RU1774624C - Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность - Google Patents
Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU1774624C RU1774624C SU4881635A RU1774624C RU 1774624 C RU1774624 C RU 1774624C SU 4881635 A SU4881635 A SU 4881635A RU 1774624 C RU1774624 C RU 1774624C
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxo
- hydroxyquinoline
- propyl
- anesthetic
- antimicrobial
- Prior art date
Links
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims description 10
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims description 4
- YBDDAWBZQUBMQF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-4-hydroxy-2-oxo-1-propylquinoline-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)NCCN(CC)CC)C(=O)N(CCC)C2=C1 YBDDAWBZQUBMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- RNDGIBAFDFSHNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-2-oxo-1-propylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(C(=O)OCC)C(=O)N(CCC)C2=C1 RNDGIBAFDFSHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQHPIDOLNHKSHF-UHFFFAOYSA-N CCCN(C1=CC=CC=C1C(O)=C1C(O)=O)C1=O.CCN(CC)CCN.Cl Chemical compound CCCN(C1=CC=CC=C1C(O)=C1C(O)=O)C1=O.CCN(CC)CCN.Cl LQHPIDOLNHKSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000035806 respiratory chain Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 2
- JEBJIWLJHQOTIA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-quinolone-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=C(O)C2=C1 JEBJIWLJHQOTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HHTBHGDTHQBCFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(propylamino)benzoate Chemical compound CCCNC1=CC=CC=C1C(=O)OCC HHTBHGDTHQBCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- -1 free radical lipid Chemical class 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PQNWQJSJWGHJGJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-ethyl-4-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(CC)C(=O)C(C(=O)NCCN(CC)CC)=C(O)C2=C1 PQNWQJSJWGHJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940053973 novocaine Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в хирургии, в качестве препарата комплексного действия. Сущность: продукт - диэтиламиноэтиламид 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, БФ C19H27N3O3·HCl т.пл. 160 - 162°С, выход 84% . Реагент 1: 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолин. Реагент 2: диэтиламиноэтиламин. Условия: кипячение в среде метанола. 6 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается биологически активных веществ, конкретно диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3- карбоновой кислоты гидрохлорида формулы I
I проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие.
I проявляющего анестезирующее, противоаритмическое, антиоксидантное, антимикробное и фунгицидное действие.
Указанные свойства позволяют предположить возможность его применения в медицине, в частности в хирургии в качестве лекарственного препарата комплексного действия.
Аналогом по структуре и действию является диэтиламиноэтиламида 1-этил-2-оксо-4-гидроксихинолин -3-карбоновой кислоты гидрохлорид формулы II
CONHCH2CH2N(C2H5)2·HCl
II проявляющий местноанестезирующую, антимикробную и противогрибковую активность.
II проявляющий местноанестезирующую, антимикробную и противогрибковую активность.
Аналогом по действию является широко применяемый в медицинской практике препарат - лидокаин.
Цель изобретения - изыскание в ряду производных 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот нового соединения с более высокой анестезирующей, противогрибковой и фунгицидной активностью.
Поставленная цель достигается описываемым диэтиламиноэтиламидом 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлоридом.
П р и м е р 1. Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-кар- боновой кислоты гидрохлорид формулы I.
К раствору 2,75 г (0,01 моль) 1-пропил-2-оксо-3-карбэтокси-4- гидроксихинолина в 10 мл метанола прибавляют 1,3 г (0,012 моль) диэтиламиноэтиламина и кипятят с обратным холодильником 5 ч. Охлаждают, прибавляют 30 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. Затем растворяют в 15 мл метанола, содержащего 0,011 моль HCl. Прибавляют 5 мл гексана и охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном, сушат. Выход 3,20 г (84%); т.пл. 160-162оС.
Найдено, %: C 59,62; H 7,50; N 11,10; Cl 9,17.
C19H27N3O3˙HCl.
Вычислено, %: C 59,76; H 7,39; N 11,00; Cl 9,28.
Спектр ПМР: 16,92 (1H, c, OH); 10,69 (1H, c.NH); 10,48 (1H, т, NH); 8,11 (1H, дд, Н-5); 7,81 (1Н, тд, Н-7); 7,66 (1Н, д, Н-8); 7,37 (1Н, тд, Н-6), 4,21 (2Н, к, NCH2-C2H5); 3,77 (2H, к, NHCH2); 3,23 (6H, м, N(СH2)3); 1,65 (2H, м, NCH2CH2CH2); 1,26 (6H, т, NCH2CH3x2); 0,97 (3H, т, СН2СН2СН3).
П р и м е р 2. 1-Пропил-2-оксо-3-карб-этокси-4-гидроксихинолин.
К раствору 2,07 г (0,01 моль) этилового эфира N-пропилантраниловой кислоты в 15 мл ацетона прибавляют 1,4 мл (0,01 моль) триэтиламина и 1,51 г (0,01 моль) этоксималонилхлорида. Оставляют на ночь. Ацетон удаляют, к остатку прибавляют раствор 2,0 г КОН в 20 мл воды. Перемешивают в течение 1 ч при 50оС. Охлаждают, подкисляют HCl до pH 4. Остаток отфильтровывают, промывают водой, сушат. Выход 2,09 г (76%); т. пл. 76-78о (водный этанол).
Найдено, %: С 65,51; H 6,16; N 5,14.
C15H17NO4.
Вычислено, %: C 65,44; H 6,22; N 5,09.
Спектр ПМР: 13,07 (1Н, с, ОН); 8,05 (1Н, дд, Н-5); 7,76 (1Н, тд, Н-7); 7,56 (1Н, д, Н-8); 7,29 (1Н, тд, Н-6); 4,35 (2Н, к, ОСН2); 4,14 (2Н, т, NCH2); 1,60 (2H, м, NCH2CH2); 1,31 (3H, т, OCH2CН3); 0,95 (3H, т, NCH2CH2CH3).
Cпектры МПР синтезированных соединений записаны на приборе "Bruker WP-100 SY" (ФРГ), рабочая частота 100 МГц, растворитель ДМСО-D6, химические сдвиги приведены в шкале δ по отношению к ТМС.
П р и м е р 3. Острую токсичность соединения 1 и препаратов сравнения определяли на белых мышах обоего пола массой 20-25 г по 5 животных в серии с каждой дозой. Исследуемые вещества растворяли в 0,9%-ном растворе NaCl и вводили внутрибрюшинной в объеме, не превышающем 0,55 мл, в диапазоне доз от 40 до 150 мг/кг. Наблюдения за животными вели в течение 14 дней. ЛД50 (см. табл.1) рассчитывали по методу Кербера.
П р и м е р 4. Анестезирующую активность каждого соединения в условиях инфильтрационной анестезии изучали на 6 морских свинках рыже-черно-белой масти, стандартизованных по массе и полу, по методу Бальбринга. Исследуемые соединения в виде 0,5%-ного раствора, приготовленного на 0,9%-ном растворе NaCl, вводили внутрикожно в объеме 0,25 мл. Анестезирующую активность оценивали через каждые 10 мин, проводя серию уколов в место инъекции исследуемого соединения (5-6 уколов иглой). Адекватной считалась анестезия, если животные не проявляли признаков беспокойства, отсутствовала вокализация и реакция сердечно-сосудистой системы (учащение числа сердечных сокращений).
П р и м е р 5. Изучение анестезирующей активности соединения F и лидокаина на модели эпидуральной анестезии проводили на кроликах породы Шиншилла массой 2,0-2,5 кг. Для этого дэпилировали участок кожи в проекции 3-5 поясничных позвонков и обработали этанолом. Анестезию кожи и подкожной клетчатки проводили 0,25% -ным раствором новокаина. В области 3-4 поясничных позвонков иглой TUOHY-PERIDUR фирмы VYGON проводили пункцию эпидурального пространства. Соединение I и лидокаин в виде 2%-ного раствора вводили в эпидуральное пространство в объеме, рассчитанном по формуле
V =
0,7
Результаты учитывали по отсутствию глубокой болевой чувствительности и двигательной активности в соответствующих группах мышц в области действия эпидуральной анестезии (см. табл.2).
V =
Результаты учитывали по отсутствию глубокой болевой чувствительности и двигательной активности в соответствующих группах мышц в области действия эпидуральной анестезии (см. табл.2).
П р и м е р 6. Изучение противоаритмической активности соединения I и лидокаина проводили на модели хлоркальциевой аритмии на белых беспородных крысах массой 120-160 г. Животных наркотизировали этаминал-натрием в дозе 60 мг/кг. Исследуемые вещества медленно вводили в виде 1-ного раствоpа внутривенно. Через 2 мин внутривенно вводили 10%-ный раствор кальция хлорида из расчета 2 мл/кг. Регистрацию электрокардиограмм проводили с помощью кардиоэнцефалоскопа КЭС 01 и прибора быстродействующего самопишущего Н3021. Результаты противоаритмического действия соединения I и лидокаина оценивали в процентах выживших животных и по времени до наступления фибрилляции желудочков (см. табл.3).
П р и м е р 7. Изучение местнораздражающего действия соединения I проводили на кроликах породы Шиншилла. Однократно на конъюнктиву глаза наносили 1% -ный раствор соединения I. Наблюдение проводили в течение 6 ч через каждые 30 мин. Инъекции сосудов конъюнктивы и склеры не наблюдалось, т.е. соединение I местнораздражающего действия не оказывает.
П р и м е р 8. Изучение влияния соединения I и лидокаина на интенсивность перекисного окисления липидов мембран (ПОЛ) и митохондриальную энергетику проводили на крысах-самках линии Вистар массой 200-250 г. Митохондрии выделяли одновременно с микросомами методом дифференцированного центрифугирования по Комату в модификации В.В.Лемешко.
Исследование интенсивности ПОЛ проводили в микросомальной фракции гомогената печени крыс. Интенсивность НАДФ-зависимого ПОЛ мембран микросом определяли в среде следующего состава: 100 мМ трис-HCl-буфер (pH 7,4), 1 мМ НАДФ, 4 мМ АДФ, 12 мкМ соль Мора. При аскорбатзависимом ПОЛ среда содержала 100 мМ трис-HCl-буфер (pH 7,4), 0,5 мМ аскорбат, 12 мкМ соль Мора. В некоторых опытах в среду инкубации дополнительно вносили 4 мМ АДФ. Концентрация белкамикросом в инкубационной смеси составляла 0,5-0,6 мг на 1 мл. В инкубационную смесь постоянно продували прогретый до 37оС воздух, обеспечивая насыщение среды кислородом воздуха и перемешивание. Концентрацию соединения I и лидокаина определяли с помощью реакции с тиобарбитуровой кислотой, после осаждения белка трихлоруксусной кислотой. Белок определяли по Лоури в модификации Миллера.
Результаты исследования влияния соединения I и лидокаина на интенсивность ферментативного и неферментативного ПОЛ мембран микросом печени крыс представлены в табл.4.
Отмечали, что введение соединения I в среду инкубации приводит к значительному ингибированию ферментативного и неферментативного ПОЛ. При этом эффективность соединения I при неферментативном ПОЛ была выше, чем при ферментативном ПОЛ. 50% -ное ингибирование (рассчитано графическим методом) неферментативного и ферментативного ПОЛ наблюдали при концентрации соединения I 0,015 мг/мл (15 мг/л) и 0,195 мг/мл (195 мг/л) соответственно.
Лидокаин при неферментативном ПОЛ даже в концентрации 2 мг/мл (2 г/л) достоверно не снижал интенсивности свободно- радикального окисления липидов. При ферментативном ПОЛ лидокаин снижал накопление малонового диальдегида (МДА) на 50% при концентрации 1 мг/мл (1 г/л), что, вероятно, обусловлено ингибирующим действием препарата НАДФ-зависимой редокс-цепи микросом.
Полученные данные свидетельствуют, что соединение I, в отличие от лидокаина, проявляет выраженное антиоксидантное действие.
Дыхание митохондрий измеряли полярографически с помощью закрытого кислородного электрода, регистрируя кривые убыли кислорода на ленте самописца КСП-4. Состав реакционной среды: 100 мМ сахароза, 75 мМ KCl, 10 мМ KH2PO4, 2 мМ MgCl2, 10 мМ трис-HCl-буфер (pH 7,4). Субстрат окисления - глутамат+малат (5±5 мМ). АДФ добавляли в концентрации 200 мкМ, ЭДТА 0,5 мМ.
По кривым потребления кислорода рассчитывали скорость дыхания в метаболических состояниях 2 по Ларди и Вэлману (4 по Чансу, v2), 3 по Чансу (v3), и в разобщенном состоянии (v3p) при использовании 2,4-ди-нитрофенола (ДНФ) в концентрации 10-4 М.
Белок в пробах определяли по Лоури в модификации Миллера.
Полученные данные (см. табл.5) свидетельствуют о том, что внесение в ячейку соединения I в количестве 0,125-0,25 мг/мл приводит к выраженному ускорению потребления кислорода в состоянии 4 по Чансу. Дальнейшее же увеличение содержания этого вещества в ячейке приводило к резкому ингибированию дыхания митохондрий.
Обращает на себя внимание также весьма существенное ингибирование дыхания в состоянии 3 (т.е. в присутствии АДФ и Фн); что в принципе может свидетельствовать о замедлении скорости синтеза АТФ благодаря снижению активности АТФ-синтетазы либо переносчика аденозиннуклеотидов. Но поскольку добавление разобщителя в ячейку (состояние 3p) не приводит к увеличению интенсивности потребления кислорода митохондриями, наблюдаемое явление, вероятно, не связано с ингибированием митохондриальной АТФ-синтетазы, а обусловлено ингибированием дыхательной цепи. При внесении в ячейку 0,5 мг/мл соединения I это ингибирование было максимальным.
Сравнение действия на митохондриальную энергетику клетки соединения I и лидокаина свидетельствует о том, что лидокаин в исследованных концентрациях (до 2 мг/мл) не оказывал существенного разобщающего действия, но ингибировал активность дыхательной цепи, причем максимальный эффект наблюдался при внесении в ячейку 2 мг/мл указанного агента. Следовательно, представленные данные свидетельствуют о том, что соединение I оказывает на митохондриальную энергетику клетки значительно более выраженное действие, чем лидокаин, чем объясняется его более выраженное антимикробное и фунгицидное действие.
П р и м е р 9. Антимикробную активность соединения I и препаратов сравнения изучали, используя метод диффузии в питательный агар и метод серийных разведений в жидкой питательной среде. Для бактериальных культур использовали мясопептонный бульон, для дрожжеподобного гриба - агаризированную и жидкую среду Сабуро.
Суспензию микробных культур готовили в физиологическом растворе. Концентрацию клеток в 1 мл определяли, пользуясь оптическим стандартом мутности, полученным в ГНИИСиКМЕП им. Л.А.Тарасевича.
В стерильные чашки Петри разлили по 10 мл питательного агара. На застывшие пластинки агара ставили цилиндры из нержавеющей стали диаметром 8 мм. Затем 20 мл расплавленного и охлажденного до 40оС питательного агара контаминировали суспензией клеток исследуемой тест-культуры до концентрации 105 кл/мл. Распределив равномерно суспензию культуры по всему объему агара, его быстро выливали на застывший первый слой. После застывания контаминированного агара (второго слоя) из него извлекали цилиндры. В образовавшиеся лунки вносили по 0,1 мл растворов исследуемых соединений, используя концентрацию 100 мг/мл. Чашки оставляли на 2 ч при комнатной температуре, затем инкубировали 48 ч при 37оС. Антимикробную активность оценивали по величине зоны угнетения роста тест-культуры.
При использовании метода серийных разведений для каждой исследуемой тест-культуры в штатив ставят 6 стерильных пробирок. Затем готовят рабочий раствор каждого соединения в мясопептонном бульоне, концентрация 1 мг/мл. В первую пробирку вносят 4 мл рабочего раствора, в остальные - по 2 мл мясопептонного бульона. Из первой пробирки стерильной пипеткой переносят 2 мл раствора во вторую и хорошо перемешивают. Затем методом перекатки переносят 2 мл в следующую пробирку и так далее, каждый раз используя новую пипетку. Из пятой пробирки 2 мл раствора выливали. Шестая пробирка служила контролем.
В каждую пробирку вносят по 0,2 мл суспензии клеток, используя концентрацию 107 кл/мл. Таким образом, концентрация микробных клеток в испытуемых растворах составила 106 кл/мл. Все пробирки инкубировали в термостате при 37оС в течение 48 ч. Антимикробную активность оценивали по наличию и интенсивности рота тест-культуры, сравнивая с контрольными пробирками.
Проведенные исследования позволили установить высокую антимикробную активность соединения I по отношению к стафилолокку золотистому, кишечной палочке, спорообразующей сапрофитной палочке, протею и дрожжеподобному патогенному грибу (см. табл.6).
Таким образом, соединение формулы I по анестезирующей, противоаритмической, антиоксидантной, антимикробной и фунгицидной активности значительно превосходит препараты сравнения, практически не уступая им по токсичности, что позволяет предположить возможность его применения в практической медицине, в частности в хирургии.
Claims (1)
- ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛАМИДА 1-ПРОПИЛ-2-ОКСО-4-ГИДРОКСИХИНОЛИН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ГИДРОХЛОРИД, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ, ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКУЮ, АНТИОКСИДАНТНУЮ, АНТИМИКРОБНУЮ И ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ.Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид формулы
проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4881635 RU1774624C (ru) | 1990-11-11 | 1990-11-11 | Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SU4881635 RU1774624C (ru) | 1990-11-11 | 1990-11-11 | Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU1774624C true RU1774624C (ru) | 1995-02-09 |
Family
ID=30441986
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4881635 RU1774624C (ru) | 1990-11-11 | 1990-11-11 | Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU1774624C (ru) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167874C2 (ru) * | 1995-09-15 | 2001-05-27 | Санофи-Синтелябо | Производные хинолин-2(1н)-она, способы их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2220960C2 (ru) * | 1997-12-22 | 2004-01-10 | Фармация Энд Апджон Компани | 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамиды и гидразиды, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе |
| RU2284325C2 (ru) * | 2003-12-17 | 2006-09-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2285692C1 (ru) * | 2005-05-25 | 2006-10-20 | Игорь Васильевич Романов | Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина) |
| RU2352563C2 (ru) * | 2002-12-23 | 2009-04-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она |
-
1990
- 1990-11-11 RU SU4881635 patent/RU1774624C/ru active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Авторское свидетельство СССР N 1665675, кл. C 07D215/56, 1990. * |
| Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.1. - М.: Медицина, 1988, с.329. * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167874C2 (ru) * | 1995-09-15 | 2001-05-27 | Санофи-Синтелябо | Производные хинолин-2(1н)-она, способы их получения, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2220960C2 (ru) * | 1997-12-22 | 2004-01-10 | Фармация Энд Апджон Компани | 4-гидрокси-3-хинолинкарбоксамиды и гидразиды, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе |
| RU2352563C2 (ru) * | 2002-12-23 | 2009-04-20 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она |
| RU2284325C2 (ru) * | 2003-12-17 | 2006-09-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" | Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе |
| RU2285692C1 (ru) * | 2005-05-25 | 2006-10-20 | Игорь Васильевич Романов | Способ получения гидрохлорида диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты (хиноксикаина) |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5773474A (en) | Potent inducers of terminal differentiation and method of use thereof | |
| RS49981B (sr) | Upotreba derivata hidroksilamina za dobijanje farmaceutskih kompozicija korisnih za povećanje ekspresije i aktivnosti molekulskih šaperona | |
| DE69832268T2 (de) | Peptidyl2-amino-1hydroxyalkansulfonsäuren als zysteinprotease-inhibitoren | |
| PT92714B (pt) | Processo de preparacao de compostos de quinoxalina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US5352669A (en) | O6 -benzylated guanine, guanosine and 2'-deoxyguanosine compounds possessing O6 -alkylguanine-DNA alkyltransferase depleting activity | |
| DE69122831T2 (de) | S-(niedere fettsäuren)-substituierte glutathionderivate | |
| US4196217A (en) | Hydroxylated amines with bacteriostatic activity | |
| SU1604158A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| DE69213794T2 (de) | Aminoacyl und Oligopeptidylderivate von Allopurinol mit immunostimulierender Wirkung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| RU1774624C (ru) | Диэтиламиноэтиламида 1-пропил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий анестезирующую, противоаритмическую, антиоксидантную, антимикробную и фунгицидную активность | |
| DE69122812T2 (de) | Glutathionderivat | |
| EP0153720A2 (en) | Spergualin-related compounds having a phenylene group, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5534531A (en) | Compounds | |
| JPS6119620B2 (ru) | ||
| JPH0579058B2 (ru) | ||
| US4782073A (en) | Amides of [(5,6-dichloro-3-oxo-9-alpha-substituted-2,3,9,9-alpha-tetrahydrofluoren-7-yl-oxyl]acetic acids, and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPS61500067A (ja) | １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸またはその金属塩およびスル | |
| RU2094048C1 (ru) | Цитостатический и антивирусный состав | |
| RU2370484C1 (ru) | Антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида | |
| DE69624236T2 (de) | Ausgewählte lösliche ester von indolcarbazolen die hydroxyl enthalten | |
| DE69519581T2 (de) | Guanidylmethyl cyclohexancarbonsäure ester derivate | |
| KR830001662B1 (ko) | 포스파 닐릭산의 은 염류 제조방법 | |
| US4356306A (en) | Water-soluble derivatives of 6,6'-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline) | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
| US4399066A (en) | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof |