смеси, ранее разбавленной водой, доводят до 7,5 с использованием водного раствора кислого углекислого натрия, реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом, органический растворитель удаляют при пониженном давлении и, после очистки сырого продукта на колонке силикагеля с использованием смеси метиленхлорида и метанола (98: 2 об.) в качестве элюирующего агента продукт выделяют в виде хлористоводородной соли путем прибавления метанольного раствора безводного хлористого водорода. In one embodiment of the invention, the anthracycline glycoside of formula II or a salt thereof is dissolved in an anhydrous polar solvent and reacted at room temperature and for 24 hours with an excess of bis (2-iodoethyl) ether in the presence of triethylamine, the pH of the reaction mixture previously diluted with water, adjusted to 7.5 using an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the organic solvent was removed under reduced pressure and, after purification of the crude product on a si column using a mixture of methylene chloride and methanol (98: 2 vol.) as an eluting agent, the product is isolated in the form of a hydrochloride salt by adding a methanol solution of anhydrous hydrogen chloride.
Исходными веществами для получения новых 3'-(4-морфолино)- или 3'-(2-метокси-4-морфолино) гликозидов настоящего изобретения являются:
1) 4-диметил-6-дезокси-доксорубицин (С1: X= OH, R1=R2=R4=OH, R3=R5=H) (заявка на патент США 4600537)
2) 4-диметокси-4-амино-даунорубицин (С2: X=H, R1=NH2, R5=H, R2=R3=R5=OH) и 4-деметокси-4-амино-4'-эпи-даунорубицин (С7: X=H, R1=NH2 R4=H, R2=R3=R5= OH) (заявка на Европатент N 0288268)
3) 4-деметокси-4-фторо-даунорубицин (С4: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) и 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицин (С5: X=H, R1=F, R4=H, R2=R3=R5=OH) (заявка на патент США N 4697005).The starting materials for the preparation of the new 3 '- (4-morpholino) - or 3' - (2-methoxy-4-morpholino) glycosides of the present invention are:
1) 4-dimethyl-6-deoxy-doxorubicin (C1: X = OH, R 1 = R 2 = R 4 = OH, R 3 = R 5 = H) (US Patent Application 4,600,537)
2) 4-dimethoxy-4-amino-daunorubicin (C2: X = H, R 1 = NH 2 , R 5 = H, R 2 = R 3 = R 5 = OH) and 4-demethoxy-4-amino-4 '-epi-daunorubicin (C7: X = H, R 1 = NH 2 R 4 = H, R 2 = R 3 = R 5 = OH) (European Patent Application No. 0288268)
3) 4-demethoxy-4-fluoro-daunorubicin (C4: X = H, R 1 = F, R 4 = H, R 2 = R 3 = R 5 = OH) and 4-demethoxy-4-fluoro-4 ' -epi-daunorubicin (C5: X = H, R 1 = F, R 4 = H, R 2 = R 3 = R 5 = OH) (U.S. Patent Application No. 4,697,005).
4) 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-даунорубицин (С6: X=H, R1=R5=H, R2= NH2, R3= R4= OH) и 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-доксорубицин (С13: X=OH, R1=R5=H, R2=NH2, R3=R4=OH) (заявка на патент США N 4348388), а также
5) 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-даунорубицин (С8: X=H, R1=R5=H, R=NH- R2= R4= OH) и 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицин (C9: X=OH, R1=R5=H, R3= NH2, R2=R4=OH) (заявка на Европатент N 0254484) и их соли, в частности, хлористоводородные.4) 4-demethoxy-11-deoxy-11-amino-daunorubicin (C6: X = H, R 1 = R 5 = H, R 2 = NH 2 , R 3 = R 4 = OH) and 4-demethoxy-11 -deoxy-11-amino-doxorubicin (C13: X = OH, R 1 = R 5 = H, R 2 = NH 2 , R 3 = R 4 = OH) (US patent application N 4348388), and
5) 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-daunorubicin (C8: X = H, R 1 = R 5 = H, R = NH-R 2 = R 4 = OH) and 4-demethoxy-6-deoxy -6-amino-doxorubicin (C9: X = OH, R 1 = R 5 = H, R 3 = NH 2 , R 2 = R 4 = OH) (Europatent application N 0254484) and their salts, in particular hydrochloric .
Изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие антрациклин-гликозид формулы I или его фармацевтически приемлемые соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Могут быть использованы традиционные носители и разбавители. Способы приготовления и введение композиции являются традиционными. The invention provides pharmaceutical compositions comprising an anthracycline glycoside of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. Conventional carriers and diluents may be used. Methods of preparation and administration of the composition are conventional.
Соединения по изобретению используются при лечении человека или животного. Они также пригодны в качестве противоопухолевых средств. Пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения. Можно вводить количество, достаточное для ингибирования роста опухоли. Опухолью может быть аденокарцинома Сolon или лейкемия Gross. The compounds of the invention are used in the treatment of a human or animal. They are also suitable as antitumor agents. A therapeutically effective amount of a compound is administered to the patient. An amount sufficient to inhibit tumor growth can be administered. The tumor may be Colon adenocarcinoma or Gross leukemia.
Биологическую активность соединений в соответствии с настоящим изобретением испытывали in vitro против клеток Lovo (аденокарциномы человеческой толстой кишки) и Lovo/DX в сравнении с доксорубицином. Результаты приведены в табл. 1 (активность in vitro). Соединения настоящего изобретения также испытывали in vitro против лейкемии мышей Р388 и Р388/DX в сравнении с доксорубицином. Результаты приведены в табл.2. Все соединения испытывались в виде их гидрохлоридов. The biological activity of the compounds of the present invention was tested in vitro against Lovo cells (human colon adenocarcinomas) and Lovo / DX compared to doxorubicin. The results are shown in table. 1 (in vitro activity). The compounds of the present invention were also tested in vitro against leukemia of P388 and P388 / DX mice in comparison with doxorubicin. The results are shown in table.2. All compounds were tested in the form of their hydrochlorides.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Измерения с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) осуществляли на пластинках Kieselgel (Merck F254) с использованием метиленхлорид/этанол (95/5 по объему) в качестве элюента. "Merck" является товарным знаком.The following examples illustrate the invention. Measurements using thin layer chromatography (TLC) were performed on Kieselgel plates (Merck F 254 ) using methylene chloride / ethanol (95/5 by volume) as eluent. "Merck" is a trademark.
П р и м е р 1. 4-Диметил-5-дезокси-3'-деамино-3'-(4-морфолинил) доксорубицин (а). PRI me
К раствору 0,15 г (0,27 ммоль) хлоргидрата 4-диметил-6-дезоксидоксорубицина (С1) в 5 мл безводного диметилформамида прибавляют 1 г (3,07 ммоль) бис(2-иодоэтил)эфира и 0,075 мл (0,535 ммоля) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня, затем смесь разбавляют 100 мл воды и pH доводят до 7,5 водным раствором кислого углекислого натрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом три раза. Органическую фазу сушат в присутствии безводного сульфата натрия, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке силикагеля с использованием метиленхлорид/метанола (98:2 по объему) в качестве системы элюента, получая 70 мг (выход 42%) указанного в заготовке соединения (а), которое выделяют в виде хлористоводородной соли после прибавления метанолового раствора безводного хлороводорода. Температура плавления 161-162оС (разложение): Rf:0,19; ФД-МС: m/z 583 (M+.);
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО) inter alia δ: 12,94 (c, 1H, 11-ОН), 12,53 (с, 1Н, 4-ОН), 7,9-7,7 (м, 3Н, 6-Н, 1-Н, 2-Н), 5,77 (д, J=5,7 Гц, 1Н, 4'-OH), 5,42 (д, J= 5,9, 7,4 Гц, 1Н, f=H), 4,54 (с, 2Н, СН2ОН), 4,0-2,7 (м, 13Н, 5о-Н, 4'-Н, 10-СН2, СН2ОСН2, СН2NCH2), 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н, 5'-CH3).To a solution of 0.15 g (0.27 mmol) of 4-dimethyl-6-deoxydoxorubicin hydrochloride (C1) in 5 ml of anhydrous dimethylformamide, 1 g (3.07 mmol) of bis (2-iodoethyl) ether and 0.075 ml (0.535 mmol) are added. ) triethylamine. The reaction mixture was stirred at room temperature for one day, then the mixture was diluted with 100 ml of water and the pH was adjusted to 7.5 with an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. The aqueous layer was extracted with methylene chloride three times. The organic phase was dried in the presence of anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column using methylene chloride / methanol (98: 2 by volume) as the eluent system to obtain 70 mg (42% yield) of the compound (a) indicated in the preform, which was isolated as the hydrochloride salt after adding the methanol solution of anhydrous hydrogen chloride . Melting point 161-162 ° C (dec): R f: 0,19; PD-MS: m / z 583 (M + .);
1 H-NMR (200 MHz, DMSO) inter alia δ: 12.94 (s, 1H, 11-OH), 12.53 (s, 1H, 4-OH), 7.9-7.7 (m, 3H, 6-H, 1-H, 2-H), 5.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H, 4'-OH), 5.42 (d, J = 5.9, 7, 4 Hz, 1H, f = H), 4,54 (s, 2H, CH 2 OH), 4,0-2,7 (m, 13H, 5 of -H, 4'-H, 10-CH 2, CH 2 OCH 2 , CH 2 NCH 2 ), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H, 5'-CH 3 ).
П р и м е р 2. 4-Диметокси-4-амино-3'-деамино-3''-(4-морфолинил)даунорубицин (b). PRI me R 2. 4-Dimethoxy-4-amino-3'-deamino-3 '' - (4-morpholinyl) daunorubicin (b).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (b) получают, начиная с 4-деметокси-4-амино-даунорубицина (С2). Выход 80% температура плавления 167-168оС (разложение); Rf:0,33; ФД-МС: m/Z= 582 (M+).According to the procedure described in Example 1, the title compound (b) was prepared starting from 4-demethoxy-4-amino-daunorubicin (C2). Yield: 80% Melting point 167-168 ° C (dec); R f : 0.33; PD-MS: m / Z = 582 (M + ).
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) inter alia δ 13,73 (с, 1Н, 6-ОН), 13,40 (с, 1Н, 11-ОН), 7,67 (д, J=6,4 Гц, 1Н, 1-Н), 7,49 (дд, J=6,4, 8,3 Гц, 1Н, 2-Н), 6,97 (д, J= 8,3 Гц, 3-Н), 6,81 (широкий, 2Н, NH2), 5,56 (д, J=3,2 Гц, 1Н, 1'-H), 5,26 (дд, J= 2,2, 3,8 Гц, 1Н, 7-Н), 3,68 (м, 4Н, СН2ОСН2), 2,6-2,3 (м, 6Н, СН2NCH2) 2,42 (с, 3Н, ОСН3), 1,38 (д, J=6,6 Гц, 3Н, 5'-СН3). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) inter alia δ 13.73 (s, 1H, 6-OH), 13.40 (s, 1H, 11-OH), 7.67 (d, J = 6, 4 Hz, 1H, 1-H), 7.49 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H, 2-H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 3-H ), 6.81 (broad, 2H, NH 2 ), 5.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 1'-H), 5.26 (dd, J = 2.2, 3.8 Hz, 1H, 7-H), 3.68 (m, 4H, CH 2 OCH 2 ), 2.6-2.3 (m, 6H, CH 2 NCH 2 ) 2.42 (s, 3H, OCH 3 ), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 5'-CH 3 ).
П р и м е р 3. 4-Деметокси-фторо-3'-деамино-3'-(4-морфолинил)-4'- эпидаунорубицин (е). PRI me R 3. 4-Demethoxy-fluoro-3'-deamino-3 '- (4-morpholinyl) -4'-epidaunorubicin (e).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (е) получают, начиная с 4-деметокси-4-фторо-4'-эпи-даунорубицина (С5). Выход 62,5% температура плавления 161-162оС (разложение); Rf:0,3; ФД-МС m/z 586 (MH+), 585 (М+.); 1Н-ЯМР (200 МГц. ДМСО) inter alia δ: 13,61 (с, 1Н, 6-ОН), 13,19 (с, 1Н, 11-ОН), 8,17 (дд, J=1,2, 7,8 Гц, 1Н-1-Н), 7,99 (дд, J= 4,6, 7,8, 8,2 Гц, 1Н, 2-Н), 7,77 (ддд, 1,2 8,2, 11,7 Гц, 1Н, 3-Н), 5,37 (д, J= 3,2 Гц, 1Н, 1'=H), 5,02 (м, 1Н, 7-Н), 3,88 (м, 4Н, СН2ОСН2), 3,8-3,2 (м, 6Н, 4'-Н, 3'-Н, СН2NCH2) 2,26 (с, 3Н, СОСН3), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 5'-CH3).According to the procedure described in Example 1, the title compound (e) was prepared starting from 4-demethoxy-4-fluoro-4'-epa-daunorubicin (C5). Yield 62.5% Melting point 161-162 ° C (dec); R f : 0.3; PD-MS m / z 586 (MH + ), 585 (M +.); 1 H-NMR (200 MHz. DMSO) inter alia δ: 13.61 (s, 1H, 6-OH), 13.19 (s, 1H, 11-OH), 8.17 (dd, J = 1, 2, 7.8 Hz, 1H-1-H), 7.99 (dd, J = 4.6, 7.8, 8.2 Hz, 1H, 2-H), 7.77 (ddd, 1, 2 8.2, 11.7 Hz, 1H, 3-H), 5.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H, 1 '= H), 5.02 (m, 1H, 7-H) 3.88 (m, 4H, CH 2 OCH 2 ), 3.8-3.2 (m, 6H, 4'-H, 3'-H, CH 2 NCH 2 ) 2.26 (s, 3H, COSH 3 ), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 5'-CH 3 ).
П р и м е р 4. 4-Деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-деамино-3'-(4-морфолино) -доксорубицин (r). PRI me R 4. 4-Demethoxy-6-deoxy-6-amino-3'-deamino-3 '- (4-morpholino) -doxorubicin (r).
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, указанное в заголовке соединение (r) получают, начиная с 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-доксорубицина (С9). Выход 45% температура плавления 156-158оС (разложение). ФД-МС: m/z 584 (M+.). 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) inter alia δ: 1,11 (д, J=6,6 Гц, 3Н, 5'-СН3), 2,3-2,6 (м, 8Н, СН2NCH2), 5,02 (дд, J=3,9, 5,3 Гц, 1Н, 7-Н), 5,4 (д, J= 2,9 Гц, 1Н, 1'-H), 7,7-8,0 (м, 2Н, 2-Н), 8,06 (широкий, 2Н, NH2), 8,2-8,3 (м, 2Н, 1-Н, 4-Н), 14,2 (1Н, 11-ОН).According to the procedure described in Example 1, the title compound (r) was prepared starting from 4-demethoxy-6-deoxy-6-amino-doxorubicin (C9). Yield: 45% Melting point 156-158 ° C (decomposition). PD-MS: m / z 584 (M + .). 1 H-NMR (200 MHz, CDCl 3 ) inter alia δ: 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H, 5'-CH 3 ), 2.3-2.6 (m, 8H, CH 2 NCH 2 ), 5.02 (dd, J = 3.9, 5.3 Hz, 1H, 7-H), 5.4 (d, J = 2.9 Hz, 1H, 1'-H), 7.7-8.0 (m, 2H, 2-H), 8.06 (wide, 2H, NH 2 ), 8.2-8.3 (m, 2H, 1-H, 4-H), 14.2 (1H, 11-OH).
Claims (2)
где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R1 водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R4 и R5 один водород, а другой гидроксигруппа
или их фармацевтически приемлемые соли при условии, что когда R2 и R3 оба гидроксигруппы, то R1 фтор или аминогруппа, обладающие противоопухолевыми свойствами.1. Anthracycline glycosides of the general formula
where Z is hydrogen;
X is hydrogen or hydroxy;
R 1 is hydrogen, fluoro, hydroxy or amino;
R 2 and R 3 are both hydroxy or one of them is hydrogen or an amino and the other is hydroxy
R 4 and R 5 are one hydrogen and the other is hydroxy
or their pharmaceutically acceptable salts, provided that when R 2 and R 3 are both hydroxy groups, then R 1 is fluoro or an amino group having antitumor properties.
где Z водород;
Х водород или гидроксигруппа;
R1 водород, фтор, гидрокси-или аминогруппа;
R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из них водород или аминогруппа, а другой гидроксигруппа,
R4 и R5 один водород, а другой гидроксигруппа,
или их фармацевтически приемлемых солей при условии, что когда R2 и R3 оба гидроксигруппа, то R1 фтор или аминогруппа, отличающийся тем, что антрациклин гликозид общей формулы II
где R1 R5 и Х имеют указанные значения,
или его соль, растворенную в безводном полярном растворителе, подвергают взаимодействию с бис(2-йодэтиловым) эфиром, затем проводят экстрацию продукта формулы I метиленхлоридом, очистку с помощью хроматографии и при необходимости с последующим переводом целевого продукта в его фармацевтически приемлемую соль.2. A method of producing anthracycline glycosides of the general formula I
where Z is hydrogen;
X is hydrogen or hydroxy;
R 1 is hydrogen, fluoro, hydroxy or amino;
R 2 and R 3 are both hydroxy or one of them is hydrogen or an amino and the other is hydroxy
R 4 and R 5 are one hydrogen and the other is a hydroxy group,
or their pharmaceutically acceptable salts, provided that when R 2 and R 3 are both hydroxy, then R 1 is fluoro or an amino group, wherein the anthracycline glycoside of general formula II
where R 1 R 5 and X have the indicated meanings,
or a salt thereof, dissolved in an anhydrous polar solvent, is reacted with bis (2-iodoethyl) ether, then the product of formula I is extracted with methylene chloride, purified by chromatography and, if necessary, followed by translation of the target product into its pharmaceutically acceptable salt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898905668A GB8905668D0 (en) | 1989-03-13 | 1989-03-13 | New 3'-(4-morpholinyl)-and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives |
| GB8905668.3 | 1989-03-13 | ||
| PCT/EP1990/000387 WO1990010639A2 (en) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011718A Addition RU2081878C1 (en) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Anthracycline glycoside and method of its synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2043360C1 true RU2043360C1 (en) | 1995-09-10 |
Family
ID=26069745
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011718A RU2081878C1 (en) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Anthracycline glycoside and method of its synthesis |
| SU904831791A RU2043360C1 (en) | 1989-03-13 | 1990-11-12 | Anthracycline glycosides or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor properties, and a method of their synthesis |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925011718A RU2081878C1 (en) | 1989-03-13 | 1990-03-09 | Anthracycline glycoside and method of its synthesis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (2) | RU2081878C1 (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5942605A (en) * | 1998-03-03 | 1999-08-24 | Gem Pharmaceuticals, Inc. | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them |
| US9828405B2 (en) * | 2013-04-29 | 2017-11-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Morpholinyl anthracycline derivatives |
-
1990
- 1990-03-09 RU SU925011718A patent/RU2081878C1/en active
- 1990-11-12 RU SU904831791A patent/RU2043360C1/en active
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент Великобритании N 2169285, кл. C 07H 15/252, 1986. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2081878C1 (en) | 1997-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4672057A (en) | Morpholino derivatives of daunorubicin and doxorubicin | |
| AU600816B2 (en) | 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines | |
| AU636429B2 (en) | Intermediates for morpholinyl derivatives of doxorubicin | |
| US5496808A (en) | Mono and bis alkylamino-anthracyclines | |
| US4325946A (en) | Anthracycline glycosides, their preparation, use and compositions thereof | |
| KR950004897B1 (en) | Process for preparing anthracycline derivatives | |
| EP0199920B1 (en) | New antitumor anthracyclines | |
| HU217630B (en) | 3'-Aziridino-anthracycline derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| RU2043360C1 (en) | Anthracycline glycosides or their pharmaceutically acceptable salts showing antitumor properties, and a method of their synthesis | |
| AU632102B2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives | |
| EP0381989B1 (en) | New 4'-epi-4'-amino anthracyclines | |
| FI78109C (en) | FOER FARING FOER FRAMSTAELLNING AV ANTRACYKLINGLYKOSIDER. | |
| EP0475071B1 (en) | 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracycline | |
| EP0683787B1 (en) | 4'-o-sulfonyl-anthracycline derivatives | |
| RU2563453C2 (en) | Method of aralkylation of 4'-hydroxyl group of anthracyclines | |
| US4604381A (en) | 4-demethoxy-13-dihydrodaunorubicin and use thereof | |
| FI89496B (en) | Process for the preparation of 4-demethoxy-4-amino- anthracyclines | |
| GB2287463A (en) | Bis-anthracycline derivatives | |
| GB2118932A (en) | A daunorubicin derivative | |
| GB2159518A (en) | New anthracyclines and process for manufacture | |
| JPS6260397B2 (en) |