RS95003A - Derivati aminohinolina i aminopiridina i njihova upotreba kao liganada adenozinskih a3 receptora - Google Patents
Derivati aminohinolina i aminopiridina i njihova upotreba kao liganada adenozinskih a3 receptoraInfo
- Publication number
- RS95003A RS95003A YUP-950/03A YUP95003A RS95003A RS 95003 A RS95003 A RS 95003A YU P95003 A YUP95003 A YU P95003A RS 95003 A RS95003 A RS 95003A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- group
- branched
- straight
- chain
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
- C07D213/85—Nitriles in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Jedinjenja opšte formule (I), gde R4 i R5 označavaju atom vodonika ili zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, opciono supstituisanu metilendioksi grupom ili sa jednom ili više pravolančanih ili razgranatih C1-4 alkil grupa, pravolančanim ili razgranatim C1-4 alkoksi grupama, hidroksi grupom ili atomom halogena; predstavljaju snažne ligande adenozinskog A3 receptora i poželjno su antagonisti.
Description
DERIVATI AMINOHINOLINA I AMINOPIRIDINA I NJIHOVA
UPOTREBA KAO LIGANADA ADENOZINSKIH A3RECEPTORA
Oblast pronalaska
Predmetni pronalazak se odnosi na ligande adenozinskih A3receptora opšte formule (I), a među njima pre svega na antagoniste, kao i na njihove soli, solvate i izomere, kao i na farmaceutske preparate koji ih sadrže, na upotrebu jedinjenja opšte formule (I), kao i njihovih soli, solvata i izomera, na dobijanje jedinjenja opšte formule (I) i njihovih soli, solvata i izomera, a dalje i na nove intermedijere opštih formula (II), (III) i (IV), kao i na njihovo dobijanje.
Stanje tehnike
Adenozin je dobro poznati sastojak mnogih endogenih molekula (ATP, NAD<+>, nukleinske kiseline). Pored toga, on igra važnu regulatornu ulogu u mnogim fiziološkim procesima. Dejstvo adenozina na funkciju srca je otkriveno već 1929 godine (Drury & Szentgy6rgyi, J Phvsiol 68 : 213, 1929). Identifikacija rastućeg broja fizioloških funkcija koje su posredovane adenozinom i otkriće novih podtipova adenozinskog receptora, otvorilo je mogućnosti za terapijsku primenu specifičnih liganada (Poulse, S. A. & Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistrv 6:619, 1998).
Danas, receptori adenozina su klasifikovani u tri glavne klase: Ai, A2i A3. Podtip Aije delimično odgovoran za inhibiciju adenilat ciklaze vezivanjem za Gjmembranski protein i delimično utiče na druge sisteme sekundarnih glasnika. Podtip A2receptora se može dalje podeliti na dva podtipa - A2ai A2b- koji stimulišu aktivnost adenilat ciklaze. Sekvenca adenozinskih A3receptora je u skorije vreme identifikovana iz cDNK biblioteke ćelija testisa pacova. Kasnije je dokazano da odgovara novom funkcionalnom adenozinskom receptoru. Aktivacija A3receptora je takođe povezana sa nekoliko sistema sekundarnih glasnika: inhibira adenilat ciklazu i stimuliše fosfolipazu C i D.
Adenozinski receptori su nađeni u nekoliko organa i regulišu njihove funkcije. I Aii A2receptori imaju važne uloge u centralnom nervnom sistemu i kardiovaskularnom sistemu. U CNS, adenozin inhibira otpuštanje sinaptičkih transmitera, što je posredovano Aireceptorima. U srcu, takođe Aireceptori posreduju u ispoljavanju negativnog inotropnog, hronotropnog i dromotropnog dejstva adenozina. Adenozinski A2areceptori koji su locirani u relativno višoj količini u strijatumu, pokazuju funkcionalnu interakciju sa dopaminskim receptorima u regulaciji sinaptičke transmisije." Adenozinski A2areceptori na endotelnim ćelijama i na ćelijama glatkih mišića su odgovorni za vazodilataciju koja je indukovana adenozinom.
Na osnovu identifikacije iRNK, otkriveno je da su adenozinski A2breceptori široko rasprostranjeni u različitim tkivima. Oni su identifikovani skoro u svim tipovima ćelija, ali je njihova ekspresija najveća u crevima i u mokraćnoj bešici. Ovaj podtip receptora takođe poseduje važnu regulatornu ulogu u funkciji mastocita.
Suprotno od Aii A2areceptora, kod kojih je tkivna distribucija otkrivena na osnovu nivoa proteina, prisustvo A2bi A3receptora je otkriveno na osnovu nivoa njihove iRNK. Nivoi ekspresije adenozinskog A3receptora su prilično niski u poređenju sa drugim podtipovima i izrazito zavise od vrste organizma. Adenozinski A3receptori su primarno eksprimirani u centralnom nervnom sistemu, testisu, imunom sistemu i izgleda da su uključeni u modulaciju otpuštanja medijatora iz mastocita u reakciji trenutne preosetljivosti.
Antagonisti A3receptora, koji su do sada opisani u literaturi, pripadaju grupama flavonoida, 1,4-dihidropiridinskih derivata, triazolohinazolina, tiazolonaftiridina i tiazolopirimidina. Predmetni pronalazak se odnosi na novi tip efikasnih antagonista A3receptora, koji poseduju aminohinolinsku strukturu.
Suština pronalaska
Za terapijsku upotrebu je od osnovne važnosti da se osigura da se molekul ne vezuje, ili da se vezuje isključivo u slučaju vrlo visokih koncentracija za Ai, A2ai A2bpodtipove adenozinskog receptora. Predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja opšte formule (I), kao i na njihove soli, solvate i izomere, koja ispoljavaju visoku selektivnost za A3podtip adenozinskog receptora.
Cilj predmetnog pronalaska je dobijanje liganada A3receptora, pre svega sa hinolinskom strukturom, koji su poželjno antagonisti, koji ispoljavaju snažno antagonističko dejstvo i visoku selektivnost za A3receptore, tj. koji inhibiraju A3receptore pri mnogo nižoj koncentraciji od one koja je potrebna da bi inhibirali Ai, A2ai A2breceptore. Dalje, cilj predmetnog pronalaska jeste da se prikupe podaci0stabilnosti, biološkoj raspoloživosti, terapijskom indeksu i toksičnosti, koji omogućavaju razvoj novih jedinjenja u lekove na osnovu njihove poželjne apsorpcije u crevima, tako da kao lekovi mogu da se primene oralno.
Nađeno je da jedinjenja opšte formule (I), kao i njihove soli, solvati i izomeri, kao i soli i solvati ovih poslednjih, ispunjavaju gore navedene kriterijume, pri čemu: R<1>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu;
R<2>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu;
R<J>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu, ili fenil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena ili označava petočlani ili šestočlanim heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih C1-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
R<4>i R<5>označavaju atom vodonika ili zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, opciono supstituisanu metilendioksi grupom ili jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Cj-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa, hidroksilnom grupom ili atomom halogena;
R<6>označava atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, Ci-4alkoksikarbonil grupu ili karboksi grupu;
R<7>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane metilendioksi grupom, jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih C1-4alkoksi grupa, hidroksi grupom, trifluorometil grupom, cijano grupom ili atomom halogena, ili označava petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
X označava -CH2- grupu, -NH grupu, -NR<8->grupu, ili atom sumpora, ili atom kiseonika, ili sulfo grupu, ili sulfoksi grupu, pri čemu R<8>označava pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu ili C3-6cikloalkil grupu;
n označava 0, 1 ili 2.
Detaljan opis pronalaska
Sledi detaljan opis gore navedenih supstituenata.
Pod pravolančanom ili ragranatom Ci-4alkil grupom podrazumeva se metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sekundarna butil, tercijarna butil grupa, poželjno etil ili metil grupa.
Pod pravolančanom ili ragranatom Ci-4alkoksi grupom podrazumeva se metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izobutoksi, sekundarna butoksi, tercijarna butoksi grupa, poželjno etoksi ili metoksi grupa.
Pod C3-6cikloalkil grupom se podrazumeva ciklopropil, ciklopentil ili cikloheksil grupa.
Pod 1,3-butadienil grupom se podrazumeva (-CH=CH-CH=CH-) grupa, tj. piridinski prsten koji je supstituisan sa R<4>i R<5>supstituentima, što znači benzopiridinski prsten, koji je poznatiji pod imenom hinolinski prsten.
Heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, ili dva, ili tri atoma azota označava prsten pirola, imidazola, pirazola, 1,2,3-triazola, 1,2,4-triazola, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina i 1,3,4-triazina. Prstenje opciono supstituisan sa C 1.4 alkil grupom ili alkoksi grupom ili atomom halogena.
Heteroaromatični prsten koji sadrži jedan atom azota i jedan atom kiseonika ili sumpora označava prsten oksazola, izoksazola, tiazola, izotiazola. Prsten je opciono supstiuisan sa Ci.4alkil grupom ili alkoksi grupom ili atomom halogena.
Soli jedinjenja opšte formule (I) obuhvataju soli dobijene sa neorganskim i organskim kiselinama i bazama. Poželjne soli su one koje su dobijene sa farmaceutski prihvatljivim kiselinama, kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, etansulfonska kiselina, vinska kiselina, ćilibarna kiselina, fumarna kiselina, jabučna liselina, limunska kiselina, a poželjne su i soli sa bazama, kao što su, na primer, natrij um hidroksid, kalij um hidroksid, etanolamin.
Solvati obuhvataju solvate dobijene sa različitim rastvaračima, kao što su, na primer, voda ili etanol.
Jedinjenja opšte formule (I) pokazuju geometrijsku i optičku izomernost, pa se, stoga, predmetni pronalazak takođe odnosi na smeše geometrijskih izomera, racemskih ili optički aktivnih geometrijskih izomera, kao i na njihove soli i solvate.
Poželjna grupa jedinjenja opšte formule (I) obuhvata jedinjenja opšte formule (IA), kao i njihove soli, solvate, optički aktivne izomere i njihove soli i solvate, pri čemu: R<1>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu;
R<2>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu;
R<3>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili fenil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena ili označava petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
R<9>, R<10>, R<11>i R<12>nezavisno označavaju atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu, ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkoksi grupu, ili hidroksi grupu ili atom halogena, ili
R<9>i R<12>označavaju atom vodonika, a R10 i R11 zajedno formiraju metilendioksi grupu;
R<6>se odnosi na atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, Ci-4alkoksikarbonil grupu ili karboksi grupu;
R<7>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane metilendioksi grupom, jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih C1-4alkoksi grupa, hidroksi grupom, trifluorometil grupom, cijano grupom ili atomom halogena, ili označava petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
X se odnosi na -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR<8->grupu, ili atom sumpora, ili atom kiseonika, ili sulfo grupu, ili sulfoksi grupu, pri čemu R<8>označava pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu ili C3-6cikloalkil grupu;
n označava 0, 1 ili 2.
Poželjna grupa jedinjenja opšte formule (IA) obuhvata ona jedinjenja, kao i njihove soli, solvate, optički aktivne izomere i njihove soli i solvate, pri čemu: R<1>označava atom vodonika ili metil grupu;
R<2>označava atom vodonika ili metil grupu;
R<3>označava fenil ili tienil ili furil grupu;
R<9>, R<10>, R<11>i R<12>nezavisno označavaju atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu, ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkoksi grupu, ili hidroksi grupu ili atom halogena ili
R<9>i R<12>označavaju atom vodonika, a R<10>i R<11>zajedno formiraju metilendioksi grupu;
R<6>se odnosi na atom vodonika ili cijano grupu;
R<7>označava 4-metoksifenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil, 3-tienil, ili 3-furil grupu;
X označava -NH- grupu ili atom kiseonika, a
n označava 1.
Posebno poželjna su sledeća jedinjenja, kao i njihove soli, solvati, optički aktivni izomeri i njihove soli i solvati, koji podležu gore navedenim kriterijumima: 3- metil-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid;
4- metoksi-N-(4-benzilamino-3 -cij anohinolin-2-il)benzamid;
3- metoksi-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid;
3,4-metilendioksi-N-(4-benzilamino-3 -cij anohinolin-2-il)benzamid;
N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)tiofen-2-karboksamid;
N-(4- [2-tienilmetilamino]-3 -cij anohinolin-2-il)tiofen-3-karboksamid; 4- metoksi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)benzamid;
3,4-metilendioksi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)benzamid; N-(4-[2-mrilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)furan-2-karboksamid;
N-(4-[2-furilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)tiofen-3-karboksamid;
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se takođe odnosi farmaceutske preparate koji kao aktivne sastojke sadrže jedinjenja opšte formule (I) ili njihove izomere, soli i solvate, koji su poželjno preparati za oralnu upotrebu, ali su obimom zaštite predmetnog pronalaska obuhvaćene i formulacije za inhalaciju, parenteralnu i transdermalnu upotrebu. Prethodno navedeni farmaceutski preparati mogu biti u obliku čvrstih supstanci ili tečnosti, kao šo su tablete, zrnca, kapsule, flasteri, rastvori, suspenzije i emulzije. Čvrsti preparati, pre svega tablete i kapsule, predstavljaju poželjne farmaceutske oblike.
Gore navedeni farmaceutski preparati se dobij aj u primenom uobičajenih farmaceutskih ekscipijenata i korišćenjem standardnih postupaka.
Jedinjenja opšte formule (I) se mogu koristiti u lečenju patoloških stanja, u čijem razvoju adenozinski A3receptori imaju određenu ulogu.
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koja poseduju selektivnu aktivnost prema A3receptorima, mogu se koristiti u terapijskom i/ili preventivnom lečenju disfunkcija srca, bubrega, respiratornog sistema, centralnog nervnog sistema. Ova jedinjenja inhibiraju protektivno dejstvo adenozina u rastućim tumorskim ćelijama, sprečavaju degranulaciju mastocita, inhibiraju proizvodnju citokina, smanjuju intraokularni pritisak, inhibiraju otpuštanje TNFa, inhibiraju migraciju eozinofila, neutrofila i drugih imunih ćelija, inhibiraju bronhokonstrikciju i ekstravazaciju plazme.
Na osnovu ovih dejstava, antagonisti adenozinskih A3receptora prema predmetnom pronalasku mogu biti terapijski korisni kao anti-inflamatorni, anti-astmatični, anti-ishemijski, anti-depresivni, anti-aritmijski, renalno-protektivni, anti-tumorski, anti-parkinsonski lekovi, kao i lekovi koji pospešuju kognitivne funkcije. Takođe, mogu biti od koristi u lečenju ili u prevenciji reperfuzione miokardne ozlede, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) i respiratornog distres sindroma odraslih (Adult Respiratorv Distress Svndrom - ARDS), uključujući hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju, alergijske reakcije (npr. rinitis, alergijske odgovore indukovane bršljanom, urtikariju, sklerodermu, artritis), druge autoimune bolesti, zapaljenske bolesti creva, Adisonove bolesti, Hronove bolesti, psorijaze, reumatizma, hipertenzije, poremećaja neuroloških funkcija, galukoma i dijabetesa (K. N. Klotz, Naunyn - Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 362 : 382, 2000; P. G. Baraldi & P. A. Borea, TiPS 21 : 456, 2000).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu se poželjno koristiti za lečenje bolesti kao što su astma, HOBP i ARDS, glaukom, tumor, alergijske ili inflamatorne bolesti, ishemija, hipoksija, aritmija i bubrežne bolesti.
Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na korišćenje jedinjenja opšte formule (I) u lečenju gore navedenih patoloških stanja. Preporučena dnevna doza iznosi 1 - 100 mg aktivnog sastojka, u zavisnosti od prirode i ozbiljnosti bolesti, kao i od pola, telesne mase pacijenta itd.
Dalje, predmetni pronalazak se odnosi na dobijanje jedinjenja opšte formule (I), kao i na intermedijere opštih formula (II), (III) i (IV).
Intermedijeri opštih formula (II), (III) i (IV), koji se koriste u postupku preparacije prema predmetnom pronalasku, delimično su novi. Značenje supstituenata opštih formula (II), (III) i (IV) je definisano ranije.
U postupku prema predmetnom pronalasku, bis-karboksamid opšte formule (II) se selektivno hidrolizuje, pa se rezultujuće jedinjenje opšte formule (I), ukoliko se to želi, transformiše u sopstvene soli, solvate ili se oslobođeno od svojih soli i solvata razdvaja na svoje geometrijske ili optičke izomere.
Supstituenti jedinjenja opšte formule (I) se mogu trensformisati jedno u drugo putem poznatih postupaka.
Selektivna hidroliza se izvodi korišćenjem alkoholnog rastvora, poželjno metanolnog rastvora alkalnog hidroksida, poželjno rastvora kalijum i/ili natrijum hidroksida, ali mogu se koristiti i i druga sredstva koja potpomažu hidrolizu amida.
Selektivna hidroliza se može izvesti u širokom temperaturnom opsegu, poželjno pri temperaturama od 20 - 100 °C.
Jedinjenja opšte formule (II) - pri čemu su oznake R<1>, R<2>, R<3>, R<4>,R\R<6>, R<7>, R<8>, X i n ranije definisane - se mogu dobiti korišćenjem nekoliko poznatih postupaka, od kojih je jedan prikazan na Semi 1 (Slika 6), i podrazumeva acilaciju jedinjenja formule (III) korišćenjem postupka acilacije koji je poznat u organskoj herniji. Kao sredstvo za acilaciju može se poželjno primeniti acil hlorid, trietilamin i /ili piridin kao sredstvo za vezivanje kiseline, ali se takođe mogu koristiti i druga sredstva za vezivanje kiseline.
Jedinjenja opšte formule (III) - pri čemu su oznake R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>,R8, X i n ranije definisane - se mogu dobiti iz jedinjenja formule (IV) korišćenjem postupaka koji su sami po sebi poznati (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000).
Jedinjenja opšte formule (IV) - pri čemu su oznake R<4>, R<5>, R<6>ranije definisane - mogu se dobiti iz jedinjenja formule (V), korišćenjem postupaka koji su sami po sebi poznati (D. L. Leysen, J. Heterocvclic Chem., 24, 1611, 1987).
Jedinjenja opšte formule (V) - pri čemu su oznake R<4>, R<5>, R<6>ranije definisane - mogu se dobiti iz jedinjenja formule (VI) korišćenjem postupaka koji su sami po sebi poznati (Pfizer (Ine) US patent br. 4,175,193).
Jedinjenja prema predmetnom pronalasku opštih formula (I), (II), (III) i (IV), njihovo dobijanje i biološka aktivnost, prikazana su u primerima koji slede, bez ograničavanja obima zaštite predmetnog pronalaska, definisanog patentnim zahtevima.
Kratak opis crteža
Slika 1 prikazuje opštu formulu (I), Slika 2 prikazuje opštu formulu (IA), Slika 3 prikazuje opštu formulu (II), Slika 4 prikazuje opštu formulu (III), a Slika 5 prikazuje opštu formulu (IV). Slika 6 prikazuje Semu 1 reakcionog puta za dobijanje jedinjenja opšte formule
(I)-
Primeri
Primer 1 : 3 - Metil- N-( 4- benzilamino- 3 - cij anohinolin- 2- il) benzamid
U opštoj formuli (I),R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava fenil grupu, R<4>i R<3>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 3-metilfenil grupu, X označava -NH- grupu, a nje 1.
a.) 2- Amino- 3- cijano- 4- hlorohinolin
Smeša 10 g 2-amino-3-cijano-4-hidroksihinolina i 15 ml fosforil hlorida se zagreje uz mešanje do temperature od 110 °C. Reakciona smeša se ohladi, izlije u 100 ml smeše vode i leda i neutralizuje sa 60 ml 10% rastvora natrijum hidroksida. Nastali žuti precipitat se izdvoji filtracijom i ispere sa 50 ml vode. Nakon sušenja, dobijeno je 7,5 g naznačenog jedinjenja, t.t. 210 °C.
NMR, 5H(400 MHz, DMSO-d6): 7.21 ppm, (s, 2H, NH2), 7.35-7.40 ppm, (dd, IH, 6-H), 7.53-7.57 ppm, (d, IH, 5-H), 7.70-7.75 ppm, (dd, IH, 7-H), 7.93-7.98 ppm, (d, IH, 8-H)
b. ) 2- Amino- 3- ciiano- 4- benzilaminohinolin
5g 2-amino-3-cijano-4-hlorohinolina i 11 ml benzilamina se zagreje uz mešanje do temperature od 130 °C. Reakciona smeša se izlije u 50 ml vode, dobijeni precipitat se izdvoji filtracijom i ispere sa 50 ml vode. Bledo žuti precipitat se rekristalizuje iz dimetilformamida, čime se dobije 5,2 g naznačenog jedinjenja. t.t. 206 °C.
NMR, SH(400 MHz, DMSO-d6): 5.02-5.03 ppm, (d, 2H, N-CH2), 6.22 ppm, (s, 2H, NH2), 7.14-7.16 ppm, (dd, IH, 6-H), 7.24-7.26 ppm, (dd, IH, 5-H), 7.30 ppm, (s, 5H, Ph), 7.50-7.52 ppm, (dd, IH, 7-H), 8.16-8.19 ppm, (d, IH, 8-H), 8.30-8.33 ppm, (t, IH, NH)
Korišćenjem 2-aminometilpiridina, ili 3-aminometilpiridina, ili 4-aminometilpiridina umesto benzilamina, mogu se dobiti odgovarajuća jedinjenja opšte formule (III).
c. ) 3- Metil- N-( 3- metilbenzoil)- N-( 4- benzilamino- 3- cijanohinolin- 2- il) benzamid
U rastvor 5 g 2-amino-3-cijano-4-benzilaminohinolina u 30 ml piridina, ukapavanjem je dodato 6 ml 3-metilbenzoil hlorida, uz mešanje na temperaturi od 0 °C. Reakciona smeša je mešana na temp. od 80 °C tokom 8 časova, a zatim je izlivena u 150 ml smeše vode i leda. Precipitat je izdvojen filtracijom i dva puta ispran sa 40 ml vode. Dobijeni beli kristalni materijal je rekristalizovan iz 200 ml etanola, čime je dobijeno 9,2 g naznačenog jedinjenja, t.t. 234 °C.
Korišćenjem piridin-3-karbonil hlorida kao sredstva za acilaciju, mogu se dobiti odgovarajuća jedinjenja opšte formule II.
d.) 3- Metil- N-( 4- benzilamino- 3- ciianohinolin- 2- il) ben2amid
U rastvor 5 g 3-metil-N-(3-metilbenzoil)-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamida u 80 ml acetonitrila, dodato je 20 ml 1 N metanolnog rastvora kalijum hidroksida. Reakciona smeša je refluktovana tokom 3 minuta, pa je zatim u nju dodato 3 ml glacijalne sirćetne kiseline, nakon čega je neutralizovana sa 50 ml 1 M rastvora natrijum bikarbonata, a nastali kristali su izdvojeni filtracijom. Beli kristalni materijal je rekristalizovan iz 130 ml acetonitrila, čime je dobijeno 3,1 g naznačenog jedinjenja opšte formule (I), t.t. 230 °C.
Primer 2 : 4- metoksi- N-( 4- benzilamino- 3- ciianohinolin- 2- il) benzamid
U opštoj formuli (I), R<l>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava fenil grupu, R<4>i R<D>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 4-metoksifenil grupu, X označava -NH- grupu, a nje 1.
2-Amino-3-cijano-4-benzilaminohinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 1, transformiše se sa 4-metoksibenzoil hloridom, na način koji je analogan onom opisanom u Primeru 1, u 4-metoksi-N-(4-metoksibenzoil)-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid, od koga se, nakon selektivne hidrolize, postupkom opisanim u Primeru 1, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 188 °C.
Natrijumova so naznačenog jedinjenja se dobija korišćenjem sledećeg postupka: 4-Metoksi-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid se rastvori u metanolu, nakon čega mu se doda ekvivalentna količina natrijum hidroksida u metanolu. Precipitirani beli kristalni materijal se izdvoji filtracijom, t.t. 255 °C.
Etansulfonatna so naznačenog jedinjenja se dobija korišćenjem sledećeg postupka: 4-Metoksi-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid se rastvori u metanolu, nakon čega mu se doda ekvivalentna količina etansulfonske kiseline. Precipitirani beli kristalni materijal se izdvoji filtracijom, t.t. 223 °C.
Primer 3 : 3- metoksi- N-( 4- ben2ilamino- 3- ciianohinolin- 2- il) benzamid
U opštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava fenil grupu, R<4>i R<5>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 3-metoksifenil grupu, X označava -NH grupu, a nje 1.
2-Amino-3-cijano-4-benzilaminohinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 1, transformiše se sa 3-metoksibenzoil hloridom, na način koji je analogan onom opisanom u Primeru 1, u 3-metoksi-N-(3-metoksibenzoil)-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il) benzamid, od koga se, nakon selektivne hidrolize, postupkom opisanim u Primeru 1, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 186 °C.
Primer 4 : 3, 4- metilendioksi- N-( 4- benzilamino- 3- ciianohinolin- 2- il) benzamid
U opštoj formuli (I),R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>ozna čava fenil grupu, R<4>i R<3>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 3,4-metilendioksifenil grupu, X označava -NH grupu, a nje 1.
2-Amino-3-cijano-4-benzilaminohinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 1, transformiše se sa 4-metoksibenzoil hloridom, na način koji je analogan onom opisanom u Primeru 1, u 3,4-metilendioksi-N-(3,4-metilendioksibenzoil)-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il) benzamid, od koga se, nakon selektivne hidrolize, postupkom opisanim u Primeru 1, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 231 °C.
Primer 5 : N-( 4- benzilamino- 3- ciianohinolin- 2- il) tiofen- 2- karboksamid
U opštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava fenil grupu, R<4>i R? zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 2-tienil grupu, X označava -NH grupu, a nje 1.
2-Amino-3-cijano-4-benzilaminohinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 1, transformiše se sa tiofen-2-karbonil hloridom, na način koji je analogan onom opisanom u Primeru 1, u N-(2-tiofenkarbonil)-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)tiofen-2-karboksamid, od koga se, nakon selektivne hidrolize, postupkom opisanim u Primeru 1, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 197 °C.
Primer 6 : N-( 4-[ 2- tienilmetilamino]- 3- cijanohinolin- 2- il) tiofen- 3- karboksamid
U opštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava 2-tienil grupu, R<4>i R<5>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R7 označava 3-tienil grupu, X označava -NH grupu, a n je 1.
a.) 2- Amino- 3- cijano- 4-( 2- tienilmetilamino) hinolin
5 g 2-amino-3-cijano-4-hlorohinolina, dobijenog kao stoje opisano u Primeru 1, mesa se sa 11 ml 2-tienilmetilamina na temperaturi od 130 °C tokom 3 časa. Reakciona smeša se izlije u 50 ml vode, dobijeni precipitat se izdvoji filtracijom i ispere sa 50 ml vode. Bledo žuti materijal rakristalizuje iz 25 ml etanola, čime je dobijeno 5,2 g naznačenog jedinjenja, t.t. 208
°C.
2-Amino-3-cijano-4-(2-tienimetilamino)hinolin, dobijen kao što je gore opisano, transformiše se sa tiofen-3-karbonil hloridom, na način koji je analogan onom opisanom u Primeru 1, u N-(3-tiofenkarbonil)-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)-tiofen-3-karboksamid, od koga se, nakon selektivne hidrolize, postupkom opisanim u Primeru 1, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 223
°C.
Primer 7 : 4- metoksi- N-( 4- j" 2- tienilmetilamino1- 3- ci) anohinolin- 2- il) benzamid
U opštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<J>označava 2-tienil grupu, R<4>i R<3>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 4-metoksifenil grupu, X označava -NH grupu, a nje 1.
2-Amino-3-cijano-4-(2-tienilmetilamino)hinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 6, transformiše se 4-metoksibenzoil hloridom u 4-metoksi-N-(4-metoksibenzoil)-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)benzamid, postupkom opisanim u Primeru 1, od koga se, nakon selektivne hidrolize, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 173 °C.
Primer8 : 3, 4- metilendioksi- N-( 4-[ 2- tienilmetilaminol- 3- ciianoh^
Uopštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava 2-tienil grupu, R4 i R<3>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 3,4-metilendioksifenil grupu, X označava -NH grupu, a nje 1.
2-Amino-3-cijano-4-(2-tienilmetilamino)hinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 6, transformiše se sa 3,4-metilendioksibenzoil hloridom u 3,4-metilendioksi-N-(3,4-metilendioksibenzoil)-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)benzamid, postupkom opisanim u Primeru 1, od koga se, nakon selektivne hidrolize, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 241 °C.
Primer9 : N-( 4-[ 2- furilmetilaminol- 3- ciianohinolin- 2- il) furan- 2- karboksamid
U opštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava 2-furil grupu, R<4>i R<5>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 2-furil grupu, X označava -NH grupu, a nje 1.
a.) 2- Amino- 3- ciiano- 4-( 2- furilmetilamino) hinolin
5 g 2-amino-3-cijano-4-hlorohinolina, dobijenog kao što je opisano u Primeru 1, meša se sa 1 ml 2-furilmetilaminom (furfurilaminom) na temperaturi od 130 °C tokom 3 časa. Reakciona smeša se izlije u 50 ml vode, dobijeni precipitat se izdvoji filtracijom i ispere sa 50 ml vode. Bledo žuti materijal rakristalizuje iz 20 ml etanola, čime je dobijeno 4,8 g naznačenog jedinjenja, t.t. 208 °C.
2-Amino-3-cijano-4-(2-furilmetilamino)hinolin, dobijen kao što je gore opisano, transformiše se sa furan-2-karbonil hloridom, na način koji je opisan u Primeru 1, u N-(2-furankarbonil)-N-(4-[2-furilmetn od koga se, nakon selektivne hidrolize, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 196 °C.
Primer 10: N-( 4- f2- furilmetilamino^
U opštoj formuli (I), R<1>i R<2>označavaju atom vodonika, R<3>označava 2-furil grupu, R<4>i R<D>zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, R<6>označava cijano grupu, R<7>označava 3-tienil grupu, X označava -NH grupu, a n je 1.
2-Amino-3-cijano-4-(2-furilmetilamino)hinolin, dobijen kao što je opisano u Primeru 6, transformiše se sa tiofen-3-karbonil hloridom, postupkom opisanim u Primeru 1, u N-(3-tiofenkarbonil)-N-(4-[2-furilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)tiofen-3-karboksamid, od koga se, nakon selektivne hidrolize, izvedene na način koji je analogan onom opisanom u Primeru 1, dobija naznačeno jedinjenje opšte formule (I). Tačka topljenja naznačenog jedinjenja je 118
°C.
Strukture i fizičke karakteristike daljih jedinjenja opšte formule (I), koja su dobijena postupkom opisanim u Primeru 1, prikazane su u Tabelama I i II.
Strukture i fizičke karakteristike intermedijera opšte formule (II), koji su dobijeni postupkom opisanim u Primeru 1, prikazane su u Tabeli III.
Strukture i fizičke karakteristike intermedijera opštih formula (III) i (IV), koji su dobijeni postupkom opisanim u Primeru 1, prikazane su u Tabeli IV.
Strukture i fizičke karakteristike intermedijera opšte formule (V), koji su dobijeni postupkom opisanim u Primeru 1, prikazane su u Tabeli V.
Primer172
Tablete sledećeg sastava su dobijene korišćenjem poznatih postupaka koji se koriste u farmaceutskoj industriji.
Biologija
Postupci
Vezivanje za humani adenozinski As receptor
Pripremanje suspenzije membrana: Sakupiti CHO ćelije koje eksprimiraju hA3receptore ispiranjem tri puta sa ledeno hladnim PBS, centrifugirati na 1000 x g tokom 10 minuta, homogenizovati tokom 15 sekundi u puferu (50 mM Tris, 10 mM MgCk, 1 mM EDTA, pH 8,0), centrifugirati na 43000 x g tokom 10 minuta (Sigma 3K30), suspendovati preparat membrana u gore navedenom puferu, pohraniti jednake količine na temp. od -80 °C.
Protokol za vezivanje: Inkubirati preparat CHO-I1A3 membrana (sadržaj proteina 2 ug) u puferu za inkubaciju (50 mM Tris, 10 mM MgCh, 1 mM EDTA, 3 U/ml adenozin deaminaze, pH 8,0) u prisustvu 0,5 nM [<125>I]AB-MECA (p-amino-benzil-metilkarboksamido-adenozin) (100000 cpm) i 100 uM R-PIA (N<6->[L-2-fenilizopropil]adenozin), kako bi se definisalo nespecifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 50 u] tokom 1 časa na sobnoj temperaturi. Filtrirati preko Whatman GF/B filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljenog sa 0,5% polietileniminom tokom 3 časa), isprati 4 x sa 1 ml ledeno hladnim 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA (pH 8,0) na Brandel Cell harvesteru od 96 polja. Detekcija aktivnosti: u gama brojaču (1470 Wizard, Wallac). Inhibicija [%] = 100 -
((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - nespecifična aktivnost) / (ukupna aktivnost - nespecifična aktivnost)) x 100.
Vezivanje za humani adenozinski A / receptor
Pripremanje suspenzije membrana: Sakupiti CHO ćelije koje eksprimiraju hAireceptore ispiranjem tri puta sa ledeno hladnim PBS, centrifugirati na 1000 x g tokom 10 minuta, homogenizovati tokom 15 sekundi u puferu (50 mM Tris, pH 7,4), centrifugirati na 43000 x g tokom 10 minuta (Sigma 3K30), suspendovati preparat membrana u gore navedenom puferu, pohraniti jednake količine na temp. od -80 °C.
Protokol za vezivanje: Inkubirati preparat CHO-hAimembrana (sadržaj proteina 50 p.g) u puferu za inkubaciju (50 mM Tris, 3 U/ml adenozin deaminaze, pH 7,4), 10 nM [<3>H]CCPA (2-hloro-N<6->ciklopentil-adenozin) (80000 dpm) i 10 uM R-PIA (N<6->[L-2-fenilizopropiljadenozin), kako bi se definisalo nespecifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 100 uf tokom 3 časa na sobnoj temperaturi. Filtrirati preko Whatman GF/B filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljenog sa 0,5% polietileniminom tokom 3 časa), isprati 4 x sa 1 ml ledeno hladnim 50 mM Tris (pH 7,4) na Brandel Cell harvesteru od 96 polja. Detekcija aktivnosti: na ploči od 96 polja u prisustvu HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, Wallac). Inhibicija [%] = 100 - ((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - nespecifična aktivnost) / (ukupna aktivnost - nespecifična aktivnost)) x 100.
Vezivanje za humani adenozinski A2a receptor
Protokol za vezivanje: Inkubirati 7 p.g membrana (humani adenozinski A2areceptori transficirani u HEK-293 ćelije, proizvođač: Receptor Biologv, Inc.), pufer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 2 U/ml adenozin deaminaze, pH 7,4), 20 nM [<3>H]CGS-21680 (2[p-(2-karboniletil)feniletilamino]-5'-N-etilkarboksamido-adenozin) (200000 dpm) i 50 uM NEC A (5'-N-etilkarboksamido-adenozin), kako bi se definisalo nespecifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 100 ul tokom 90 minuta na sobnoj temperaturi. Filtrirati preko Whatman GF/B filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljenog sa 0,5% polietileniminom), isprati 4 x sa 1 ml ledeno hladnim 50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,9% NaCl, pH 7,4, na Brandel Cell harvesteru od 96 polja. Detekcija aktivnosti: na ploči od 96 polja u prisustvu HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, Wallac). Inhibicija [%] = 100 - ((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - nespecifična aktivnost) /
(ukupna aktivnost - nespecifična aktivnost)) x 100.
Vezivanje za humani adenozinski A 2b receptor
Protokol za vezivanje: Inkubirati 20,8 u.g membrana (humani adenozinski A2breceptori transficirani u HEK-293 ćelije, proizvođač: Receptor Biologv, Inc.), pufer (50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0,1 mM benzamidin, 2 U/ml adenozin deaminaze, pH 6,5), 32 nM [<3>H]DPCPX (8-ciklopentil-l,3-dipropilksantin) (800000 dpm) i 100 uM NECA (5'-N-etilkarboksamido-adenozin), kako bi se definisalo nespecifično vezivanje ili test jedinjenje u ukupnoj zapremini od 100 ul tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Filtrirati preko Whatman GF/C filtera od staklenih vlakana (prethodno natopljenog sa 0,5% polietileniminom), isprati 4xsa 1 ml ledeno hladnim 50 mM Tris-HCl (pH 6,5) na Brandel Cell harvesteru od 96 polja. Detekcija aktivnosti: na ploči od 96 polja u prisustvu HiSafe-3 koktela u beta brojaču (1450 Microbeta, Wallac). Inhibicija [%] = 100 - ((aktivnost u prisustvu test jedinjenja - nespecifična aktivnost) / (ukupna aktivnost - nespecifična aktivnost)) x 100.
Rezultati
Jedinjenja su smatrana biološki aktivnim ukoliko inhibiraju vezivanje radioliganda za humane adenozinske A3receptore sa aktivnošću većom od 80% u koncentraciji od 1 uM u navedenim eksperimentalnim uslovima.
Konstanta disocijacije (Kd)za[ I]AB-MECA na preparatu CHO-I1A3 membrana određena je studijama zasićenja izotopa uz pomoć Scatchard analize (G. Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sci. 51 : 660, 1949). Vrednost IC50se konvertuje u konstantu afiniteta (Kj) korišćenjem Cheng - Prusoff jednačine (Y. J. Cheng & W. H. Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099,1973).
Nekoliko jedinjenja opštih formula (I), (II), (III) i (IV) pokazuju izuzetna biološka dejstva. Jedinjenja opšte formule (IA), definisana u patentnom zahtevu br. 2, kao podgrupa jedinjenja opšte formule (I), koja su definisana u patentnom zahtevu br. 1, ispoljavaju najvažnije aktivnosti. Izuzev 5 jedinjenja, njihove Kjvrednosti nisu više od 20 nM. Jedinjenja koja su navedena u primerima, posebno su poželjna. Njihove Kjvrednosti u studijama vezivanja za humani adenozinski A3receptor su između 0,19 i 0,69 nM. Kjvrednosti najpoželjnijih jedinjenja su 0,14 i 0,15 nM.
Jedinjenja poseduju odgovarajuće vrednosti biološke raspoloživosti i ispoljavaju najmanje 10000 puta veću selektivnost u odnosu na podtipove At, A2ai A2bhumanog adenozinskog receptora.
Claims (20)
1. Jedinjenja opšte formule (I), naznačena time što
R<1>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu;
R<2>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu;
R<3>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu, ili fenil grupu,
tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena ili označava petočlani ili šestočlanim heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
R<4>i R<3>označavaju atom vodonika ili zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, opciono supstituisanu metilendioksi grupom ili jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa, hidroksilnom grupom ili atomom halogena;
R<6>označava atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, Ci-4alkoksikarbonil grupu ili karboksi grupu;
R7 označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu, ili fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane metilendioksi grupom, jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa, hidroksi grupom, trifluorometil grupom, cijano grupom ili atomom halogena,
ili označava petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
X označava -CH2- grupu, -NH grupu, -NR rt- grupu, ili atom sumpora, ili atom kiseonika, ili sulfo grupu, ili sulfoksi grupu, pri čemu R označava pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu ili C3-6cikloalkil grupu;
n označava 0, 1 ili 2,
ili njihove soli i solvati, optički aktivni izomeri i njihove soli i solvati.
2. Jedinjenja opšte formule (IA) prema zahtevu 1, naznačena time što R<1>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu;
R<2>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu;
R<3>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili fenil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih C1-4alkoksi grupa ili atomom halogena ili označava petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
R9,R10,R1<1>i R<12>nezavisno označavaju atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkoksi grupu, ili hidroksi grupu ili atom halogena, ili
R<9>i R<12>označavaju atom vodonika, a R<10>i R<11>zajedno formiraju metilendioksi grupu;
R<6>se odnosi na atom vodonika ili cijano grupu, aminokarbonil grupu, Ci-4alkoksikarbonil grupu ili karboksi grupu;
R<7>označava atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili fenil grupu, benzil grupu, tienil grupu ili furil grupu, opciono supstituisane metilendioksi grupom, jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih Ci-4alkoksi grupa, hidroksi grupom, trifluorometil grupom, cijano grupom ili atomom halogena, ili označava petočlani ili šestočlani heteroaromatični prsten koji sadrži jedan, dva ili tri atoma azota, ili jedan atom azota i jedan atom kiseonika, ili jedan atom azota i jedan atom sumpora - opciono supstituisan sa jednom ili sa više pravolančanih ili razgranatih C1-4alkil grupa, pravolančanih ili razgranatih C1-4alkoksi grupa ili atomom halogena;
X se odnosi na -CH2- grupu, -NH- grupu, -NR - grupu, ili atom sumpora, ili atom kiseonika, ili sulfo grupu, ili sulfoksi grupu, pri čemu R označava pravolančanu ili razgranatu Ci-4alkil grupu ili C3-6cikloalkil grupu;
n označava 0,1 ili 2,
i njihove soli i solvati, optički aktivni izomeri i njihove soli i solvati.
3. Jedinjenja formule (IA) prema zahtevu 2, naznačena time što
R<1>označava atom vodonika ili metil grupu;
R<2>označava atom vodonika ili metil grupu;
R<3>označava fenil ili tienil ili furil grupu;
R<9>, R<10>, R11 i R<12>ne<z>avisno označavaju atom vodonika ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkil grupu, ili pravolančanu ili razgranatu C1-4alkoksi grupu, ili hidroksi grupu ili atom halogena; ili
R<9>i R<12>označavaju atom vodonika, a R<10>i R<11>zajedno formiraju metilendioksi grupu;
R<6>se odnosi na atom vodonika ili cijano grupu;
R<7>označava 4-metoksifenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil, 3-tienil, ili 3-furil grupu;
X označava -NH- grupu ili atom kiseonika, i
n označava 1,
i njihove soli, solvati i optički aktivni izomeri, kao i njihove soli i solvati.
4. Jedinjenja prema zahtevima 1 do 3, navedena u sledećem spisku: 3- metil-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid; 4- metoksi-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid; 3- metoksi-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid; 3,4-metilendioksi-N-(4-benzilamino-3-cijanohinolin-2-il)benzamid;
N-(4-benzilamino-3 -cij anohinolin-2-il)tiofen-2-karboksamid; N-(4- [2-tienilmetilamino] -3 -cij anohinolin-2-il)tiofen-3 -karboksamid; 4- metoksi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)benzamid; 3,4-metilendioksi-N-(4-[2-tienilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)benzamid; N-(4-[2-furilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)furan-2-karboksamid; N-(4-[2-furilmetilamino]-3-cijanohinolin-2-il)tiofen-3-karboksamid
i njihove soli, solvati, optički aktivni izomeri i njihove soli i solvati.
5. Postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (I), njihovih soli, solvata, optički aktivnih izomera i njihovih soli i solvata, pri čemu u formuliR1,R<2>, R<3>, R4,R5,R<6>, R<7>,R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačen time što je karakterisan selektivnom hidrolizom bis amida kiseline opšte formule (II) - pri čemu R<1>,R2,R3,R4,R3,R6,R<7>,R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1 - kao i, ukoliko se to želi, transformisanjem supstituenata jedinjenja prema opštoj formuli (I), dobijenih na ovaj način, iz jednih u druge, prema postupcima poznatim po sebi, kao i/ili transformacijom ovako dobijenih jedinjenja opšte formule (I) u njihove soli ili solvate, ili njihovim oslobađanjem iz njihovih soli i solvata i/ili izdvajanjem njihovih optički aktivnih izomera ili transformacijom njihovih optički aktivnih oblika u racemski oblik.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time što se selektivna hidroliza vrši u alkoholnom medijumu u prisustvu alkalnih hidroksida, poželjno kalijum ili natrijum hidroksida.
7. Farmaceutski preparati, naznačeni time što kao aktivne sastojke sadrže jedno ili više jedinjenja opšte formule (I) - pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<3>,R6, R<7>, R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1 - ili njihove soli, solvate ili optički aktivne izomere i njihove soli, solvate, u smeši sa jednim ili više ekscipijenasa koji se koriste u farmaceutskoj industriji.
8. Farmaceutski preparati prema zahtevu 7, naznačeni time što kao aktivne sastojke sadrže jedno ili više jedinjenja opšte formule (IA) - pri čemu R<1>, R<2>, R<3>, R<6>,R<7>,R<8>,R<9>, R<1>0,R11,R<12>,
X i n imaju isto značenje kao stoje definisano u zahtevu 2 - ili njihove soli, solvate ili optički aktivne izomere i njihove soli, solvate, u smeši sa jednim ili više ekscipijenasa koji se koriste u farmaceutskoj industriji.
9. Farmaceutski preparat prema zahtevu 8, naznačen time što kao aktivni sastojak sadrži jedno ili više jedinjenja prema zahtevu 4.
10. Upotreba jedinjenja opšte formule (I), pri čemu R<1>, R2,R3,R4,R5,R<6>, R<7>,R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačena time što se jedinjenja koriste u lečenju oboljenja u čijem razvoju receptor A3igra određenu ulogu.
11. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevu 10, pri čemu R<1>,R2, R<J>, R<4>,R<D>,R<6>,
R 7 , R 8, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačena time što se jedinjenja koriste kao Ugandi A3u slučajevima oboljenja srca, bubrega, respiratornih organa i centralnog nervnog sistema, za inhibiciju protektivnog dejstva adenozina u rastućim ćelijama tumora, za prevenciju degranulacije mastocita, inhibiciju proizvodnje citokina, smanjivanje intraokularnog pritiska, inhibiciju otpuštanja TNFa, inhibiciju migracije eozinofila, neutrofila i drugih imunih ćelija, inhibiciju bronhokonstrikcije i ekstravazacije plazme.
12. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 10 i 11, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>,R<4>,
R ,R , R , R , X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačena time što se jedinjenja koriste kao antagonisti adenozinskih A3receptora u anti-inflamatornim, anti-astmatičnim, anti-ishemijskim, anti-depresivnim, anti-aritmijskim, renaino-protektivnim, anti-tumorskim, anti-parkinsonskim farmaceutskim preparatima, preparatima koji pospešuju kognitivne funkcije, i kao aktivni sastojci u preparatima za lečenje ili prevenciju reperfuzione miokardne ozlede, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) i respiratornog distres sindroma odraslih (ARDS), uključujući hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju, alergijske reakcije (npr. rinitis, alergijske odgovore indukovane bršljanom, urtikariju, sklerodermu, artritis), druge auto imune bolesti, zapaljenske bolesti creva, Adisonove bolesti, Hronove bolesti, psorijaze, reumatizma, hipertenzije, poremećaja neuroloških funkcija, galukoma i dijabetesa.
13. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 10, 11 i 12, pri čemuR , R , R , R<4>, R\ R<6>, R<7>, R<8>, X i n imaju isto značenje kao stoje definisano u zahtevu 1, naznačena time što se jedinjenja koriste u vidu aktivnih sastojaka kao antagonisti adenozinskih A3receptora u lečenju astme, HOBP i ARDS, glaukoma, tumora, alergijske ili inflamatorne bolesti, ishemijexhipoksije, aritmije i bubrežnih bolesti.
14. Upotreba jedinjenja opšte formule (IA), pri čemu R<l>, R<2>, R<3>, R<6>,<R7,>R<8>, R<9>, R<10>,R11,R<12>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 2, naznačena time što se jedinjenja koriste u lečenju oboljenja u čijem razvoju adenozinski A3receptori imaju određenu ulogu.
15. Upotreba jedinjenja opšte formule (IA) prema zahtevu 13, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>,R6,R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 2, naznačena time što se jedinjenja koriste kao ligandi A3u slučajevima oboljenja srca, bubrega, respiratornih organa i centralnog nervnog sistema, za inhibiciju protektivnog dejstva adenozina u rastućim ćelijama tumora, za prevenciju degranulacije mastocita, inhibiciju proizvodnje citokina, smanjivanje intraokularnog pritiska, inhibiciju otpuštanja TNFcc, inhibiciju migracije eozinofila, neutrofila i drugih imunih ćelija, inhibiciju bronhokonstrikcije i ekstravazacije plazme.
16. Upotreba jedinjenja opšte formule (IA) prema zahtevima 13 i 14, pri čemu R1,R2,R3, R<6>,R<7>,R<8>,R<9>, R10,R11,R1<2>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 2, naznačena time što se jedinjenja koriste kao antagonisti adenozinskih A3receptora u anti-inflamatornim, anti-astmatičnim, anti-ishemijskim, anti-depresivnim, anti-aritmijskim, renalno-protektivnim, anti-tumorskim, anti-parkinsonskim farmaceutskim preparatima, preparatima koji pospešuju kognitivne funkcije, i kao aktivni sastojci u preparatima za lečenje ili prevenciju reperfuzione miokardne ozlede, hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP) i respiratornog distres sindroma odraslih (ARDS), uključujući hronični bronhitis, emfizem pluća ili dispneju, alergijske reakcije (npr. rinitis, alergijske odgovore indukovane bršljanom, urtikariju, sklerodermu, artritis), druge autoimune bolesti, zapaljenske bolesti creva, Adisonove bolesti, Hronove bolesti, psorijaze, reumatizma, hipertenzije, poremećaja neuroloških funkcija, galukoma i dijabetesa.
17. Upotreba jedinjenja opšte formule (I) prema zahtevima 14, 15 i 16, pri čemu R<1>, R<2>, R<3>,R4,R<D>, R6,R7,R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, naznačena time što se jedinjenja koriste kao antagonisti adenozinskih A3receptora u lečenju astme, HOBP i ARDS, glaukoma, tumora, alergijskih reakcija, inflamatornih oboljenja, ishemije, hipoksije, aritmije i bubrežnih bolesti.
18. Jedinjenja opšte formule (II), naznačena time što R<1>, R<2>, R3,R4,R5, R<6>, R<7>, R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1.
19. Jedinjenja opšte formule (III), naznačena time što R<1>, R<2>, R3,R4,R5,R6,R<8>, X i n imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1, uz uslov da R<3>ne može biti fenil grupa, ukoliko su R<1>i R<2>atomi vodonika, n = 1, X predstavlja -NH- grupu, R<4>i R^ zajedno formiraju 1,3-butadienil grupu, a R<6>predstavlja cijano grupu.
20. Jedinjenja opšte formule (IV), naznačena time što R<4>, R<5>i R<6>imaju isto značenje kao što je definisano u zahtevu 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-186/08A MEP18608A (en) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0102279A HUP0102279A3 (en) | 2001-05-31 | 2001-05-31 | A3 antagonist amino-quinoline-derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
| HU0200774A HUP0200774A2 (hu) | 2002-03-01 | 2002-03-01 | Amino-piridin és amino-kinolin származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és intermedierjeik |
| PCT/HU2002/000048 WO2002096879A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine a3 ligands |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS95003A true RS95003A (sr) | 2007-02-05 |
Family
ID=47711452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-950/03A RS95003A (sr) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Derivati aminohinolina i aminopiridina i njihova upotreba kao liganada adenozinskih a3 receptora |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6969723B2 (sr) |
| EP (1) | EP1390349B1 (sr) |
| JP (1) | JP4409935B2 (sr) |
| KR (1) | KR100745307B1 (sr) |
| CN (1) | CN1257160C (sr) |
| AR (1) | AR036074A1 (sr) |
| AU (1) | AU2002304358B2 (sr) |
| BG (1) | BG108477A (sr) |
| BR (1) | BR0209719A (sr) |
| CA (1) | CA2448561C (sr) |
| CO (1) | CO5550457A2 (sr) |
| CZ (1) | CZ20033510A3 (sr) |
| EA (1) | EA006854B1 (sr) |
| EE (1) | EE05304B1 (sr) |
| HR (1) | HRP20031091B1 (sr) |
| IL (1) | IL158854A0 (sr) |
| IS (1) | IS2773B (sr) |
| MA (1) | MA26236A1 (sr) |
| MX (1) | MXPA03010870A (sr) |
| NO (1) | NO327710B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ529966A (sr) |
| PL (1) | PL366516A1 (sr) |
| RS (1) | RS95003A (sr) |
| RU (1) | RU2278112C2 (sr) |
| SK (1) | SK14142003A3 (sr) |
| TN (1) | TNSN03117A1 (sr) |
| WO (1) | WO2002096879A1 (sr) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0203976A3 (en) * | 2002-11-15 | 2004-08-30 | Sanofi Aventis | Adenozine a3 receptors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US8729107B2 (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-20 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
| CA2508165C (en) * | 2002-12-06 | 2014-05-06 | Purdue Research Foundation | Pyridines for treating injured mammalian nerve tissue |
| WO2005009969A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Sanofi-Aventis | Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine a3 ligands |
| RU2317290C2 (ru) * | 2003-07-31 | 2008-02-20 | Санофи-Авентис | Производные аминохинолина и их применение в качестве лигандов аденозина а3 |
| HUP0400812A2 (en) * | 2004-04-19 | 2006-02-28 | Sanofi Aventis | Crystalline forms of 2-amino-3-cyano-quinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2006040645A1 (en) * | 2004-10-11 | 2006-04-20 | Ranbaxy Laboratories Limited | N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2,4,5-alkoxy and 2,3,4-alkoxy benzamide derivatives as pde-iv (phophodiesterase type-iv) inhibitors for the treatment of inflammatory diseases such as asthma |
| HUP0402371A2 (en) * | 2004-11-15 | 2006-09-28 | Sanofi Aventis | Novel 125-i-labeled amino-quinoline derivatives |
| KR100788161B1 (ko) * | 2006-01-06 | 2007-12-21 | (주)아모레퍼시픽 | 벤즈이미다졸 아민 유도체 또는 아미노퀴놀린 유도체를 함유하는 피부 미백용 조성물 |
| HUP0700395A2 (en) * | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| KR101106050B1 (ko) * | 2009-03-25 | 2012-01-18 | 한국과학기술연구원 | 아미노퀴놀린 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| US20120053176A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-01 | Ambit Biosciences Corp. | Adenosine a3 receptor modulating compounds and methods of use thereof |
| CA2754237A1 (en) | 2011-05-27 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof |
| WO2012166654A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | The Regents Of The University Of California | Cyanoquinoline compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and increasing ion transport and uses thereof |
| ES2578363B1 (es) | 2015-01-22 | 2017-01-31 | Palobiofarma, S.L. | Moduladores de los receptores A3 de adenosina |
| TW201718536A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-06-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | 可作為ＴＮＦα調節劑之雜環化合物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE265143C (sr) | ||||
| FR2582514B1 (fr) * | 1985-05-30 | 1988-02-19 | Rhone Poulenc Sante | Medicaments a base d'amides, nouveaux amides et leur preparation |
| JPH01180518A (ja) * | 1988-01-12 | 1989-07-18 | Nissan Chem Ind Ltd | 配向処理剤 |
| GB9420590D0 (en) * | 1993-10-22 | 1994-11-30 | Zeneca Ltd | Pyridazino quinoline compounds |
| CA2370264A1 (en) * | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5-pyridyl-1,3-azole compounds, process for producing the same and use thereof |
-
2002
- 2002-05-29 SK SK1414-2003A patent/SK14142003A3/sk unknown
- 2002-05-29 EE EEP200300574A patent/EE05304B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 EA EA200301317A patent/EA006854B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 HR HRP20031091AA patent/HRP20031091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CZ CZ20033510A patent/CZ20033510A3/cs unknown
- 2002-05-29 WO PCT/HU2002/000048 patent/WO2002096879A1/en not_active Ceased
- 2002-05-29 MX MXPA03010870A patent/MXPA03010870A/es active IP Right Grant
- 2002-05-29 NZ NZ529966A patent/NZ529966A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 BR BR0209719-2A patent/BR0209719A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 IL IL15885402A patent/IL158854A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 JP JP2003500059A patent/JP4409935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 PL PL02366516A patent/PL366516A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 RU RU2003137836/04A patent/RU2278112C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 CN CNB02810840XA patent/CN1257160C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 RS YUP-950/03A patent/RS95003A/sr unknown
- 2002-05-29 EP EP02732985A patent/EP1390349B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 US US10/478,721 patent/US6969723B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 AU AU2002304358A patent/AU2002304358B2/en not_active Ceased
- 2002-05-29 KR KR1020037015646A patent/KR100745307B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 CA CA2448561A patent/CA2448561C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-31 AR ARP020102036A patent/AR036074A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/HU2002/000048A patent/TNSN03117A1/en unknown
- 2003-11-10 MA MA27388A patent/MA26236A1/fr unknown
- 2003-11-26 IS IS7052A patent/IS2773B/is unknown
- 2003-11-28 NO NO20035300A patent/NO327710B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-05 CO CO03107462A patent/CO5550457A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 BG BG108477A patent/BG108477A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7713992B2 (en) | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands | |
| RS95003A (sr) | Derivati aminohinolina i aminopiridina i njihova upotreba kao liganada adenozinskih a3 receptora | |
| AU2002304358A1 (en) | Aminoquinoline and aminopyridine derivatives and their use as adenosine A3 ligands | |
| AU2003282263B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
| KR20060065662A (ko) | 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ3 리간드로서의 이의용도 | |
| US7176213B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands | |
| ZA200308865B (en) | Aminoquinoline derivatives and their use as adenosine A3 ligands. | |
| KR20070020335A (ko) | 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 ａ３ 리간드로서의 이의용도 | |
| HUP0400302A2 (hu) | Amino-kinolin és aminopiridinszármazékok és alkalmazásuk A3 adenozine-ligandként, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |