RU1831338C - Средство, обладающее противо звенной активностью - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к медицине и касаетс  применени  соединений - (хинук- лидил-3)-ди-(тиенил-2) карбинола и его фар- мацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида в качестве лекарственных препаратов, обладающих противо звенным действием. Ранее эти соединени  описаны как биологически активные соединени , обладающие антиги- стаминной. антисеротониновой и антиаллергической активностью. 1 ил., 3 табл.

Description

Изобретение относитс  к медицине и касаетс  применени  соединений: (хинукли- дил-3)-ди-{тиенил-2) карбинола формулы I

ffS-c-О

iTi s

N ОН s

U

и его фармацевтически приемлемых солей , например, его гидрохлорида (И), в качестве новых лекарственных средств, оказывающих антисекреторное и противо звенное действие.

Ранее соединени  I и II описаны как биологически активные вещества, обладающие антигистаминной, антисеротониновой и антиаллергической активностью.

В СССР  звенна  болезнь встречаетс  у 2-3% взрослого населени  и до насто щего времени, несмотр  на увеличение числа новых препаратов, традиционна  комплексна  терапи  этого заболевани  в нашей стране недостаточно совершенна, что создает необходимость поиска более надежных средств дл  лечени   звенной болезни. В основном в традиционную комплексную терапию  звенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вход т антихоли- нергические препараты (атропин, метацин, пластифиллин); антацйды буферного действи  (альмагель фосфолюгель); комбинированные препарэтыДвикалин, ротер); препараты противовоспалительного действи , усиливающие репарацию слизистой оболочки (трихопол, оксиферрискорбон, га- строфарм, метилурацил, стероидные гормоны , облепиховое масло, алоэ, ретаболил и др.). Однако, как правило, они недостаточно эффективны и вызывают нежелательные побочные  влени . В последние годы за рубежом по вилс  р д лекарственных препаратов, предназначенных дл  патогенетического лечени   звенной болезни- антагонисты Нг-гистаминовых рецепторов (рэнитидин, циметидин), простагландины

(Л

С

00 CJ

OJ

ы

00

GJ

типа Е (энпростил), ингибиторы фермента К+/Н -АТфазы (омепразол) и др. Перечисленные лекарственные препараты в нашей стране не производ тс .

В насто щее врем  считают, что антагонисты Нггрецепторов  вл ютс  наиболее эффективными противо звенными средствами , которые должны широко использо- ватьс  в медицинской практике, а эталонным препаратом среди них остаетс  циметидин, Циметидин  вл етс  сильным ингибитором желудочной секреции, он подавл ет стимулирующий эффект таких экзо- генных возбудителей секреции как пентагастрин. гистамин. С точки зрени  противо звенного лечени  важна способность циметидина ингйбировать базальную секрецию. Эндоскопический контроль результатов лечени  циметидин ом показал, что заживление гастродуоденальных  зв в течение 3-4 недель отмечено в случаев .

Однако лечебна  эффективность циметидина сочетаетс  с серьезными побочными действи ми. Так, одним из недостатков циметидина и других блокаторов На-гйстами- новых рецепторов  вл етс  синдром отмены, который про вл етс  в том. что после прекращени  их приема секреци  кислоты желудком возрастает выше первоначального уровн , а это приводит к обострению заболевани .

Как видно из сказанного, дальнейшее совершенствование уже имеющихс , и синтез новых фармакологических средств продолжает оставатьс  насущной задачей а насто щее врем .

Цель изобретени  - новое средство, обладающее антисекреторным и противо звенным свойствами.

Поставленна  цель достигаетс  применением (хинуклидил-3)-ди-{тиенил-2) карбинола или его фармацевтически приемлемых солей, например, гидрохлорида, в качестве лекарственных препаратов, обладающих антисекреторным и противо звенным действием .

(Хинуклидил-3)-ди-{гиенил-2) карбинол- (соединение I) представл ет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок нерастворимый в воде, растворимый в спиртах, хлороформе, ацетоне , кислотах; молекул рна  масса 305,47; температура плавлени  215-218°С с разложением .

Использование (хинуклидил-3}-ди тие- нил-2) карбинола в виде фармацевтически приемлемых солей, например гидрохлорида , обладающих лучшими, чем основание, физико-химическими свойствами (большей

устойчивостью, лучшей растворимостью в воде}позвол ет усилить противо звенный и антисекреторный эффект вышеуказанного основани , не за счет изменени  основного

фармакологического действи , а за счет улучшени  биологической доступности (повышени  всасывани  из желудочно-кишечного тракта или других мест введени ). Такой солью  вл етс  гидрохлорид (хи0 нуклидил-3 ди-{тиенил-2) карбинола (соединение И).

Гидрохлорид (хинуклидил-З)-ди-(тие- нил-2) карбинола представл ет собой белый или белый с кремоватым оттенком кристал5 лический порошок без запаха, не гигроскопичен; очень мало растворим в воде, 95° этиловом спирте, практически нерастворим в хлороформе, ацетоне, эфире. Молекул рна  масса 341,928; температура плавлени 

0 252°С с разложением.

Изучение фармакологической активности соединени  I и его гидрохлорида.

Исследование фармакологической активности указанных соединений проводили

5 в сравнении с циметидином - известным за рубежным противо звенным препаратом.

Изучение противо звенной активности .

Исследование противо звенной актив0 ности проводилось на крысах-самцах массой 160-180 т и мышах-самцах 20-22 г на разных модел х  зв желудка, вызванных введением внутрибрюшинно 300 мг/кг гистамина; введением внутрибрюшинно

5 10 мг/на животное серотонина; введением внутрибрюшинно 2.5 мг/кг резерпина; введением внутрь 50 мг/кг вольтарена: введением внутрибрюшинно 40 мг/кг индо- метацина; введением внутрь 1 мл абсолют0 него этанола; стрессовым воздействием (иммобилизаци  + холод).

Результаты исследовани  противо звенной активности представлены в таблице 1.

5 Из табл.1 видно, что соединени  I и II оказывают дозозависимое противо звенное действие на модели  зв желудка, вызванных введением гистамина. ЭД50 соединени  l составл ет 13 мг/кг внутрь, а

0 ЭДбО соединени  II - 6,4 мг/кг внутрь, тогда как ЭДбо циметидина составл ет 35 мг/кг внутрь.

Таким образом, соединени  I и II в данном случае превосход т в 3-5 раз цимети5 дин.

На модели  зв желудка, вызванных введением серотонина у крыс, соединени  1 и II также превосход т циметидин более, чем в 35 раз. ЭДзо соединени  t составл ет 36.8 мг/кг внутрь, ЭДдо соединени  II - 27 мг/кг

внутрь, циметидин в дозе 100 мг/кг внутрь уменьшает образование  зв лишь на 30%.

Соединени  I и II в дозах 5,25,50 мг/кг внутрь крысам оказывают выраженный противо звенный эффект (ЭДво соединени  I равно 5,3 мг/кг, ЭДю соединени  II равно 2 мг/кг) на модели  зв желудка, вызванных введением вольтарена и значительно (в 5-14 раз) превосход т циметидин (ЭД50 28 мг/кг).

За вл емые соединени  I и II при введении внутрь в дозах 5.10,25.50,100 мг/кг оказывают зависимое от дозы предупреждение образовани   зв желудка у крыс после введени  абсолютного этанола (I мл в желудок). ЭДю соединени  I составл ет 13 мг/кг внутрь, ЭДю соединени  II -8 мг/кг внутрь. Циметидин в аналогичных услови х неэффективен. По литературным данным циметидин в дозе 400 мг/кг внутрь не предупреждает развитие  звенных повреждений слизистой оболочки желудка у крыс после введени  этанола.

В опытах на мышах за вл емое соединение II при введении внутрь в дозах 10,25,50,100 мг/кг предупреждает образование  зв желудка, вызванных введением индометацина. и значительно (в 12 раз) превосходит циметидин.

По методу Барнаулова О.Д. и соавт. исследовали на мышах вли ние соединений I и II в.дозах 10,25,50,100 мг/кг при введении внутрь на  звы желудка, вызванные внутри- брюшинным введением резерпина (2,5 мг/кг).

Установлено, что соединени  I и II дозо- зависимо предупреждают образование  зв желудка (ЭДзо соединени  I равно 33 мг/кг, ЭДбО соединени  II - 23 мг/кг), циметидин в аналогичных услови х мало эффективен (даже при дозе 100 мг/кг).

В дозах 5,10,25 мг/кг внутрь соединени  I и II защищают слизистую оболочку желудка у крыс от повреждени , вызванных стрессовым воздействием (иммобилизаци  в сочетании с холодом) (ЭДбО соединени  I составл ет23мг/кг; ЭДюсоединени  И- 16 мг/кг). По известным данным, при иммоби- лизационном стрессе у крыс ЭДзо цимети- дина составл ет 200 мг/кг внутрь.

Таким образом, сопоставление активности за вл емых соединений I и If и известного препарата циметидин (в параллельных опытах и по литературным данным) позвол ет заключить, что за вл емые соединени  I и II превосход т по противо звенной активности циметидин и обладают более широким спектром противо звенного действи , т.е. оказывают эффект при этанольных, индометациновых, ре- зерпиновых и стрессовых  звах, когда эффект циметидина недостаточен.

Изучение антисекреторной активности

за вл емых препаратов.

Исследование антисекреторной активности за вл емых препаратов проводили на крысах-самцах массой 160-180 г по методу Ша  и на ненаркотизированных собаках

0 массой 12,5-17 кг с фистулой желудка.

Из табл.2 видно, что соединени  I и II в дозах 10,25,50,100 мг/кг внутрь снижают объем желудочной секреции и содержание свободной сол ной кислоты в ней. Цимети5 дин в аналогичных опытах про вл ет высокую антисекреторную активность, но уступает в 2-3 раза за вл емому препарату II и препарату I,

Препарат If в дозе 100 мг/кг внутрь ин0 гибирует секрецию у крыс, стимулируемую подкожным введением гистаминэ (2,5 мг/кг) и карбахолина (0,25 мг/кг), и не уступает по активности в данном случае циметидину (табл.)

5 В дозе 10 мг/кг внутрь за вл емый препарат II оказывает сильный ингибирующий эффект (80%) на желудочную секрецию, стимулируемую подкожным введением пента- гастрина (4 мкг/кг) у ненаркотизированных

0 собак (см. чертеж). Пентагастрин вводили через 1 ч после введени  за вл емого соединени .

Изучение острой токсичности за вл емых препаратов.

5 Острую токсичность (ЛДю) определ ли на крысах-самцах массой 100-120 при введении внутрь и рассчитывали по методу Лич- филд-Уилкоксона, ЛДю за вл емого препарата 1 - 530 мг/кг, препарата II - 470

0 мг/кг по известным данным, ЛДю циметидина при введении внутрь крысам- больше 1000 мг.

По классификации токсичности химических веществ за вл емые препараты можно

5 отнести к умеренно токсичным соединени м , циметидин по этой классификации относитс  к классу мало токсичных веществ.

Таким образом, впервые в р ду хинук- лидилкарбинолов найдены лекарственные

0 средства, которые в эксперименте на разных модел х  зв желудка про вл ют высокую противо звенную активность, по эффективности и спектру этого действи  значительно превосход т циметидин. Они

5 оказывают выраженное действие на желудочную секрецию, снижают объем и содержание свободной сол ной кислоты.

Дозы, в которых за вл емые препараты оказывают противо звенное действие, в 5- 10 раз ниже, чем требуетс  дл  подавлени 

секреции. Это дает основание предполагать отсутствие у них синдрома отмены, который возникает при прекращении приема циметидина и про вл етс  обострением заболевани  в результате усилени  секреции. Следовательно, за вл емые препараты, суд  по фармакологическим свойствам, могут быть использованы дл  терапии гастродуо- денальных  зв, при гиперэцидных гастритах , а также при других состо ни х, требующих снижени  кислотности желудочного сока.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Средство, обладающее противо звенной активностью., отличающеес  тем, что оно представл ет собой (хинуклидил-3)- ди-{тиенил-2) карбинол формулы

   10

   N ОН

   LJ

   или его гидрохлорид.

   Исследование противо звенной активности за вл емых препаратов I и II и известного препарата циметидина

   3fijЈ - доза, при которой препарат на 50% предупреждает образование  зв желудкг.- - по литературным данным

   Таблица 1

   Таблица 2

   Вли ние за вл емых препаратов I и II и известного препарата циметидина при введении внутрь на показатели желудочной секреции у крыс (в каждой группе 10 животных).

   ТаблицаЗ

   Вли ние за вл емого препарата II и известного препарата циметидина при введении

   внутрь в дозе 100 мг/кг на стимулируемую гистамином и карбахолином желудочную

   секрецию у крыс (в каждой группе 12 животных).

   м50

   20

   Ю

   О

   Контроль

   Прелагаемое соединение Ж

   п

   -т,--J-.-,-t

   /5 30 fS 60 75

   нВрем , мин

   Лентагаслрм