[go: up one dir, main page]

RS97004A - Derivati benzoksazina kao 5-ht6 modulatori i njihove primene - Google Patents

Derivati benzoksazina kao 5-ht6 modulatori i njihove primene

Info

Publication number
RS97004A
RS97004A YU97004A YUP97004A RS97004A RS 97004 A RS97004 A RS 97004A YU 97004 A YU97004 A YU 97004A YU P97004 A YUP97004 A YU P97004A RS 97004 A RS97004 A RS 97004A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
denotes
compound according
compound
benzo
dihydro
Prior art date
Application number
YU97004A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Berger
Robin Douglas Clark
Shu-Hai Zhao
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag. filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag.
Publication of RS97004A publication Critical patent/RS97004A/sr
Publication of RS51042B publication Critical patent/RS51042B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Ovaj pronalazak daje jedinjenje koje ima afinitet 5-HT6 receptora formule (I): njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek, pri čemu su R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Z1, m, n i p definisani kao što je ovde dato. Ovaj pronalazak takođe daje smeše koje obuhvataju jedinjenje formule (I), zatim daje postupke za primenu i postupke za dobivanje jedinjenja formule (I).

Description

DERIVATI BENZOKSAZINA KAO 5-HT6 MODULATORI I NJIHOVE
PRIMENE
Ovaj pronalazak se odnosi na derivate benzoksazina i smeše koje su u vezi sa njima, postupke za njihovu primenu kao terapeutskih agenasa i postupke za njihovo dobivanj e.
Dejstva neurotransmitera 5-hidroksitriptamina (5-HT) kao glavnog modulatorskog neurotransmitera u mozgu su posredovana preko više porodica receptora nazvanih 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7. Na osnovu visokog nivoa 5-HT6 receptora mRNA u mozgu, utvrđeno je da 5-HT6 receptor može igrati neku ulogu u patologiji i lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema. Specifično su 5-HT6 selektivni ligandi identifikovani kao potencijalno korisni (primenljivi) u lečenju nekih poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, anksioznost (brižnost), depresija, manijačna depresija, psihoze, epilepsija, opsesivni kompulzivni poremećaji, migrena, Alchajmerova bolest (pojačanje kognitivne memorije), poremećaji spavanja, poremećaji u ishrani kao što su anoreksija i bulimija, napadi panike, poremećaj-nedostatak pažnje zbog hiperaktivnosti (ADHD), poremećaj-nedostatak pažnje (ADD), odvlačenje od zloupotrebe lekova kao što su kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini, shizofrenija a takođe i poremećaji koji su u vezi sa traumom kičmene moždine i/ili povredom glave kao što je hidrocefalus. Za takva jedinjenja se takođe očekuje da će se upotrebiti u lečenju nekih gastrointestinalnih (GI) poremećaja kao što je poremećaj funkcionisanja creva.Viđati,na primer, B.L. Rothet al., J. Pharmacol. Exp. Ther.268(1994) 1403-14120, D.R. Sibleyet al., Mol.Pharmacol.43 (1993) 320-327, A.J. Sleight etal., Neurotransmission11 (1995) 1-5 i A.J. Sleightet al., Serotonin ID Resaarch Alert2(3) (1997) 115-118.
Iako su otkriveni neki 5-HT6 modulatori i dalje postoji potreba za jedinjenjima koja su korisna (primenljiva) za modulisanje 5-HT6.
Jedan predmet ovog pronalaska su (i) jedinjenja formule:
njihova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek,
pri čemu
m je ceo broj od 0 do 3,
svaki od n i p nezavisno jedan od drugog iznosi 2 ili 3,
Y označava -S02- ili -S02-N (R10) -, gde R<10>označava
vodonik ili niži alkil,
Z<1>označava CH ili N,
svaki od R<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označava
vodonik ili alkil,
R<3>označava alkil, aril, halogenalkil, heterociklil ili
heteroaril,
svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen,
alkil, halogenalkil, alkoksi, cijan-grupu, -S02R<a>, -C (=0)-NRbRc, -S02-NR<b>R<c>, -SR<b>, -N (Rb) -C (=0) -Rc,
-C(=0)-R<b>ili -N (Rb)-S02-Ra,
pri čemu
svaki R<a>nezavisno jedan od drugog označava alkil ili halogenalkil, i
svaki od R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, alkil ili halogenalkil,
svaki od R<5>, R<6>, R7 iR<8>nezavisno jedan od drugog označava
vodonik ili alkil, i
R<9>označava vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili benzil, ili R<9>i jedan od R<5>, R<6>, R<7>ili R<8>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterocikloamino-prsten sa 5-7 atoma u prstenu.
Dalji predmeti ovog pronalaska su:
(ii) Jedinjenje iz (i) pri čemu m iznosi ceo broj od 0 do 2.
(iii) Jedinjenje iz (i),
pri čemu
m iznosi 0 ili 1,
n je ceo broj od 2 do 3, p je 2,
Y označava -S(02)-,
Z<1>označava N,
svaki odR<1>i R<2>nezavisno jedan od drugog označava
vodonik,
R<3>označava aril ili heteroaril,
svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkil
ili alkoksi,
svaki od R<5>, R<6>, R7 i R<8>nezavisno jedan od drugog označava
vodonik ili alkil, i
R<9>označava vodonik ili alkil.
(iv) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (iii), pri čemu Z<1>označava N. (v) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (iv) formule:
u kojoj su
R<1>, R<2>,R<3>,R<4>,R<5>,R<6>,R<7>, R<8>,R<9>, m, n,<p>i Y definisani kao što je dato u pomenutim zahtevima.
(vi) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (iv) formule:
u kojoj su
R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R5,R6,R7,R8,R<9>, m, n, p i Y definisani kao što je dato u pomenutim zahtevima. (vii) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (vi), pri čemu su n i p jednaki 2. (viii) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (vii), pri čemu Y označava -SO2-.
(ix) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (viii), pri čemu R<1>i R<2>označavaju vodonik.
(x) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (ix), pri čemu svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkoksi ili alkil.
(xi) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (x), pri čemu svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava hlor, fluor, metoksi ili metil.
(xii) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (xi), pri čemu m iznosi 1.
(xiii) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (ix), pri čemu R<3>označava aril ili heteroaril.
(xiv) Jedinjenje prema (xiii), pri čemu R<3>označava aril.
(xv) Jedinjenje prema (xiii) ili (xiv), pri čemu R<3>označava opciono supstituisan fenil ili opciono supstituisan naftil.
(xvi) Jedinjenje prema bilo kojem od (xiii) do (xv), pri čemu R<3>označava fenil ili fenil koji je supstituisan halogenidom.
(xvii) Jedinjenje prema bilo kojem od (xiii) do (xvi), pri čemu R<3>označava fenil, 2-fluorfenil, 2-hlorfenil, 3,4-dihlorfenil, 4-hlorfenil, 3-hlorfenil, 4-metoksifenil, 3,5-dihlorfenil, 2,6-dihlorfenil, 2,4-dihlorfenil, 3-metansulfonilaminofenil, 2-metansulfonil-
fenil, 2-karbamoilfenil, 3-metansulfonilfenil, 4-metansulfonilfenil, 3-fluorfenil, naftil, 2,4-difluor-fenil, 2-cijanfenil, 2-hlor-4-fluorfenil, 5-fluor-2-metilfenil, 5-hlornaftil.
(xviii) Jedinjenje prema bilo kojem od (xiii) do (xvii), pri čemu R<3>označava 4-fluor-2-metilfenil, 2-hidroksifenil, 4-piperazin-l-il ili 2,3-dihidrobenzo[l, 4]dioksinil.
(xix) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (xvii), pri čemu R<3>označava fenil, 2-hlorfenil ili 2-fluorfenil.
(xx) Jedinjenje prema (xiii), pri čemu R<3>označava heteroaril.
(xxi) Jedinjenje prema (xx), pri čemu R<3>označava opciono supstituisan izohinolinil, opciono supstituisan hinolinil, opciono supstituisan tiofenil, opciono supstituisan benzotiadiazolil, opciono supstituisan imidazolil ili opciono supstituisan benzoksadiazolil.
(xxii) Jedinjenje prema (xxi), pri čemu R<3>označava hinolin-8-il, 2-tiofenil, 5-hlortiofen-2-il, izohinolin-5-il, benzo[l, 2 , 5]tiadiazol-4-il, l-metil-lH-imidazol-4-il ili benzo[l, 2 , 5]oksadiazol-4-il.
(xxiii) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (iii), pri čemu Y označava -S02.
(xxiv) Jedinjenje prema (xxiii), pri čemu R<3>označava aril ili heteroaril.
(xxv) Jedinjenje prema (xxiii) ili (xxiv), pri čemu svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkoksi ili alkil.
(xxvi) Jedinjenje prema bilo kojem od (xxiii) do (xxv) , pri čemu R<1>i R<2>označavaju vodonik.
(xxvii) Jedinjenje prema bilo kojem od (xxiii) do (xxvi) , pri čemu n i p iznose 2.
(xxviii) Jedinjenje prema bilo kojem od (xxiii) do (xxvii) , pri čemu m iznosi 0 ili 1.
(xxix) Jedinjenje prema bilo kojem od (xxiii) do (xxviii) , pri čemu Z<1>označava N.
(xxx) Jedinjenje prema bilo kojem od (i) do (iii),<p>ri čemu R<J>označava aril ili heteroaril.
(xxxi) Jedinjenje prema (xxx), pri čemu svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkoksi ili alkil.
(xxxii) Jedinjenje prema (xxxi), pri čemu Z<1>označava
N .
(xxxiii) Jedinjenje prema (xiv), pri čemu R<9>označava vodoni k.
(xxxiv) Jedinjenje prema (xxxi), pri čemu R5,R6,R7iR<8>označavaju vodonik.
(xxxv) Jedinjenje iz zahteva (xxxi) ili (xxxii), pri čemu m iznosi 0.
Ovaj pronalazak takođe daje postupke za dobivanje jedinjenja formule I, smeše koje obuhvataju i postupke za primenu jedinjenja formule I.
Ukoliko nije drugačije rečeno, sledeći termini koji su upotrebljeni u ovoj prijavi, uključujući ovu specifikaciju i zahteve, imaju dole date definicije. Mora se primetiti, kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji i priloženim zahtevima, singularni oblici uključuju pluralne oblike ukoliko kontekst očigledno ne diktira drugačije.
«Agonist» se odnosi na jedinjenje koje pojačava aktivnost drugog jedinjenja ili receptorskog mesta ili drugim rečima kao što je to poznato stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike i definisano npr., u Goodman and Gilman's «The Pharmacological Basis of Therapeutics», VII izdanje, str. 35, Macmillan Publishing Companv, Canada, 1985.
«Alkil» označava monovalentnu linearnu ili račvastu zasićenu ugljovodoničnu vrstu, koja se sastoji samo od C-atoma i H-atoma, koja ima 1-12 C-atoma. «Niži alkil» se odnosi na alkil-grupu sa 1-6 C-atoma. Primeri alkil-grupa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metil, etil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, seic-butil,terc-butil, pentil, n-heksil, oktil, dodecil i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Alkilen» označava linearni zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa 1-6 C-atoma ili račvasti zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal sa 3-6 C-atoma, npr., metilen, etilen, 2,2-dimetiletilen,
propilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Alkoksi» označava vrstu formule -0R<Z>, u kojoj R<z>označava alkil-vrstu kao što je ovde definisana. Primeri alkoksi-vrsta uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, metoksi, etoksi, izopropoksi i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Antagonist» se odnosi na jedinjenje koje umanjuje ili sprečava dejstvo drugog jedinjenja ili receptorskog mesta ili drugim rečima kao što je to poznato stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike i definisano npr., u Goodman and Gilman's «The Pharmacological Basis of Therapeutics», VII izdanje, str. 35, Macmillan Publishing Companv, Canada, 1985.
«Aril» označava monovalentnu cikličnu aromatičnu ugljovodoničnu vrstu koja se sastoji od mono- ili bicikličnog aromatičnog prstena. Aril-grupa opciono može biti supstituisana sa jednim, dva ili tri supstituenta, pogodno sa jednim ili dva supstituenta, pri čemu je svaki supstituent nezavisno hidroksi, cijan, alkil, alkoksi, tiol, tioalkil, halogen, halogenalkil, nitro, amino, monoalkilamino, dialkilamino, piperazinil ili piperidinil, ukoliko nije drugačije specifično ukazano. Primeri aril-vrsta uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, opciono supstituisan fenil i opciono supstituisan naftil, i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Cikloalkil» označava monovalentnu zasićenu karbocikličnu vrstu koja se sastoji od mono- ili bicikličnih prstenova. Cikloalkil opciono može biti
supstituisan sa jednim ili više supstituenata, pri čemu je svaki supstituent nezavisno hidroksi, alkil, alkoksi, halogen, halogenalkil, amino, monoalkilamino ili dialkilamino, ukoliko nije drugačije specifično ukazano. Primeri cikloalkil-vrsta uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Cikloalkilalkil» označava vrstu formule -R'-R" u kojoj R' označava alkilen i R" označava cikloalkil kao što je gore definisan i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Bolesno stanje» označava bilo koju bolest, stanje, simptom ili indikaciju.
Termini «halo» i «halogen» se ovde naizmenično upotrebljavaju i odnose se na supstituent fluor, hlor, brom ili jod, pogodno fluor ili hlor.
«Halogenalkil» označava alkil kao što je ovde definisan u kojem je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno istim ili različitim halogenom. Primeri halogenalkila uključuju -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoralkil (npr., -CF3) i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Heteroaril» označava monociklični ili biciklični radikal sa 5-12, pogodno 5-10 atoma u prstenu koji ima najmanje jedan aromatični prsten i dalje sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma u prstenu koji su odabrani od N, 0 ili S, pri čemu su preostali atomi u prstenu C-atomi. Heteroaril opciono može biti supstituisan sa jednim, dva
ili tri supstituenta, pogodno sa jednim ili dva supstituenta, najpogodnije sa jednim supstituentom, pri čemu je svaki supstituent nezavisno hidroksi, cijan, alkil, alkoksi, tioalkil, halogen, halogenalkil, hidroksialkil, alkoksikarbonil, amino, monoalkilamino, dialkilamino, aminokarbonil, piperazinil, piperidinil ili karbonilamino, pogodno halogen ili alkil, ukoliko nije drugačije specifično ukazano. Primeri heteroaril-vrsta uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, imidazolil, oksazolil, tiazolil, pirazinil, tiofenil, furanil, piranil, piridinil, hinolinil, izohinolinil, benzofuril, benzotiofenil, benzotiopiranil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzoksadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzopiranil, izoindolil, i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Heterocikloamino» označava zasićen prsten u kojem je najmanje jedan atom iz prstena N, NH ili N-alkil a preostali atomi iz prstena formiraju alkilensku grupu ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Heterociklil» označava monovalentnu zasićenu vrstu, koja se sastoji od 1-3 prstena, koja inkorporira jedan, dva ili tri heteroatoma (odabrana od azota, kiseonika ili sumpora). Heterociklil opciono može biti supstituisan sa jednim, dva ili tri supstituenta, pogodno sa jednim ili dva supstituenta, pri čemu svaki supstituent nezavisno označava hidroksi, alkil, alkoksi, tioalkil, halogen, halogenalkil, hidroksialkil, alkoksikarbonil, amino, alkilamino, dialkilamino, aminokarbonil ili karbonilamino, ukoliko nije drugačije specifično ukazano. Primeri heterocikličnih vrsta uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, morfolinil, piperazinil,
piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Odlazeća grupa» označava grupu sa značenjem koje je uobičajeno asocirano sa ovim značenjem u sintetičkoj organskoj herniji, tj., atom ili grupu koja se može zameniti (istisnuti) pod uslovima reakcije supstitucije. Primeri odlazećih grupa uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, halogen, alkan- ili arilensulfoniloksi, kao što su metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, tiometil, benzensulfoniloksi, toziloksi, i tieniloksi, dihalogenfosfinoiloksi, opciono supstituisan benziloksi, izopropiloksi, aciloksi, i slično ili one koji ovde specifično služe kao primer.
«Modulator» označava molekul koji je u interakciji (međusobnom dejstvu) sa metom. Ove interakcije uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, agonist, antagonist i slično, kao što su ovde definisani.
«Opcioni» ili «opciono» znači da se naredno opisani događaj ili stanje mogu ali ne moraju desiti, i da ovaj opis uključuje primere u kojima se događaj ili stanje dešavaju i primere u kojima se događaj ili stanje ne dešavaj u.
«Inertni organski rastvarač» ili «inertni rastvarač» označavaju rastvarač koji je inertan pod uslovima reakcije koja se opisuje u sprezi sa tim rastvaračem, uključujući, na primer, benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran,N, A/-dimetilf ormamid,hloroform, metilen-hlorid ili dihlormetan, dihloretan, dietil-etar, etil-acetat, aceton, metil-etilketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioksan, piridin, i
slično. Ukoliko nije specificirano suprotno, rastvarači koji su upotrebljeni u reakcijama ovog pronalaska su inertni rastvarači.
«Farmaceutski prihvatijiv» označava ono što je primenljivo (korisno) u proizvodnji farmaceutske smeše, što je uopšte bezbedno, netoksično i nije biološki niti drugačije nepoželjno i uključuje ono što je prihvatljivo za veterinarsku kao i humanu farmaceutsku primenu.
((Farmaceutski prihvatljive soli» nekog jedinjenja označavaju soli koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je ovde definisano, i koje imaju željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Takve soli uključuju: kiselmske adicione soli formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili soli formirane sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, benzensulfonska kiselina, benzoeva kiselina, kamforsulfonska kiselina, limunska kiselina, etansulfonska kiselina, fumarna kiselina, glukoheptonska kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, glikolna kiselina, hidroksinaftoeva kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, malonska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, mukonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, propionska kiselina, salicilna kiselina, ćilibarna kiselina, vinska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, i slično; ili
soli formirane kada se kiselinski proton prisutan u roditeljskom jedinjenju zameni sa metalnim jonom, npr., alkalnometalnim jonom, zemnoalkalno-metalnim jonom ili aluminijumovim jonom; ili koordinira sa organskom ili neorganskom bazom. Prihvatljive organske baze uključuju dietanolamin, etanolamin, N-metilglukamin, trietanolamin, trometamin i slično. Prihvatljive neorganske baze uključuju aluminijum-hidroksid, kalcijum-hidroksid, kalijum-hidroksid, natrijum-karbonat i natrijum-hidroksid.
Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su soli formirane sa sirćetnom kiselinom, hlorovodoničnom kiselinom, sumpornom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, maleinskom kiselinom, fosfornom kiselinom, vinskom kiselinom, limunskom kiselinom, natrijumom, kalijumom, kalcijumom, cinkom i magnezij umom.
Treba razumeti da sve reference na farmaceutski prihvatljive soli uključuju adicione oblike sa rastvaračem (solvate) ili kristalne oblike (polimorfne oblike) kao što je ovde definisano iste kiselinske adicione soli.
«Prolek» ili «pro-lek» označava farmakološki inaktivan oblik nekog jedinjenja koji se mora metabolisatiin vivo,npr., pomoću bioloških tečnosti (fluida) ili enzima, od strane subjekta posle davanja, u farmakološki aktivan oblik pomenutog jedinjenja u cilju proizvođenja željenog farmakološkog efekta. Ovaj prolek se može metabolisati pre apsorbovanja, za vreme apsorbovanja, posle apsorbovanja ili na specifičnom mestu (položaju). Iako se metabolizam za mnoga jedinjenja odigrava primarno u jetri, skoro sva druga tkiva i
organi, naročito pluća, mogu da vrše varirajuće stupnjeve metabolizma. Prolek-oblici jedinjenja mogu se koristiti, na primer, da se poboljša bioraspoloživost, prihvatljivost od strane subjekta kao što je maskiranjem ili smanjenjem neprijatnih karakteristika kao što su gorak ukus ili gastrointestinalna nadražljivost, zatim da se izmeni rastvorijivost kao za intravensku primenu, obezbedi produženo ili zadržano (usporeno) oslobađanje ili davanje (predaja), poboljša lakoća formulacije ili obezbedi predaja jedinjenja na specičnom mestu. Upućivanje na neko jedinjenje ovde uključuje i oblike proleka ovog jedinjenja.
«Zaštitna grupa» označava grupu koja selektivno blokira jedno reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se neka hemijska reakcija može vršiti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju koje je uobičajeno asocirano sa zaštitnom grupom u sintetičkoj organskoj herniji. Neki postupci ovog pronalaska zasnivaju se na zaštitnim grupama koje služe da blokiraju reaktivne atome azota i/ili kiseonika koji su prisutni u reaktantima. Na primer, termini «amino-zaštitna grupa» i «azot-zaštitna grupa» se ovde izmenljivo upotrebljavaju i odnose se na one organske grupe koje imaju namenu da zaštite atom azota protiv neželjenih reakcija za vreme sintetičkih postupaka (procedura). Primeri grupa koje štite azot uključuju, ali nisu ograničene samo na njih, trifluoracetil, acetamido, benzil (Bn), benziloksikarbonil (karbobenziloksi, CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, terc-butoksikarbonil (BOC) i slično. Stručnjak u ovoj oblasti nauke i tehnike će znati kako da odabere grupu radi lakoće uklanjanja i sposobnosti da se odupre narednim reakcijama.
«Solvati» označavaju adicione oblike sa rastvaračem koji sadrže stehiometrijske ili nestehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da hvataju (vezuju) utvrđen molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, tako da formiraju solvat. Ako je rastvarač voda formirani solvat je hidrat, kada je rastvarač alkohol formirani solvat je alkoholat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci u kojima voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O, pri čemu takva kombinacija može da formira jedan ili više hidrata.
«Subjekt» označava sisare i nesisare. Sisari označavaju bilo kojeg člana klase sisara uključujući, ali ne ograničavajući se samo na njih, ljudska bića, nehumane primate kao što su šimpanze i druge vrste bezrepih majmuna (gorile, orangutane, šimpanze, gibone) i uopšte majmuna, životinje sa farme kao što su stoka (goveda) , konji, ovce, koze i svinje, domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke, laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i gvinejski prasići (zamorčići) i slično. Primeri nesisara uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, ptice i slično. Termin «subjekt» ne označava posebnu starost ili pol.
«Terapeutski efikasna količina» označava količinu nekog jedinjenja koja je, kada je data subjektu za lečenje bolesnog stanja, dovoljna da ostvari takvo lečenje ovog bolesnog stanja. Ova «terapeutski efikasna količina» će varirati u zavisnosti od jedinjenja, bolesnog stanja koje se leči, ozbiljnosti bolesti koja se leči, starosti i relativnog zdravstvenog stanja subjekta, načina (puta) i oblika davanja, procene nadležnog
medicinskog ili veterinarskog praktičara (lekara opšte prakse) i drugih faktora.
Termini «ona koja su gore definisana» ili «ona koja su ovde definisana» kada se odnose na neku promenljivu uključuju ovom referencom široku definiciju ove promenljive kao što su pogodne, pogodnije i najpogodnije definicij e.
«Lečenje» bolesnog stanja uključuje:
(i) sprečavanje (prevenciju) ovog bolesnog stanja, tj., uzrokovanje da se ne razviju klinički simptomi ovog bolesnog stanja u nekom subjektu koji može biti izložen i predisponiran ovom bolesnom stanju, ali još ne oseća ili pokazuje simptome ovog bolesnog stanja. (ii) inhibiranje ovog bolesnog stanja, tj . , zaustavljanje razvitka ovog bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma, ili (iii) oslobađanje od bolesnog stanja, tj., prouzrokovanje privremene ili stalne regresije bolesnog stanja ili njegovih kliničkih simptoma.
Termini «tretiranje», «dovođenje u dodir» i «reagovanje» kada se odnose na hemijsku reakciju znače dodavanje ili mešanje dva ili više reagenasa pod odgovarajućim uslovima tako da se proizvede ukazani i/ili željeni proizvod. Treba naglasiti da reakcija koja proizvodi ukazani i/ili željeni proizvod ne mora neophodno direktno rezultovati iz kombinovanja ova dva reagensa koji su inicijalno dodati, tj., može biti jedan ili više intermedijera koji se proizvode u smeši koja konačno vodi do formiranja ukazanog i/ili željenog proizvoda.
Uopšte rečeno, nomenklatura koja se upotrebljava u ovoj prijavi bazira se na kompjuterizovanom sistemu AUTONOM™ v. 4.0, Beilstein-ovog instituta za generisanje IUPAC-ove sistematske nomenklature. Ovde prikazane hemijske strukture su dobivene uz primenu programa ISIS v. 2.2. Bilo koju otvorenu valencu na atomu ugljenika, azota ili kiseonika u ovim hemijskim strukturama ovde treba razumeti da ukazuje na prisustvo vodonika.
U jednom aspektu, ovaj pronalazak daje jedinjenje formule:
njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili prolek,
pri čemu
m je ceo broj od 0 do 3, pogodno m je 0 ili i,
n je 2 ili 3, pogodno n je 2,
p je 2 ili 3, pogodno p je 2,
Y označava -S(02)- ili -S (02) -N (R10) -, gde R<10>označava vodonik ili niži alkil, pogodno Y označava -S02-,
Z<1>označava CH ili N, pogodno Z<1>označava N,
svaki odR<1>iR<2>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili alkil, pogodno R<1>i R<2>označavaju vodonik,
R<3>označava alkil, aril, halogenalkil, heterociklil ili
heteroaril, pogodno R<3>označava aril ili heteroaril,
svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen,
alkil, halogenalkil, alkoksi, cijan-grupu, -S02R<a>, -C (=0)-NRbRc, -S02-NR<b>R<c>, -SR<b>, -N (Rb) -C (=0) -Rc,
-C(=0)-Rb ili -N (Rb) -S02-Ra,
pri čemu
svaki R<a>nezavisno jedan od drugog označava alkil ili
halogenalkil, i
svaki od R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog označava
vodonik, alkil ili halogenalkil,
pogodno svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava alkil,
halogenid ili alkoksi, pogodnije svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava hlor, metil ili metoksi,
svaki od R<5>, R<6>, R7 iR<8>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili alkil, pogodno R<5>, R<6>, R7 i R<8>označavaju vodonik, i
R<9>označava vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili benzil, ili R<9>i jedan od R<s>,R<6>,R<7>ili R<8>zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju heterocikloamino-prsten sa 5-7 atoma u prstenu, pogodno R<9>označava vodonik ili alkil, pogodnije R<9>označava vodonik.
Treba razumeti da opseg ovog pronalaska obuhvata ne samo različite izomere koji mogu postojati već takođe i različite smeše izomera koji se mogu formirati. Dalje, opseg ovog pronalaska takođe obuhvata solvate i soli jedinjenja formule I.
U jednom oličenju, jedinjenja formule I su jedinjenja formule:
u kojoj su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<s>, R<9>, m, n, p i Y definisani kao što je ovde dato.
U još jednom oličenju, jedinjenja formule I su jedinjenja formule:
u kojoj suR<1>, R<2>, R<3>, R\ R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, m, n, p i Y definisani kao što je ovde dato. Specifičnije, gde n
iznosi 2, p je 2, Y označava -S(02)- i R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>i R<8>označavaju vodonik, jedinjenja formule I se mogu predstaviti formulom:
u kojoj su R3 i R9 definisani kao što je ovde dato.
U jednom naročitom oličenju, R<J>označava aril. Pogodno, R? označava opciono supstituisan fenil ili opciono supstituisan naftil. Pogodnije, R<J>označava fenil, 2- fluorfenil, 2-hlorfenil, 3,4-dihlorfenil, 4-hlorfenil, 3- hlorfenil, 4-metoksifenil, 3,5-dihlorfenil, 2,6-dihlorfenil, 2,4-dihlorfenil, 3-metansulfonilaminofenil, 2-metansuifonilfenil, 2-karbamoilfenil, 3-metansulfonilfenil, 4-metansulfonilfenil, 3-fluorfenil, naftil, 2,4-difluorfenil, 2-cijanfenil, 2-hlor-4-fluorfenil, 2-metil-5-fluor-fenil ili 5-hlornaftil.
U drugom specifičnom oličenju, R<J>pogodno označava fenil ili halogen-supstituisan fenil. Pogodnije, R<3>označava fenil, 2-hlor-supstituisan fenil ili 2-fluor-supstiruisan fenil.
U još jednom drugom oličenju, R<J>označava heteroaril. Pogodne, R<J>označava opciono supstituisan izohinolinil, opciono supstituisan hinolinil, opciono supstituisan tiofenil, opciono supstituisan benzotiadiazolil, opciono supstituisan imidazolil ili opciono supstituisan benzoksadiazolil. Pogodnije, R<3>označava hinolin-8-il, 2-tiofenil, 5-hlortiofen-2-il, izohinolin-5-il, benzo[l, 2, 5]tiadiazol-4-il, 1-metil-lH-imidazoi-4-il ili benzo[l,2, 5]oksadiazol-4-il.
Još dalje, kombinacije pogodnih grupa, koje su ovde opisane, formiraće druga pogodna oličenja. Na primer, u jednom naročito pogodnom oličenju Z<1>označava N, m je 1, n je 2, p je 2, R<3>označava 2-hlorfenil, Y označava -S02-,
R<3>označava hlor, i R<5>, R<6>, R' i R<8>označavaju vodonik. Na isti način, grupa različitih pogodnih jedinjenja se uključuje unutar ovog pronalaska.
Reprezentativna jedinjenja formule I prema ovom pronalasku su prikazana na Tabeli 1 koja identifikuje dole date odgovarajuće eksperimentalne primere.
Drugi aspekt ovog pronalaska daje smešu koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Još jedan aspekt ovog pronalaska daje postupak za lečenje bolesnog stanja centralnog nervnog sistema u nekom subjektu koji obuhvata davanje tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I. Pogodno, ovo bolesno stanje obuhvata psihoze, shizofreniju, manijačne depresije, neurološke poremećaje, poremećaje memorije, poremećaj-nedostatk pažnje, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alchajmerovu bolest i Hantingtonovu bolest.
Još jedan aspekt ovog pronalaska daje postupak za lečenje poremećaja gastrointestinalnog trakta u nekom subjektu koji obuhvata davanje tom subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja formule I.
Drugi aspekt ovog pronalaska daje postupak za dobivanje jedinjenja formule I.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu se proizvesti pomoću različitih postupaka koji su prikazani u dole datim ilustrativnim sintetičkim reakcionim shemama i dole opisani.
Polazni materijali i reagensi upotrebljeni u dobivanju ovih jedinjenja uopšte su raspoloživi od strane komercijalnih snabdevača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili se mogu dobiti pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima verziranim u ovoj oblasti nauke i tehnike radeći prema postupcima koji su izloženi u referencama kao što suFieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis,Wiley&Sons: New York, 1991, volumeni 1-15;Rodd' s Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers, 1989, volumeni 1-5 i Supplementals; iOrganic Reactions,Wiley & Sons: New York, 1991, volumeni 1-40. Sledeće sintetičke reakcione sheme su samo ilustrativne za neke postupke pomoću kojih se mogu sintetizovati jedinjenja ovog pronalaska i mogu se načiniti različite modifikacije ovih sintetičkih reakcionih shema i biće sugerisane stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike koji se upućuje na otkriće sadržano u ovoj prij avi.
Polazni matrijali i intermedijeri ovih sintetičkih reakcionih shema mogu se izolovati i prečistiti ako se to želi uz primenu uobičajenih tehnika, uključujući ali se ne ograničavajući samo na njih, filtriranje, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali se mogu okarakterisati uz primenu uobičajenih načina, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.
Ukoliko nije suprotno specificirano, ovde opisane reakcije se pogodno izvode pod inertnom atmosferom pod atmosferskim pritiskom u opsegu reakcione temperature od oko -78°C do oko 150°C, pogodnije od oko 0°C do oko 125°C, i najpogodnije i uobičajeno pri temperaturi oko sobne temperature (okoline), npr., oko 20°C.
U jednom oličenju, jedinjenja formule I, u kojima Z<1>označava N, dobivaju se reakcijom kuplovanja između aril-halogenida formule:
i heterociklila formule: tako da se proizvede heterociklil-supstituisan fenil formule:
u kojoj su R<1>, R<2>, R<4>, R5,R6, R<7>, R<8>R<5,><m,>n i p definisani kao što je ovde dato; X<1>označava halogenid, pogodno bromid i R<11>označava grupu koja štiti azot, ili označava -Y-R<3>(gde su Y i R<3>definisani kao što je ovde dato).
Reakcija kupiovanja između jedinjenja formula II i III se tipično izvodi u inertnom organskom rastvaraču, kao što je toluen ili ksilen, u prisustvu katalizatora za kuplovanje. Pogodni katalizatori za kuplovanje uključuju smešu katalizatora prelaznog metala, kao što je izvor paladijuma [npr., tris(dibenzilidenaceton)paladijum (0 ) i paladijum-acetat] i pogodnog fosfinskog liganda, kao što su 2,2<1->bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil i tri-o-tolilfosfin. U nekim slučajevima, reakciji kupiovanja se takođe dodaje baza. Pogodne baze uključuju nenukleofilne ili sterno zaprečene baze, kao što su karbonati, bikarbonati i metalni terc-butoksidi (npr., natrijum-terc-butoksid i kalijum-terc-butoksid).
Reakcija kupiovanja između jedinjenja formula II i III uopšte zahteva povišenu temperaturu, tipično u opsegu od oko 50°C do oko 150°C. Pogodno je opseg temperature reakcije kupiovanja od oko 80°C do oko 110°C. Pogodnije je oko 95°C. Međutim, treba naglasiti da temperatura reakcije kupiovanja nije ograničena na ove opsege. Temperatura reakcije kupiovanja može znatno varirati u zavisnosti od prirode supstrata kao i od drugih faktora, kao što su katalizator kupiovanja, koncentracije svake od komponenata, itd.
Reakciono vreme za kuplovanje jedinjenja formula II i III takođe može široko varirati u zavisnosti od različitih faktora, kao što su gore pomenuti. Uopšte, vremena reakcije kupiovanja su u opsegu od oko 5 sati do 72 sata, pogodno od oko 8 sati do oko 15 sati, pri čemu je tipično reakciono vreme kupiovanja oko 12 sati.
Posle reakcije kupiovanja, uklanja se zaštitna grupa R<11>iz jedinjenja formule IV uz primenu uobičajenih reakcionih uslova za deprotekciju tako da se proizvede deprotektiran heterociklil-supstituisan fenil formule:
Uslovi za deprotektiranje jedinjenja formule IV variraju u zavisnosti od prirode zaštitne grupe R<11>. Pogodni uslovi reakcije deprotekcije su dobro poznati stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike.Viđati,na primer,Protective Groups in Organic Synthesis,III izdanje, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley&Sons, New York, 1999, koja je u svojoj potpunosti ovde uključena referencom.
Deprotektiran heterociklil-supstituisan fenil formule V se zatim kupluje sa jedinjenjem formule R<3->Y-W, pri čemu W označava aktivirajuću grupu, tako da se proizvede jedinjenje formule I. Pogodne aktivirajuće grupe W su dobro poznate stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike. Na primer, kada W označava sulfonil-grupu (S02), tipične aktivirajuće grupe uključuju halogenide, pogodno hlorid.
Uslovi kupiovanja za reagovanje deprotektiranog heterociklil-supstituisanog fenila formule V sa jedinjenjem formule R<3->Y-W mogu uključivati bazu. Pogodne baze uključuju slabo nukleofilne ili nenukleofilne baze, kao što su karbonati, bikarbonati, piridin i sterno zaprečen tercijarni amin, i druge baze koje su poznate stručnjaku verziranom u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Reakcione temperature se nalaze u širokom opsegu u zavisnosti od različitih faktora uključujući reaktivnost reagenasa. Uopšte, temperatura reakcije kupiovanja se nalazi u opsegu od -78°C do sobne temperature. Pogodno od
-78°C do oko 0°C.
Alternativno tome, jedinjenja formule I mogu se dobiti reagovanjem halogenovanog arila formule
sa jedinjenjem formule R<J->Y-W tako da se proizvede halogenovano fenil-jedinjenje formule:
Reakcioni uslovi za kuplovanje jedinjenja formule VI sa jedinjenjem formule R<3->Y-W su slični onima koji su gore opisani za kuplovanje jedinjenja formule V sa istim aktiviranim reagensom za kuplovanje.
Dobiveno halogenovano fenil-jedinjenje formule VII se zatim kupluje sa heterociklil-jedinjenjem formule:
u prisustvu katalizatora za kuplovanje tako da se proizvede jedinjenje formule I. Takvi reakcioni uslovi za kuplovanje jedinjenja formule VII sa jedinjenjem formule VIII su slični onima koji su gore opisani za kuplovanje jedinjenja formule II sa jedinjenjem formule III.
Specifičniji detalji za dobivanje jedinjenja formule I su opisani u delu sa primerima.
Jedinjenja ovog pronalaska imaju selektivni afinitet prema 5-HT6 receptoru i kao takva se očekuje da će biti korisna u lečenju nekih poremećaja centralnog nervnog sistema kao što su Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest, anksioznost (brižnost), depresija, manijačna depresija, psihoza, epilepsija, opsesivni kompulzivni poremećaji, migrena, Alchajmerova bolest (pojačanje kognitivne memorije), poremećaji spavanja, poremećaji u ishrani kao što su anoreksija i bulimija, napadi panike, poremećaj-nedostatak pažnje zbog hiperaktivnosti (ADHD), poremećaj-nedostatak pažnje (ADD), odvlačenje od zloupotrebe lekova kao što su kokain, etanol, nikotin i benzodiazepini, shizofrenija a takođe i poremećaji koji su u vezi sa traumom kičmene moždine i/ili povredom glave kao što je hidrocefalus. Za takva jedinjenja se takođe očekuje da će se upotrebiti u lečenju nekih gastrointestinalnih (GI) poremećaja kao što je poremećaj funkcionisanja creva.
Farmakologija jedinjenja ovog pronalaska je određena pomoću postupaka koji su priznati u ovoj oblasti nauke i tehnike. U primeru 4 su opisanein vitrotehnike za određivanje afiniteta testiranih jedinjenja na 5-HT6 receptoru u probama (analizama) vezivanja radioliganda i funkcionalnim analizama.
Ovaj pronalazak uključuje farmaceutske smeše koje obuhvataju najmanje jedno jedinjenje ovog pronalaska ili individualni izomer, racemsku ili neracemsku smešu izomera ili farmaceutski prihvatljivu so ili solvat ovog jedinjenja, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono drugim terapeutskim i/ili profilaktičkim sastojcima.
Uopšte će se jedinjenja ovog pronalaska davati u terapeutski efikasnoj količini pomoću bilo kojeg od prihvaćenih načina davanja za sredstva koja služe sličnim korisnim stvarima. Pogodni opsezi doziranja su tipično 1-500 mg dnevno, pogodno 1-100 mg dnevno i najpogodnije 1-30 mg dnevno, u zavisnosti od brojnih faktora kao što su ozbiljnost bolesti koja se leči, starost i relativno zdravstveno stanje subjekta, potencija upotrebijenog jedinjenja, način (put) i oblik davanja, indikacija prema kojoj je davanje upravljeno i pretpostavijanja i iskustvo uključenog medicinskog praktičara (lekara opšte prakse). Stručnjak koji je uobičajeno verziran u ovoj oblasti tečenja takvih bolesti biće u stanju, bez nepotrebnog eksperimentisanja i oslanjajući se na osobno znanje i otkriće ove prijave, da pronađe terapeutski efikasnu količinu jedinjenja ovog pronalaska za datu bolest.
Uopšte, jedinjenja ovog pronalaska će se davati kao farmaceutske formulacije koje uključuju one koje su pogodne za oralno (uključujući usno i podjezično), rektalno, nazalno (nosno), lokalno, pulmonarno, vaginalno ili parenteralno (uključujući intramuskularno, intraarterijsko, intratekalno, potkožno i intravensko) davanje ili u obliku pogodnom za davanje inhalacijom ili uduvavanjem. Pogodan način davanja je uopšte oralno davanje uz primenu uobičajenog dnevnog režima doziranja koji se može podesiti prema stepenu patnje.
Jedinjenje ili jedinjenja ovog pronalaska, zajedno sa jednim ili više uobičajenih adjuvanasa, nosača ili razblaživača, mogu se staviti u oblik farmaceutske smeše i jediničnih doziranja. Farmaceutske smeše i jedinični oblici doziranja mogu obuhvatati uobičajene sastojke u uobičajenim proporcijama, sa ili bez dopunskih aktivnih jedinjenja ili sastojaka, i jedinični oblici doziranja mogu sadržati bilo koju pogodnu efikasnu količinu aktivnog sastojka koja je srazmerna sa nameravanim opsegom dnevnog doziranja koje treba primeniti. Farmaceutske smeše se mogu koristiti kao čvrste materije, kao što su tablete ili punjene kapsule, polučvrste materije, praškovi, formulacije sa zadržanim oslobađanjem ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili punjene kapsule za oralnu upotrebu ili u obliku supozitorija za rektalno ili vaginalno davanje ili u obliku sterlinih rastvora koji se mogu ubrizgavati injekcijom za parenteralnu primenu. Formulacije koje sadrže oko jedan (1) miligram aktivnog sastojka ili šire, oko 0,01 do oko 100 miligrama, po jednoj tableti, su odgovarajuće pogodni reprezentativni jedinični oblici doziranj a.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana u širokoj grupi različitih dozirajućih oblika za oralno davanje. Farmaceutske smeše i oblici doziranja mogu obuhvatati jedinjenje ili jedinjenja ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivnu komponentu. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti čvrsta materija ili tečnost. Preparati u čvrstom obliku uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, lekove u piluli (kašete), supozitorije i granule koje se mogu dispergovati. Čvrst nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao razblaživači, sredstva za ukus i miris, rastvarači, maziva, sredstva za suspendovanje, veziva, prezervativi (konzervansi), sredstva za dezintegraciju (razgradnju) tableta ili materijal za ukapsuliranje. U praškovima, nosač je uopšte fino raspodeljena čvrsta materija koja je mešavina sa fino raspodeljenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta se uopšte meša sa nosačem koji ima neophodni kapacitet vezivanja u pogodnim proporcijama i presuje u željeni oblik i veličinu. Praškovi i tablete pogodno sadrže od oko 1 do oko 70% aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači uključuju, ali nisu ograničeni samo na njih, magnezij um-karbonat, magnezijum-stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, škrob, želatin, tragant, metilcelulozu, natrijum-karboksimetilcelulozu, vosak niske tačke topljenja, buter od kokosa i slično. Termin «preparat» je namenjen da uključi formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za ukapsuliranje kao nosačem, obezbeđujući da je kapsula u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je u asocijaciji sa njom. Slično tome, uključene su kašete (pilule sa lekom) i pastile. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kašete (pilule sa punjenim lekom) i pastile mogu biti u obliku čvrstih oblika koji su pogodni za oralno davanj e.
Drugi oblici koji su pogodni za oralno davanje uključuju preparate u tečnom obliku uključujući emulzije, sirupe, eliksire, vodene rastvore, vodene suspenzije ili preparate u čvrstom obliku koji su namenjeni da se kratko pre upotrebe pretvore u preparete u tečnom obliku. Emulzije se mogu napraviti u rastvorima, na primer, u vodeno-propilenglikolnim rastvorima ili mogu sadržati agense za emulgovanje, na primer, takve kao što su lecitin, sorbitan-monooleat ili akacija. Vodeni rastvori se mogu napraviti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem pogodnih sredstava za boju, ukus, miris, stabilitzatora i sredstava za ugušćivanje. Vodene suspenzije se mogu napraviti dispergovanjem fino raspodeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume (kaučuci), smole, metilceluloza, natrijum-karboksimetil-celuloza i drugi dobro poznati agensi za suspendovanje. Preparati u čvrstom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije, i mogu sadržati, pored aktivne komponente, sredstva za bojenje, ukus, miris, stabilizatore, pufere, veštačke ili prirodne zaslađivače, disperzante, ugušćivače, sredstva za rastvaranje i slično.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana za parenteralno davanje (npr., injekcijom na primer, bolus injekcijom ili kontinualnom infuzijom) i mogu biti prisutna u jediničnom doznom obliku u ampulama, prethodno napunjenim špricevima za injekcije (brizgalicama), sudovima za infuziju male zapremine ili multidoznim sudovima sa dodatim prezervativom (konzervansom). Ove smeše mogu uzeti takve oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim prenosnicima, na primer, rastvori u vodenom polietilenglikolu. Primeri uljnih ili nevodenih nosača, razblaživača, rastvarača ili prenosnika uključuju propilenglikol, polietilenglikol, biljna ulja (npr., maslinovo ulje) i organske estre koji se mogu ubrizgati injekcijom (npr., etiloleat) i mogu sadržati formulatorske agense kao što su sredstva za čuvanje (konzervansi), kvašenje, emulgovanje ili suspendovanje, stabilizovanje i/ili dispergovanje. Alternativno tome, aktivni sastojak može biti u praškastom obliku, koji je dobiven aseptičkim izolovanjem sterilne čvrste materije ili liofilizacijom iz rastvora za konstituisanje pre upotrebe sa pogodnim prenosnikom, npr., sterilnom vodom bez pirogena.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana za lokalno davanje na epiderm (pokožicu ) kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalni nalepak (flaster). Masti i kreme mogu biti, na primer, formulisani sa vodenom ili uljnom osnovom (bazom) uz dodavanje pogodnih agenasa za ugušćivanje i/ili geliranje. Losioni mogu biti formulisani sa vodenom ili uljnom osnovom (bazom) i uopšte će takođe sadržati jedan ili više agenasa za emulgovanje, stabilizovanje, dispergovanje, suspendovanje, ugušćivanje ili bojenje. Formulacije koje su pogodne za lokalno davanje u usta uključuju pastile koje sadrže aktivne agense u mirisnoj ili ukusnoj osnovi, uobičajeno saharozi i akaciji ili tragantu; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija; i sredstva za ispiranje usta koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana za davanje u obliku supozitorija. Vosak niske tačke topljenja kao što je smeša glicerida masnih kiselina ili buter od kokosa se prvo istopi i aktivna komponenta se homogeno disperguje, na primer, mešanjem. Ova istopljena homogena smeša se zatim sipa u kalupe pogodne veličine gde se omogućava da se ohladi i očvrsne.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana za vaginalno davanje. Bili bi odgovarajući materični čepovi (prstenovi), tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejovi koji pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače kao što su oni poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana za nazalno (nosno) davanje. Rastvori ili suspenzije se apliciraju direktno na nosnu šupljinu pomoću uobičajenih sredstava, na primer, sa kapalicom, pipetom ili pomoću spreja. Ove formulacije se mogu obezbediti u jednostrukom ili višestrukom doznom obliku. U poslednjem slučaju kapalice ili pipete, ovo se može postići davanjem pacijentu odgovarajuće, prethodno određene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju spreja, ovo se može postići, na primer, pomoću pumpe za odmeravanje atomiziranog spreja.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana za aerosolno davanje, naročito u respiratorni trakt, i koje uključuje intranazalno davanje. Jedinjenje će uopšte imati malu veličinu delića, na primer, reda veličine od 5 mikrona ili manje. Takva veličina delića se može dobiti pomoću načina koji su poznati u ovoj oblasti nauke i tehnike, na primer, mikronizacijom. Aktivni sastojak se daje u pakovanju pod pritiskom sa pogodnim propelantom (pokretačem) kao što je neki hlorfluorugljenik (CFC), na primer, dihlordifluormetan, trihlorfluormetan ili dihlortetrafluoretan, ili ugljen-dioksid ili drugi pogodan gas. Ovaj aerosol pogodno takođe može sadržati površinski aktivnu materiju kao lecitin. Doza leka se može kontrolisati pomoću ventila za odmeravanje. Alternativno tome, aktivni sastojci se mogu obezbediti u obliku suvog praška, na primer, praškaste mešavine ovog jedinjenja u pogodnoj praškastoj osnovi kao što je laktoza, škrob, derivati škroba kao što su hidroksipropilmetilceluloza i polivinilpirolidin (PVP). Praškasti nosač će formirati gel u nazalnoj (nosnoj) šupljini. Ova praškasta smeša može biti u jediničnom doznom obliku, na primer, u kapsulama ili čaurama od npr., želatinskih ili pakovanja za izazivanje plikova (mehura) iz kojih se prašak može davati pomoću inhalatora.
Kada se to želi, formulacije se mogu napraviti sa utrobnim prevlakama koje su podešene za zadržano ili davanje kontrolisanim oslobađanjem aktivnog sastojka. Na primer, jedinjenja ovog pronalaska mogu biti formulisana u uređajima za transdermalno ili potkožno davanje leka. Ovi sistemi za davanje leka mogu biti pogodni kada je potrebno zadržano oslobađanje ovog jedinjenja i kada je presudna saglasnost (saobraznost) pacijenta sa režimom lečenja. Jedinjenja u sistemima za transdermalno davanje su često vezana za čvrst nosač koji prianja za kožu. Značajno jedinjenje se takođe može kombinovati sa pojačivačem za penetraciju (prodiranje), npr., azonom (1-dodecilazacikloheptan-2-onom). Sistemi za davanje sa zadržanim oslobađanjem se umeću potkožno u potkožni sloj hirurškim putem ili injekcijom. Potkožni implantati ukapsuliraju ovo jedinjenje u membrani koja je rastvorna u lipidima, npr., silikonskoj gumi, ili polimeru koji je biorazgrađujući, npr., polimlečnoj kiselini.
Ovi farmaceutski preparati su pogodno u jediničnim dozirajućim oblicima. U takvom obliku, preparat se podeli u jedinične doze koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Ovaj jedinični dozirajući oblik može biti pakovan preparat, pri čemu ovo pakovanje sadrži diskretne količine preparata, kao što su pakovane tablete, kapsule i praškovi u fiolama ili ampulama. Takođe, ovaj jedinični dozirajući oblik može biti sama kapsula, tableta, kašeta ili pastila, ili ovaj može biti odgovarajući broj bilo kojeg od ovih u pakovanom obliku.
Drugi pogodni farmaceutski nosači i njihove formulacije su opisani u knjiziRemington: The Science and Practice of Pharmacy,koju je izdao E.W. Martin, Mack Publishing Companv, XIX izdanje, Easton, Pensilvanija, 1995. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje ovog pronalaska su opisane u primerima 6-12 .
PRIMERI
Primer 1
Ovaj primer ilustruje postupak za proizvodnju jedinjenja formule I uz primenu dole prikazane sintetičke sheme:
Postupak A: Sinteza benzil- estra 8- brom- 6- hlor- 2, 3-
dihidro- benzofl, 4] oksazin- 4 - karboksilne kiseline
Benzil-hlorformijat (1,877 g, 0,011 mol) je ukapavanjem dodat u rastvor 8-brom-&-hlor-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazina (2,85 g, 0,01 mol) u 1:1 smeši etil-acetata (30 ml) i 10%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksida (30 ml). Posle 3 sata na temperaturi okoline, slojevi su razdvojeni i organska faza je sukcesivno ispirana vodom (2 x 50 ml), zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (50 ml), osušena (iznad anhidrovanog kalijum-karbonata) i koncentrovana u vakuumu. Dobiveni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silikagela
(uz eluiranje smešom heksan/etilacetat 7/3, zapr./zapr.)
dajući benzil-estar 8-brom-6-hlor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (3,47 g, 98%) u obliku ulja. Uzorak je prekristalisan iz smeše etanol-voda. MS: MH<+>= 383. T.t. 95,0-97,7°C.
Slično su dobiveni:
benzil-estar 8-brom-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksiine kiseline (81%), benzil-estar 8-brom-6-metoksi-2 , 3-dihidro-benzo[l, 4]oksazm-4-karboksilne kiseline, benzil-estar 8-brom-6-fluor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline i benzil-estar 8-brom-6-terc-bunil-2 , 3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline.
Postupak B: Sinteza benzil- estra S- brom- 6- metil- 2, 3-
dihidro- ben zofl, 4Joksa zin - 4- karboksilne kiseline
Rastvor benzil-hlorformijata (1,32 g, 0,008 mol) u dihlormetanu (20 ml) je ukapavanjem pod azotom dodat u ledom ohlađen rastvor 8-brom-6-meril-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazina (1,78 g, 0, 007 mol) i piridina (1,06 g, 0,013 mol) u dihlor-metanu (40 ml). Posle 1 sat na temperaturi okoline, dodat je 10%-ni vodeni rastvor hlorovodonične kiseline. Slojevi su razdvojeni i organska faza je ispirana vodom (2 x 50 ml), osušena (iznad anhidrovanog natrijum-sulfata) i koncentrovana dajući benzil-estar 8-brom-6-metil-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (2,34 g, 96%) u obliku bezbojnog ulja koje je upotrebljeno u stupnju 2 bez prečišćavanja.
Stupanj 2
Sinteza 8 - ( 4- zere ~ butoksikarbop. il - piperazin- 1 - il) - 6- hlor-2, 3- dihidro- benzofl, 4] oksazin- 4- karboksilne kiseline
U balon sa tri grla su sipani tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(0) (21,5 mg, 0,024 mmol, 2 molska % Pd) , ( ±)-2, 2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (36,4 mg, 0,059 mmol, 5 molskih %) i natrijum-terc-butoksid (159 mg, 1,65 mmol) i balon je ispran azotom. Dodat je rastvor benzil-estra 8-brom-6-hlor-2, 3-dihidro-benzofl, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (450 mg, 1,18 mmol) i terc-butil-estra piperazin-l-karboksilne kiseline (263 mg, 1,41 mmol) u toluenu (2 ml). Smeša je zagrejana na 95°C i potom mešana 12 sati na toj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, primljena u etilacetat, filtrirana kroz celit i potom koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (uz eluiranje smešom heksan/etilacetat, 7/3, zapr./zapr.) dajući benzil-estar 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-6-hlor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (275 mg, 48%) u obliku bezbojnog ulja. MS: MH<+>= 488.
Radeći na sličan način i primenjujući odgovarajuće supstituisan metil-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, dobivena su sledeća jedinjenja: benzil-estar 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (66%),
benzil-estar 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-6-metil-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (58%),
benzil-estar 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-6-metoksi-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline,
benzil-estar 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-6-fluor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline i
benzil-estar 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il) -6-terc-butil-2, 3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući 8-brom-6-metil-3, 4-dihidro-2fJ-benzo[l, 4]oksazin u stupnju 1 sa 6-brom-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazinom, dobiven je benzil-estar 6-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-1-il)-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline.
Postupak A: Sinteza terc- butil- estra 4-( 6- hlor- 3, 4-
dihidro- 2W~ benzo[ l, 4] oksazin- 8- il) - piperazin- l- karboksilne
kiseline ( Rj. = Cl)
Rastvor benzil-estra 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-6-hlor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (870 mg, 1,79 mmol) u etanolu (10 ml) je nidrogenizovan pod atmosferskim pritiskom iznad 10%-nog Pd/C (75 mg) u toku pola sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (uz eiuiranje smešom heksan/etil-aceta z, 1:1, zapr./zapr.) dajući terc-butil-estar 4-(6-hlor-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (450 mg, 71%) u obliku bele pene. MS: MH<+>= 354.
Slično su dobivena sledeća jedinjenja: terc-butil-estar 4- (3, 4-dihidro-2iT-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (95%), MS: MH<+>= 320,
terc-butil-estar 4 - (6-metil-3,4-đihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (95%), MS: MH<+>= 334,
terc-butil-estar 4-(3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-6-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline.
Postupak B: Sinteza terc- butil- estra 4-( 3, 4- dihidro- 2ti-
benzofl, 4joksazin- 8- il) - piperazin- l- karboksilne kiseline
( Ri = H)
Rastvor benzil-estra 8-(4-terc-butoksikarbonil-piperazin-l-il)-6-hlor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline (640 mg, 1,32 mmol) u etanolu (10 ml) je hidrogenizovan pri 3,52 atm (356,8 kPa) u prisustvu paladijuma na uglju u toku 12 sati. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan dajući terc-butil-estar 4-(3,4-đihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (350 mg, 84%) u obliku svetložute čvrste materije. MS: MPT = 320.
Slično su dobivena sledeća jedinjenja: terc-butil-estar 4-(6-metoksi-3,4-dihidro-2 H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline, terc-butil-estar 4-(6-fluor-3, 4-dihidro-2 H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline i terc-butil-estar 4-(6-terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline.
Sinteza 6- hlor- 4-( 3- metansulfonil- benzensulfonil)- 8-piperazin- 1 - il- 3, 4- dihidro- 2H- benzofl, 4Joksazina
3-Metansulfonil-benzensulfonil-hlorid (80 mg, 0,314 mmol) je dodat u malim porcijama pod azotom u ledom ohlađen rastvor terc-butil-estra 4-(6-hlor-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (101 mg, 0,285 mmol) i piridina (50 mg, 0,628 mmol) u dihlormetanu (2 ml). Posle 1,5 sati na temperaturi okoline, dodata je voda. Slojevi su razdvojeni i organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana dajući terc-butil-estar 4-[6-hlor-4-(3-metansulfonil-benzensulf onil ) -3, 4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin-8-il]-piperazin-i-karboksilne kiseline (150 mg, 91%) u obliku ulja.
Sirov materijal je rastvoren u etanolu (1 ml) i tretiran sa 10%-nim rastvorom hlorovodonika u etanolu (1 ml). Smeša je zagrevana na kupatilu sa vodenom parom u toku 15 minuta. Posle hlađenja na temperaturu okoline istaložili su se beli kristali. Čvrsta materija je sakupljena i ispirana hladnim etanolom. Sušenje u vakuumu je dalo hidrohloridnu so 6-hlor-4-(3-metansulfonil-benzensulf onil ) -8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2 H-benzo[l, 4]oksazina (130 mg, 95%) u obliku belog praha. MS: MH<+>= 472. T.t. 147,2-153°C.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući 3-metansulfonil-benzensulfonil-hlorid sa odgovarajućim arilsulfonil-hloridima čemu je sledila deprotekcija
(uklanjanje zaštitnih grupa) uz primenu trifluorsirćetne kiseline, dobivana su sledeća jedinjenja: 6-Hlor-4-(3-fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 412.
6-Hlor-4-(2,4-difluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<*>= 430.
6-Hlor-4-(2,3-dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 463.
6-Hlor-4-(2-hlor-4-fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 447.
6-Hlor-4-(5-fluor-2-metil-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2fl-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 447.
6-Hlor-4-(5-hlor-naftalen-l-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 479.
6-Hlor-8-piperazin-l-il-4-(hinolin-8-sulfonil)-3,4 - dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 445.
6-Hlor-4-(izohinolin-5-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 445.
2-(6-Hlor-8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil)-benzonitril, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 419.
6-Hlor-8-piperazin-l-il-4-(tiofen-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline.
4-(Benzo[l, 2, 5]tiadiazol-4-sulfonil)-6-hlor-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2f/-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 452.
6-Hlor-4-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 398.
6-Hlor-4-(5-hlor-tiofen-2-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 435.
4-(Benzofl, 2 , 5]oksadiazol-4-sulfonil)-6-hlor-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 436.
6-Hlor-4-(4-metansulfonil-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju 2 saN-metil-piperazinom i primenjujući odgovarajući aril- ili heteroaril-hlorid u stupnju 4 čemu je sledila deprotekcija sa HC1, dobivena su sledeća jedinjenja: 6-Hlor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-(naftalen-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 457.
6-Hlor-4 - (2-fluor-benzensulfonil)-8-(4-metil-piperazin-l-il) -3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 425.
6-Hlor-4-(2-fluor-benzensulfonil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-3,4-dihidro-2#-benzo[l, 4]oksazin je takođe dobiven reakcijom 6-hlor-4-(2-fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazina sa
formaldehidom pod vodenim uslovima u prisustvu NaBH(0Ac)3. Na sličan način, 6-hlor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-(naftalen-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin je takođe dobiven reakcijom 6-hlor-4-(naftalen-2-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazina sa vodenim rastvorom formaldehida i u prisustvu NaBH(OAc)3.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar 4- (6-hlor-3,4-đihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom 4-(3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline i zamenjujući 3-metilsulfonil-benzensulf onil-hlorid sa odgovarajućim aril- ili heteroaril-sulfonil-hloridima čemu je sledila deprotekcija uz primenu trifluorsirćetne kiseline ili vrućeg rastvora hlorvodonika u etanolu, dobivena su sleđeća jedinjenja: 4-(4-Hlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 390.
4-(3-Hlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, so trif luorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 390.
4-(3,4-Dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, so trif luorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 429.
4-(2,3-Dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4 - dihidro-2£f-benzo[l, 4]oksazin, so trif luorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 429.
4-(2, 6-Dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4 - dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 429.
4-(2,4-Dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 429.
4-(3,5-Dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2Ji-benzo[l, 4]oksazin, so trif luorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 429.
4-(4-Metoksi-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 429.
8-Piperazin-l-il-4-(hinolin-8-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline. MS: MH<+>= 411.
4-Benzensulfonil-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 360. T.t. 235,8-239,5°C.
4-(2-Hlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 390. T.t. 246,9-248,8°C.
4-(3-Fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 378. T.t. 186,6-187,9°C.
4-(2-Fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 378. T.t. 258,7-259,4°C.
4-(3-metansulfonil-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 438. T.t. 193,9-203,8°C.
4-(2-metansulfonil-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 438. T.t. 168,7-171,9°C.
4-(2,3-Dihlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2i7-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 429. T.t. 266,9-271,9°C.
2-(8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil)-fenol, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 374.
4-(2-Metoksi-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 388 .
6-Piperazin-l-il-4-(4-piperazin-l-il-benzensulfonil)-3,4-dihidro-2/f-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 443.
2-(8-Piperazin-l-il-2, 3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil)-benzamid.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući benzil-estar 8-brom-6-hlor-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline odnosno terc-butil-estar piperazin-l-karboksilne kiseline u stupnju 2 sa benzil-estrom 8-brom-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-karboksilne kiseline odnosno metil-piperazinom i zatim primenjujući odgovarajući arilsulfonil-hlorid u stupnju 4 čemu je sledila deprotekcija, dobivena su sledeća jedinjenja: 4-(3-Metansulfonil-benzensulfonil)-8-(4-metil-piperazin-l-il) - 3, 4-dihidro-2if-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 451.
4-Benzensulfonil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 372 .
4-(2-Fluor-benzensulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-3,4-dihidro-2fl-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so. MS: MH<+>= 390.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar 4-(6-hlor-3,4-dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom 4-
( 6-meti 1-3, 4-dihidro-2Jf-benzo[l, 4]oksazin-8-il) -piperazin-l-karboksilne kiseline i zamenjujući 3-metilsulfonil-benzensulf onil-hlorid sa odgovarajućim aril- ili heteroaril-sulfonil-hloridima čemu je sledila deprotekcija uz primenu trifluorsirćetne kiseline ili vrućeg rastvora hlorovodonika u etanolu, dobivena su sledeća jedinjenja: 4-(2-Fluor-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS : MH<+>= 390.
2-(6-Metil-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil)-benzonitril, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 397.
6-Metil-8-piperazin-l-il-4-(tiofen-2-sulfonil)-3,4 - dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 379.
6-Meti1-8-piperažin-1-i1-4 -(hinolin-8-sulfonil)-3,4 - dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 424.
4-(3-Fluor-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 390.
4-(2,4-Difluor-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 408.
4-(2-Hlor-4-fluor-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 425.
4-(5-Fluor-2-metil-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 404.
4-(Izohinolin-5-sulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, NS: MH<+>= 424.
6-Metil-4-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 376.
4-Benzensulfonil-6-meti1-8-piperazin-l-il-3,4 - dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline.
4-(2-Hlor-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trif luorsirćetne kiseline.
2- ( 6-Metil-8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil)-fenol, so trifluorsirćetne kiseline.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar 4-(6-hlor-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom 4-( 6-metoksi-3 , 4 - dihidro-2 J-/-benzo[l, 4]oksazin-8-il) - piperazin-l-karboksilne kiseline i zamenjujući 3-metilsulfonil-benzensulfonil-hlorid sa odgovarajućim aril- ili heteroaril-sulfonil-hloridima čemu je sledila deprotekcija uz primenu trifluorsirćetne kiseline ili vrućeg rastvora hlorovodonika u etanolu, dobivena su sledeća jedinjenja: 4- (2-Fluor-benzensulfonil)-6-metoksi-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 4 06.
4-Benzensulfonil-6-metoksi-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 388.
4-(2,3-Dihidro-benzo[l, 4]dioksin-6-sulfonil)-6-metoksi-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 447.
6-Metoksi-4-(naftalen-l-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3 , 4-dihidro-2 Jf-benzo[l, 4]oksazin, so trif luorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 439.
4-(2-Hlor-benzensulfonil)-6-metoksi-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 423.
4-(3-Hlor-benzensulfonil)-6-metoksi-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 423.
4-(2-Fluor-2-metil-benzensulfonil)-6-metoksi-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 420.
6-Metoksi-8-piperazin-l-il-4-(toluen-2-sulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, so trifluorsirćetne kiseline, MS: MH<+>= 402.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar 4-(6-hlor-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom 4-(6-fluor-3, 4-dihidro-2/f-benzo[l, 4]oksazin-8-il) -piperazin-l-karboksilne kiseline i zamenjujući 3-metilsulfonil-benzensulf onil-hlorid sa odgovarajućim aril- ili heteroaril-sulfonil-hloridima čemu je sledila deprotekcija uz primenu trifluorsirćetne kiseline ili vrućeg rastvora hlorovodonika u etanolu, dobivena su sledeća jedinjenja: 6-Fluor-4-(2-fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 394.
4-Benzensulfonil-6-fluor-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 376.
4- (2,3-Dihidro-benzo[l, 4]dioksin-6-sulfonil)-6-fluor-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 434.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar 4- (6-hlor-3,4-dihidro-2#-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom 4-(6- terc-butil-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il) - piperazin-l-karboksilne kiseline i zamenjujući 3-metilsulfonil-benzensulfonil-hlorid sa odgovarajućim aril- ili heteroaril-sulfonil-hloridima čemu je sledila deprotekcija uz primenu trifluorsirćetne kiseline ili vrućeg rastvora hlorovodonika u etanolu, dobiveno je sledeće jedinjenje: 6-terc-Butil-4-(2-fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3 , 4-dihidro-2.H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 433.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar 4-(6-hlor-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom 4-(3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-6-il) -piperazin-l-karboksilne kiseline i zamenjujući 3-metilsulfonil-benzensulf onil-hlorid sa odgovarajućim aril-sulfonil-hloridima, dobivena su sledeća jedinjenja: 4-(3-Hlor-benzensulfonil)-6-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, t.t. 192,3-201,0°C, MS: MH<+>= 390. 4- (2-Hlor-benzensulfonil)-6-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, t.t. 180,1-186,1°C, MS: MH<+>= 390. 4- (4-Hlor-benzensulfonil)-6-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 390. 6-Piperazin-l-il-4-(4-piperazin-l-il-benzensulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so, MS: MH<+>= 440. Sinteza N-/3- ( 8 - pipera z in- 1 - il- 2, 3- dihidro-benzofl, 4 Jok sa z in- 4- sulfonil) - fenil J- metansulfonamida 3-Nitro-benzensulfonil-hlorid (122,9 mg, 0,55 mmol) je dodat u malim porcijama pod azotom u ledom ohlađen rastvor terc-butil-estra 4-(3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (161 mg, 0,504 mmol) i piridina (88 mg, 1,11 mmol) u đihlormetanu (2 ml). Posle pola sata na temperaturi okoline je dodata voda. Slojevi su razdvojeni i organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana dajući terc-butil-estar 4-[4 —(3-nitro-benzensulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin-8-il]-piperazin-l-karboksilne kiseline (260 mg) u obliku ulja. MS: MH<+>= 505.
Rastvor sirovog materijal izpostupka au etanolu (5 ml) je hidrogenizovan pod atmosferskim pritiskom iznad 10%-nog Pd/C (50 mg) u toku pola sata. Katalizator je uklonjen filtriranjem i filtrat je koncentrovan dajući terc-butil-estar 4-[4- (3-amino-ber.zensulfonil) -3, 4-dihidro-2H-benzo[l,4]oksazin-8-il]- piperazin-l-karboksilne kiseline (150 mg) u obliku bele čvrste materije. MS: MH<+>^475 .
Rastvor metansulfonil-hlorida (75 mg, 0,64 mmol) u dihlormetanu (0,5 ml) je ukapavanjem pod azotom dodat u ledom ohlađen rastvor sirovog materijala koji je dobiven upostupku b(145 mg, 0,31 mmol) i trietilamina (65 mg, 0,65 mmol) u dihlormetanu (2 ml). Posle 1 sat na temperaturi okoline, dodata je voda (2 ml). Slojevi su razdvojeni. Organska faza je ispirana vodom (20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana dajući terc-butil-estar 4 — [4 —(3 — metansulfonilamino- benzensulfon.il) -3, 4-dihidro-2 H-benzo[l, 4]oksazin-8-il]-piperazin-l-karboksilne kiseline (50 mg, 25%) u obliku ulja.
Rastvor gore dobivenog intermedijera u tetrahidrofuranu (1 ml) je tretiran sa 2N vodenim rastvorom natrijum-hidroksida (1 ml). Posle 12 sati je dodat etil-acetat (10 ml). Slojevi su razdvojeni i organska faza je ispirana vodom (20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-sulfata i koncentrovana. Deprotekcija na način kao što je cpisano u gornjem stupnju 4 je dala A/-[3-(8-piperazin-l-il-2 , 3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil) -fenil]-metansulfonamid (25 mg, 30%) u obliku beličastog praha. MS: MH<+>= 453. T.t. 158,5-163,5°C.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući 3-nitro-benzensulfonil-hlorid sa 2-nitro-benzensulfonil-hloridom, dobiven jeN-[ 2-(8-piperazin-l-il-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazin-4-sulfonil) -f enil]-metansulf onamid.
Primer 3
Ovaj primer ilustruje postupak za proizvodnju jedinjenja formule I uz primenu dole prikazane sintetičke sheme:
Sinteza 8- brom- 4- ( 4- hlor- benzensulfonil) - 6- metil- 3, 4-
dihidro- 2ti- benzo[ l, 4] oksazina
4-Hlor-benzensulfonil-hloric (560 mg, 2,65 mmol) je dodat u malim porcijama pod azotcrr. u ledom ohlađen rastvor 8-brom-6-metil-3,4-dihiđrc-2H-benzo[l, 4]oksazina (550 mg, 2,41 mmol) i piridina (3:1 mg, 4,82 mmol) u dihlor-metanu (20 ml). Posle 12 sati na temperaturi okoline je dodata voda. Slojevi su razdvojeni. Organska faza je ispirana zasićenim vodenim rastvorom natrijum-bikarbonata (20 ml), osušena iznad anhidrovanog natrijum-
sulfata i koncentrovana dajući naslovno jedinjenje (820 mg, 84%) u obliku čvrste materije. Uzorak je prekristalisan iz etanola. MS: M<+>= 401. T.t. 143,0-14 5, 1°C.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući 8-brom-6-metil-3 , 4-dihidro-2lf"-benzo[l, 4]oksazin sa 8-brom-6-hlor-3, 4-dihidro-2 Jf-benzo[l, 4]oksazinom ili 8-brom-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazinom i primenjujući odgovarajuće arilsulfonil-hloride, dobivena su sledeća jedinjenja: 8-Brom-4 -(3,4-dihlor-benzensulfonil)- 6-meti1-3,4 - dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin u obliku belog praha. MS: M<T>= 435. T.t. 150-151°C. 4-Benzensulfoni1-8-brom-6-hlor-3, 4-dihidro-2 H-benzofl, 4]oksazin. MS: M<+>= 387. 8-Brom-6-hlor-4-(2-hlor-benzensulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin u obliku bele čvrste materije. MS: M<+>= 422. 8-Brom-6-hlor-4-(2-fluor-benzensulfonil)-3,4-dihidro-2 fl-benzo[l, 4]oksazin u obliku bele čvrste materije. MS: M<+>= 405. 8-Brom-6-hlor-4-(naftalen-l-sulfonil)-3,4-dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazin u obliku bele čvrste materije. MS: M<+>= 437. 8-Brom-4-(3-hlor-benzensulfonil)-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin u obliku ulja koje je očvrslo nakon staj anj a.
Postupak A: Sinteza 4-( 4- hlor- benzensulfonil)- 6- metil- 8-piperazin- 1- il- 3, 4- dihidro- 2H- benzo[ l, 4] oksazina
U balon sa tri grla su sipani tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(O) (9,1 mg, 0,001 mmol, 2 molska % Pd), ( ±)-2, 2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (15,5 mg, 0,025 mmol, 5 molskih %) i natrij um-terc-butoksid (67 mg, 0,7 mmol) i balon je ispran azotom. Dodat je rastvor 8-brom-4- (4-hlor-benzensulfonil) - 6-metil-3, 4-dihidro-2Ji-benzo[l, 4Joksazina (201 mg, 0,5 mmol) i piperazina (129 mg, 1,5 mmol) u toluenu (5 ml). Smeša je zagrejana na 95°C i potom mešana 18 sati na toj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, primljena u etilacetat i filtrirana. Organska faza je ispirana vodom (2 x 20 ml) i ekstrahovana sa 10%-nim vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (2 x 20 ml). Spojeni vodeni ekstrakti su zaalkalisani sa čvrstim kalijum-karbonatom i ekstrahovani etil-acetatom (2 x 20 ml). Spojeni organski ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog kal ijum-karbonata, filtrirani i koncentrovani dajući naslovno jedinjenje u obliku ulja (163 mg, 79,6%). Hidrohloridna so je dobivena iz rastvora hlorovodonika u etanolu. MS: MH<+>= 408. T.t. 147,9-152, 9°C.
Radeći na sličan način i primenjujući odgovarajuće aril- i heteroaril-sulfonil-hloride, dobivena su sledeća j edinjenj a:
4-(3,4-Dihlor-benzensulfonil)-6-metil-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin u obliku belog praha. MS: MH<+>= 442. T.t. 257-261°C. 4-(4-Hlor-benzensulfonil)-8-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-6-meti 1-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin u obliku beličaste čvrste materije. MS: MH<+>= 436. T.t. 171,8-185,8°C.
Postupak B: Sinteza 4- benzensulfonil- 6- hlor- 8- pipera z in-1- i 1- 3, 4- dihidro- 2H - benzofl, 4 Jok sa z i na
U balon sa tri grla su sipani tris(dibenziliden-aceton)dipaladijum(0) (6,4 mg, 0,007 mmol, 2 molska % Pd), racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binafcil (10,8 mg, 0,017 mmol, 5 molskih h) i natrij um-terc-butoksid (47 mg, 0,48 mmol) i balon je ispran azotom. Dodat je rastvor 4-benzensulfonil-8-brom-6-hlor-3,4-dihidro-2tf-benzo[l, 4]oksazina (165 mg, 0,35 mmol) iterc-butil-estra piperazin-l-karboksilne kiseline (71,1 mg, 0,38 mmol) u toluenu (2 ml). Smeša je zagrejana na 95°C i potom mešana 12 sati na toj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, primljena u etilacetat, filtrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (uz eluiranje smešom heksan/etil-acetat, 7:3, zapr./zapr.) dajući terc-butil-estar 4- ( 4-benzensulf onil-6-hlor-3 , 4-dihidro-2i¥-benzo[l, 4]oksazin-8-il)-piperazin-l-karboksilne kiseline (129 mg, 75%) u obliku ulja. MS: MH<+>= 494. Sirov materijal je rastvoren u etanolu (1 ml) i tretiran sa 10%-nim rastvorom hlorovodonika u etanolu (1 ml). Smeša je zagrevana na parnom kupatilu u toku 15 minuta. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu istaložili su se beli kristali. Čvrsta materija je sakupljena i ispirana hladnim etanolom. Sušenje u vakuumu je dalo hidrohloridnu so 4-benzensulfonil-6-hlor-8-piperazin-1-il-3,4-dihidro-2J/-benzo[l, 4]oksazina u obliku belog praha (90 mg, 73%). MS: MH<+>= 394. T.t. 202-205°C.
Slično su dobivena sledeća jedinjenja: 6-Hlor-4-(2-hlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 428. T.t. >250°C.
6-Hlor-4-(3-hlor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3, 4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 428. T.t. 193,4-196,5°C.
6-Hlor-4-(2-fluor-benzensulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 412. T.t. 194,8-204,5°C.
6-Hlor-4-(naftalen-l-sulfonil)-8-piperazin-l-il-3,4-dihidro-2Jf-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 444. T.t. 273,7-276,6°C.
Radeći na sličan način, ali zamenjujući terc-butil-estar piperazin-l-karboksilne kiseline sa terc-butil-estrom [1, 4]diazepan-l-karboksilne kiseline i 4-benzensulfonil-8-brom-6-hlor-3, 4-dihidro-2 H-benzo[l, 4]oksazin sa 8-brom-4-(3-hlor-benzensulfonil)-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazinom dobiveno je sledeće j edinj enj e: 4-(3-hlor-benzensulfonil)-8-[l, 4]diazepan-l-il-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin, hidrohloridna so u obliku belog praha. MS: MH<+>= 408. T.t. 175,9-180,3°C.
Primer 4
Ovaj primer ilustruje postupak za dobivanje 8-brom-2,3-dihidro-benzo[l, 4]oksazina.
Rastvor 2-(2,6-dibrom-fenoksi)-acetamida (9,3 g, 0,03 mol) u tetrahidrofuranu (100 ml) zagrevan je da refluksuje i ukapavanjem je dodat boran-dimetilsulfid (4,5 ml, 0,045 ml) u toku perioda od 15 minuta. Posle 3 sata je dodat 2M rastvor hlorovodonika u etanolu (20 ml, 0,4 mmol). Rastvor je refluksovan u toku 30 minuta. Nakon hlađenja na temperaturu okoline istaložila se bela čvrsta materija koja je filtrirana i ispirana sa dietil-etrom (20 ml) dajući hidrohloridnu so 2-(2,6-dibrom-fenoksi)-etilamina (7,25 g, 73,3%). MS: MH<+>= 294. T.t. 249,7-252,3°C.
U balon sa tri grla su sipani~ris(dibenzilidena-ceton)dipalađijum(0) (0,37 g, 0,0004 mol, 2 molska % Pd) , ( + )-racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1'-binafti 1 (0,64 g, 0,001 mol, 5 molskih %) i natrij um-terc-butoksid (2,7 g, 0,028 mol) i balon je ispran azotom. Dodat je rastvor 2-(2,6-dibrom-fenoksi)-etilamina (6 g, 0,02 mol) u toluenu (50 ml). Smeša je zagrejana na 95°C i potom mešana 12 sati na toj temperaturi. Smeša je zatim ohlađena na sobnu temperaturu, primljena u etilacetat, filtrirana i koncentrovana. Sirov materijal je prečišćen fleš hromatografijom na silikagelu (uz eluiranje smešom heksan/etil-acetat, 7:3, zapr./zapr.) dajući 8-brom-3,4-dihidro-2ff-benzo[l, 4]oksazin (275 mg, 48%) u obliku ulja. Hidrohloridna so je dobivena iz rastvora hlorovodonika u etanolu. MS: MH<+>= 214. T.t. 184,1-195,4°C.
6-Brom-3,4-dihidro-2H-benzo[l, 4]oksazin je dobiven prema postupku koji su saopštili David A. Nugiel, Kim Jacobs, Lvndon Cornelius, Chong-Hwan Chang, Prabhakar K. Jadhavet al., J. Med. Chem.40(10) (1997) 1465-1474 čije je otkriće (obelodanjenje) ovde inkorporirano referencom. 6-Brom-3, 4-dihidro-2JT-benzo[l, 4]oksazin se može primeniti u postupcima iz primera 1 i 2 da se dobiju odgovarajuća jedinjenja formule I.
Primer 5
Ovaj primer ilustruje proučavanjain vitrovezivanja radioliganda za jedinjenje formule I.
Aktivnost vezivanja jedinjenja ovog pronalaskain vitroje određena na sledeći način. Dvostruka određivanja afiniteta liganda su načinjena konkurisanjem (nadmetanjem) za vezivanje [<3>H] LSD u ćelijskim membranama koje potiču iz HEK293 ćelija koje stabilno ekspresuju rekombinantni humani 5-HT6 receptor (Boesset al., Neuropharmacology36(4/5) (1997) 713-720; Monsma etal., Molecular Pharmacology43 (1993) 320-327).
Sva određivanja su učinjena u probi sa puferom koji sadrži 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgS04, 0,5 mM EDTA, 1 mM askorbinske kiseline, pH 7,4 pri 37<IJ>C, u reakcionoj zapremini od 250 mikrolitara. Probe za analizu koje sadrže [<3>H] LSD (5 nM) , ligand za nadmetanje i membranu inkubirane su u vodenom kupatilu koje se mućka pri 37°C u toku 60 minuta, zatim filtrirane na Packard-ovim GF-B pločama (koje su prethodno namočene sa 0,3% PEI) uz primenu Packard-ove žetelice (sakupijačice) ćelija sa 96 udubljenja i 3 puta ispirane sa ledom ohlađenim 50 mM Tris-HCl. Vezani [<3>H] LSD je određen kao radioaktivni otkucaji na minut uz primenu Packard-ovog TopCount broj ača.
Istiskivanje [<3>H] LSD iz vezujućih mesta je kvantificirano podešavanjem (fitovanjem) vrednosti koncentracija-vezivanje prema logaritamskoj jednačini sa 4 parametra:
gde je Hill Hill-ov nagib, [liganc] je koncentracija nadmećućeg (konkurišućeg) radioliganda i IC50je koncentracija radioliganda koja proizvodi polumaksimalno specifično vezivanje radioliganda. Prozor specifičnog vezivanja je razlika između Bmax i baznih parametara.
Primenjujući postupke iz prirr.era 5, testirana su jedinjenja formule I i nađeno jeda su selektivni 5-HT6 antagonisti.
Primer 6
Osobine pojačavanja saznanja jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u modelu životinjskog saznanja: kao objekt oglednog modela prepoznavanja su upotrebljeni četvoromesečni mužjaci Wistar pacova (Charles River, Holandija). Jedinjenja su dnevno pripravljena i rastvorena u fiziološkom rastvoru soli i testirana pri tri doze. Davanje je uvek dato i.p. (zapremina injekcije 1 ml/kg) 60 minuta pre momenta TI. 30 minuta posle injekcije jedinjenja ubrizgan je skopolamin-hidrobromid. Od 24 pacova obrazovane su dve jednake grupe za testiranje i testirane od strane dva eksperimentatora. Red doza testiranja je određen nasumično. Eksperimenti su izvršeni uz primenu protokola sa dvostrukom šlepom probom. Svi pacovi su jedanput tretirani sa svakim doznim stanjem. Test prepoznavanja objekta je izvršen kao što su opisali A. Ennaucer, J. Delacour, A new one-trial test for neurobiological studies of memorv in rats. 1: Behavioral data.Behav. Brain Res.31 (1988) 47-59.

Claims (42)

1. Jedinjenje formule: njegova farmaceutski prihvatljiva so ili prolek, pri čemu m je ceo broj od 0 do 3, svaki od n i p nezavisno jedan od drugog je ceo broj 2 do 3, Y označava -S(02)- ili -S (02) -K (R1U)-, gde R<10>označava vodonik ili niži alkil, Z<1>označava CH ili N, svaki od R<1>i R<2>nezavisno jedan cd drugog označava vodonik ili alkil, R<3>označava alkil, aril, halogenalkil, heterociklil ili heteroaril, svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkil, halogenalkil, alkoksi, cijan-grupu, -S02R°, -C (=0)-NRbRc, -S02-NR<b>R<c>, -SR<b>, -N (Rb) -C (=0) -Rc, -C(=0)-R<b>ili -N (Rb)-S02-R£, pri čemu svaki R<a>nezavisno jedan od drugog označava alkil ili halogenalkil, i svaki od R<b>i R<c>nezavisno jedan od drugog označava vodonik, alkil ili halogenalkil, svaki od R<5>, R6 , R<7>i R<8>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili alkil, i R<9>označava vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil ili benzil, ili R<9>i jedan odR5,R<6>, R7 ili R<8>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu formirati heterocikloamino-prsten sa 5-7 atoma u prstenu.
2. Jedinjenje iz zahteva 1, naznačeno time, što je m ceo broj od 0 do 2.
3. Jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu m iznosi 0 ili 1, n je ceo broj od 2 do 3, p je 2, Y označava -S(02)-, Z<1>označava N, svaki od R<1>i R<2>označava vodonik, R<3>označava aril ili heteroaril, svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkil ili alkoksi, svaki odR<5>, R<6>, R7 iR<8>nezavisno jedan od drugog označava vodonik ili alkil, i R<9>označava vodonik ili alkil.
4. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačeno time, što Z<1>označava N.
5. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4 formule: u kojoj su R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R5,R6,R7,R8,R<s>, m, n, p i Y definisani kao što je dato u pomenutim zahtevima.
6. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-4 formule u kojoj su R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>,R6,R<7>, R<8>, R<9>, m, n, p i Y definisani kao što je dato u pomenutim zahtevima.
7. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-6, naznačeno time, što su n i p 2.
8. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-7, naznačeno time, što Y označava -S02-.
9. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-8, naznačeno time, što R<1>i R<2>označavaju vodonik.
10. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-9, naznačeno time, što svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkoksi ili alkil.
11. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-10, naznačeno time, što svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava hlor, fluor, metoksi ili metil.
12. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-11, naznačeno time, što m iznosi 1.
13. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-9, naznačeno time, što R<3>označava aril ili heteroaril.
14. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, štoR<3>označava aril.
15. Jedinjenje prema zahtevu 13 ili 14, naznačeno time, što R<3>označava opciono supstituisan fenil ili opciono supstituisan naftil.
16. Jedinjenje prema prema bilo kojem od zahteva 13-15, naznačeno time, što R<3>označava fenil ili fenil koji je supstituisan halogenidom.
17. Jedinjenje prema prema bilo kojem od zahteva 13-16, naznačeno time, što R<3>označava fenil, 2-fluorfenil, 2-hlorfenil, 3,4-dihlorfenil, 4-hlorfenil, 3-hlorfenil, 4-metoksifenil, 3,5-dihlorfenil, 2,6-dihlorfenil, 2,4-dihlorfenil, 3-metansulfonilaminofenil, 2-metansulfoni1-fenil, 2-karbamoilfenil, 3-metansulfonilfenil, 4-metansulfonilfenil, 3-fluorfenil, naftil, 2,4-difluor-fenil, 2-cijanfenil, 2-hlor-4-fluorfenil, 5-fluor-2-metilfenil, 5-hlornaftil.
18. Jedinjenje prema prema bilo kojem od zahteva 13-17, naznačeno time, što R<3>označava 4-fluor-2-metilfenil, 2-hidroksifenil, 4-piperazin-l-il ili 2,3-dihidrobenzo[l, 4]dioksinil.
19. Jedinjenje prema prema bilo kojem od zahteva 1-17, naznačeno time, što R<3>označava fenil, 2-hlorfenil ili 2-fluorfenil.
20. Jedinjenje prema zahtevu 13, naznačeno time, što R<3>označava heteroaril.
21. Jedinjenje prema zahtevu 20, naznačeno time, što R<3>označava opciono supstituisan izohinolinil, opciono supstituisan hinolinil, opciono supstituisan tiofenil, opciono supstituisan benzotiadiazolil, opciono supstituisan imidazolil ili opciono supstituisan benzoksadiazolil.
22. Jedinjenje prema zahtevu 21, naznačeno time, što R<3>označava hinolin-8-il, 2-tiofenil, 5-hlortiofen-2-il, izohinolin-5-il, benzofl, 2, 5]tiađiazol-4-il, 1-metil-lff-imidazol-4-il ili benzo[l, 2 , 5]oksadiazol-4-il.
23. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačeno time, što Y označava -SO2-.
24. Jedinjenje prema zahtevu 23, naznačeno time, štoR<3>označava aril ili heteroaril.
25. Jedinjenje prema zahtevu 23 ili 24, naznačeno time, što svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkoksi ili alkil.
26. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 23-25, naznačeno time, što R<1>i R<2>označavaju vodonik.
27. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 23-26, naznačeno time, što n i p iznose 2.
28. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 23-27, naznačeno time, što je m 0 ili 1.
29. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 23-28, naznačeno time, što Z<1>označava N.
30. Jedinjenje prema bilo kojem od zahteva 1-3, naznačeno time, što R<3>označava aril ili heteroaril.
31. Jedinjenje prema zahtevu 30, naznačeno time, što svaki R<4>nezavisno jedan od drugog označava halogen, alkoksi ili alkil.
32. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, što Z<1>označava N.
33. Jedinjenje prema zahtevu 14, naznačeno time, štoR<9>označava vodonik.
34. Jedinjenje prema zahtevu 31, naznačeno time, štoR<5>,R<6>, R<7>iR<8>označavaju vodonik.
35. Jedinjenje prema zahtevu 31 ili 32, naznačeno time, što m iznosi 0.
36. Postupak za dobivanje jedinjenja iz zahteva 4, naznačen time, što obuhvata: a) dovođenje u dodir aril-halogenida formule: sa heterociklilom formule: u prisustvu katalizatora za kuplovanje tako da se proizvede heterociklil-supstituisan fenil formule: b) deprotekciju heterociklil-supstituisanog fenila tako da se proizvede deprotektiran heterociklil-supstituisan fenil formule: c) dovođenje u dodir deprotektiranog heterociklil-supstituisanog fenila sa jedinjenjem formule: tako da se proizvede jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu R<1>, R<:>,R<3>,R<4>, R<5>,R6,R7,Rs,R<9>, m, n, p i Y su definisani kao što je dato u zahtevu 1, W označava aktivirajuću grupu, R<11>označava grupu koja štiti azot i X<1>označava halogenid.
37. Postupak za dobivanje jedinjenja iz zahteva 4, naznačen time, što obuhvata: a) dovođenje u dodir halogenovanog arila formule: sa jedinjenjem formule: tako da se proizvede halogenovano fenil-jedinjenje formule: b) kuplovanje ovog halogenovanog fenil-jedinjenja sa heterociklil-jedinjenjem formule: u prisustvu katalizatora za kuplovanje tako da se proizvede jedinjenje iz zahteva 1, pri čemu Y, R<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R<6>,R7,R8,R<9>, m, n i p su definisani kao što je dato u zahtevu 1, W označava aktivirajuću grupu i X<1>označava halogenid.
38. Farmaceutska smeša koja obuhvata terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja iz zahteva 1-35 u mešavini sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača za lečenje bolesti.
39. Primena jednog ili više jedinjenja iz bilo kojeg od zahteva 1-35 za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju bolesnog stanja koje se ublažava pomoću 5-HT6 agonista.
40. Primena iz zahteva 39, pri čemu bolesno stanje obuhvata poremećaje centralnoig nervnog sistema.
41. Primena iz zahteva 39, pri čemu bolesno stanje obuhvata psihoze, shizofreniju, manijačne depresije, neurološke poremećaje, poremećaje memorije, poremećaj-deficit pažnje, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, Alchajmerovu bolest i Hantingtonovu bolest.
42. Primena iz zahteva 39, pri čemu bolesno stanje obuhvata poremećaje gastrointenstinalnog trakta.
YUP-970/04A 2002-05-13 2003-05-05 Derivati benzoksazina kao 5-ht6 modulatori i njihove primene RS51042B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37800302P 2002-05-13 2002-05-13
PCT/EP2003/004671 WO2003095434A1 (en) 2002-05-13 2003-05-05 Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS97004A true RS97004A (sr) 2006-10-27
RS51042B RS51042B (sr) 2010-10-31

Family

ID=29420358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-970/04A RS51042B (sr) 2002-05-13 2003-05-05 Derivati benzoksazina kao 5-ht6 modulatori i njihove primene

Country Status (36)

Country Link
US (4) US6867204B2 (sr)
EP (1) EP1506179B1 (sr)
JP (1) JP4307377B2 (sr)
KR (1) KR100636475B1 (sr)
CN (1) CN100429206C (sr)
AR (1) AR039988A1 (sr)
AT (1) ATE316523T1 (sr)
AU (1) AU2003233231B2 (sr)
BR (1) BRPI0310032B8 (sr)
CA (1) CA2485136C (sr)
DE (1) DE60303376T2 (sr)
DK (1) DK1506179T3 (sr)
EA (1) EA009982B1 (sr)
EC (1) ECSP045420A (sr)
EG (1) EG25683A (sr)
ES (1) ES2256744T3 (sr)
GT (1) GT200300108A (sr)
HR (1) HRP20041030B1 (sr)
IL (1) IL164928A0 (sr)
JO (1) JO2413B1 (sr)
MA (1) MA27118A1 (sr)
MX (1) MXPA04011254A (sr)
MY (1) MY139612A (sr)
NO (1) NO329380B1 (sr)
NZ (1) NZ536230A (sr)
PA (1) PA8573501A1 (sr)
PE (1) PE20040757A1 (sr)
PL (1) PL211057B1 (sr)
PT (1) PT1506179E (sr)
RS (1) RS51042B (sr)
TN (1) TNSN04225A1 (sr)
TW (1) TWI258479B (sr)
UA (1) UA76877C2 (sr)
UY (1) UY27803A1 (sr)
WO (1) WO2003095434A1 (sr)
ZA (1) ZA200408783B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003007956A1 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
NZ536230A (en) * 2002-05-13 2007-05-31 Hoffmann La Roche Benzoxazine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 (5-HT6) modulatory neurotransmitter in the brain
WO2004041792A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoxazinones and uses thereof
HRP20060100T3 (en) 2003-07-22 2007-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
JP4527730B2 (ja) 2003-12-09 2010-08-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ベンゾオキサジン誘導体及びその使用
AU2005205016B2 (en) * 2004-01-16 2010-07-15 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1H-quinazolin-2-one derivatives and the respective 1H-benzo(1,2,6)thiadiazine-2,2-dioxide and 1,4-dihydro-benzo(D) (1,3)oxazin-2-one derivatives as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor (5-HT) for the treatment of diseases of the central nervous system
NZ550441A (en) * 2004-05-05 2009-07-31 Hoffmann La Roche Arylsulfonyl benzodioxanes useful for modulating the 5-HT6 receptor, the 5-HT2A receptor or both
DE602005026543D1 (de) * 2004-09-30 2011-04-07 Hoffmann La Roche Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung kognitiver störungen
NZ553848A (en) * 2004-09-30 2010-01-29 Hoffmann La Roche Benzoxazine and quinoxaline derivatives and their use in treating diseases associated with the central nervous system
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
US7378415B2 (en) * 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
AR078770A1 (es) * 2009-10-27 2011-11-30 Elara Pharmaceuticals Gmbh Derivados de dihidrobenzo oxacinas y tiazinas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas.
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US9403800B2 (en) * 2012-01-24 2016-08-02 Chemregen, Inc. Compounds for inhibition of cancer cell proliferation
CA2935944A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1029479C (zh) * 1989-11-08 1995-08-09 山之内制药株式会社 新型苯并噁嗪衍生物的制备方法
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
TR199902590T2 (xx) 1997-04-18 2000-06-21 Smithkline Beecham P.L.C. Birle�ik 5HT1A 5HT1B ve 5HT1D resept�r antagonist aktivitesi olan indol t�revleri.
TR200000073T2 (tr) 1997-07-11 2000-06-21 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT6 Reseptör antagonistleri olan sülfonamid türevleri ve bunların hazırlanma prosesi
EP1007523B9 (en) * 1997-07-25 2004-09-08 H. Lundbeck A/S Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1089997A1 (en) * 1998-06-19 2001-04-11 H.Lundbeck A/S 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US7067513B1 (en) * 1999-08-23 2006-06-27 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1255743A1 (en) 2000-02-01 2002-11-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
NZ536230A (en) * 2002-05-13 2007-05-31 Hoffmann La Roche Benzoxazine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 (5-HT6) modulatory neurotransmitter in the brain

Also Published As

Publication number Publication date
TW200400188A (en) 2004-01-01
CA2485136C (en) 2011-12-20
EA009982B1 (ru) 2008-04-28
BR0310032A (pt) 2005-02-15
US20030232825A1 (en) 2003-12-18
DE60303376D1 (de) 2006-04-13
UA76877C2 (uk) 2006-09-15
PL374019A1 (en) 2005-09-19
PA8573501A1 (es) 2003-12-10
CA2485136A1 (en) 2003-11-20
US8377931B2 (en) 2013-02-19
AU2003233231B2 (en) 2009-02-26
CN100429206C (zh) 2008-10-29
JP4307377B2 (ja) 2009-08-05
ES2256744T3 (es) 2006-07-16
KR20040106538A (ko) 2004-12-17
DE60303376T2 (de) 2006-11-16
EP1506179B1 (en) 2006-01-25
UY27803A1 (es) 2003-11-28
WO2003095434A1 (en) 2003-11-20
MA27118A1 (fr) 2004-12-20
MXPA04011254A (es) 2005-01-25
EG25683A (en) 2012-05-16
TNSN04225A1 (fr) 2007-03-12
BRPI0310032B8 (pt) 2021-05-25
AR039988A1 (es) 2005-03-09
AU2003233231A1 (en) 2003-11-11
HRP20041030B1 (hr) 2013-03-31
US20050130962A1 (en) 2005-06-16
CN1653054A (zh) 2005-08-10
MY139612A (en) 2009-10-30
NO20044665L (no) 2004-12-03
PE20040757A1 (es) 2004-11-06
BRPI0310032B1 (pt) 2019-01-08
KR100636475B1 (ko) 2006-10-18
GT200300108A (es) 2004-03-15
ECSP045420A (es) 2005-01-03
DK1506179T3 (da) 2006-06-06
HRP20041030A2 (en) 2005-06-30
IL164928A0 (en) 2005-12-18
ZA200408783B (en) 2005-12-28
HK1080846A1 (zh) 2006-05-04
NO329380B1 (no) 2010-10-04
NZ536230A (en) 2007-05-31
US6867204B2 (en) 2005-03-15
JP2005530774A (ja) 2005-10-13
JO2413B1 (en) 2007-11-11
US20130123251A1 (en) 2013-05-16
US20090325950A1 (en) 2009-12-31
EP1506179A1 (en) 2005-02-16
PT1506179E (pt) 2006-06-30
ATE316523T1 (de) 2006-02-15
RS51042B (sr) 2010-10-31
EA200401455A1 (ru) 2005-06-30
TWI258479B (en) 2006-07-21
PL211057B1 (pl) 2012-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS97004A (sr) Derivati benzoksazina kao 5-ht6 modulatori i njihove primene
JP2006515341A (ja) ５−ｈｔ６調節物質として使用するための２，５−および２，６−置換テトラヒドロイソキノリン
ES2298609T3 (es) Benzoxazinonas sustituidas y usos de las mismas.
AU2004299201B2 (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof
ES2302174T3 (es) Derivados 1-bencil-5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1h-quinazolin-2-ona y derivados respectivos de 1h-benzo(1,2,6)tiadiacin-2,2-dioxido y 1,4-dihidro-benzo(d)(1,3)oxacin-2-ona como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina(5-ht) para tratamiento enfermed. sistema nervioso central.
ES2338668T3 (es) Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos.
EP1797051B1 (en) Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
EP1910296B1 (en) 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators
HK1080846B (en) Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof
MXPA06005840A (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof