RU1826968C

RU1826968C - Способ получени производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: RU1826968C
Application number: SU894742290A
Authority: RU
Inventors: Вараси Марио; Меллони Пьеро; Антониэтта Червини Мариа; Бонсиньори Альберто; Коммиссо Роберто
Original assignee: Фармиталиа Карло Эрба С.Р.А.
Priority date: 1988-02-15
Filing date: 1989-10-12
Publication date: 1993-07-07
Also published as: IL89035A; ES2012648A6; DE68910451D1; NZ227739A; US5084454A; WO1989007596A1; JPH02503200A; PT89715A; CA1327575C; FI894798A0; IE890464L; EP0359790B1; HUT56354A; EP0359790A1; DE68910451T2; HU204517B; IL89035A0; GB8803419D0; DK506289D0; KR900700468A

Abstract

Использование: в качестве веществ обладающих действием на центральную нервную систему. Сущность изобретени : продукт: производные 2,3-дигидро-1,4-бен- зоксазина общей ф-лы R, « Изобретение относитс к способу получени новых биологически активных химических соединений, а именно производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазина формулы R N где RI и Ra Н или галоген; Рз - группа -NQN-R , где R4 - фенил; С1-С4 алкилфенил или 2-пиридинил; или Ra - группа С -О% где Rs и RS - ОН, галоидфенил или СРз-фенил, р(или Хк§ 1-фенил-4-кето-5-имидазолидинил или 2-кето-1-бензоимидазолидинил, или их соли. Реагент I: где Y - галоген, тозилокси или мезилокси. Реагент 2: . Услови реакции: в среде органического растворител при 90&deg;С. При необходимости перевод т в соль. 3 табл. где RI и Ra, независимо друг от друга, атом водорода или галогена; Ra - группа 00 ю О О о 00 CJ -NQN-R,, , в которой R.I представл ет собой ОГ незамещенный фенилькый радикал или фе- нильный радикал, замещенный С1-С4алкок- сильной группой, или R4 представл ет собой 2-пиридинильный радикал; или Рз - группа

Description

RS , в которой кажда из групп RS и

-О

Re, независимо друг от друга, представл ет собой гидроксильную группу или фениль- ную группу, замещенную атомом галогена или трифторметильной группой, или RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил-4-кето-5- имидазолидинильную или 2-кето-1-бензо- имидазолинильную группу, в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров , или их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают действием на центральную нервную систему и могут найти применение в медицине.

Атом галогена представл ет собой, например , хлор, бром или фтор, предпочтительно фтор.

Ci-Oj-алкоксильные группы могут быть группами с разветвленной или неразветвленной цепью.

С1 С4-алкоксильна группа представл ет собой, например, метоксильную, этоксиль- ную, пропоксильную, изопропоксильную, бутоксильную или трет-бутоксильную группу, более предпочтительно метоксильную или зтоксильную группу.

RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил- 4-кето-5-имидазолидинильную группу, что дает, например, 1-фенил-1,3,8-триазаспиро (4,5) декан-4-оновую систему конденсированных дер, т.е.

N-H

в которой фенильное кольцо не замещено или замещено 1-3 заместител ми, независимо друг от друга, выбранными из гидро- кси, галогена, Ci-e-алкилаи трифторметила, g атом азота в положении 1 имидазолидино- вого кольца может быть незамещенным или замещенным Ci-6-алкилом, фенилом или фенил - Ci-6-алкилом.

Фармацевтически применимые соли соединений формулы I включают соли, образованные с такими неорганическими кислотами, как азотна , хлористоводородна или серна , или с такими органическими кислотами, как лимонна , блочна , малеи- нова , миндальна , винна , фумарова или метансульфокислота.

Примерами особенно предпочтительных соединений насто щего изобретени могут служить следующие вещества:

2-Г4-(4-фторфенил)-4-гидрокси-пипери- дин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1, 4-бензоксазин; (2-метоксифенил)-пи- перазин-1-илЗ-метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 дека- н-4-он-8-ил -метил-4-фенил-2.3-дигидро-4Н -1,4-бензоксазин;

2-{1-фенил-1,3.8-триазаспиро 4,5 дека- н-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-2.3-диг. идро-4Н-1,4-бензоксазин; 2-{1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4,5 дека- н-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-диг- идро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{1-фенил-1,3.8-триазаспиро 4,5 декан- 4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2, 3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{4-{3-трифторметил-фенил)-4-гидрок- си-пиперидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-диг- идро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{4-{3-трифторметил-фенил}-4-гидрок си-пиперидин-1 -ил -метил-4-{4-фторфенил) -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

2-{4-(трифторметил-фенил)-4-гидрокси -пиперидин-1-ил -метил-4-фенил-7-фтор-2, 3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин; и (3-трифторметил-фенил)-4-гидрок си-пиперидин-1 -ил метил-4-(4-фторфенил}- 7-фтор-2,3-ди ги дро-4Н-1,4-бензо кса зин;

главным образом в виде энантиомеров, а также фармацевтически применимые соли таких соединений.

Целью изобретени вл етс получение

новых производных р да 2,3-дигидро-1,4бензоксазина , обладающих более высокой

психотропной активностью в этом р ду соединений .

Эта цель достигаетс основанным на известной реакции алкилирова ни аминов насто щим способом, который заключаетс в том, что соединение формулы R0

(ID,

00

где Ri и R2 имеют указанные значени и Y означает остаток реакционноспособного сложного эфира или атом галогена, подвер- гают взаимодействию с соединением формулы

H-Ra,(III)

где Яз имеет указанные значени , и выдел ют продукт р виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Когда Y представл ет собой остаток ре- акционноспособного простого эфира, он .предпочтительно вл етс сульфонатной группой, более предпочтительно - 0-ме- зильной или -0-тозильной группой. Когда Y представл ет собой атом галогена, он предпочтительно вл етс хлором или бромом. Реакцию между соединением формулы II и соединением формулы III можно проводить , например, в органическом растворителе , таком как диметилформамид, диметилацетамид, гексаметилфосфортриа- мид, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диме- токсиэтан, в присутствии неорганического основани , например карбоната щелочного металла, предпочтительно карбоната кали , при температурах, как правило, от около 20°С до температуры кипени используемого растворител , и с временем реакции, как правило, от 1 ч до около 10 ч.

Альтернативой использованию неорганического основани вл етс добавление избытка участвующего в реакции соединени формулы III.

Соединение формулы I может быть превращено в другое соединение формулы I. Так, например, свободна гидроксильна группа может быть этерифицирована подход щим галоидным алкилом в присутствии такого основани , как NaOH, КОН. №2СОз, КгСОз, NaH, NaNH2, метилат натри или эти- лат натри в среде растворител , выбранного из группы, состо щей, например, из метанола, этанола, диоксана, ацетона, ди- метилформамида, гексаметилфосфоротриа- мида, тетрагидрофурана, воды или их смесей. Кроме этого, заэтерифицированна гидроксильна группа может быть превращена в свободную гидроксильную группу, например, путем обработки гидрохлоридом пиридина или такой сильной кислотой, как НВг или HI, или кислотой Льюиса, такой как АЮ1з или ВВгз, либо солью щелочного тиола.

Кроме этого можно проводить получение соли соединени формулы I, а также превращение соли в свободное соединение и разделение смеси изомеров на индивидуальные изомеры.

Так, например, разделение смеси оптических изомеров на индивидуальные изомеры можно осуществл ть образованием соли из оптически активной кислоты с последующей фракционной кристаллизацией или эте- рификацией в присутствии оптически активного кислотного производного и разделением диастереоизомеров.

Так, например, разделение геометрических изомеров можно осуществл ть путем

фракционной кристаллизации или методами хроматографии на колонке.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

5Пример. 4-{4-Хлорфенил)-4 гидроксипиперидин (3 г; 13,3 ммоль) добавл ют к перемешиваемому раствору 2-(метансуль- фонилокси)-метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н -1,4-бензоксазина (1,76 г; 5,51 ммоль) в ди0 метилформамиде (50 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 3 часов до 90°С. После охлаждени добавл ют воду (150 мл) и продукт дважды экстрагируют этилацета- том (100 мл). Органический слой дважды

5 промывают водой (50 мл) и сушат над безводным сульфатом натри . В результате выпаривани растворител получают 2 г остатка в виде масла, который очищают методом колонной флеш-хроматографии на си0 ликагеле с использованием системы хлороформ/метанол/ 30% гидроксида аммони 100, 0,1 в качестве элюанта, в результате чего получают 1,7 г чистого масл нистого продукта (выход 65%). Чистый

5 продукт перенос т в 10 мл этилацетата и обрабатывают при 0°С э.илацетатным раствором , насыщенным газообразной хлористоводородной кислотой, в результате чего получают (4-хлорфенил)-4-гидрокси-пи0 перидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин гидрохлорид в виде белых кристаллов; т.пл. 252-255°С.

По аналогичной методике получают следующие соединени в виде свободного ос5 новани или его соли:

(4-метоксифенил)-пиперазин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензок сазин 2,5 HCI, т.пл. 240-247°С;

(2-пиразинил)-пиперазин-1-ил -ме0 тил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаз- ин 2.5 HCI, т.пл. 255°С (разл.);

(3-хлорфенил)-пиперазин-1-ил -ме тил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксаз ин-2НС1, т.пл. 220°С (разл.);

5 2-(М-метилэминометил)-4-фенил-2,3-ди- гидро-4Н-бензоксазин HCI, т.пл. 190° (разл.);

2-Г4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -ме- тил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксэ0 зин.2НС1, т.пл. 120°С (разл.);

2-(4-фенилпиперазин-1-ил)-метил-4-фе- нил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-2НС1, т.пл. 220-223°С;

2-(Г -морфолинометил)-4-фенил-2,3-ди5 гидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 223-227°С:

2-(М-пропиламинометил)-4-фенил-2.3- дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-НС1, т.пл. 217- 219°С;

2-аминометил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н -1,4-бензоксазин HCI, т.пл. 253-257°С;

(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-мл -метил-4-фенил-7-фтор-2,3-дигид- ро-4Н-1,4-бензоксазин;

(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил}-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидр 0-4Н-1,4-бензоксазин;

(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н- 1,4-бензоксазин-НС1, т.пл. 185-188°С;

2- 4-(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензок- сазин-2На, т.пл. 235-238°С:

2- 4-{2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-фенил-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4- бензоксазин;

(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3-дигидро -4Н-1,4-бензоксазин;

(2-метоксифенил)-пиперазин-1-ил - метил-4-(4фторфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4 бензоксазин;

2- 4-(3-трифторметилфенил)-4-гидро- ксипиперидин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-ди- гидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 260°С (разл.) в виде гидрохлорида;

(3-трифторметилфенил)-4-гидрокс- ипиперидин-1-ил -метил-4-{4-фторфенил}-2, 3-дигидро -4Н-1,4-бензоксазин;

2- 4-(3-трифторметилфенил)-4-гидро- ксипиперидин-1-ил -метил-4-фенил-7-фтор -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, и

2 - 4-(3-трифторметилфенил)-4-гидро- ксипиперидин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил) -7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

Пример2.В соответствии с методикой примера 1 и с использованием подход щих кислот получают следующие соединени :

2-(N, N-дипропиламинометилН Фенил- 2.3-дигидро-4Н-1,4-бенэоксазин фумарат, т.пл. 109-113°С:

2-(N, М-диметилэминометил)-4-фенил- 2,3-дмгидро-4Н-1,4-бензоксазин фумарат, т.пл. 109°С(разл.).

П р и м е р 3. 1-Фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 дехан-4-он (2,03 г: 8,8 ммоль) добав- л ют к перемешиваемому раствору 2-хлорметил-4-фенил 2,3-дигидро-4Н-1,4-6 - ензоксазина (1,29 г; 4 ммоль) в диметилфор- мамиде (20 мл). Реакционную смесь нагревают в течение 8 часов при 90°С. После охлаждени добавл ют воду (100 мл) и продукт экстрагируют дважды этилацетатом (80 мл). Органический слой дважды промывают водой (30 мл) и сушат над безводным сульфатом натри Твердый остаток, полученный выпариванием растворител при пониженном давлении, очищают методом

колонной флеш-хроматографии на силика- геле, с использованием в качестве элюанта смеси гексан/ацетон 9/1, в результате чего получают 0,7 г чистого 2-(1-фенил-1.3.8-три- азаспиро 4,5 декан-5-он-8-ил)-метил-4-фен ил-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазина, выход 37%, т.пл. 191-193°С.

По аналогичной методике получают следующие соединени :

0 2-{4-(4-фторфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4 -бензоксазин, т.пл. 105°С;

2- 4-{4-фторфенил)-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-фенил 7-фтор-4Н-1,4-бен- 5 зоксазин;

(4-фторфенил}-4-гидроксипиперид ин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидр o-4lf 1,4-бензоксазин;

(4-фторфенил)-4-гидроксипиперид 0 ин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-7-фтор-2,3 -дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидии-1-ил -метил-4-фенил-7-фтор-2,3-д игидро-4Н-1,4-бензоксазин; (2-кето-1-бензоимидэзолинил)-пиперидин-1-ил -метил-4- (4-фторфенил)-2.3- дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-кето-1-бензоимидазолинил)-пи перидии-1-ил -метил-4-(4-фторфенил}-7-фт- 0 ор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(2-метоксифенил)-пиперэзин-1-ил -метил-4-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-4Н-1,4 -бензоксазин;

2-(1-фенил-1.3,8-триазаспиро 4, 5 н-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7-фтор-2,3-диг идро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 198-200°С;

2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, н-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-диг- идро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 280°С 0 (разл.). в виде гидрохлорида и

2-(1-фенил-1,3.8-триазаспироЈ4, н-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)7-фтор -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, т.пл. 288- 292°С в виде гидрохлорида. 5 П р и м е р 4. Следу методикам описанным в примерах 1 и 3 и использу чистое оптически активное соединение формулы II, получают следующие соединени :

(+) 2-(1-фенил-1 ,3,8-триазаспиро 4, 0 кан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро4Н-1 ,4-бензоксазин,,5();

{-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, кан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2,3-дигидро- 4Н-1,4-бензоксазин, ,4(СНС1з);

(+) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил) -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

(-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспиро 4, кан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфенил)-2,3-д

5

игидро-4Н-1,4-бензоксэзин; и (+) (3- трифторметил-фенил}-4-гидрокси-пиперидин- 1-ил -метил-4-фенил-2,3-дигидро-4Н-1,4-6 ензоксазин.

П р и м е р 5. Таблетки массой 150 мг, содержащие по 50 мг активного соединени , получают следующим образом: Состав (на 10 тыс. таблеток), г 2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспи- ро(4,5)декан-4-он-8-ил) метил-4-фенил-2,3-дигид- рс-4Н-1,4-бензоксазин500

Лактоза710

Пшеничный крахмал237,5

Порошкообразный тальк37,5

Стеарат магни 15

Смешивают 2-(1-фенил-1,3,8-триазас- ,5 декан-4-он-8 ил)-метил-4-фенил-2, 3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин, лактозу и половину пшеничного крахмала; затем смесь пропускают через сито с отверсти ми 0,5 мм. Пшеничный крахмал (18 г) суспендируют в теплой воде (180 мл).

Полученную в результате пасту используют дл гранул ции порошка. Гранулы сушат , пропускают через сито с размером отверстий 1,4 мм, затем добавл ют оставшеес количество крахмала, талька и стеа- рата магни , смесь тщательно перемешивают и формуют в таблетки с использованием штампа диаметром 8 мм.

Соединени изобретени лро вл ютак- тивность в отношении центральной нервной системы (ЦНС), особенно в качестве ЦНС депрессантов, т.е. в качестве транквилизаторов (нейтролептиков) и могут использоватьс в терапевтической практике, например, при лечении психических расстройств и маниакально-депрессивных состо ний , дл борьбы с тошнотой и рвотой, дл сн ти беспокойства и мрачных состо ний перед хирургическими операци ми, по- слехирургических психозов, чрезмерной возбудимости, возбуждени после инфаркта миокарда, дл регулировани поведенческих симптомов в ходе интенсивного лечени , а также бредового состо ни и слабоуми у пациентов, больных СПИДом. Кроме этого. вследствие высоких антидопзминовых свойств таких соединений , св занных с каталептогенной активностью , а также их мощной активностью в иншбировании св зывани серотониново- рецептора, соединени насто щего изобретени также про вл ют активность при лечении некоторых симптомов шизофрении , которые недостаточно чувствительны к существующим в насто щее врем терапевтическим средствам, таким как апати и отвлеченное социальное поведение и

не оказывают неврологических побочных эффектов, или оказывают их в незначительной степени.

Активность соединений насто щею 5 изобретени оценивали, например, в сери х испытаний на сродство к св зыванию рецепторов ,

В табл. 1 приведены данные испытаний средства к св зыванию группы соединений 0 насто щего изобретени дл DI и D2 допа- миновых, 5HTi, и 5НТ2 серотониновых и «1 и О2 норадреналиновых рецепторов. В этой таблице cis-Flu обозначает цис-Флю- пептиксол; обозначает Спиперон: Serot 5 обозначает Серотонин; Ket - Кетансерин: Praz обозначает Празозин, a Johim обозначает йохимбин соответственно. Приведенные коды FCE относ тс к следующим соединени м:

0FCE 25456 2- 4-(трифторметилфенил)4-гидроксипиперидин-1-ил -метил-4-фенил -2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 24867 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2,3- 5 дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25895(+) 2-(1-фснил-1,3,8-триазас- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2 ,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25896(-) 2-(1-фенил-1,3,8-триазас- 0 ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-2 ,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин;

FCE 25676 2-(1-фенил-1,3,8-триазэспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфе - нил)-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин; 5FCE 25848 2-{1 -фенил-1,3,8-триазаспи декан-4-он-8-ил)-метил-4-фенил-7- фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксэзин;

FCE 25452 2-(1-фенил-1,3,8-триазаспи- ,5 декан-4-он-8-ил)-метил-4-(4-фторфен 0 ил)-7-фтор-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин.

Приведенные в табл. 1 результаты показывают , что соединени способа изобретени обладают чрезвычайно высокой активностью относительно ингибировани 5 св зывани рецепторов D2 допамина, 5НТ2 серотонинз и a i нор-адреналина.

Активность соединений способа измерени в отношении центральной нервной системы была оценена также по методу П: 0 Протайса с сотр.

Согласно результатам, полученным в этих экспериментах, соединени изобретени оказались очень активными антагонистами в отношении индуцированного 5 аноморфином поведени мышей, т.е. они про вили себ допаминовыми антагонистами центральной нервной системы.

Кроме этого, соединени насто щего изобретени оказались неактивными в сери х испытаний, проводимых таким образом , чтобы обнаружить возможные нежелательные побочные эффекты,

Так, например, было установлено, что при барьерном испытании на мышах каталептическа активность очень низка через 6 часов после применени испытуемого соединени .

Токсичность соединений изобретени низка, вследствие чего они могут без опасений использоватьс в терапии. На мышах, лишенных пищи, в течение 9 ч орально примен ли повышенные дозировки, после чего их помещали в клетки и кормили обычным пор дком. Ориентировочное значение острой токсичности (LDso) оценивали на седьмой день после применени и, как правило, она имела значение выше 600 мг/кг.

В приведенной ниже табл. 2 суммированы биологические данные, полученные согласно упом нутым выше испытани м дл некоторых соединений способа насто щего изобретени ; в цел х сравнени в этих же испытани х оценивали действие Галопери- дола.

В табл. 3 приведены активности четырнадцати соединений формулы (, а также активность соединени , соответствующего предшествующему уровню техники, в качестве антагонистов индуцированного апо- морфином поведени мышей, то есть в качестве основных допаминергических антагонистов .

Таким образом соединени , получаемые по способу насто щего изобретени , вл ютс перспективными дл создани препаратов, действующих на центральную нервную систему.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 2,3-ди- гидро-1,4-бензоксазина формулы

Ro

где R1 и R2 - независимо друг от друга водород или галоген;

Рз - группа -NON-«41 , в которой RA

представл ет собой незамещенный фениль- ный радикал или фенильный радикал, замещенный С1 С4-алкоксильной группой, или R4 - 2-пиридинильный радикал, или RG 5

rpynna-N. д , в которой кажда из

Rfc

групп RS и Re, независимо друг от друга, представл ет собой гкдроксильную группу или фенильную группу, замещенную атомом галогена или трифторметильной группой, или RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют 1-фенил- 4-кето-5-имидазолидинильную или 2-кето-1- бензоимидазолинильную группу, в виде смеси изомеров или в виде индивидуальных изомеров или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийс тем, что соединение формулы

где Ri и Ra имеют указанные значени ; 35 Y представл ет собой остаток реакци- онноспособного простого эфира или галогена ,

подвергают взаимодействию с соединением формулы 40

Н-Нз,

где R3 имеет указанные значени , и выдел ют целевой продукт в виде смеси 45 изомеров или в виде индивидуальных изомеров , в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Таблица 1

Дл галоперидола приведены табличные данные LDso,

Таблица 2

I

Таблица 3 % ингибировани при 25 мг/кг дл мышей весом 1 унци

Сводный тест:

% ингибировани 47

«

8k 55 Ц} 95 89

100

95

90

62

100

95

100

95

10

Соединение

2-(4-Фенилпиперазин-1-ил)-метил-А-фенил-2,3 дигидро- И-Т -бензоксазин ПС (Пример 1)

2-/А-(2-Метоксифенил)-пиперазин-1-ил/-метил- -фенил- 2,3 Дигидро-4Н-1,А-бензоксазин 2ПС1 (Пример 1)

(4-Иетоксифенил)-пиперазин-1-ил/-метил-4- фенил-2,3-ДИГидро - Ы ,4-бензоксазиН 2,5ПС1 (Пример 1)

(-Пиридинил)-пиреразин-1-ил/-метил- - фенил-2 3 ДИгидро- И-1,-бензоксазин 2НС1 (Пример 1)

2-А- (4гфторфенил) - -гидроксипиперидин-1 -ил/- метил- -фенил-2,3-дигидро- Н -1 ,-бензоксазин (Пример 3)

2-/А-(4-Хлррфенил)- -гидроксипиперидин-1-ил/ метил- -фенил-2,З-дигидро- И-,А-бензоксазина гидрохлорид (Пример 1)

2-/Ь-(3-Трифторметил-фенил)4-гидроксипиперидин- 1-ил/-метил- -фенил-2,3-дигидро-4Н-1 ,4-бензоксазина гидрохлорид (Пример 1)

2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспиро-/,5/декан- -он-8-ил)- метил- -фенил-2,3 Дигидро- Н-1 ,-бензоксазин (Пример 3)

(+) 2-(1-Фенил-1 .б-триазаспиро/ /декан- -он-б-ил) - метил г -фенил-2,3 Дигидро-АН-1,4-бензоксазин (Пример )

(-) 2-(1-Фенил-1 -триазаспиро/А /декан- -он-б- ил)-метил-А-фенил-2,3 Дигидро- М-1 ,4-бензоксазин (Пример А)

2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспиро/4,5/декан-4-он- 8-ил)-метил- -(А-фторфенил)-2,3 Дигидро- Н-1, бензоксазин (Пример 3)

2-(1-Фенил-1,3,8-триазаспиро/4,5/декан- -он- 8-ил)-метил- -фенил-7 Фтор-2,3 ДИГидро- Н-1, k- бензоксазин (Пример 3)

2-(I-Фенил-1,3,8-триазаспиро/,5/декан-4-он- °7ил) -метил- - Ct-фторфенил) -7 фтор-2,3 дигидро- Н-1 -бензоксазин, (Пример 3)

2-//4-(2-1 ето 1-бензоимидазолинил) -пиперидин- ил/-метил- -фенил-2,3 Дигидро-4Н-1,-бензоксазин НС (Пример 1)

2,3 Дигидро-2-карбамоиламинометил- -метил-3 фенил-1,-бензоксазин (Патентна за вка Великобритании 2080791 А, пример 5, строка 19)