[go: up one dir, main page]

RS95904A - Tri-supstituisani heteroarili i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu - Google Patents

Tri-supstituisani heteroarili i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Info

Publication number
RS95904A
RS95904A YU95904A YUP95904A RS95904A RS 95904 A RS95904 A RS 95904A YU 95904 A YU95904 A YU 95904A YU P95904 A YUP95904 A YU P95904A RS 95904 A RS95904 A RS 95904A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
imidazol
benzo
methyl
pyridin
dioxol
Prior art date
Application number
YU95904A
Other languages
English (en)
Inventor
Wen-Cherng Lee
Lihong Sun
Feng Shan
Claudio Chuaqui
Zhongli Zheng
Russell Petter
Original Assignee
Biogen Idec Ma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Idec Ma Inc. filed Critical Biogen Idec Ma Inc.
Publication of RS95904A publication Critical patent/RS95904A/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Jedinjenja formule (I) poseduju neočekivano veliki afinitet prema Alk 5 i/ili Alk 4, i mogu biti korisni kao njihovi antagonisti za prevenciju i/ili lečenje brojnih oboljenja, uključujući poremećaje vezivnog tkiva. U jednom rešenju, predmetni pronalazak obuhvata jedinjenje opšte formule (I).

Description

TRI-SUPSTITUISANI HETEROARILII POSTUPCI ZA NJIHOVO
DOBIJANJE I UPOTREBU
Stanje tehnike
TGFp (transformišući faktor P) je član velike porodice dimernih polipeptidnih faktora rasta koja obuhvata, na primer, aktivine, inhibine, morfogenetske proteine kosti (Bone Morphogenetic Proteins - BMP), faktore rasta i diferencijacije (Grovvth and Differentiation factor - GDF) i inhibirajuću supstancu Milerovih kanala (Mullerian Inhibiting Substance - MIS). TGFP postoji u tri izoforme (TGFpi, TGF(32 i TGFP3) i prisutan je u većini ćečija, zajedno sa svojim receptorima. Svaka od izoformi je eksprimirana i na tkivno specifičan i na razvojem regulisan način. Svaki od oblika TGFp se sintetiše kao prekursorski protein koji se intracelularno čepa na C-terminalni region (peptid udružen sa latencom - Latencv Associated Peptide (LAP)) i na N-terminalni region koji je poznat kao zreli ili aktivni TGF(3. LAP je tipično nekovalentno povezan sa zrelim TGFp pe sekrecije iz ćelije. LAP - TGFp kompleks ne može da se veže za TGFP receptore i nije biološki aktivan. TGFp se generalno otpušta (i aktivira) iz navedenog kompleksa putem brojnih mehanizama, koji uključuju, na primer, interakciju sa trombospondinom 1 ili plazminom.
Nakon aktivacije, TGFp se vezuje sa visokim afinitetom za receptor tipa II (TGFpPJI), jednu konstitutivno aktivnu serin/treonin kinazu. Sa ligandom povezani receptor tipa II fosforiliše TGFp receptor tipa I (Alk 5) na glicin/serin bogatom domenu, što omogućava receptort tipa I da regrutuje i fosforiliše sledeće molekule u signalnom lancu, Smad2 ili Smad3. Videti, na primer, Huse, M. et al., Mol. Cell. 8 : 671 - 682 (2001). Fosforilisani Smad2 ili Smad3 zatim gradi kompleks sa Smad4, pa ceo hetero-Smad kompleks migrira u jedro, gde reguliše transkripciju različitih na TGFP senzitivnih gena. Videti, na primer, Massague, J. Ann. Rev. Biochem. Med. 67 : 773 (1998).
Aktivini su takođe članovi TGFp superporodice i razlikuju se od TGFP po tome što su homo- ili hetero-diineri aktivinapa ili pb. Aktivini stvaraju signal na način koji je sličan sa
TGFp, tj. vezuju se za konstitutivni serin-treonin receptor kinazu, aktivin receptor tipa II (ActRIIB) i aktiviraju serin-treonin receptor tipa I, Alk 4, kako bi se fosforilisao Smad2 ili Smad3. Posledično stvaranje hetero-Smad kompleksa sa Smad4 takođe dovodi do aktivinom indukovane regulacije transkripcije gena.
Zaista, TGFP i sa njim povezani faktori, kao što je aktivin, regulišu široki spektar ćečijskih procesa, npr. zaustavljanje ćelijskog ciklusa u epitelnim i hematopoetskim ćelijama, kontrolišu proliferaciju i diferencijaciju mezenhimskih ćelija, regrutovanje inflamatornih ćelija, imunosupresiju, zarastanje rane i proizvodnju ekstracelularnog matriksa. Videti, na primer, Massague, J. Ann. Rev. Cell. Biol. 6 : 594 - 641 (1990); Roberts, A. B. & Spom M. B. Peptide Grovvth Factors and Their Receptors, 95 : 419 - 472 Berlin: Springer - Verlag
(1990); Roberts, A. B. & Sporn, M. B. Grovvth Factors 8:1 - 9 (1993); i Alexandrow, M. G., Moses, H. L. Cancer Res. 55 : 1452 - 1457 (1995). Hiperaktivnost TGFp signalnog puta je u osnovi mnogih humanih poremećaja (npr. prekomernog nakupljanja ekstracelularnog matriksa, nenormalno jakog nivoa inflamatornih odgovora, poremećaja fibroznog tkiva i progersivnih kancera). Slično tome, signaliziranje aktivinom i prekomerna ekspresija aktivina su povezani sa patološkim stanjima sa nakupljanjem ekstracelularnog matriksa i fibrozom (videti, npr. Matsuse, T. et al., Am. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 13 : 17 - 24 (1995); Inoue, S. et aL Biochem Biophvs. Res. Comm. 205 : 441 - 448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148 : 707 - 713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26 : 905 - 912 (1997); Pawlowski, J. E. et al., J. Clin. Invest. 100 : 639 - 648 (1997); Sugivama, M. et al., Gastroenterology 114 : 550
- 558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18 : 5205 - 5215 (1999)), inflamatornim odgovorima (videti, npr. Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 25 : 60 - 68 (2001)), kaheksijom ili mršavljenjem (videti, npr. Matzuk, M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 : 8817 - 8821 (1994); Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10 : 534 - 543 (1996); Cipriano, S. C. et al., Endocinologv 141 : 2319 - 27 (2000)), sa bolestima ili patološkim odgovorima u centralnom nervnom sistemu (videt Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11 : 2367 - 2374
(1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159 : 504 - 510 (1999); Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39 : 393 - 400 (2001); De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58 : 174 - 187 (1999), John, G. R. et al., Nat. Med. 8 : 1115 - 21 (2002)) i sa hipertenzijom (videti Dahly, A. J. et al., Am. J. Phvsiol. Regul. Integr. Comp. Phvsiol. 283 : R757 - 67 (2002)). Studije su pokazale da TGFP i aktivin deluju sinergistički pri indukciji proizvodnje ekstracelularnog matriksa (videt, npr. Sugivama, M. et al., Gastroenterology 114: 550 - 558
(1998)). Stoga, poželjan je razvoj modulatora (npr. antagonista) članova TGFp porodice proteina u cilju sprečavanja nastanka i/ili lečenja poremećaja u kojima je ovaj signalni put uključen.
Suština pronalaska
Predmetni pronalazak se zasniva na otkriću da jedinjenja formule (I) predstavljaju neočekivano jake antagoniste TGFP porodice receptora tipa 1, Alk5 i/ili Alk4 receptora. Stoga, jedinjenja formule (I) mogu da se iskoriste u sprečavanju nastanka i/ili u lečenju bolesti kao što su fibroza (npr. bubrežna fibroza, plućna fibroza i fibroza jetre), progresivni kanceri ili druge bolesti, kod kojih je poželjno smanjenje aktivnosti TGFp signalnog puta.
U jednom rešenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I):
R<1>grupa može biti aril, heteroaril, aralkil ili heteroaralkil grupa. Svaka RJ grupa može nezavisno biti alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, amino, nitro, okso, tioksi, cijano, guanadino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, karbamoil, cikloalkil, cikloalkiloksi, cikloalkilsulfanil, heterocikloalkil, heterocikloalkiloksi. heterocikloalkilsulfanil, aril, ariloksi, arilsulfanil, aroil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilsulfanil ili heteroaroil grupa. X može biti cikloalkil ili heterocikloalkil grupa. Y može biti neka veza, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -S(0)p-0-, -0-S(0)p-, -C(0)-N-(R<b>)-C(0)-, -0-C(0)-N(R<b>)-, -0-S(0)p-N(R<b>)-S(0)p-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-. -N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-, -S(0)p-N(R<b>)-C(0)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)-:C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-, -N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)p-0-C(0)-, -S(0)p-N(R<b>)-, - N(R<b>)-S(0)p-, -N(R<b>)-;-S(0)p-, -0-, -S- ili (C(R<b>)(R<c>))q-, pri čemu svaka R<b>i R<c>grupa su nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, alkoksi, amino, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroaralkil grupa, p može biti 1 ili 2, a q može biti 1 - 4. R2 može biti vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, cikloalkenil, (cikloalkenil)alkil, aril, aralkil, arilalkenil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heterocikloalkenil, (heterocikloalkenil)alkil, heteroaril, heteroaralkil ili (heteroaril)alkenil grupa. Svaka od A1 i A<2>grupa, nezavisno, može biti 0, S, N ili NR<b>; uz uslov da barem jedna od A<1>i A<2>jeste.N. m može biti 0, 1, 2 ili 3, tj. 2-piridil prsten može biti nesupstituisan ili supstituisan sa 1 - 3 R<a>grupa. Treba primetiti da kada je m<>>2, dve susedne R<a>grupe mogu da se spoje kako bi formirale četvoročlanu do osmočlanu opciono supstituisanu cikličnu grupu. Drugačije rečeno, 2-piridil prsten može da se fuzioniše sa cikličnom grupom kako bi se formirala određena grupa, npr. 7H-[2]piridinil, 6,7-dihidro-5H-[l]piridinil, 5,6,7,8-tetrahidro-hinolinil, 5,7-dihidro-furo[3,4-b]piridinil ili 3,4-dihidro-lH-tiopirano[4,3-c]piridinil grupa, koja opciono može da bude supstituisana sa jednim ili sa dva supstituenta, kao što su alkil (uključujući- karboksialkil. hidroksialkil i haloalkil grupu, kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, alkoksi, aril, heteroaril, ariloksi, heteroariloksi. aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cijano. halo, hidroksi, acil, merkapto, alkiltio, sulfoksi, sulfamoil, oksi ili karbamoil grupa.
U jednom rešenju, X može biti četvoročlana do osmočlana monociklična cikloalkil ili heterocikloalkil grupa, ili X može biti cikloheksil, ciklopentil, piperidinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidrofuran, biciklo[2.2,ljheptan, biciklo[2,2,2]oktan, biciklo[3,2,l]oktan, 2-oksa-biciklo[2,2,2]oktan, 2-aza-biciklo[2,2,2]oktan, 3-aza-biciklo[3,2,l]oktan, ili 1-aza-biciklo[2,2,2]oktan.
U jednom rešenju, X može biti piperidinil, piperazinil ili pirolidinil; od kojih svaka može biti povezana sa podjedinicom Y preko svog atoma azota iz prstena; a Y može biti neka veza, -C(0)0-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)2- ili -S(0)2-N(R<b>)-, pri čemu R<b>može biti vodonik ili C,_ ; alkil grupa.
U jednom rešenju, X može biti cikloheksil, ciklopentil ili b'iciklo[2,2,2]oktan; a Y može biti -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, - 0-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)-ili -C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-. Oznake R<b>, R<c>i p su gore definisane.
U jednom rešenju, Y može biti -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0, -0-C(0)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<C>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili -C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-. Oznake R<b>, R<c>i p su gore definisane.
U jednom rešenju, R<2>može biti vodonik, Ci-6 alkil (npr. metil, etil, n-butil.ili t-butil), aril (npr. fenil), heteroaril (npr. piridil), aril-C|.4alkil (npr. benzil) ili heteroaril-Ci.4alkil grupa (npr. piridilmetil). U jednom rešenju, R<2>može biti Cm alkil, fenil, piridil, imidazolil, furanil, tienil, triazolil, tetrazolil, benzil, feniletil, benzimidazolil, benzotiazolil, naftilmetil, naftiletil ili -C|.2alkil-piridil (tj. piridil-C 1-2 alkil) grupa; od kojih svaka može biti opciono supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine fluoro. hloro, trifluorometil, metil, etil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, sulfamoil, alkoksikarbonil i alkilkarboniloksi grupa.
U jednom rešenju, R<1>može biti aril ili heteroaril, npr. R<1>može biti supstituisana fenil, opciono supstituisana indanil ili opciono supstituisana heteroaril grupa izabrana iz grupe koju čine benzo[l ,3]dioksolil, benzo[b]tiofenil, benzo-oksadiazolil, benzotiadiazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, 2-okso-benzooksazolil, piridil, pirimidinil, 2,3-dihidro-benzofl,4]dioksil, 2,3-dihidro-benzofuril, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil, 3,4-dihidro-benzo[l,4joksazinil, 3-okso-benzo[l,4]oksazinil, l,l-diokso-2,3-dihidro-benzo[b]tiofenil.
[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridil, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, izohinolinil i cinolinil.
U jednom rešenju, m može biti 0 - 2.
U jednom rešenju, R<a>može biti C1.4alkil, C1.4alkoksi, C1.4alkiltio, halo, amino, okso, aminokarbonil ili alkoksikarbonil grupa. U jednom rešenju, R<a>može biti supstituisana na položaju 6.
U jednom rešenju, A<1>može biti N, a A<2>može biti NR<b>,ili A<1>može biti NR<b>,aA<2>može biti N; pri čemu R<b>može biti vodonik ili C1.4alkil grupa.
U jednom rešenju, m može biti 0 - 2; R<1>može biti aril ili heteroaril; R<2>može biti vodonik,C\.(,alkil, arii, heteroaril, -Cm alkil-aril ili -Cm alkil-heteroaril grupa; X može biti četvoročlana do osmočlana monociklična ili biciklična cikloalkil ili heterocikloalkil grupa (npr. piperidinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidrofuran, cikloheksil, ciklopentil, biciklo[2,2,ljheptan, biciklo[2,2,2]oktan, biciklo[3,2,l]oktan, 2-oksa-biciklo[2,2,2]oktan, 2-aza-biciklo[2,2,2]oktan, 3-aza-biciklo[3,2,l]oktan ili l-aza-biciklo[2,2,2]oktan); a Y može biti -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, - S(0)2-N(R<b>)-,-N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili - C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-.
U jednom rešenju, m može biti 0 - 2; R<1>može biti aril (npr. supstituisana fenil) ili heteroaril grupa; R<2>može biti vodonik, Ci_6alkil (npr. Cm alkil), aril, heteroaril, -Cm alkil-aril (npr. benzil) ili -Cmalkil-heteroaril (npr. piridilmetil) grupa; X može biti cikloheksil, ciklopentil ili biciklo[2,2,2]oktan; a Y može biti -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(O)-0, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, ili -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili -C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)- grupa, pri čemu svaka od R<b>i R<c>grupa može nezavisno biti vodonik ili Cm alkil grupa; A<1>može biti N, a A2 može biti NH, ili A<1>može biti NH, a A2 može biti N; pri čemu je R<a>supstituisana na položaju 6. Za jedinjenja formule (I), gde m je 1, R<a>može generalno biti supstituisana na položaju 6.
U jednom rešenju, m može biti 0-2; R<1>može biti aril (npr. supstituisana fenil) ili heteroaril grupa; R<2>može biti vodonik,C\.&alkil (npr. Cmalkil), aril, heteroaril, Cm alkil-aril (npr. benzil) ili -Cm alkil-heteroaril grupa (npr. piridilmetil); -X-Y- može biti
A1 može biti N, a A<2>može biti NH ili A1 može biti NH, a A<2>može biti N; m može biti 1; a R<a>može biti supstituisana na položaju 6.
Neki primeri jedinjenja formule (I) su prikazani u Primerima 5 - 215 koji slede.
Određeni N-oksid derivat ili farmaceutski prihvatljiva so svakog od jedinjenja formule (I) su takođe obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska. Na primer, atom azota iz imidazolskog prstena ili heterociklil supstituent koji sadrži azot mogu da formiraju oksid u prisustvu odgovarajućeg oksidacionog sredstva, kao što je m-hlorobenzojeva kiselina ili H202.
Jedinjenje formule (I) koje je po prirodi kiselina (npr. poseduje karboksilnu ili fenolnu hidroksilnu grupu) može da gradi farmaceutski prihvatljive soli, kao što su soli sa natrijumom, kalijumom, kalcijumom i zlatom. Takođe, obimom zaštite predmetnog pronalaska su obuhvaćene soli koje nastaju sa farmaceutski prihvatljivim aminima, kao što su amonijak, alkil amini, hidroksialkilamini i N-metilglicamin. Jedinjenje formule (I) može da se tretira sa kiselinom kako bi se dobile adicione soli kiseline. Primeri takvih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, jodovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, fosfornu kiselinu, p-bromofenil-sulfonsku kiselinu, ugljenu kiselinu, ćilibarnu kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, oksalnu kiselinu, malonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, jabučnu kiselinu, fumarnu kiselinu, askorbinsku kiselinu, maleinsku kiselinu, sirćetnu kiselinu i .druge mineralne i organske kisline koje su dobro poznate stručnjacima. Adicione soli kiselina mogu da se dobiju tretiranjem jedinjenja formule (I) u obliku slobodne baze sa dovoljnom količinom kiseline (npr. hlorovodonične kiseline), kako bi se dobila adiciona so kiseline (npr. so hlorovodonične kiseline). Adiciona so kiseline može da se ponovo prevede u oblik slobodne baze tretiranjem soli sa odgovarajuće razblaženim vodenim bazneim rastvorom (npr. natrijum hidroksidom, natrij um bikarbonatom, kalijum bikarbonatom ili amonijakom). Jedinjenja formule (I) mogu, takođe, biti, na primer, u obliku ahiralnih jedinjenja, racemskih smeša, optički aktivnih jedinjenja, čistih diastereoizomera ili smeše diastereoizomera.
Jedinjenja formule (I) pokazuju iznenađujuće visok afinitet prema receptorima tipa 1 TGFp porodice proteina, tj. prema Alk 5 i/ili Alk 4, npr. sa ICso i K.-, vrednostima koje su manje od 10 uM u uslovima koji su opisani ispod u Primerima 215 i 217, respektivno. Neka jedinjenja formule (I) pokazuju IC5oi Kjvrednosti koje su manje od 1 uiVI (npr. manje od 50 nM).
Jedinjenja formule (I) takođe mogu biti modifikovana dodavanjem odgovarajućih funkcionalnih grupa u cilju povećavanja selektivnih bioloških svojstava. Takve modifikacije su poznate u struci i obuhvataju one koje povećavaju biološku penetrantnost u datom biološkom sistemu (npr. u krvi, limfnom sistemu, centralnom nervnom sistemu), povećavaju raspoloživost nakon oralne primene, povećavaju rastvorljivost da bi se omogućila primena injektiranjem, menjaju metabolizam i/ili menjaju brzinu izlučivanja. Primeri, ovih modifikacija obuhvataju, bez ograničenja, esterifikaciju sa polietilen glikolima, derivatizaciju sa supstituentima pivolata ili masnih kiselina, prevođenje u karbamate, hidroksilaciju aromatičnih prstenova i heteroatom-supstituciju u aromatičnim prstenovima.
Predmetni pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske preparate koji sadrže jedinjenja formule (I) (ili kombinaciju dva ili više jedinjenja formule (1)) i najmanje jedan farmaceutski prihvatljivi nosilac. Takođe, predmetni pronalazak obuhvata lekoviti preparat koji sadrži bilo koje jedinjenje formule (I), samo ili u kombinaciji, zajedno sa odgovarajućim ekscipijentom.
Predmetni pronalazak takođe obuhvata- postupak inhibicije receptora tipa I TGFp porodice proteina, tj. Alk5 i/ili Alk 4 (npr. sa IC^ovrednošću manjom od 10 uM; kao što je vrednost koja je manja od 1 uM; i na primer manjom od 5 nM) u ćeliji, uključujući korak ostvarivanja kontakta ćelije sa efikasnom količinom jednog ili više jedinjenja formule (I). Takođe, obimom zaštite prema predmetnom pronalasku obuhvaćen je postupak inhibicije signalnog puta TGFp i/ili aktivina u ćeliji ili sibjektu (npr. sisaru kao što je čovek), uključujući korak ostvarivanja kontakta ćelije sa ili primenom kod subjekta efikasne količine jednog ili više jedinjenja formule (I).
Takođe, obimom zaštite prema predmetnom pronalasku obuhvaćen je postupak tretiranja subjekta ili sprečavanja da subjekat oboli od stanja koje se karakteriše ili koje nastaje zbog povišenog nivoa aktivnosti TGFp i/ili aktivina. Postupak obuhvata korak primene na subjektu efikasne količine jednog ili više jedinjenja formule (I). Stanja obuhvataju. na primer, prekomerno nakupljanje ekstracelularnog matriksa; određeni poremećaj vezivnog tkiva (npr. glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, hipertenzivna nefropatija, lupus nefropatija ili nefritis, hepatitisom indukovana ciroza, bilijarna fibroza, skleroderma. plućna fibroza, postinfarktna srčana fibroza, fibroskleroza, kanceri vezivnog tkiva, fibroidi, fibromi, fibroadenomi ili fibrosarkomi); TGFP-indukovane metastaze tumorskih ćelija; kao i karcinomi (npr. karcinomi pluća, dojke, jetre, bilijarnog trakta, gastrointestinalnog trakta, glave i vrata, pankreasa, prostate, cerviksa, kao i multipli mijelom, melanom, gliom ili glioblastom).
Kao što se ovde koristi, pojam "alkil" grupa se odnosi na zasićene alifatične ugljovodonične grupe koje sadrže 1 - 8 (npr. 1 - 6 ili 1 - 4) atoma ugljenika. Alkil grupa može biti pravolančana ili razgranata. Primeri alkil grupe obuhvataju, bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, butil izobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, n-heptil i 2-etilheksil. Alkil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata, kao što su alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroarilalkoksi, amino, nitro, karboksi, cijano, halo, hidroksi, sulfo, tnerkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil karbonilamino, heterocikloalkil - alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, alkoksikarbonil ili alkilkarboniloksi.
Kao što se ovde koristi, pojam "alkenil" grupa se odnosi na alifatičnu grupu koja sadrži 2-8 (npr. 2 - 6 ili 2 - 4) ugljenikovih atoma i najmanje jednu dvostruku vezu. Kao i alkil grupa, alkenil grupa može biti pravolančana ili razgranata. Primeri alkenil grupe obuhvataju, bez ograničenja, alil, izoprenil, 2-butenil i 2-heksenil. Alkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jenim ili sa više supstituenata, kao što su alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroarilalkoksi, amino, nitro, karboksi, cijano, halo, hidroksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil. alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil - alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil - karbonilamino, heterocikloalk.il-alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, alkoksikarbonil ili alkilkarboniloksi.
Kao što se ovde koristi, pojam "alkinil" grupa se odnosi na alifatičnu grupu koja sadrži 2-8 (npr. 2 - 6 ili 2 - 4) ugljenikovih atoma i najmanje jednu trostruku vezu. Alkinil grupa može biti pravolančana ili razgranata. Primeri alkinil grupe obuhvataju, bez ograničenja, propargil i butinil. Alkinil grupa može biti opciono supstituisana sa jenim ili sa više supstituenata, kao što su alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroarilalkoksi, amino, nitro, karboksi, cijano, halo, hidroksi. sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, cikloalkil-alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, heterocikloalkil-karbonilamino, heterocikloalkil-alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino. urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, alkoksikarbonil ili alkilkarboniloksi.
Kao što se ovde koristi, pojam "amino" se odnosi na -NR' R , pri čemu R' i R su nezavisno vodonik, alkil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heteroaril ili heteroaralkil. Kada pojam "amino" ne označava terminainu grupu (npr. alkilkarbonilamino), predstavljen je kao -NR<X->. Rx ima isto značenje koje je definisano ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam "aril" grupa se odnosi na fenil, naftil ili sa benzenom fuzionisanu grupu koja poseduje 2 do 3 prstena. Na primer, sa benzenom fuzionisana grupa obuhvata fenil grupu koja je fuzionisana sa jednom ili sa dve C4.Skarbociklične grupe, npr. 1,2,3,4-tetrahidronaftil, indanil ili fluorofenil. Aril grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više supstituenata kao što su alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil, kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (heteroacikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, ■ aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil.
Kao što se ovde koristi, pojam "aralkil" grupa označava alkil grupu (npr. Cm alkil grupu) koja je supstituisana aril grupom. Pojmovi "alkil" i "aril" su definisani gore. Primer aralkil grupe je benzil grupa.
Kao što se ovde koristi, pojam "cikloalkil" grupa se odnosi na alifatični karbociklični prsten od 3 - 10 (npr. od 4 - 8) atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa obuhvataju ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, adamantil, norbornil, kubil, oktahidro - indenil, dekahidro - naftil, biciklo[3.2,l]oktil, biciklo[2,2.2]oktil, biciklo[3,3,l]nonil i biciklo[3,2,3]nonil. Kao što se ovde koristi, pojam "cikloalkenil" grupa se odnosi na ne-aromatični karbociklični prsten od 3 - 10 (npr od 4 - 8) atoma ugljenika sa jednom ili više dvostrukih veza. Primeri cikloalkenil grupa obuhvataju ciklopentenil, 1,4-cikloheksila-di-enil, cikloheptenil, ciklooktenil, heksahidro - indenil. oktahidro - naftil, biciklo[2,2,2]oktenil i biciklo[3.3,l]nonenil. Cikloalkil ili cikloalkenil grupa može biti opciono supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata kao što su alkil (uključujući karboksialkil. hidroksialkil i haloalkil, kao što je trirluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil.
Kao što se ovde koristi, pojam "heterocikloalkil" grupa se odnosi na tročlanu do desetočlanu (npr. četvoročlanu do osmočlanu) zasićenu prstenastu strukturu, u kojoj je jedan ili više atoma iz prstena heteroatom, npr. N, 0 ili S. Primeri heterocikloalkil grupe obuhvataju piperidinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril, dioksolanil, oksazolidinil, izooksazolidiml, morfolinil, oktahidro - benzofuril, oktahidro - hromenil, oktahidro - tiohromenil, oktahidro..- indolil, oktahidro - piridinil, dekahidro - hinolinil, oktahidro - benzo[b]tiofenil, 2-oksa-biciklo[2,2,2]oktil, l-aza-biciklo[2,2,2]oktil, 3-aza-biciklo[3,2,l]oktil i 2,6-dioksa-triciklo[3,3,l,0<3>'<7>]nonil. Kao što se ovde koristi, pojam "heterocikloalkenil" grupa se odnosi na tročlanu do desetočlanu (npr. četvoročlanu do osmočlanu) ne-aromatičnu prstenastu strukturu sa jednom ili sa više dvostrukih veza i u kojoj je jedan ili više atoma iz prstena heteroatom, npr. N, O ili S. Heterocikloalkil ili heterocikloalkenil grupa mogu biti opciono supstituisane sa jednim, ili sa više supstituenata kao što su alkil (uključujući karboksialk.il, hidroksialkil i haloalkil, kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil.
Kao što se ovde koristi, pojam "heteroaril" grupa se odnosi na monociklične, biciklične ili triciklične prstenaste strukture sa 5 do 15 atoma prstena, pri čemu je jedan ili više atoma heteroatom, npr. N, O ili S, i pri čemu je jedan ili više prstenova u bicikličnoj ili tricikličnoj prstenastoj strukturi aromatično. Neki primeri heteroaril grupe su piridil, furil, pirolil, tienil, tiazolil, oksazolil, imidazolil. indolil, tetrazolil, benzofuril, benzotiazolil, ksanten, tioksanten, fenotiazin, dihidroindol i benzo[l,3]dioksol. Heteroaril grupa je opciono supstituisana sa jednim ili sa više supstituenata kao što su alkil (uključujući karboksialkil, hidroksialkil i haloalkil, kao što je trifluorometil), alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, aril, heteroaril, alkoksi, cikloalkiloksi, heterocikloalkiloksi, ariloksi, heteroariloksi, aralkiloksi, heteroaralkiloksi, aroil, heteroaroil, amino, nitro, karboksi, alkoksikarbonil, alkilkarboniloksi, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, cikloalkilkarbonilamino, (cikloalkil)alkilkarbonilamino, arilkarbonilamino, aralkilkarbonilamino, (heterocikloalkil)karbonilamino, (heterocikloalkil)alkilkarbonilamino, heteroarilkarbonilamino, heteroaralkilkarbonilamino, cijano, halo, hidroksi, acil, merkapto, alkilsulfanil, sulfoksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, okso ili karbamoil. Kao što se ovde koristi, pojam "heteroaralkil" označava alkil grupu (npr. Cm alkil grupu) koja je supstituisana heteroaril grupom. Pojmovi "alkil" i "heteroaril" su definisani gore.
Kao što se ovde koristi, pojam "ciklična grupa" obuhvata cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril ili heteroaril grupu, pri čemu je svaki od tih pojmova definisan ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam "acil" grupa se odnosi na formil grupu ili alkil-C(=0)-, pri čemu je "alkil" definisan ranije. Acetil ili pivaloil su primeri acil grupa.
Kao što se ovde koristi, pojam "karbamoil" grupa se odnosi na grupu koja poseduje strukturu -0-CO-NR<x>R<Y>ili -NR<x>:CO-0-R<z>, pri čemu su R<x>i R<Y>definisane ranije, a R<z>može biti alkil, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroaralkil grupa.
Kao što se ovde koristi, pojmovi "karboksi" i "sulfo" grupa se odnose na -COOH i SO3H grupu, respektivno.
Kao što se ovde koristi, pojam "alkoksi" grupa se odnosi na alkil-O- grupu, pri čemu je pojam "alkil" definisan ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam "sulfoksi" se odnosi na -0-SO-R<x>ili -SO-0-R<x>, pri čemu Rx je definisana ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam "halogen" ili "halo" grupa se odnosi na fluor, hlor, brom ili jod.
Kao što se ovde koristi, pojam "sulfamoil" grupa se odnosi na strukturu -S(O)?-NRXRY ili -NR<x->S(0)2-R<Z>, pri čemu su R<x>, RY i R<z>definisane ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam "sulfamid" grupa se odnosi na strukturu -NR<X->S(0)2-NR<Y>R<Z>, pri čemu su R<x>, RN i R<z>definisane ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam "urea" grupa se odnosi na strukturu -MR^CO-NR"' Rz, a pojam "tiourea" grupa se odnosi na strukturu -NRx-CS-NR'1 Rz. R<x>, R^ i R<z>su definisane ranije.
Kao što se ovde koristi, pojam efikasna količina se definiše kao količina koja je potrebna za ispoljavanje terapijskog dejstva na pacijenta koji je pod tretmanom i tipično se određuje u odnosu na starosnu dob, površinu tela, telesnu masu i stanje pacijenta. Međusobni odnos doza za životinje i ljude (izraženu u miligramima po kvadratnom metru površine tela) je opisan u Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50 : 219 (1966). Površina tela može približno da se odredi iz visine i telesne mase pacijenta. Videti, na primer, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Kao što se ovde koristi, pojam "pacijent" se odnosi nekog sisara, uključujući čoveka.
Kao što se ovde koristi, pojam "antagonista" se odnosi na molekul koji se vezuje za receptor, ali ga ne aktivira. On se nadmeće sa endogenim ligandom (ligandima) ili supstratom
(supstratima) za vezno mesto (mesta) na receptom i tako inhibira sposobnost receptora da prenosi signal unutar ćelije kao odgovor na vezivanje endogenog Uganda.
Pošto su jedinjenja formule (I) antagonisti TGFp receptora tipa I (Alk 5) i/ili aktivinskog receptora tipa I (Alk 4), ova jedinjenja su korisna u inhibiranju posledica koje su izazvane prevođenjem TGFP i/ili aktivinskog signala, kao što su proizvodnja ekstracelularnog matriksa (npr. kolagena i fibronektina), diferencijacija stromalnih ćelija do miofibroblasta i stimulacija i migracija inflamatornih ćelija. Stoga, jedinjenja formule (I) inhibiraju patološke inflamatorne odgovore i odgovore vezivnog tkiva i poseduju terapijsku upotrebljivost pri lečenju i/ili sprečavanju nastanka poremećaja ili bolesti kod kojih je poželjno smanjenje aktivnosti TGFp i/ili aktivina (npr. kod različitih tipova fibroze ili progresivnih kancera). Dodatno, jedinjenja formule (I) su korisna za proučavanje i istraživanje uloge TGFp receptora
tipa I (Alk 5) i/ili aktivinskog receptora tipa (I) (Alk 4), kao što je njihova uloga u ćelijskim procesima, na primer, u prevođenju signala, proizvodnji ekstracelularnog matriksa, diferencijaciji stromalnh ćelija u miofibroblaste i stimulaciji i migraciji inflamatornih ćelija.
Ukoliko nije drugačije definisano, tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju
isto značenje koje je uobičajeno kod stručnjaka kojima je predmetni pronalazak i namenjen.Sve publikacije, patentne prijave, patenti i druge reference koji se ovde spominju u potpunosti su uključeni po referenci. Dodatno, materijali, postupci i primeri su isključivo ilustrativni i ni na koji način ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalska.
Druge karakteristike i prednosti predmetnog pronalaska će biti očigledni nakon iznošenja detaljnog opisa predmetnog pronlaska, kao i patentnih zahteva.
Detaljan opis pronalaska
Generalno, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I), koja pokazuju iznenađujuće visok afinitet za receptore tipa I TGFP porodice proteina, tj. za Alk 5 i Alk 4.
Sinteza jedinjenja formule ( I)
Jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju brojnim posznatim postupcima iz komercijalno dostupnih ili poznatih početnih materijala. U jednom od postupaka, jedinjenja formule (I), pri čemu A<1>je N, a A<2>je NH, ili A<1>je NH, a A<2>je N, se dobijaju postupkom prikazanom na Šemi la ili Šemi lb, koje su navedene ispod. Specifično, u Šemi la, opciono supstituisani 2-metilpiridin (II) se deprotonuje sa LDA pre nego što reaguje sa metoksi-metil amidom R'-supstituisane karboksilne kiseline (V), kako bi nastao R'-(6-metiIpiridil)-keton (III). R<1>je definisana gore. Videti Primer 3B ispod. Metoksi-metil-amid može da se dobije reakcijom odgovarajućeg acil hlorida ■ (tj. R'-CO-Cl) sa N,0-dimetilhidroksilamin hidrohloridom. Videti Primer 2 ispod. Zatim, R'-(6-metilpiridil)-keton (III) može da se tretira sa natrij um nitritom u sirćetnoj kiselini, kako bi se dobio a-keto-oksim (IV), koji može dalje da reaguje sa odgovarajuće supstituisanim (i opciono zaštićenim) aldehidom (VI) u prisustvu amonijum acetata, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I).
U drugom postupku, gore opisana jedinjenja formule (I) mogu da se dobiju postupkom prema Šemi lb prikazanoj ispod. Specifično, R'-supstituisani piridin-2-karbaldehid (Ha) prvo reaguje sa anilinom i difenil fosfitom, kako bi nastao odgovarajući N,P-acetal, koji može dalje da reaguje sa R<1->supstituisanim aldehidom, kako bi nastao (R'-metil)-piridil-keton (lila). Videti, na primer, Journet et al., Tetrahedron Lett. 39 : 1717 - 1720 (1998) i Primer 3C ispod. Tretiranjem (R'-metil)-piridil-ketona (lila) sa natrij um nitritom u sirćetnoj kiselini, dobija se a-keto-oksim (IVa), koji može dalje da reaguje sa odgovarajuće supstituisanim (i opciono zaštićenim) aldehidom (VI), kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), kao što je opisano na Šemi la gore.
Ukoliko se jedinjenje (VI) nalazi u zaštićenom obliku, mogu se primeniti odgovarajuća sredstva za deprotekciju, kako bi se dobilo željeno jedinjenje nakon reakcije jedinjenja (IV) ili (IVa) i jedinjenja (VI), čime se dobija jedinjenje formule (I). Videti, na primer, T. W. Green, Protective Groups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, Inc., Ne\v York (1981), radi informacija o odgovarajućim zaštitnim grupama.
Alternativno, jedinjenje formule (I) može da se dobije reakcijom intermedijera (IV) ili (IVa) sa aldehidom (VII), kako bi se dobio dalji intermedijer (VIII), koji potom može da reaguje sa jedinjenjem (IX), kako bi se dobilo jedinjenje formule (I). Treba pnmetiu da grupe Y' i Y" su prekursori Y. Videti Semu 2 ispod. Dodatno, željene supstitucije na R<a>mogu da se dobiju selekcijom, na primer, odgovarajućeg intermedijera jedinjenja (Ha). Videti, na primer, Primer 3A ispod.
U nekim rešenjima, grupa X ujedinjenju (VII)je heterocikloalkil koji sadrži azot (npr. piperidin). Atom azota iz prstena može biti zaštićen zaštitnom grupom za azot (npr. Cbz, Boe ili FMOC) pre reakcije sa jedinjenjem (IV) ili (IVa), a nakon toga deprotektovan (videti prvi korak u Šemi 3). kako bi se dobilo jedinjenje (VUIa). Ovo jedinjenje može dalje da reaguje sa različitim jedinjenjima (IX), kako bi se dobilo jedinjenje formule (I). Videti drugi korak u Šemi 3 ispod. Treba napomenuti da jedinjenje (VIII) ili jedinjenje (VUIa) takođe može biti jedinjenje formule (I).
Na sličan način, kada je grupa X u jedinjenju (VII) cikloalkil (npr. ciklopentil, cikloheksil ili btciklo[2,2,2]oktan), ona može biti dalje funkcionalizovana, kako bi se dobilo jedinjenje formule (I), kao stoje prikazano na Šemama 4, 5a, 5b i 5c ispod.
Jedinjenja formule (I) kod kojih A<1>je N, a A2 je NR<b>(ili A<1>je NR<b>, a A<2>je N) mogu da se dobiju poznatim postupcima. Na primer, jedinjenja formule (I) sa nesupstituisanim imidazolilskim prstenom mogu da se tretiraju sa R<b>I i CsCCbkako bi se dobilo jedinjenje formule (I) sa supstituisanim imidazolilskim prstenom. Videti, na primer, Liverton, et al., J. Med. Chem. 42:2180 - 2190 (1999).
Jedinjenja formule (I)) kod kojih A<1>je 0, a A2 je NH (ili A<1>je NH, a A2 je 0) mogu da se dobiju poznatim postupcima. Jedan od ovih postupaka koristi iste intermedijere (III) ili (lila) kao što je opisano gore. Videti, na primer, Revesz et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10 : 1261 - 1264 (2000) i Šemu 6 ispod.
Kao što je dobro poznato hemičaru, željene supstitucije mogu da se izvedu na 2-piridil prstenu u poslednjem koraku sinteze. Videti, npr., Primer 24 ispod.
Upotrebe jedinjenja formule ( I)
Kao što je ranije pomenuto, hiperaktivnost signalnog puta TGFp1 porodice proteina može da dovede do prekomemog odlaganja ekstracelularnog matriksa i pojačanih inflamatornih odgovora, koji zatim mogu da dovedu do fibroze u tkivima i organima (npr. plućima, bubregu i jetri) i konačno do otkazivanja funkcije organa. Videti, na primer, Border, W. A. & Ruoslahti E., J. Clin. Invest. 90 : 1 - 7 (1992) i Border, W. A. & Noble, N. A., N. Engl. J. Med. 331 : 1286 - 1292 (1994). Studije su pokazale da su ekspresija iRNK TGFp i/ili aktivina kao i nivo TGFp i/ili aktivina povišeni kod pacijenata koji pate od različitih poremećaja vezivnog tkiva, npr. fibroze bubrega, alkoholom indukovane i autoimune fibroze jetre, mijelofibroze, bleomicinom indukovane finroze plića i idiopatske plućne fibroze.
Stoga, jedinjenja formule (I), koja su antagonisti A15 i/ili Alk 4 receptora tipa I TGFP porodice proteina, i koja inhibiraju signalni put TGFP i/ili aktivina, korisna su u lečenju i/ili sprečavanju nastanka poremećaja vezivnog tkiva ili bolesti kod kojih su prisutni povišeni nivoi aktivnosti TGFP i/ili aktivina. Kao što je ovde navedeno, pomenuto jedinjenje inhibira signalni put TGFp porodice proteina onda kada se veže (npr. sa vrednošću IC50 manjom od 10 uM; konkretno, manjom od 1 uM; na primer, manjom od 5 nM) za receptor koji pripada tom signalnom putu (npr. Alk 5 i/ili Alk 4), i tako se nadmeće sa endogenim Ugandom (ligandima) ili supstratom (supstratima) za vezno mesto (mesta) na receptom i tako smanjuje sposobnost receptora da prevede intracelularni signal kao odgovor na vezivanje endogenog Uganda ili supstrata. Napred navedeni poremećaji ili oboljenja obuhvataju svako stanje (a) koje se karakteriše prisustvom abnormalno visokim nivoom TGFp i/ili aktivina; i/ili (b) prekomernim nakupljanjem ekstracelularnog matriksa; i/ili (c) povećanjem broja i sintetske aktivnosti miofibroblasta. Ovi poremećaji obuhvataju, bez ograničenja, stanja fibroze, kao što je skleroderma, idiopatska plućna fibroza, glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, lupus nefritis, nefropatija indukovana hipertenzijom, stvaranje ožiljka na oku ili rožnjači, hepatična ili bilijarna fibroza, akutna ozleda pluća, plućna fibroza, postinfarktna srčana fibroza, fibroskleroza, kanceri vezivnog tkiva, fibroidi, fibromi, fibroadenomi ili fibrosarkomi. Drugi poremećaji vezivnog tkiva kod kojih preventivni tretman jedinjenjima formule (I) može da bude terapisjki koristan obuhvataju fibrozu indukovanu radijacionom terapijom, fibrozu indukovanu hemoterapijom, kao i hirurgijom izazvano ožiljavanje, uključujući hirurške adhezije, laminektomiju i koronarne restenoze.
Povećana aktivnost TGFp se takođe nalazi kod pacijenata sa progresivnim kancerima. Studije pokazuju da u kasnim stadijumima različitih kancera, i tumorske i stromalne ćelije u tumoru generalno prekomerno eksprimiraju TGFp. Ovo vodi stimulacji angiogeneze i ćelijske pokretljivosti, supresiji imunog sistema i povećanoj interakciji tumorskih ćelija sa ekstracelularnim matriksom. Videti, na primer, Hojo, M. et al., Nature 397 : 530 - 534 (1999). Kao rezultat ovoga, tumorske ćelije postaju invazivnije i metastaziraju u udaljene organe. Videti, Maehara, Y. et al., J. Clin. Oncol. 17 : 607 - 614 (1999) i Picon, A. et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev, 7 : 497 - 504 (1998). Stoga, jedinjenja formule (I), koja su antagonisti TGFP receptora tipa I i koja inhibiraju TGFp signalne puteve, takođe su korisna u lečenju i/ili sprečavanju nastanka zadnjih stadijuma različitih kancera koji prekomerno eksprimiraju TGFp. U pomenute kancere spadaju karcinomi pluća, dojke, jetre, žučnih puteva, gastrointestinalnog trakta, glave i vrata, pankreasa, prostate, cerviksa, kao i multipli mijelom, melanom, gliom i glioblastom.
Važno je napomenuti da usled hronične, a u nekim slučajevima i lokalne prirode poremećaja ili bolesti kod kojih postoji prekometna ekspresija TGFp i/ili aktivina (npr. fibroza ili kanceri), tretmani malim molekulima (kao što je tretman koji je opisan u predmetnom pronalasku) su poželjni za dugotrajni tretman.
Ne samo da su jedinjenja formule (I) korisna u lečenju poremećaja ili oboljenja kod kojih postoji povećanje aktivnosti TGFP i/ili aktivina, već ova jedinjenja mogu da se koriste za sprečavanje nastanka istih ovih poremećaja ili bolesti. Poznato je daje polimorfizam koji vodi povećanoj proizvodnji TGFp i/ili aktivina povezan sa fibrozom i hipertenzijom. Zaista, visoki nivoi TGFp koreliraju sa razvojem fibroze kod pacijenata sa kancerom dojke koji su primili radijacionu terapiju, kod pacijenata sa hroničnom bolešću presadak - protiv - domaćina, idiopatskim intersticijalnim pneumonitisom, veno - okluzivnom bolešću kod recipijenata presatka i peritonealnom fibrozom kod pacijenata koji se kontinuirano podvrgavaju ambulantnoj peritonealnoj dijalizi. Stoga, nivoi TGFp i/ili aktivina u serumu i iRNK TGFP i/ili aktivina u tkivu, mogu da se mere i koriste kao dijagnostički i prognostički markeri za poremećaje ili oboljenja kod kojih postoji prekomerna ekspresija TGFP i/ili aktivina, a polimorfizam gena za TGFP koji određuje proizvodnju TGFp i/ili aktivina takođe može da se koristi za predviđanjepodložnosti poremećaju ili bolesti. Videti, na primer, Blobe, G. C. et al., N. Engl. J. Med. 342 : 1350 - 1358 (2000); Matsuse, T. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 13 : 17 - 24 (1995); Inoue, S. et al.,. Biochem. Biophvs. Res. Comm. 205 : 441 - 448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148 : 707 - 713 (1996); De Bleser et al.,
Hepatology 26 : 905 - 912 (1997); Pawlowski, J. E. et al., J. Clin. Invest. 100 : 639 - 648
(1997); Sugivama, M. et al., Gastroenterology 114 : 550 - 558 (1998).
Primena jedinjenja formule ( I)
Kao što je gore definisano, efikasna količina jeste količina koja je ptrebna za ispoljavanje terapijskog dejstva kod pacijenta koji se tretira. Za jedinjenje formule (I), efikasna količina može da varira, na primer, od oko 1 mg/kg do oko 150 mg/kg (npr. od oko 1 mg/kg do oko 100 mg/kg). Efikasne doze takođe variraju, kao što je poznato stručnjacima, u zavisnosti od puta primene, korišćenja ekscipijenta i mogućnosti istovremen upotrebe drugih terapijskih tretmana, uključujući upotrebu drugih terapijeskih sredstava i/ili radijacione terapije.
Jedinjenja formule (I) mogu da se primene na bilo koji način koji je pogodan za primenu farmaceutskih preparata, uključujući, bez ograničenja, oblik pilula, tableta, kapsula, aerosola, supozitorija, tečnih formulacija za oralnu upotrebu ili injektiranje ili za upotrebu u obliku kapi za oči ili uši, oblik dodataka hrani i topijskih preparata. Farmaceutski prihvatljivi preparati obuhvataju vodene rastvore aktivnog sredstva, u izotoničnom fiziološkom rastvoru, 5% glukozi ili u nekom drugom dobro poznatom farmaceutski prihvatljivom ekscipijentu. Solubilizirajuća sredstva kao što su ciklodekstrini i druga sredstva su dobro poznata stručnjacima i mogu se upotrebiti kao farmaceutski ekscipijenti za dopremanje terapijskih jedinjenja. Sto se tiče puta primene, preparati se mogu primeniti oralno, intranazalno, transdermalno, intradermalno, vaginalno, intra-auralno, intraokularno, bukalno, rektalno, transmukozno ili putem inhalacije, implantacije (npr. hirurški) ili intravenski. Preparati mogu da se primene kod životinje (npr. kod sisara kao što je čovek, kod ne-humanih primata, konja, psa, krave, svinje, ovce, koze, mačke, miša, pacova, zamorca, zeca, hrčka, skočimiša ili lasice, ili kod ptice ili reptila, kao što je gušter).
Opciono, jedinjenja formule (I) mogu da se primene zajedno sa jednim ili sa više drugih sredstava koja inhibiraju TGFp signalni put ili koja leče odgovarajuće patološke poremećaje (npr. fibrozu ili progresivne kancere) i koji koriste drugačije mehanizme dejstva. Primeri ovih sredstava obuhvataju inhibitor angiotenzin - konvertujućeg enzima, nesteroidna i steroidna anti-inflamatorna sredstva, kao i sredstva koja antagonizuju vezivanje Uganda ili aktivaciju TGFp receptora, kao što su npr. anti-TGFp antitela, anti-TGFp receptor antitela ili antagonisti TGFp receptora tipa II.
Predmetni pronalazak će dalje biti opisan u primerima koji slede, koji ne ograničavaju obim zaštite predmetnog pronalaska.
Sinteza intermedijera (Ha), (III), (lila), (IV), (V) i (VII) je opisana u Primerima 1 - 4 koji slede.
Primeri
Primer 1: Benzil estar (4-formil-cikloheksil)-karbaminske kiseline(VII)
Sinteza naznačenog jedinjenja je opisana u odeljcima (a) - (c) ispod.
(a)4-Benziloksikarbonilamino-cikloheksankarboksilna kiselina
Benzil hloroformat (2,2, ml, 15,4 mmol) je dodat u rastvor 4-amino-cikloheksankarboksilne kiseline (2 g, 14,0 mmol) u smeši 1,4-dioksana (5 ml) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (5 ml). Smeša je mešana na 0 °C tokom 3 časa. Dioksan je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Etil acetat je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida i vodom. Etil acetatni rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno 2,3 g (59%) 4-benziloksikarbonilamino-cikloheksankarboksilne kiseline u vidu žutog ulja. MS (ESP-) m/z 276,39 (M - 1). 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,34 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 2,24 (m, IH), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,44 (m, 3H), 0,97 (m, 2H).
(b)Benzil estar (4-(metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil)-karbaminske kiseline
Oksalil hlorid (0,796 ml, 9,1 mmol) ' je polako dodat u rastvor 4-benziloksikarbonilamino-cikloheksankarboksilne kiseline (2,3 g, 8,3 mmol) u dihlorometanu (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. u atmosferi azota tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. U reakcionu smešu je dodat N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (0,971 g, 9,96 mmol) u anhidrovanom piridinu (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa. Rstvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između etil acetata i - vode. Etil acetatni rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno 1,0 g (38%) benzil estra (4-(metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil)-karbaminske kiseline u vidu žutog ulja. 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,36 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 3,88 (m, IH), 3,70 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,76 (m, IH), 1,86 (m, 2H), 1,66 (m, 6H).
(c)Benzil estar (4-formil-cikloheksil)-karbaminske kiseline
Diizobutilaluminijum hidrid (1,0 M, 6,24 ml, 6,24 mmol) je polako dodat u rastvor benzil estra (4-(metoksi-metil-karbamoil)-cikloheksil)-karbaminske kiseline (1,0 g, 3,12 mmol) u anhidrovanom THF (20 ml) na -78 °C. Smeša je mešana tokom 1 časa na temp. od - 78 °C. Na temp. od 0 °C dodata je voda (2 ml). Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Etil acetat je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno 0,60 g (74%) benzil estra (4-formil-cikloheksil)-karbaminske kiseline u vidu žutog ulja.<!>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9,66 (s, IH). 7,36 (5H), 3,63 (m, IH), 2,38 (m, IH), 1,77 (m, 4H), 1,18 (m, 4H).
Primer 2: Metoksi-meril-amid benzo[l,3]dioksoI-5-karboksilne kiseline(V)
Natrijum hidroksid (12,0 g, 300 mmol) u vodi (15 ml) je polako dodat u rastvor piperonil hlorida (5,55 g, 30 mmol) i N,0-dimetilhidroksilamin hidrohlorida (3,53 g, 36 mmol) u acetonitrilu (200 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 0,5 časova. Acetonitril je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je podeljen između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Hromatografijom na silika gelu uz eluiranje smešom etil acetata i heksana (30 : 70) dobijeno je 5,5 g (88%) željenog jedinjenja u vidu žutog ulja. MS (ES<+>) m/z 210,1 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,34 (m, IH), 7,26 (d, IH, J - 1,3 Hz), 6,86 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,38 (s, 3H).
Primer 3A: 6-Ciklopropil-piridin-2-karbaIdehid (Ha)
Sinteza naznačenog jedinjenja je opisana u odeljcima (a) - (c) ispod.
(a)2-Bromo-6[l,3]dioksolan-2-il-piridin
Smeša 6-bromo-piridin-2-karbaldehida (2,0 g, 10,75 mmol), etilen glikola (3 ml, 53,75 mmol) i karalitičke količine TsOH u toluenu (50 ml) je zagrevana do temp. refluksa sa Dean-Stark aparatusom tokom 1,5 časova, a potom je ohlađena do sobne temp. i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela sa 2% EtOAc u CHiCE, čime je dobijen 2-bromo-6[l,3]dioksolan-2-il-piridin u vidu bezbojne tečnosti (1,97 g, 80%).
(b)2-Ciklopropil-6-[l,3]dioksolan-2-il-piridin
U rastvor ZnCU u THF (0,5 M, 25 ml) ukapavanjem je dodat rastvor ciklopropilmagnezijum bromida (0.5 M, 25 ml) na temp. od -78 °C u atmosferi azota. Reakciona smeša je zagrejana do sobne temp. i mešana tokom 1 časa. Gore navedena smeša je zatim prebačena u zapečaćeni reakcioni sud sa 2-bromo-6[l,3]dioksolan-2-il-piridinom (1,9 g, 8,25 mmol. videti odeljak (a) izand) i Pd(PPh3)4(0,4 g, 0,35 mmol). TLC je pokazala stvaranje proizvoda u višku i nešto početnih materijala. Smeša je potom zagrejava na temp. od 120 °C tokom 2 časa i ohlađena je do sobne temp. a zatim je obrađena sa EtOAc i zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i isušena je preko MgS04. Ostatak je koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela sa 5% EtOAc u CH2CI2, čime je dobijen 2-ciklopropil-6-[l,3]dioksolan-2-il-piridin u vidu svetio žute tečnosti (0,96 g, 61%).
(c)6-Ciklopropil-piridin-2-karbaldehid
Smeša 2-ciklopropil-6-[l,3]dioksolan-2-il-piridina (0,9 g, videti odeljak (b) gore) i katalitičke količine TsOH hidrata u smeši acetona (10 ml) i vode (2 ml) je zagrevana na temp. refluksa tokom noći, sve dok TLC nije pokazala daje većina početnih materijala potrošena. Zatim je ohlađena do sobne temp. i koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dietil etru i ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata, a zatim vodom, a potom je isušen preko MgS04i koncentrovan. Koncentrat je prečišćen na koloni silika gela sa 100% CH2C12, čime je dobijen 6-ciklopropil-piridin-2-karbaldehid u vidu svetle tečnosti (0,65 g, 94%). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 9,90 (s, IH), 7,58 (m, 2H), 7.23 (m, IH), 2,01 (m, IH). 1,02 - 0.92 (m. 4H).
Naznečeno jedinjenje je prevedeno u odgovarajući N,P-acetal radi dobijanja ketona prema Šemi lb iznad.
Primer 3B: l-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanon (III)
n-Butillitijum (2,5 M u heksanima, 13,8 ml, 34,4 mmol) je polako dodat u rastvor diizopropilamina (4,53 ml, 32,3 mmol) u anhidrovanom THF (50 ml) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 0,1 časova, smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C. Mešanje je nastavljeno tokom 0,5 časova. Smeša je potom ohlađena do -78 °C, nakon čega je polako dodat 2,6-lutidin (3,76 ml, 21,3 mmol). Smeša je ostavljena da se zagreje do 0 °C i mešana je tokom 0,5 časova. Zatim je ohlađena do -78 °C uz polagano dodavanje metoksi-metil-amida benzo[l,3]dioksol-5-karboksilne kiseline (4,5 g, 21,5 mmol; videti Primer 2 iznad) u anhidrovanom THF (10 ml). Smeša je mešana na 78 °C tokom 0,5 časova, pa na 0 °C tokom 0,5 časova, pa na sobnoj temp. tokom 2 časa. Zatim je reakcija prekinuta dodavanjem vodenog rastvora amonijum hlorida, nakon čega je reakciona smeša ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Nakon prečišćavanja hroamtografijom na koloni silika gela (uz eluiranje smešom etil acetat i heksana (2 : 8)), dobijeno je 4,8 g (87%) 1-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 256,1 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,56 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,39 (dd, IH, J = 1,8 Hz, 8,3 Hz), 7,30 (dd, IH, J = 0,5 Hz, 1,8 Hz), 6,93 (m, IH), 6,83 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Primer 3C: l-(6-Metil-piridin-2-il)-2-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-etanon (lila)
Sinteza naznačenog jedinjenja je opisana u odeljcima (a) i (b) ispod.
(a)[l,2,4]Triazolo[l,5-a]piridin-6-karbaldehid
U rastvor 6-jodo-[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridina (5,0 g, 10 mmol; dobijen iz 2-amino-5-jodopiridina (Aldrich - Sigma, St. Louis, MO) prema WO 01/62756) u anhidrovanom THF (300 ml) na 0 °C polako je dodat rastvor izopropilmagnezijum bromida u THF (1 M, 31 ml, 31 mmol). Dobijena mlečna suspenzija je mešana na 0 °C. Nakon 1 časa. u suspenziju je dodat DMF (6 ml, 50 mmol) na 0 °C, pa je suspenzija ostavljena da se zagreje do sbone temp. i dodatno je mešana tokom 4 časa. Zatim je dodato 100 ml vode na sobnoj temp. i mešanje je nastavljeno tokom 1 čaa. Dobijena smeša je ekstrahovana dietiletrom i isprana je zasićenim vodenim rastvorom natrijum karbonata. Ekstrakti su isušeni preko MgS04i koncentrovani. Ostatak je prečišćen na kratkom jastučetu silika gela sa EtOAc, čime je dobijen [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-karbaldehid u vidu svetio žute čvrste supstance (3 g, 100%). ESP" m/e 148,0. !H NMR (300 MHz, CDC13) 5 10,03 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8,49 (s, 1H), 8,02 (d, IH), 7,82 (d, IH).
(b) l-(6-Metil-piridin-2-il)-2-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-etanon
U rastvor [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-karbaldehida (3 g, 20 mmol; videti odeljak (a) iznad) i difenil estra [(6-metil-piridin-2-il)-fenilamino-metil]-fosfmske kiseline (8,8 g, 20 mmol; dobijen iz 6-metil-pindin-2-karboksaldehida (Aldrich - Sigma, St. Louis, MO) prema postupku opisanom u Tetrahedron Lett. 39 : 1717 - 1720 (1998)) u smeši THF (40 ml) i iPrOH (10 ml) dodat je CS2CO3(8,6 g, 26 mmol), pa je smeša mešana na sobnoj temp. tokom noći. Rastvor 3 N HC1 (30 ml) je ukapavanjem dodat u gore navedenu smešu, pa je sve mešano tokom 1 časa. Zatim je reakciona smeša razblažena sa MTBE (metil t-butil etrom) i ekstrahovana sa 1 N HC1 dva puta. Vodeni ekstrakti su neutralizovani sa 50% KOH do postizanja pH vrednosti od 7 - 8 i stvaranja taloga. Talog je prikupljen, ispran vodom i isušen, čime je dobijen l-(6-metil-piridin-2-il)-2-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-etanon (2,9 g) u vidu beličaste čvrste supstance. Filtrati su ekstrahovani sa EtOAc i isušeni preko MgS04 i koncentrovani. Ostatak je rekristalizovan sa iPrOH/H20, da bi se dobio proizvod koji je poželjniji (0,6 g). ESP<+>m/e 253. 'H NMR (300 MHz, CDCh) 5 8,6 (s, IH), 7,87 (d, IH), 7,72 (t, IH), 7,70 (d, IH), 7,53 (dd, IH), 7,36 (d, IH), 4,61 (s, 2H), 2,66 (s, 3H).
Primer 4: l-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksim (IV)
Natrijum nitrit (0,405 g, 5,88 mmol) je dodat u rastvor l-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etanona (1,0 g, 3,92 mmol; videti Primer 3B iznad) u smeši HOAc, THF i vode (6:4: 1, 22 ml) . Smeša je mešana na 0 °C tokom 1 časa, a potom na sobnoj temp tokom 1 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Ostatak je rastvoren u vodi, pa je dodat NaOH (3N), dok pH vrednost nije porasla na više od 8. Vodeni rastvor je zatim ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno 0,90 g (81%) l-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksima u vidu žute pene. MS (ESP<r>) m/z 285,1 (M + 1). 'H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7,49 (m, 4H), 7,09 (d, 1 H. J = 7,5 Hz), 6,81 (d, IH, J = 7,8 Hz), 6,04 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
Sinteza ilustrativnih jedinjenja formule (I) je opisana u Primerima 5 - 24 ispod.
Primer 5: Benzil estar 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline
4-Formil-N-Cbz-piperidin (0,297 g, 1,2 mmol) je dodat u rastvor l-benzo[l,3Jdioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksima (0,280 g, 1,0 mmol, videti Primer 4) i amonijum acetata (1,54 g, 20,0 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 ml). Smeša je potom refluktovana tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Reakcija je potom zaustavljena smešom amonijaka i leda. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode, dobijeno je 0,12 g (23%) hidroksiimidazola u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 513,2 (M+ 1).
Gore navedeni hidroksiimidazol (0,50 g, 0,98 mmol) je dodat u rastvor TiCVHCl (10%, 5 ml) i metanola (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Smeša amonijaka i vode je dodata radi obustavljanja reakcije. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,16 g (33%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z.497,3 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,71 (t. IH, J = 7,8 Hz), 7.35 (m, 6H), 7,26 (d, IH, J = 7,8 Hz), 7,01 (m, 3H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,36 (m, IH), 3,03 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
Primer 6: Benzil estar 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline
Benzil estar 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-l-hidroksi-5-piridin-2-il-lEl-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline (0,9 g, 1,8 mmol), koji je dobijen sa 4-formil-N-Cbz-piperidinom i l-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksimom na sličan način koji je opisan u Primeru 5, dodat je u rastvor TiC^/HCl (10%, 15 ml) i metanola (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Smeša amonijaka i vode je dodata radi obustavljanja reakcije. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje smešom metanola i dihlorometana (5 : 95) je dobijeno 0,52 g (60%) željenog jedinjenja u vidu žute pene. MS (ESP<+>) m/z 483,02 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,50 (m, IH), 7,50 (m, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,09 (m, 3H), 6,85 (d, IH, J = 7,9 Hz), 6,00 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,00 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,81 (m, 2H).
Primer 7: Benzil estar 3-[4-benzo[l,31dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline
Benzil estar 3-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-1 -hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline (0,50 g, 0,98 mmol), koji je dobijen sa 3-forrnil-N-Cbz-piperidinom i l-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksimom na sličan način koji je opisan u Primeru 5, dodat je u rastvor TiCU/HCl (10%, 5 ml) i metanola (20 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Smeša amonijaka i vode je dodata radi obustavljanja reakcije. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, fdtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0.15 g (30%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP") m/z 497,2 (M + 1).<!>H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,78 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,34 (m, 7H), 7,01 (m, 3H), 6,08 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,41 (m, IH), 4,25 (m, IH), 3,22 (m, 2H), 3,10 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 2,26 (m, IH), 1,92 (m, 2H), 1,64 (m, IH).
Primer 8: Benzil estar 3-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-pirolidin-l-karboksilne kiseline
Benzil estar 3-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-1 -hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-pirolidin-l-karboksilne kiseline (0,180 g, 0,361 mmol), koji je dobijen sa 3-formil-N-Cbz-pirolidinom i 1 -benzo[ 1,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-1,2-dion 2-oksimom na sličan način koji je opisan u Primeru 5, dodat je u rastvor T1CI3/HCI (10%>, 2 ml) i metanola (10 ml). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Smeša amonijaka i vode je dodata radi obustavljanja reakcije. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, fdtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,03 g (17%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<1>") m/z 483,14 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,84 (t, IH, J = 8,0 Hz), 7,37 (m, 7H), 7,01 (m, 3H), 6,07 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,01 (m, IH), 3,83 (m, IH), 3,74 (m, IH), 3,55 (m, IH), 2,68 (m, IH), 2,36 (m, IH).
Primer 9: 2-(5-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-6-metil-piridin
U rastvor benzil estra 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline (0,100 g, 0,20 mmol; videti Primer 5) u metanolu (5 ml) je dodat paladijum na aktivnom uglju (0,010 g). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 4 časa. Smeša je potom filtrirana i koncentrovana, čime je dobijeno 0,070 g (97%) željenog jedinjenja u vidu žutog ulja. MS (ESP<+>) m/z 363,2 (M + 1).
'H NMR (300 MHz, CDC13) 8 7,41 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,29 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,10 (m, 2H), 6,92 (d, IH, 7,5 Hz), 6,83 (m, IH), 5,98 (s, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,95 (m, IH), 2,73 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
Primer 10: 2-[5-Benzo[l,31dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin
a-Toluensulfonil hlorid (0,032 g, 0,17 mmol) i diizopropiletilamm (0,036 ml, 0,21 mmol) su dodati u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-6-metil-piridina (0,050 g, 0,14 mmol; videti Primer 9) u anhidrovanom THF (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 1 ml DMSO. DMSO rastvor je filtriran i injektovan na aparat za preparativnu F1PLC. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,005 g (7%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP") m/z 517,2 (M + 1). 'HNMR (400 MHz. metanol-d4) 8 7,73 (t, IH, J = 7.7 Hz), 7,42 (m. 5H), 7,33 (d, IH, J = 7,3), 7,27 (d, IH, J = 7,3 Hz), 6,07 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,19 (m, IH), 2,85 (m. 2H), 2,66 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Primer11:2-[5-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin
u-Toluensulfonil hlorid (0,023 g, 0,12 mmol) i diizopropiletilamin (0,026 ml, 0,15 mmol) su dodati u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridina (0,035 g, 0,10 mmol u 3 ml anhidrovanog THF), koji je dobijen iz benzil estra 4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridm-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline, na sličan način koji je opisan u Primeru 9. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 1 ml DMSO. DMSO rastvor je filtriran i injektovan na aparat za preparativnu HPLC. Prečišćavanjem sa
HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,005 g (10%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP") m/z 503,1 (M n- 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 8,67 (m, IH), 7,82 (m, IH), 7,42 (m, 7H), 7,02 (m, 3H), 6,07 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,17 (m, IH), 2,85 (m, IH), 2,10 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Primer12:2-[5-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-
ilj-piridin
Metansulfonil hlorid (0,009 g, 0,12 mmol) i diizopropiletilamin (0.026 ml, 0,15 mmol) su dodati u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridina (0,035 g, 0,10 mmol; dobijen kao što je opisano u Primeru 1 1) u anhidrovanom THF(3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 1 ml DMSO. DMSO rastvor je Filtriran i injektovan na aparat za preparativnu HPLC. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,012 g (28%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP^) m/z 427,1 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,65 (m, IH), 7,83 (m, IH), 7.56 (m, IH), 7.45 (m, IH), 7,03 (dd, IH, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 6,97 (d. IH, J = 1,8 Hz), 6,88 (d. IH, d - 8.1 Hz). 6.05 (s. 2H), 3.91 (m, 2H), 3,47 (m, IH), 2,89 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,11 (m, 2H).
Primer 13: 2-[5-Benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-
il]-6-metil-piridin
Metansulfonil hlorid (0,009 g, 0,12 mmol) i diizopropiletilamin (0,026 ml, 0,15 mmol) su dodati u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazoI-4-iI)-6-metiI-piridina (0,036 g, 0,10 mmol; videti Primer 9) u anhidrovanom THF (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 1 ml DMSO. DMSO rastvor je filtriran i injektovan na aparat za preparativnu HPLC. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,011 g (25%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 441,2 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,74 (t, IH, J = 7,9 Hz), 7,34 (m, IH), 7,28
(m, IH), 7,03 (m, 3H), 6,08 (s, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,25 (m, IH), 2,94 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Primer 14: 2-HIoro-benzil estar 4-(4-benzo[l,31dioksol-5-il-5-piridin-2-iI-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline
2-Hlorobenzil hloroformat (0,011 ml, 0,070 mmol) je dodat u rastvor 2-(5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridina (0,021 g, 0.059 mmol; dobijen kao što je opisano u Primeru 11) u smeši THF (3 ml) i 2 M vodenog rastvora natrijum bikarbonata (0,3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,026 g (70%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 517,03 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,60 (m, IH), 7,81 (m, IH), 7,60 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,39 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,07 (dd, IH, J = 8,1, 1,8 Hz), 6,99 (d, IH, J = 1,8 Hz), 6,90 (d, IH, J = 8,1 Hz), 6,05 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,48 (m, III), 2,98 (m, 2FI), 2.17 (m, 2H), 1,86 (m, 2H).
Primer 15: 2,4-dihloro-benzilamid 4-(4-benzo[l,3]dioksoI-5-iI-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperiđin-l-karboksilne kiseline
2,3-Dihlorobenzilizocijanat (0,009 ml, 0,07 mmol) je dodat u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridina (0,021 g, 0,059 mmol; dobijen kao što je opisano u Primeru 11) i diizopropiletilamina (0,031 ml, 0,177 mmol) u anhidrovanom THF (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 Časa i podeljena između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,016 g (41%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 550,2 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,58 (m, IH), 7,80 (m, IH), 7,56 (d, IH, J = 8,2 Hz), 7,39 (m, IH), 7,32 (d, IH, J = 2,1 Hz), 7,25 (d, IH, J - 8,2 Hz), 7,14 (dd, IH, J = 8.2, 2,0 Hz), 7,03 (dd, IH, J = 8,1, 1.8 Hz), 6.95 (d.
IH, J = 1,6 Hz), 6,87 (d, IH, J = 8,0 Hz), 6,04 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,48 (m, IH), 2,99 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Primer 16: l-[4-(4-Benzo[l,3]dioksol-5-iI-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-ilj-etanon
Anhidrid sirćetne kiseline (0,011 ml, 0,12 mmol) je dodat u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridina (0,035 g, 0,10 mmol; dobijen kao što je opisano u Primer 11) i diizopropiletilamina (0,021 ml, 0,12 mmol) u anhidrovanom THF(3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova i podeljena je između etil acetata i vode. Organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,010 g (26%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 391,2 (M + 1).<!>H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 8,59 (m, IH), 7,73 (m, IH), 7,34 (m, 2H), 6,94 (m, 3H), 5,98 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 4,60 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,28 (m, 3H), 2,69 (m, 2H).
Primer 17: 2-[5-Benzo[l,3]dioksoI-5-iI-2-(l-furan-2-il-metil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-ilj-piridin
Natrijum triacetoksiborohidrid (0,030 g, 0,14 mmol) je dodat u rastvor 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridina (0,035 g, 0,10 mmol; dobijen kao što je opisano u Primeru 11) i furan-2-karbaldehida (0,0083 ml, 0,10 mmol) u dihlorometanu (5 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 18 časa, pa je filtrirana i koncentrovana. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode dobijeno je 0,010 g (23%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 429.1 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,67 (m, IH), 7,87 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,73 (d, IH, J - 3,2 Hz), 6,60 (m, IH), 6,12 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,26 (m, IH), 3,11 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,06 (m, 2H).
Primer 18: Benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il|-cikJoheksiI}-karbaminske kiseline
Benzil estar (4-formil-cikloheksil)-karbaminske kiseline (0,133 g, 0,507 mmol; videti Primer 1 izbad) je dodat u rastvor l-benzo[l,3]dioksol-5-iL2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksima (0,120 g, 0,422 mmol; videti Primer 4) i amonijum acetata (0,651 g, 8,44 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mj). Smeša je refluktovana tokom 2 časa, pa je rastvarač uklonjen pod smanjenim pritiskom. Reakcija je potom obustavljena dodavanjem smeše amonijaka i leda. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0.035 g (16%) hidroksiimidazola u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP") m/z 527,2 (M + 1).
Gore navedeni hidroksiimidazol (0,100 g, 0,190 mmol) je dodat u rastvor TiC^/HCl (10%, 2 ml) i metanola. Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Reakcija je obustavljena dodavanjem smeše amonijaka i leda. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,015 g (15%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP") m/z 511,2 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) S 7,68 (m, IH), 7,33 (m, 6H), 7,22 (m, IH), 7,01 (m, 3H), 6,07 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3,52 (m, IH), 3,09 (m, IH), 2,66 (s, 3H), 2,16 (m, 3H), 1,98 (m, IH), 1,83 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Primer 19: 4-[4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metiI-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilamin
Paladijum na aktivnom uglju (0,017 g) je dodat u rastvor benzil estra {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-karbaminske
kiseline (videti Primer 18; 0,370 g, 0,725 mmol) u metanolu (5 ml). Reakciona smeša je mešana u atmosferi vodonika tokom 4 časa. Smeša je zatim filtrirana i koncentrovana čime je dobijeno 0,250 g (92%) željenog jedinjenja u vidu žutog ulja. MS (ESP<+>) m/z 377,2 (M + 1).
'H NMR (300 MHz, metanol-d4) 6 7,80 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,36 (m, 2H), 7,01 (m, 3H), 6,07 (s. 2H), 3,47 (m, IH), 3,32 (m, IH), 2,29 (m, 2H), 2,03 (m, 4H), 1,90 (m, 2H).
Primer 20:N-{4-[4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksiI}-C-fenil-metansulfonamid
a-Toluensulfonil hlorid (0,023 g, 0,12 mmol) i diizopropiletilamin (0,026 ml, 0,15 mmol) su dodati u rastvor 4-[4-benzo[l,3Jdioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilamina (videti Primer 19; 0,038 g, 0,10 mmol) u anhidrovanom THF (3 ml). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom, a ostatak je rastvoren u 1 ml DMSO. DMSO rastvor je filtriran i injektovan na aparat za preparativnu HPLC. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,005 g (9%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 531,1 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,67 (m, IH), 7,41 (m, 6H), 7,30 (m, IH), 7,22 (m, IH), 7,01 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,43 (m, 2H).
Primer 21: Metil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2,2,2]oktan-l-karboksilne kiseline
Metil estar 4-formil-biciklo[2,2,2]oktan-l-karboksilne kiseline (0,284 g, 1,0 mmol) je dodat u rastvor l-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(6-metil-piridin-2-il)-etan-l,2-dion 2-oksima (videti Primer 4; 0,215 g, 1,1 mmol) i amonijum acetata (1,54 g, 20 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 ml). Smeša je refluktovana tokom 2 časa. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Reakcija je potom obustavljena dodavanjem smeše amonijaka i leda. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno 0,300 g (65%) hidroksiimidazola u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 462,3 (M + 1).
Gore navedeni hidroksiimidazol (0,250 g, 0,54 mmol) je dodat u rastvor TiC^/HCl (10%, 3 ml) i metanola. Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 2 časa. Reakcija je obustavljena dodavanjem smeše amonijaka i leda. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,100 g (42%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 446,2 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 7,72 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,34 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,22 (d, IH, J = 7,9 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,05 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,10 (m, 6H), 1,99 (m, 6H).
Primer 22: 4-[4-Benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-mctil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-ilj-biciklo[2,2,2]oktan-l-karboksilna kiselina
Litijum hidroksid monohidrat (0,020 g, 0,487 mmol) je dodat u rastvor metil estra 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2,2,2]oktan-l-karboksilne kisleine (videti Primer 21; 0.150 g, 0,325 mmol) u smeši THF. MeOH i vode (2 : 1: 1,4 ml). Smeša je mešana tokom 3 časa. Rastvarač je uklonjen. Ostatak je razblažen vodom (30 ml). U rastvor je dodata limunska kiselina kako bi se pH vrednost podesila na nižu od 7. Vodeni rastvor je ekstrahovan etil acetatom. Etil acetatni ekstrakt je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan, čime je dobijeno 0,140 g (99%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP") tn/z 432,2 (M + 1). 'HNMR (400 MHz, metano-d4) 8 7,72 (m, IH), 7,33 (d. IH, J = 7,7 Hz), 7.22 (d, IH, J = 7,7 Hz), 6,98 (m, 3H), 6,05 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,11 (m, 6H), 1,99 (m, 6H).
Primer 23: Benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2,2,2]okt-l-il}-karbaminske kiseline
Difenilfosforil azid (0,070 ml, 0,324 mmol) je dodat u rastvor 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2,2,2]oktan-1 -karboksilne kiseline (videti Primer 22; 0,140 g, 0,324 mmol) i diizopropiletilamina (0,068 ml, 0,39 mmol) u toluenu (5 ml). Smeša je mešana tokom 2 časa. U smešu je dodat benzil alkohol (0,067 ml, 0,648 mmol). Smeša je potom mešana na sobnoj temp. tokom 18 časova. Rastvarač je uklonjen. Smeša je podeljena između etil acetata i vode. Organski rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida, isušen je preko natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem sa HPLC uz eluiranje smešom acetonitrila i vode je dobijeno 0,002 g (1%) željenog jedinjenja u vidu žute čvrste supstance. MS (ESP<+>) m/z 537,4 (M + 1). 'H NMR (400 MHz, metanoi-d4) 8 7,71 (m, IH), 7,33 (m, 5H), 7,22 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 6,05 (s, 2H), 5,02 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,17 (m. 6H), 2,06 (m, 6H).
Primer24: Benzil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-etil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline
U rastvor benzil estra 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-iI-5-(6-bromo-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline (dobijenog prema Šemi lb sa 6-bromo-piperidin-2-karbaldehodom kao početnim materijalom; 100 mg, 0,18 mmol) u DMF (1 ml) i trietilaminu (2 ml) u atmosferi azota, dodat je PdC^PPhaji(2 mg, 0,005 mmol) i Cul (2 mg, 0,01 mmol), a zatim i trimetilsililacetilen (30 u.1, 0,20 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temp. sve dok LC-MS nije pokazala daje reakcija okončana. Dodat je dietil etar (30 ml), pa je precipitat odstranjen filtracijom. Bistri rastvor je ispran zasićenim vodenim rastvorom NH4C1, a zatim 0,5 M rastvorom EDTA i vodom, a zatim je isušen (MgS04). Koncentrovanjem je dobijen žuti sirup koji je rastvoren u THF (20 ml). Rastvor je ohlađen do 0 °C, pa je dodat tetrabutilamonijum fluond (2 ml, 1 M rastvor u THF). Smeša je mešana na sobnoj temp. tokom 30 minuta, sve dok LC-MS nije pokazala daje silil grupa u potpunosti odstranjena. Reakciona smeša je potom koncentrovana u vakuumu i propuštena kroz kratku kolonu silika gela uz eluiranje smešom etil acetata i dihlorometana (1 : 1). Prečišćeni materijal je rastvoren u etanolu (20 ml), pa je dodat PtCb (50 mg). Smeša je mešana u atmosferi vodonika (1 atm) na sobnoj temp. tokom 3 dana, sve dok LC-MS nije pokazala da je najveći deo alkina preveden u odgovarajući alkan. Čvrste supstance su odstranjene filtracijom, a filtrati su koncentrovani i pečišćeni peparativnom HPLC. čime je dobijeno željeno jedinjenje (3 mg, 3%) u vidu TFA soli. MS (ESP": 511,3 (MH")). 'H NMR (400 MHz. MeOH-d4) 5 7,60 (t.lH), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 7,23 (d, IH), 7,13 (d, 1,H), 6,93 (DD, IH), 6.91 (dd, IH), 6,81 (d, IH), 5,95 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (d(br), 2H), 3,04 (m, IH), 3,02 (br, 2H), 2,79 (q, 2H), 2,00 (d(br), 2H), 1,85 (ddd, 2H), 1,28 (t, 3H).
Jedinjenja koja su navedena u Tabeli koja sledi su dobijena na analogan način onima koja su opisana u postupcima i primerima gore. Podaci za masenu spektroskopiju za ova jedinjenja su uključeni u Tabelu.
TGFp inhibitorna aktivnost jedinjenje formule (I) se može oceniti postupcima koji su opisani u sledećim primerima.
Primer 215: Besćelijski test za procenu inhibicije autofosforilacije TGFp receptora tipa I
Aktivnost serin - treonin kinaze TGFp receptora tipa I je merena kao aktivnost autofosforilacije citoplazmatskog domena receptora koji sadrži N-terminalnu poli - histidinsku sekvencu, oznaku za TEV mesto cepanja, npr. His - TGFpRI. His - obeleženi receptorski citoplazmatski domeni sa aktivnošću kinaze su prečišćeni iz kultura inficiranih ćelija insekta korišćenjem Gibco - BRL FastBac Htb bakulovirusnog ekspresionog sistema.
U polja niklovanu FlashPlate (NEN Life Science, Perkin Elmer) ploče od 96 polja je dodato po 20 ul 1,25 uCi 33P-ATP/25 uM ATP u puferu za testiranje (50 mM Hepes, 60 mM NaCl, 1 mM MgCb, 2 mM DTT, 5 mM MnCl2, 2% glicerol i 0,015% Brij<®>35). Na polja ploče je dodato i po 10 ul svakog od jedinjenja formule (I) koje se testira koje je pripremljeno u 5% DMSO rastvoru. Test je zatim započet dodavanjem po 20 ul pufera za testiranje sa 12,5 pmol His-TGFpRl u svako od polja. Ploče su inkubirane tokom 30 minuta na sobnoj temp. nakon čega je reakcija prekinuta jednim ispiranjem sa TBS. Radijacija iz svakog polja je očitavana na TopCount (Packard) aparatu. Ukupno vezivanje (bez inhibicije) je definisano kao aktivnost merena u prisustvu DMSO rastvora koji ne sadrži jedinjenje koje se testira, a nespecifično vezivanje je definisano kao aktivnost koja je izmerena u prisustvu EDTA ili u kontroli bez kinaze.
Alternativno, reakcija se izvodi korišćenjem gore navedenih reagenasa i uslova inkubacije, s tim daje analiza vršena u kiveti za mikrocentrifugiranje separacijom na 4 - 20% SDS - PAGE gelu, a inkorporacija radioaktivne oznake u 40 kDa His-TGFpRI SDS-PAGE traci je merena na Strorm Phosphoimager (Molecular Dvnamics) aparatu.
Jedinjenja formule (I) tipično pokazuju IC50vrednosti manje od 10 uM; neka pokazuju IC50vrednosti manje od 1 uM; a neka čak pokazuju IC50vrednosti manje od 50 nM.
Primer 216: Besćelijski test za procenu inhibicije kinazne aktivnosti aktivinskog
receptora tipa I
Inhibicija kinazne autofosforilacione aktivnosti aktivinskog receptora tipa I (Alk 4) od strane jedinjenja formule (I) koja se testiraju može da se odredi na sličan način kao što je opisano iznad u Primeru 215, s tim da se koristi slična His - oznaka za Alk 4 (His - Alk 4) umesto His - TGFpRI.
Primer 217: FlashPlate test uklanjanja liganda TGFp receptora tipa I
50 nM 4-(3-piridin-2-il-lH-pirazol-4-il)-hinolina izloženog tricijumu (naručenog od PerkinElmer Life Science, Inc., Boston, MA) u puferu za testiranje (50 mM Hepes, 60 mM NaCl, 1 mM MgCb, 5 mM MnCL, 2 mM 1,4-ditiotreitol (DTT), 2% Bnj<®>35; pH 7,5) se prethodno pomeša sa jedinjenjem formule (I) koje se testira u 1% DMSO rastvoru na ploči sa poljim sa V dnom. Kontrolna polja sadrže ili DMSO bez jedinjenja koje se testira ili se koristi kontrolno jedinjenje u DMSO. Kako bi otpočeo test, u niklom obloženu FlashPlate (PE, NEN kataloški br.: SMP107) ploču se dodaje HIS - TGFP receptor tipa I u istom puferu za testiranje (Hepes, NaCl, MgCL, MnCL, DTT i 30% Brij<®>koji je dodat svež), dok kontrolna polja sadrže samo pufer (tj.ne sadrže His - TGFP receptor tipa I). Prethodno pomešani rastvor 4-(3-piridin-2-il-lH-pirazol-4-il)-hinolina, izloženog tricijumu, i jedinjenja formule (I) koje se testira se zatim dodaju u polja. Sadržaj polja se aspirira nakon jednog časa na sobnoj temp., pa se meri radioaktivnost u poljima (emitovana od strane jedinjenja izloženog tricijumu) korišćenjem TopCount (PerkinElmer Lifeciences, Inc., Boston, MA) aparata.
Jedinjenja formule (I) tipično pokazuju K; vrednosti manje od 10 uM; neka pokazuju K.jvrednosti manje od 1 uM; a neka čak pokazuju Kivrednosti manje od 50 nM.
Primer 218: Test za procenu ćelijske inhibicije TGFp signalnog putaicitotoksičnosti
Biološka aktivnost jedinjenja formule (I) se određuje merenjem njihove sposobnosti da inhibiraju sa TGFP indukovane aktivnosti PAI - Luciferaza reporter gena u HepG2 ćelijama.
HepG2 ćelije koje su stabilno transficirane sa PAI - Luciferaza reporter genom su uzgajane u DMEM podlozi koja sadrži 10% FBS, penicilin (100 U/ml), streptomicin (100 ug/ml), L-glutamin (2 mM), natrijum piruvat (1 mM) i ne-esencijalne amino kiseline (1 x). Transficirane ćelije su zatim postavljene u koncentraciji od 2,5xIO<4>ćelija/polju na ploče od 96 polja i izgladnjivane su 3 - 6 časova u podlozi sa 0.5% FBS na temp. od 37 °C u 5% CO2inkubatoru. Ćelije su zatim stimulisane sa 2,5 ng/ml tGFp Ugandom u podlozi za izgladnjivanje koja sadrži 1% DMSO, u prisustvu ili u odsustvu jedinjenja formule (I) koje se testira i inkubirane su kao što je opisano gore tokom 24 časova. Podloga je isprana sledećeg dana, pa je aktivnost luciferaza - reportera merena korišćenjem LuciLite seta za testiranje luciferaza - reporter gena (Packard, kat. br. 6016911), kao što je preporučeno. Ploče su očitavane na Wallac Microbeta čitaču za ploče, a rezultati očitavanja su korišćeni za određivanje IC50vrednosti za jedinjenja formule (I) za inhibiciju TGFP-indukovane aktivnosti PAI - Luciferaza reporter gena u HepG2 ćelijama. Jedinjenja formule (I) tipično pokazuju IC50vrednosti manje od 10 uM.
Citotoksičnost je određivana korišćenjem istih uslova kultivacije ćelija koji su opisani gore. Specifično, ćelijska vijabilnost je određivana nakon inkubacije tokom noći sa CvtoLite setom za ćelijsku vijabilnost (Packard, kat. br. 6016901). Jedinjenja formule (I) tipično pokazuju LD15vrednosti veće od 10 uM.
Primer 219: Test za procenu inhibicije kinazne aktivnosti TGFp receptora tipaI u
ćelijama
Ćelijska inhibicija aktivnosti aktivinskog signalnog puta od strane jedinjenja formule (I) se određuje na sličan način kao što je opisano gore u Primeru 218, s tim da se dodaje po 100 ng/ml aktivina u serumom izgladnjene ćelije umesto 2,5 ng/ml TGFp.
Primer220: TestzaTGFp-indukovanu ekspresiju kolagena
Pripremanje besmrtnih ćelija koje proizvode kolagen promoter - jluorescento zeleni protein
Fibroblasti su dobijeni iz kože odraslih transgenih miševa koji eksprimiraju fluorescentno zeleni protein (Green Fluorescent Protein - GFP) koji je pod kontrolom 1A1 promotera kolagena (videti Krempen, K. et al., Gene Exp. 8 : 151 - 163 (1999)). Ćelije su imortalizovane pomoću na temp. osetljivog velikog T antigena koji je u aktivnom stanju na 33 °C. Ćelije su ekspandirane na 33 °C, a zatim su izlođene temp. od 37 °C, na kojoj veliki T antigen postaje neaktivan (videti Xu, S. et al., Exp. Cell Res. 220 :: 407 - 414 (1995)). Nakon 4 dana i jednog deljenja, ćelije su prestale da proliferišu. Ćelije su potom zamrznute u jednakim količinama koje su dovoljne za upotrebu jedne ploče od 96 polja.
Test kolagen - GFP ekspresije indukovane sa TGFj}
Ćelije su odmrznute, postavljene na ploču u kompletnom DMEM (sadrži ne-esencijalne aminokiseline, 1 mM natrijum piruvat i 2 mM L-glutamin) sa 10% fetalnim goveđim serumom, a zatim su inkubirane preko noći na temp. od 37 °C i sa 5% CO2. Ćelije su tripsinizirane sledećeg dana i prebačene na ploču od 96 polja sa 30000 ćelija po polju u 50 ul kompletnog DMEM koji sadrži 2% fetalni goveđi srum, ali bez fenol crvenog. Ćelije su inkubirane na temp. od 37 °C tokom 3 do 4 časa, kako bi im se omogućilo da adheriraju za ploču. Zatim su dodati rastvori koji sadrže jedinjenje formule (I) koje se testira u polja bez TGFP, a potom i u polja sa 1 ng/ml TGFP (u triplikatu). Takođe je dodat DMSO u sva polja u konačnoj koncentraciji od 0,1%. GFP fluorescentna emisija na 530 nm nakon ekscitacije na 485 nm je merena 48 časova nakon dodavanja rastvora koji sadrže jedinjenje koje se testira na
CytoFIuor čitaču za mikroploče (PerSeptive Biosvstems). Podaci su zatim izraženi kao odnos TGFp - indukovani naspram neidukovani za svaki od uzoraka.
Druga rešenja
Treba naglasiti da iako je predmetni pronalazak opisan zajedno sa njegovim detaljnim opisom, napred navedeni opis je ilustrativan i ne ograničava obim zaštite predmetnog pronalaska, koji je definisan u pridodatim patentnim zahtevima. Druga rešenja, prednosti i modifikacije, obuhvaćeni su obimom zaštite definisanim patentnim zahtevima koji slede.

Claims (49)

1.Jedinjenjesledeće formule: ili njegov N-oksid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R<1>je aril, heteroaril. aralkil ili heteroaralkil grupa; svaka R<a>grupa je nezavisno alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, acil, halo, hidroksi, amino, nitro, okso, tiokso, cijano, gvanadino, amidino, karboksi, sulfo, merkapto, alkilsulfanil, alkilsulfinil, alkilsulfonil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonil. alkilkarboniloksi, urea, tiourea, sulfamoil, sulfamid, karbamoil, cikloalkil, cikloalkiloksi, cikloalkilsulfanil, heterocikloalkil, heterocikloalkiloksi, heterocikloalkilsulfanil, aril, ariloksi. arilsulfanil, aroil, heteroaril, heteroariloksi, heteroarilsulfanil ili heteroaroil grupa; X je cikloalkil ili heterocikloalkil grupa; Y je veza, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -S(0)p-0-, -0-S(0)p-, -C(0)-N-(R<b>)-, -N(R<b>)-C(O)-, -0-C(0)-N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, -0-S(0)p-N(R<b>)-, -N(R<b>)-S(0)p-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<C>)-, -N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-, -S(0)p-N(R<b>)-C(0)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(RtfX C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-, -N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)p-0-C(0)-, -S(0)p-N(R<b>)-, -N(R<b>)-S(0)p-, -N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, -S- ili (C(R<b>)(R<c>))q- grupa, pri čemu svaka Rb 'iR<c>grupa su nezavisno vodonik, hidroksi, alkil, alkoksi, amino, aril, aralkil, heterocikloalkil, heteroaril ili heteroaralkil grupa; p je 1 ili 2, a q je 1-4; R<2>je vodonik, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, (cikloalkil)alkil, cikloalkenil, (cikloalkenil)alkil, aril, aralkil, arilalkenil, heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil, heterocikloalkenil, (heterocikloalkenil)alkil, heteroaril, heteroaralkil ili (heteroaril)alkenil grupa; svaka od A<1>i A<2>grupa, nezavisno, predstavlja 0, S, N ili NR<b>; uz uslov da barem jedna od A<1>i A2 jeste N; i m je 0, 1,2 ili 3; uz uslov da kada je m<>>2, dve susedne R<a>grupe mogu da se spoje kako bi formirale četvoročlanu do osmočlanu opciono supstituisanu cikličnu grupu.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što X je četvoročlana do osmočlana monociklična ili biciklična cikloalkil ili heterocikloalkil grupa
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što X je piperidinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidrofuran, cikloheksil, ciklopentil, biciklo[2.2. ljheptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2. ljoktan, 2-oksa-biciklo[2.2.2]oktan, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktan, 3-aza-biciklo[3.2.1]oktan, ili l-aza-biciklo[2.2.2]oktan.
4. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što X je piperidinil, piperazinil ili pirolidinil grupa.
5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time što je piperidinil, piperazinil ili pirolidinil vezan za Y preko atoma azota u svom prstenu.
6. Jedinjenje prema zahtevu 5, naznačeno time što Y je veza, -C(0)0-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)2-ili -S(0)2-N(R<b>>, gde je R<b>vodonik ili CM alkil grupa.
7. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što X je cikloheksil, ciklopentil ili biciklo[2.2.2]oktan.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time što Y je -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(0)-, -C(0)-0, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0- ili - N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-.
9. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što Y je -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, - N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili -C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-.
10. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R2 je vodonik, Ci_6 alkil, aril, heteroaril, aril-C i -4 alkil ili heteroaril-C|_4alkil grupa.
11. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<2>je vodonik, Cm alkil, fenil, piridil, imidazolil, furanil, tienil, triazolil, tetrazolil, benzil, feniletil, benzimidazolil, benzotiazolil, naftilmetil, naftiletil ili -C|.7alkil-piridil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata koji su izabrani iz grupe koju čine fluoro, hloro, trifluorometil, metil, etil, aminokarbonil, alkilkarbonilamino, sulfamoil, alkoksikarbonil i alkilkarboniloksi grupa.
12. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R2 je vodonik, metil, etil, n-butil, t-butil, benzil ili piridilmetil grupa.
13. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je aril ili heteroaril grupa.
14. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je supstituisana fenil, indanil ili heteroaril grupa, izabrana iz grupe koju čine benzo[l,3]dioksolil, benzo[6]tiofenil, benzo-oksadiazolil, benzotiadiazolil, benzoimidazolil, benzooksazolil, benzotiazolil, 2-okso-benzooksazolil, piridil, pirimidinil, 2,3-dihidro-benzo[l,4]dioksil, 2,3-dihidro-benzofuril, 2,3-dihidro-benzo[6]tiofenil, 3,4-dihidro-benzo[l,4]oksazinil, 3-okso-benzo[l,4]oksazinil, 1,1-diokso-2,3-dihidro-benzo[6]tiofenil, [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridil, [l,2,4]triazolo[4,3-a]piridil, hinolinil, hinoksalinil, hinazolinil, izohinolinil i cinolinil.
15. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što m je 0-2.
16. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što R<a>je supstituisana na položaju 6.
17. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što Ra je Cm alkil, Cm alkoksi. Cm alkiltio, halo. amino, aminokarbonil ili alkoksikarbonil grupa.
18. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što A<1>je N, a A<2>je NR<b>, ili A<1>predstavlja NR<b>, a A2 je N; pri čemu Rb je vodonik ili Cmalkil grupa.
19. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što m je 0-2; R<1>je aril ili heteroaril; R' je vodonik, C|.6alkil, aril, heteroaril, -Cmalkil-aril ili -Cmalkil-heteroaril grupa; X je četvoročlana do osmočlana monociklična ili biciklična cikloalkil ili heterocikloalkil grupa; a Y je -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>>, -S(0)p-, -0-, - S(0)2-N(R<b>>, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili - C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)-.
20. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što m je 0-2; R<1>je aril ili heteroaril; R<2>je vodonik, Ci-6alkil, aril, heteroaril, -Cmalkil-aril ili -Cm alkil-heteroaril grupa; X je piperidinil, piperazinil, pirolidinil, tetrahidrofuran, cikloheksil, ciklopentil, biciklo[2.2.1]heptan, biciklo[2.2.2]oktan, biciklo[3.2.1]oktan, 2-oksa-biciklo[2.2.2]oktan, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktan, 3-aza-biciklo[3.2.ljoktan ili l-aza-biciklo[2.2.2]oktan); a Y je - N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -O-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>>, -N(R<b>)-C(0)-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili -C(O)-0-S(0)p-N(R<b>)-.
21. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što m je 0-2; R<1>je aril ili heteroaril grupa; R2 je vodonik, Ci-6 alkil, aril, heteroaril, -CMalkil-aril ili -CMalkil-heteroaril grupa; -X-Y-je
22. Jedinjenje prema zahtevu 21, naznačeno time što A<1>je N, dok A2 predstavlja NH ili A<1>predstavlja NH, a A<2>je N.
23. Jedinjenje prema zahtevu 22, naznačeno time što R<1>je supstituisana fenil grupa.
24. Jedinjenje prema zahtevu 23, naznačeno time što R<2>je vodonik, CMalkil, benzil ili piridilmetil grupa.
25. Jedinjenje prema zahtevu 24, naznačeno time što m je 1, dok je R<a>supstituisana na položaju 6.
26. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što m je 0-2; R<1>je aril ili heteroaril grupa; R<2>je vodonik, Ci-6alkil, aril, heteroaril, aril-Ci-4alkil ili heteroaril-C|.4alkil grupa; X je cikloheksil, ciklopentil ili biciklo[2.2.2]oktan; dok Y predstavlja -N(R<b>)-C(0)-, -N(R<b>)-S(0)2-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -C(0)-N(R<b>)-, -S(0)p-, -0-, -S(0)2-N(R<b>)-, -N(R<b>)-, -N(R<b>)-C(0)-0-, -N(R<b>)-C(0)-N(R<c>)-, -C(0)-N(R<b>)-S(0)p-N(R<c>)- ili -C(0)-0-S(0)p-N(R<b>)- grupa, pri čemu svaka od R<b>i R<L>grupa može nezavisno biti vodonik ili C1.4alkil grupa.
27. Jedinjenje prema zahtevu 26, naznačeno time što A<1>predstavlja N, a A2 je NH, ili A<1>predstavlja NH, a A<2>je N.
28. Jedinjenje prema zahtevu 27, naznačeno time što R<1>je supstituisani fenil.
29. Jedinjenje prema zahtevu 28, naznačeno time što R<2>je vodonik, Ci-4alkil, benzil ili piridilmetil.
30. Jedinjenje prema zahtevu 29, naznačeno time što m je 1, a Ra je supstituisana na položaju 6.
31. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: 4-[4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -sulfonil]-benzojeva kiselina; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-dihloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-ii }-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-fluoro-fenilmetansulfonil)-piperidi 11} -piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-2-il-metansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imi il}-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imid piridin; 2-{5-benzo[l,3]diokso[-5-il-2-[l-(3,5-difluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-2-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[1.3]dioksol-5-il-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[l.3 ]dioksol-5-il-2-(l-etansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l .3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-3-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l -(piridin-4-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-difluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-iI}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(5-metil-izoksazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il)-6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-meti^ fenil-metansulfonamid; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-am butan-1-sulfonska kiselina; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; {4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid tiofen-2- sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-raetil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid 1-metil-lH-imidazol-4- sulfonska kiselina; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; benzil estar 4-[4-benzo[l.3]dioksol-5-il-5-(6-etil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-<p>i<p>endin-l-karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-metanol; amid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; ■ 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonitril; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetanSulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-etil-piridin; N-{4-[4-benzo[U]dioksol-5-il-5^ il}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-biciklo[2.2.2]okt-l-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-im il)-acetamid; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-amid tiofen-2- sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-amid 1 -metil-1 H-imidazol-4- sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-amid tiofen-3- sulfonska kiselina; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmeiil estar metansulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-d-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l - il}-acetonitril; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-sirćetna kiselina; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetilj-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-iN5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil} -C-piridin-2-il-metansulfonamid; 2-{5-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-2-[l -(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3 H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin;
1- {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-sulfonilmetil}-7,7-dtmetil-biciklo[2.2. l]heptan-2-on;
2- {5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; metilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l -karboksilne kiseline; 2-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-sulfonilmetil}-fenilamin; (l-metil-5-metilsulfanil-lH-[L2,4]triazol-3-il)-amtd 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; dimetilamid 4-[4-benzo[13]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-irnidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-il}-(3-hloro-fenil)-metanon; 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-l.H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; metoksi-amid 4-f5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-4-(6-metil-piridin-2-il)-l H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-4-(6-metil-<p>iridin-2-il)-lH-imidazol-2-i<l>]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetd}-karbaminske kiseline; hidrazid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-acetamid; N-{4-[4-benzo[l?3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l .3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-fenil-metansulfonamid; (4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-amid butan-1- sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-amid propan-2- sulfonska kiselina; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-metansulfonamid; metil estar 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[ 1,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; metil estar 4-[4-(6-ciklopropil-piriđin-2-il)-5-[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; amid 4-[4-(6-metil]-piridin-2-il)-5-.[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilna kiselina; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-ol; amid 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l -karboksilne kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-sulfamid; 4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il estar sulfamino kiseline; benzil estar {4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-karbaminske kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonil}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktari-l-karbonil}-benzensulfonamid; metil estar 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilna kiselina; N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-acetamid; metil estar 4-[4-(6-metil-piridin-2-ii)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline; 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 - karboksilna kiselina; hidroksiamid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; amid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 - karboksilne kiseline; N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-metansulfonamid; 2,2,2-trifluoro-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-iI)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-acetamid; amid 4-[5-(3-metil-4-okso-3.4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)- lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l -karboksilne kiseline; N-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-1 -i 1 > - metansulfonamid; N-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-acetamid; metil estar 4-[4-(5-fluoro-6-metil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]pindin-6-il- 1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-nitro-benzil estar 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-l-sulfonil)-pipendin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,4-dihloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -piridin; benzil estar 3-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; benzil estar 4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline; benzil estar 3-[4-benzo[I,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-
1- karboksilne kiseline;
2- {5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-4-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-3-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3-trifluorometil-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; benzil estar 3-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-1 -hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-pirolidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar (4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilj-karbaminske kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3-trifluorometil-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan- l-sulfonil)-piperidin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; {4-[2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4-metoksi-benzil)-amin;
4-[2-[ 1 -(butan-1 -sulfonil)-piperidin-4-il]-5-(6-mettl-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamin; metil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin;
4-[2-( 1 -fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilfiuorid; (4-metoksi-benzil)-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amin; benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-karbaminske kiseline; 2-[5-benzo[l ,3 ]dioksol-5-iI-2-( l-feniImetansuifonil-piperidin-4-il)-3 H-imidazol-4-il]-6-bromo-piridin;
1- {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-<p>iridin-2-il)-lH4midazol-2-il]-piperidin-l-il}-3-fenil-propan-l-on; N-{4-[4-benzo[l J]dioksol-541-5-(6-metil-piridin-241)-lH4rnidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-C-fenil-metansulfonamid;
2- {5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6 metil-piridin; 2-{5-benzo[13]dioksol-541-2-[l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-piperidin-441]-3H-imi^ il}-6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-541-5-(6-metil-piridin-241)-lH4midazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil}-C-fenil-metansulfonamid; (piridin-2-ilmetil)-amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piirdin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (furan-2-ilmetil)-amid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-l H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-metansulfonil-pirolidin-3-il)-3H-irnidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[L3]dioksol-541-2-[l-(butan-l-sulfonil)-pirolidin-3ril]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-(5-benzo[13]dioksol-5-il-2-[l-(l-metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-pirolidin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-pirolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; etilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; butilamid 4-[4-benzo[l ,3]dtoksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; izopropilamid 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (3-imidazol-1 -il-propil)-amid 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-1 - il}-pirolidin-l-il-metanon; dietilamid 4-[443enzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-cikloheksilamin; {4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-il}-(4-fluoro-fenil)-metanon; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-piridin-4-il-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-2,2,2-trifluoro-acetamid; benzil estar4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 2-(5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-piperidin-4-il-3H-imidazol-4-il)-piridin;
2- hloro-benzil estar 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-pipendin-l-karboksilne kiseline; 4,5-dimetoksi-2-nitro-benzil estar 4-(4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline;
3- fluoro-benzilamid 4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline;
4- fluoro-benzilamid 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; benzilamid 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 4-metil-benzilamid 4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 4-metoksi-benzilamid 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-1-karboksilne kiseline; 2,4-dihloro-benzilamid 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-
1- karboksilne kiseline;
2- hloro-benzilamid 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; amid 4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 4-[4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l -sulfonil]-benzonitril; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,4-dihloro-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; {5-[4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-sulfonil]-naftalen-l-il}-dimetil-amin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l -(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l -(4-metoksi-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin;
1 -{4-[4-(4-benzo[ 1.3]dioksol->il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -sulfonil]-fenil}-etanon; 2-[5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-(l-furan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3-fluoro-5-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -piridin; 2-[5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-(l-cikloheksilmetil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; etil estar 2-[4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-iI-5-piridin-2-il-1 H-imidazoI-2-il)-piperidin-1 -ilmetil]-ciklopropankarboksilne kiseline; terc-butil estar 2-[4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 - ilmetil]-pirolidin-l-karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2,2-dimetil-[K3]dioksolan-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin;
1 -[4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -il]-2-metil-propan-2-ol; 2-(6-amino-3-imino-3H-ksanten-9-il)-4-[4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1H-imidazol-2-il)-piperidin-l-karbonil]-benzojeva kiselina;
1 -[4-(4-benzo[ 1,3 ]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 -il]-etanon; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-etansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etensulfonil)-pipeirdin-4-U piridin;
1- [4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-sulfonilmetil]-7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-on;
2- [5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-p-tolilmetajisulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; benzil estar 3-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-l-hidroksi-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin- 1- karboksilne kiseline; 2- {5-benzo[l,3 ]dioksol-5-il-2-[l-(4-metoksi-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3 H-imidazol-4-il}-piridin; 2- {5-benzo[ 1,3 ]dioksol-5-il-2-[ 1 -(2-naftalen-1 -il-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3 H-imidazol-4-ti}-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; benzil estar 3-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-l-hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar 3-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-pirolidin-l-karboksilne kiseline; benzil estar 4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-bis-trifluorometil-fenilmetansulfonn)-piperidin-4-il]-3 H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-5H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,31dioksol-5-il-2-[l-(4-fenoksi-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(bifenil-4-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-5H-imidazol-4-il}-piridin; benzil estar 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-l-metil-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar 4-[4-benzo[ 1,3 ]dioksol-5-il-1 -metil-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar {4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-1 -hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-cikloheksil} -karbaminske kiseline; benzil estar 4-[4-(2-hloro-piridin-4-il)-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(3-fenoksi-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; benzil estar 4-[4-(2-fluoro-piridin-4-il)-5-(6-metil-piridin-2-il)-l H-imidazol-2-il]-piperidin-l-karboksilne kiseline; benzil estar 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-l-hidroksi-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-bromo-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1- karboksilne kiseline; benzil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-trifluorometil-piirdin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar 4-[5-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-4-(6-bromo-piridin-2-il)-1 -hidroksi-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 -karboksilne kiseline; 4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilamin; 2- {5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(bifenil-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2- {5-benzo[1.3]dioksol-5-il-2-[l-(4-fenoksi-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; benzilamid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metilrpiridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline;
3- hloro-4-fluoro-benzilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-ilJ-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-benzensulfonil)-pirolidin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l J]dioksol-5-il-2-[l-(2-naMen-2-il-etansuifonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -6-metil-piridin; cikloheksilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; dipropilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (2-hidroksi-l-metil-2-fenil-etil)-amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (lH-benzoimidazol-2-il)-amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (piridin-4-ilmetil)-amid 4-[4-benzo[I,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; benzotiazol-2-ilamid 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; (5,7-difluoro-benzotiazol-2-il)-amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-pindin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-pipendin-l-il}-(4-metoksi-fenil)-metanon; i benzil estar {4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-1 -hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline.
32. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: 4-[4-(4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-sulfonil]-benzojeva kiselina; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3.5-dihloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-fluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-2-il-metansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfoniI-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-difluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-2-ilmetansulfonil)-piperid il}-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-metansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-rnetil-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-etansulfonil-piperidin-4-il)-3H-irnidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-rnetil-piridin; 2-{5-benzo[l,3Jdioksol-5-il-2-[l-(piridin-3-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3 ]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-4-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3 H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[L3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-difluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(tiofen-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-pindin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(5-metil-izoksazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-C-fenil-metansulfonamid; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid butan-1-sulfonska kiselina; N-{4-[4-benzo[l J]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid tiofen-2-sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid 1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonska kiselina; 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 - karboksilna kiselina; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; benzil estar 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-etil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-metanol; amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il)-6-metil-piridin; 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonitril; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-etil-piridin; N-{4-[4-benzo[13]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[U3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-U-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-biciklo[2.2.2]okt-l-il]-3H-imidazol-4-d}-6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-I-il}-acetamid; {4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-amid tiofen-2-sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-^ il}-amid 1-metil-lH-imidazol-4-sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[ l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)- lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-1 - il}-amid tiofen-3-sulfonska kiselina; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 4-[4-benzo[ 1,3]đioksoi-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-1 - ilmetil estar metansulfonska kiselina; {4.[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-acetonitril; {4-[4-benzo[13]dioksol-5-ilo-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-sirćetna kiselina; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil}-metansulfonamid; N-{444-benzo[l!3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin;
1- {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-sulfonilmetil}-7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-on;
2- {5-benzo[L3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; metilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksoi-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-ilj-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-{4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lII-imidazol-2-il]-piperidin-l-sulfonilmetil}-fenilamin;
(1 -metil-5-metilsulfanil-1 H-[ 1,2.4]tnazol-3-il)-amid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; dimetilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-il}-(3-hloro-fenil)-metanon; 4-[5-benzu[L3]dioksol-5-il-4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilna kiselina; metoksi-amid 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazoI-2-il]-cikloheksilmetil]-karbaminske kiseline: hidrazid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-acetamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil]-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-rnetil-piridin-2-il)-lH-irnidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-fenil-metansulfonamid; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-amid butan-1-sulfonske kiseline; {4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-amid propan-2-sulfonske kiseline; N-{4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-metansulfonamid; metil estar 4-[5-(6-metil-pindin-2-il)-4-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[ 1 ;2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; metil estar 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; amid 4-[4-(6-metiI-piridin-2-iI)-5-[l ,2,4]triazoIo[l,5-a]piridin-6-iI-1 H-imidazol-2-iI]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-bicikIo[2.2.2]oktan-l-ol; amid 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-bicikio[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-iI)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-sulfamid; 4-[4-benzo[K3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il estar sulfamino kiseline; benzil estar {4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-karbaminske kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonil}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karbonil} -benzensulfonamid; metil estar 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)- 1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-l H-imidazol-2-il]-cikloheksil}-aceramid; metil estar 4-[4-(6-meti!-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline; 4-[4-(6-metiI-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-iI-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; hidroksiamid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; amid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-metansulfonamid; 2,2,2-trifluoro-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-acetamid; amid 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[5-(6-metil-piridin-2ri metansulfonamid; N-{4-[5-(6-metiI-pindin-2-il)-4-hinoksalin-6^ acetamid; metil estar 4-[4-(5rfluoro-6-metil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-nitro-benzil estar 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l-karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(toluen-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-nitro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il)-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,4-dihloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -piridin; benzil estar 3-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-1 H-imidazol-2-il)-piperidin-1 - karboksilne kiseline; benzil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-1-karboksilne kiseline; benzil estar 3-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-
1- karboksilne kiseline;
2- {5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-4-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-3-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3-trifluorometil-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -piridin; benzil estar 3-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-l-hidroksi-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-pirolidin-1 -karboksilne kiseline; benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-karbaminske kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3-trifluorometil-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan- l-sulfonil)-piperidin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfoniI-piperidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin;
{4-[2-[ 1-(butan-1-sulfonil)-piperidin-4-il]-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4-metoksi-benzil)-amin;
4-[2-[ 1 -(butan-1 -sulfonil)-piperidin-4-il]-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamin; metil estar 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(5-metil-2-trifluorometil-furan-3-sulfonil)-piperidin-4-iI]-3 H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 4-[2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-ilfluorid; (4-metoksi-benzil)-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-in-lH-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amin; benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2Jokt-l-il}-karbaminske kiseline; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-bromo-piridin;
1- {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-il}-3-fenil-propan-l-on; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.^ il}-C-fenil-metansulfonamid;
2- {5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,4-dihloro-berizensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]diokso^ ilmetil }-C-fenil-metansulfonamid; (piridin-2-ilmetil)-amid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piirdin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (furan-2-ilmetil)-amid 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-nietansulfonil-pirolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-pirolidin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil)-pirolidin-3-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-pirolidin-3-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; etilamid 4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-l H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l -karboksilne kiseline; butilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; izopropilamid 4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; (3-imidazol-1 -il-propil)-amid 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2Iil)-1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-pirolidin-l-il-metanon; dietilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilamin; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-il}-(4-fluoro-fenil)-metanon; N-{4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-piridin-4-il-metansulfonamid; i N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-2,2,2-trifluoro-acetamid.
33. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine: 4-[4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-piridin-2-il-lH-imidazol-2-il)-piperidin-l -sulfonilj-benzojeva kiselina; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-dihloro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H- imidazol-4-il)-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l -(4-fluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(pindin-2-il-metansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-[5-benzo[1.3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-difluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-2-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il} -6-metil-piridin: 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l -metansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-[5-benzo[1.3]dioksol-5-il-2-(l-etansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(butan-l-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-3-ilmetansulfonil)-piperidin-4-ii]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(piridin-4-ilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3 H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(3,5-difluoro-fenilmetansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(tiofen-2-suifonil)-piperidin-4-il]-3H-im metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(l-metil- lH-imidazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(5-metil-izoksazol-4-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; rxj.{4.[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-C-fenil-metansulfonamid; (4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid butan-1-sulfonska kiselina; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; {4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid tiofen-2-sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-amid 1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonska kiselina; 4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 - karboksilna kiselina; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(tiofen-3-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-pindin; benzil estar 4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-etil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-piperidin-1 - karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-metanol; amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; 2-{5-beazo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l-(propan-2-sulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-tl}-6-metil-piridin; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karbonitril; 2-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-(l-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il)-3H-imidazol-4-il]-6-etil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-me il}-metansulfonamid; N- {4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-1 - il}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[4-(lH-tetrazol-5-il)-biciklo[2.2.2]okt-l-il]-3H-imid 6-metil-piridin; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-acetamid; {4-[4-benzo[1.3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-amid tiofen-2-sulfonska kiselina; {4-[4-benzo[l ,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-1 - il}-amid l-metil-lH-imidazol-4-sulfonska kiselina; (4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l - il}-amid tiofen-3-sulfonska kiselina; 2-{5-benzo[l,3]dioksol-5-il-2-[l-(2-fenil-etansulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-il}-6-metil-piridin; 4-[4-benzo[l,3]dioksoI-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil estar metansulfonske kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-acetonitril; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-sirćetna kiselina; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-pindin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-ilmetil}-C-piridin-2-il-metansulfonamid; 2-{5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-2-[l -(2-nitro-fenilmetansulfoml)-piperidin-4-iI]-il} -6-metil-piridin;
1- {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-sulfonilmetil}-7,7-dimetil-biciklo[2.2.1]heptan-2-on;
2- {5-benzo[1.3]dioksol-5-il-2-[l-(4-hloro-benzensulfonil)-piperidin-4-il]-3H-imidazol-4-iI}-6-metil-piridin; metilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 2-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-piperidin-l-sulfonilmetil}-fenilamin; (l-metil-5-metilsulfanil-lH-[l,2,4]tnazol-3-il)-amid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; dimetilamid 4-[4-benzo[l,3]dioksoi-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazoi-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-pipendin-l-il}-(3-hloro-fenil)-metanon; 4-[5-benzo[l ,3]dioksol-5-il-4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; metoksi-amid 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[5-benzo[l,3]dioksol-5-il-4-(6-metil-pindin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; benzil estar {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-karbaminske kiseline; hidrazid 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-acetamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-C-fenil-metansulfonamid; {4-[4-benzo[l J]dioksol-5-il-5^6-rnetil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksiimetil}-amid butan-1-sulfonske kiseline; {4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloheksilmetil}-amid propan-2-sulfonske kiseline; N- {4-[4-benzo[ 1,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-1 H-imidazol-2-ii]-cikloheksilmetil} - C-piridin-2-il-metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-cikloh metansulfonamid; metil estar 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[l ,2,4]triazolo[l ,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; metil estar 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; amid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; 4-[4-(6-ciklopropil-pindin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; 4-[4-benzo[L3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-ol; amid 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; hidroksiamid 4-[4-(6-ciklopropil-piridin-2-il)-5-[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksoi-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-sulfamid; 4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il estar sulfonske kiseline; benzil estar {4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikioheksil}-karbaminske kiseline; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karbonil} -metansulfonamid; N-{4-[4-benzo[l,3]dioksol-5-il-5-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karbonil} -benzensulfonamid; metil estar 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-piridin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metiI-piridin-2-il)-lH^ biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; N-{4-[4-(6-rnetil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-irnidazol-2-il]-cikloheksil}-acetamid; metil estar 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1-karboksilne kiseline; 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilna kiselina; hidroksiamid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-1 H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-1 -karboksilne kiseline; amid 4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil}-metansulfonamid; 2,2,2-trifluoro-M-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-5-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-cikloheksil }-acetamid; amid 4-[5-(3-metil-4-okso-3,4-dihidro-hinazolin-6-il)-4-(6-metil-pindin-2-il)-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline; N-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-bicikIo[2.2.2]okt-l-il}-metansulfonamid; N-{4-[5-(6-metil-piridin-2-il)-4-hinoksalin-6-il-lH-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]okt-l-il}-acetamid; i metil estar 4-[4-(5-lfuoro-6-metil-piridin-2-il)-5-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a]piridin-6-il-1H-imidazol-2-il]-biciklo[2.2.2]oktan-l-karboksilne kiseline.
34. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži jedinjenje iz zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
35. Farmaceutski preparat, naznačen time što sadrži jedinjenje iz zahteva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosilac.
36. Postupak inhibicije TGF(5 signalnog puta kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 1.
37. Postupak inhibicije TGFp signalnog puta kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja prema zahtevu 31.
38. Postupak inhibicije TGFp receptora tipa I u ćeliji, naznačen time što obuhvata dovođenje u kontakt pomenute ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja iz zahteva 1.
39. Postupak inhibicije TGFp receptora tipa I u ćeliji, naznačen time što obuhvata dovođenje u kontakt pomenute ćelije sa efikasnom količinom jedinjenja iz zahteva 31.
40. Postupak redukcije nagomilavanja prekomernog ekstracelularnog matriksa izazvanog dejstvom TGFp kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 1.
41. Postupak redukcije nagomilavanja prekomernog ekstracelularnog matriksa izazvanog dejstvom TGFp kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 3 1.
42. Postupak za lečenje ili prevenciju poremećaja vezivnog tkiva kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 1.
43. Postupak za lečenje ili prevenciju poremećaja vezivnog tkiva kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 31.
44. Postupak prema zahtevu 42 ili 43, naznačen time što je poremećaj vezivnog tkiva izabran iz grupe koju čine skleroderma, idiopatska plućna fibroza, glomerulonefritis, dijabetska nefropatija, lupus nefritis, nefropatija indukovana hipertenzijom, stvaranje ožiljka na oku, stvaranje ožiljka na rožnjači, hepatična fibroza, bilijarna fibroza, plućna fibroza, akutna ozleda pluća, postinfarktna srčana fibroza, fibroskleroza, kanceri vezivnog tkiva, fibroidi, fibromi, fibroadenomi ili fibrosarkomi.
45. Postupak inhibicije metastaze ćelija tumora kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 1.
46. Postupak inhibicije metastaze ćelija tumora kod subjekta, naznačen time što obuhvata primenu na pomenutom subjektu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 31.
47. Postupak za lečenje karcinoma izazvanog prekomernom ekspresijom TGF(3, naznačen time što obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 1 na subjektu kome je takav tretman potreban.
48. Postupak za lečenje karcinoma izazvanog prekomernom ekspresijom TGF(3, naznačen time što obuhvata primenu efikasne količine jedinjenja iz zahteva 31 na subjektu kome je takav tretman potreban.
49. Postupak prema zahtevu 47 ili 48, naznačen time što je pomenuti karcinom izabran iz grupe koju čine karcinomi pluća, dojke, jetre, bilijarnog trakta, gastrointestinalnog trakta, glave i vrata, pankreasa, prostate, cerviksa, kao i multipli mijelom, melanom, gliom ili glioblastom.
YU95904A 2002-04-04 2003-04-04 Tri-supstituisani heteroarili i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu RS95904A (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36979302P 2002-04-04 2002-04-04
PCT/US2003/010440 WO2003087304A2 (en) 2002-04-04 2003-04-04 Tri-substituted heteroaryls and methods of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS95904A true RS95904A (sr) 2006-10-27

Family

ID=29250467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU95904A RS95904A (sr) 2002-04-04 2003-04-04 Tri-supstituisani heteroarili i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7612094B2 (sr)
EP (1) EP1499308A4 (sr)
JP (1) JP2005527590A (sr)
KR (1) KR20040094908A (sr)
CN (1) CN100448868C (sr)
AR (1) AR039241A1 (sr)
AU (1) AU2003228446B2 (sr)
CA (1) CA2480860A1 (sr)
EA (1) EA010418B1 (sr)
IL (1) IL164295A0 (sr)
IS (1) IS7475A (sr)
MX (1) MXPA04009546A (sr)
NO (1) NO20044779L (sr)
NZ (1) NZ536202A (sr)
PL (1) PL373502A1 (sr)
RS (1) RS95904A (sr)
UA (1) UA81624C2 (sr)
WO (1) WO2003087304A2 (sr)
ZA (1) ZA200407902B (sr)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
GB0217787D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd C ompounds
BR0314302A (pt) 2002-09-18 2005-07-05 Pfizer Producs Inc Compostos de pirazol como inibidores do fator de crescimento trnasformante (tgf)
EA200500286A1 (ru) 2002-09-18 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Новые изотиазольные и изоксазольные соединения в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (тфр)
AU2003256003A1 (en) 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
WO2004026859A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
KR20050057393A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인크. 전환 성장 인자 (ｔｇｆ) 억제제로서 트리아졸 유도체
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
KR20070007055A (ko) * 2003-12-24 2007-01-12 사이오스 인코퍼레이티드 Ｔｇｆ-베타 억제제를 이용한 악성 신경교종의 치료법
JP4853284B2 (ja) 2004-03-05 2012-01-11 大正製薬株式会社 チアゾール誘導体
US20080319012A1 (en) 2004-04-21 2008-12-25 In2Gen Co., Ltd. 2-Pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
CA2578630A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-09 Wen-Cherng Lee Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
US20070275968A1 (en) * 2004-09-07 2007-11-29 Hitoshi Kurata Substituted Biphenyl Derivative
MX2007003623A (es) 2004-09-24 2007-09-11 Johnson & Johnson Compuestos sulfonamida.
JP2008516962A (ja) * 2004-10-15 2008-05-22 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 血管傷害を治療する方法
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20100166819A1 (en) 2005-12-22 2010-07-01 Biogen Idec Ma Inc. A Corporation Transforming Growth Factor Modulators
DK2918288T3 (da) 2006-10-03 2017-11-27 Genzyme Corp Anvendelse af TGF-beta-antagonister til behandling af spædbørn med risiko for udvikling af bronkopulmonal dysplasi
WO2009009059A1 (en) * 2007-07-09 2009-01-15 Biogen Idec Ma Inc. Spiro compounds as antagonists of tgf-beta
US8138168B1 (en) 2007-09-26 2012-03-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
US8865732B2 (en) 2008-03-21 2014-10-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102015686B (zh) * 2008-03-21 2014-07-02 诺华股份有限公司 杂环化合物及其用途
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
WO2009146408A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-03 Summa Health Systems Llc Methods for using tgf-b receptor inhibitors or activin-like kinase (alk) 5 inhibitors a-83-01 and sb-431542 to treat eye disease and wound healing conditions
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
EP2419105A4 (en) * 2009-04-17 2012-09-12 Summa Health Systems Llc USE OF TRANSFORMATION OF GROWTH FACTOR B RECEPTOR INHIBITORS TO SUPPRESS OCULAR HEALING
US8080568B1 (en) 2010-06-29 2011-12-20 Ewha University - Industry Collaboration Foundation 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors
USRE47141E1 (en) 2010-06-29 2018-11-27 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
US8513222B2 (en) 2010-06-29 2013-08-20 EWHA University—Industry Collaboration Foundation Methods of treating fibrosis, cancer and vascular injuries
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
AU2012281281B2 (en) 2011-07-13 2017-06-01 Tiumbio Co., Ltd 2-pyridyl substituted imidazoles as ALK5 and/or ALK4 inhibitors
WO2013014262A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing and treating myhre syndrome
BR112014009789A2 (pt) 2011-10-26 2017-04-25 Seattle Children's Res Inst cisteamina no tratamento da doença fibrótica
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US10842794B2 (en) 2014-02-07 2020-11-24 Támogatott Kutatócsoportok Irodája Use of Sigma-1 receptor agonist compounds
ES2848710T3 (es) 2014-02-07 2021-08-11 Tamogatott Kutatocsoportok Irodaja Nuevo uso de compuestos agonistas del receptor sigma-1
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CA3037456A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Novartis Ag Therapeutic combinations comprising a raf inhibitor and a erk inhibitor
IL270224B1 (en) 2017-05-02 2024-04-01 Novartis Ag Combination therapy employing trametinib and a defined raf inhibitor
US20210154188A1 (en) * 2018-04-02 2021-05-27 Silverback Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitors, conjugates, and uses thereof
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
EP3914594A4 (en) * 2019-01-22 2022-09-14 Bisichem Co., Ltd. CONDENSED RING HETEROARYL COMPOUND AS ALK4/5 INHIBITOR
US20220177978A1 (en) 2019-04-02 2022-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting and preventing cancer in patients having premalignant lesions
EP4563150A3 (en) 2019-05-13 2025-07-23 Novartis AG New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl) isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
WO2021142086A1 (en) 2020-01-08 2021-07-15 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
EP4182322B1 (en) 2020-07-15 2024-04-24 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
JP7686741B2 (ja) 2020-07-15 2025-06-02 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ Ａｌｋ５阻害剤としてのピリダジニルアミノ誘導体
BR112023000592A2 (pt) 2020-07-15 2023-01-31 Chiesi Farm Spa Derivados de pirido oxazina amino como inibidores de alk5
WO2022136221A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
CN112759592A (zh) * 2021-02-01 2021-05-07 无锡鸣鹭医药科技有限公司 一种6-碘[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶的合成方法
CN114105975A (zh) * 2021-02-25 2022-03-01 无锡海伦生物科技有限公司 一种[1,2,4]三氮唑[1,5-a]吡啶-6-甲醛的合成方法
US20250011299A1 (en) 2021-09-21 2025-01-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
US20250270215A1 (en) 2022-04-27 2025-08-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors
WO2024111626A1 (ja) * 2022-11-25 2024-05-30 カルナバイオサイエンス株式会社 新規チアゾール誘導体
WO2024258967A1 (en) 2023-06-13 2024-12-19 Synthis Therapeutics, Inc. Anti-cd5 antibodies and their uses

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3940486A (en) * 1971-05-10 1976-02-24 Ciba-Geigy Corporation Imidazole derivatives in the treatment of pain
DE3029376A1 (de) 1980-07-31 1982-03-18 Nepera Chemical Co. Inc., Harriman, N.Y. Verfahren zur herstellung von 2,4,5-tris-pyridylimidazolen
US4302464A (en) 1980-10-16 1981-11-24 Pfizer Inc. Imidazolylpyridine therapeutic agents
JPH01181187U (sr) 1988-06-13 1989-12-27
DE68925011T2 (de) 1988-09-16 1996-06-27 Philips Electronics Nv Hochauflösungs-Fersehsystem.
JPH02216969A (ja) 1989-02-16 1990-08-29 Nec Corp ファクシミリ端末
AU1422392A (en) 1991-03-22 1992-10-21 Nippon Soda Co., Ltd. 2-substituted pyridine derivative, production thereof, and agrohorticultural bactericide
IL104369A0 (en) 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5656644A (en) * 1994-07-20 1997-08-12 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazoles
US5916891A (en) * 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
DK64592D0 (da) * 1992-05-14 1992-05-14 Carlbiotech Ltd As Peptider til terapeutisk behandling
IL110296A (en) 1993-07-16 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
AU7629594A (en) 1993-07-21 1995-02-20 Smithkline Beecham Corporation Imidazoles for treating cytokine mediated disease
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
GB9423460D0 (en) * 1994-11-21 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH10510281A (ja) 1994-12-13 1998-10-06 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾール誘導体
JP3734180B2 (ja) 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
US5514505A (en) * 1995-05-15 1996-05-07 Xerox Corporation Method for obtaining improved image contrast in migration imaging members
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6369068B1 (en) * 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
EP0846699A1 (en) 1995-06-29 1998-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Substance wf16616, process for production thereof, and use thereof
US5792778A (en) * 1995-08-10 1998-08-11 Merck & Co., Inc. 2-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US5837719A (en) 1995-08-10 1998-11-17 Merck & Co., Inc. 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
US6083949A (en) 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB2306108A (en) 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
WO1997016441A1 (en) 1995-10-31 1997-05-09 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
AU7529096A (en) 1995-10-31 1997-05-22 Merck & Co., Inc. Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
US5977103A (en) 1996-01-11 1999-11-02 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
WO1997028160A1 (en) 1996-02-01 1997-08-07 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
JP2000507224A (ja) * 1996-03-08 2000-06-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｓａｉｄ化合物の血管形成の抑制物質としての使用
JP2000506532A (ja) * 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
JP2000507545A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
DE19613172A1 (de) 1996-04-02 1997-10-09 Bayer Ag Verwendung von substituierten Aryl-imidazolen
US5854265A (en) 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5939557A (en) * 1996-04-03 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
ES2239357T3 (es) * 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
US5854264A (en) 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DK0948495T3 (da) * 1996-11-19 2004-06-01 Amgen Inc Aryl- og heteroarylsubstitueret, kondenseret pyrrol som antiinflammatoriske midler
US6096753A (en) * 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6410729B1 (en) * 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US5939439A (en) * 1996-12-30 1999-08-17 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PL191111B1 (pl) 1997-04-24 2006-03-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Podstawione imidazole, sposób ich wytwarzania, kompozycje zawierające podstawione imidazole oraz ich zastosowanie
RU2249591C2 (ru) * 1997-05-22 2005-04-10 Дж.Д. Серл Энд Ко. 3(5)-гетероарилзамещенные пиразолы в качестве ингибиторов киназы p38
CA2288787A1 (en) * 1997-05-22 1998-11-26 G.D. Searle And Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6087496A (en) * 1998-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Co. Substituted pyrazoles suitable as p38 kinase inhibitors
SK286940B6 (sk) 1997-06-12 2009-07-06 Aventis Pharma Limited Spôsob prípravy imidazolového derivátu
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
WO1998057966A1 (en) 1997-06-19 1998-12-23 Smithkline Beecham Corporation Novel aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
EP0994858A1 (en) * 1997-06-30 2000-04-26 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6562832B1 (en) * 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) * 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999003480A1 (en) 1997-07-17 1999-01-28 William Harvey Research Limited Use of adenosine tri- or tetra-phosphates and their analogues for the treatment of cerebral infarction
EP1021173A1 (en) 1997-10-10 2000-07-26 Imperial College Innovations Limited Use of csaid?tm compounds for the management of uterine contractions
US6335340B1 (en) * 1997-12-19 2002-01-01 Smithkline Beecham Corporation compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses
GB9809869D0 (en) 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
KR20010025087A (ko) 1998-05-22 2001-03-26 스튜어트 알. 수터 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6599910B1 (en) 1998-08-20 2003-07-29 Smithkline Beecham Corporation Substituted triazole compounds
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
JP2002528506A (ja) * 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
US6239279B1 (en) * 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US6288089B1 (en) 1998-12-21 2001-09-11 Michael Zawada Use of kinase inhibitors for treating neurodegenerative diseases
CA2356263C (en) * 1998-12-25 2009-04-21 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
ES2197092T3 (es) * 1999-04-02 2004-01-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
DE60001229T2 (de) * 1999-04-09 2003-10-30 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Triarylimidazole
CO5170501A1 (es) * 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ES2239596T3 (es) 1999-06-03 2005-10-01 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Compuestos de pirazol sustituidos.
EP1196167B1 (en) * 1999-07-02 2006-04-19 Stuart A. Lipton Use of p38 MAPK inhibitors in the treatment of ophthalmic conditions
AU7715400A (en) 1999-09-28 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
IL149150A0 (en) 1999-11-22 2002-12-01 Smithkline Beecham Plc 2-(4-(6-methoxy-naphthalene-2-yl)-5-pyridin-4-yl-1h-imidazole-2-yl)-2-methyl-derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof as tie2 receptor kinase inhibitors
US20030109428A1 (en) * 1999-12-01 2003-06-12 John Bertin Novel molecules of the card-related protein family and uses thereof
AR029423A1 (es) * 1999-12-21 2003-06-25 Sugen Inc Compuesto derivado de pirrolo-[pirimidin o piridin]-6-ona, metodo de preparacion de dichos compuestos, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un metodo para regular, modular o inhibir la actividad de la proteina quinasa y un metodo de tratar o prevenir una enfermedad de mamiferos
AR029803A1 (es) 2000-02-21 2003-07-16 Smithkline Beecham Plc Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden
JP2003525936A (ja) 2000-03-06 2003-09-02 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー Ｒａｆキナーゼ阻害物質としてのイミダゾール誘導体
GB0007405D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0011092D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
EP1289523A1 (en) * 2000-06-01 2003-03-12 Merck & Co., Inc. Use of (di-substituted-phenyl)-pyrimidinyl-imidazole derivatives as jnk-inhibitors
CA2409762A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
AU2001273040A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Du Pont Pharmaceuticals Company Factor xa inhibitors
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
GB0021726D0 (en) * 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2423154A1 (en) * 2000-09-21 2002-03-28 David Kenneth Dean Imidazole derivatives as raf kinase inhibitors
US6755497B2 (en) * 2000-09-26 2004-06-29 Canon Kabushiki Kaisha Ink-jet printing apparatus, control method thereof, and data processing apparatus and method
JP2002114780A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−（３−インドリル）イミダゾール誘導体
ATE297392T1 (de) 2000-10-18 2005-06-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituierte imidazole, die sich für die behandlung entzündlicher krankheiten eignen
US6630325B1 (en) 2000-10-19 2003-10-07 Maine Medical Center Research Institute Compositions, methods and kits relating to remodel
WO2002040468A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
GB0027987D0 (en) 2000-11-16 2001-01-03 Smithkline Beecham Plc Compounds
ES2289004T3 (es) * 2000-11-20 2008-02-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos compuestos.
GB0100762D0 (en) * 2001-01-11 2001-02-21 Smithkline Beecham Plc Novel use
GB0102673D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0102665D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60203263T2 (de) * 2001-02-02 2006-02-09 Smithkline Beecham Corp. Pyrazolderivate gegen tgf überexprimierung
GB0102668D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040097502A1 (en) * 2001-02-02 2004-05-20 Gellibert Francoise Jeanne Pyrazoles as tgf inhibitors
GB0102672D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
ITMI20010821A1 (it) 2001-04-17 2002-10-17 Gienne Pharma S P A Impiego di composti derivati dallo spirolattone per inibire l'azione pro-fibrigenetica delle cellule stellate epatiche e delle cellule musco
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
EP1390353A1 (en) 2001-04-27 2004-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US6787555B2 (en) * 2001-04-30 2004-09-07 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
US6727364B2 (en) * 2001-04-30 2004-04-27 The Procter & Gamble Company Triazole compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity
JP2005022972A (ja) 2001-05-16 2005-01-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd ４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体
WO2002098365A2 (en) * 2001-06-07 2002-12-12 Skinmedica, Inc. Conditioned cell culture media and uses thereof
US7300442B2 (en) * 2001-07-11 2007-11-27 Daniel Cherfas Method of destroying formations in a body
WO2003015781A1 (en) 2001-08-15 2003-02-27 Sankyo Company, Limited Novel antidiabetic pharmaceutical compositions
GB0127433D0 (en) 2001-11-15 2002-01-09 Smithkline Beecham Corp Compounds
ES2292839T3 (es) 2001-12-11 2008-03-16 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo-piridina como agentes contra el herpes.
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
MXPA04010622A (es) 2002-04-26 2005-01-25 Lilly Co Eli Derivados de triazol como antagonistas de receptor de taquicinina.
US20040038856A1 (en) * 2002-05-17 2004-02-26 Sarvajit Chakravarty Treatment of fibroproliferative disorders using TGF-beta inhibitors
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0217780D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217783D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0217786D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200417547A (en) 2002-07-31 2004-09-16 Smithkline Beecham Corp Compounds
KR20050057393A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 화이자 프로덕츠 인크. 전환 성장 인자 (ｔｇｆ) 억제제로서 트리아졸 유도체
WO2004026859A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
AU2003256003A1 (en) * 2002-09-18 2004-04-08 Pfizer Products Inc. Novel oxazole and thiazole compounds as transforming growth factor (TGF) inhibitors
EP1553096B1 (en) 2002-09-25 2012-10-31 Ube Industries, Ltd. Pyrazole compounds
UA80571C2 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Lilly Co Eli Quinolinyl-pyrrolopyrazoles
WO2004060362A2 (en) 2003-01-02 2004-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-β
WO2004065392A1 (en) 2003-01-24 2004-08-05 Smithkline Beecham Corporation Condensed pyridines and pyrimidines and their use as alk-5 receptor ligands
GB0313914D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds
GB0313915D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20040094908A (ko) 2004-11-10
IL164295A0 (en) 2005-12-18
EA010418B1 (ru) 2008-08-29
AR039241A1 (es) 2005-02-16
EP1499308A4 (en) 2006-05-24
ZA200407902B (en) 2005-09-22
EA200401309A1 (ru) 2005-08-25
UA81624C2 (ru) 2008-01-25
AU2003228446B2 (en) 2009-08-06
NZ536202A (en) 2009-08-28
CN1658866A (zh) 2005-08-24
CN100448868C (zh) 2009-01-07
US20060063809A1 (en) 2006-03-23
JP2005527590A (ja) 2005-09-15
WO2003087304A2 (en) 2003-10-23
IS7475A (is) 2004-09-28
EP1499308A2 (en) 2005-01-26
WO2003087304A3 (en) 2004-07-22
NO20044779L (no) 2005-01-04
MXPA04009546A (es) 2005-01-25
AU2003228446A1 (en) 2003-10-27
CA2480860A1 (en) 2003-10-23
US7612094B2 (en) 2009-11-03
PL373502A1 (en) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS95904A (sr) Tri-supstituisani heteroarili i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu
US20060264440A1 (en) Pyrazoles and methods of making and using the same
EP2731949B1 (en) 2-pyridyl substituted imidazoles as alk5 and/or alk4 inhibitors
US7691865B2 (en) Pyrazolopyridines and methods of making and using the same
CA3075727A1 (en) Pyridazinones and methods of use thereof
AU2005295734A1 (en) Methods of treating vascular injuries
EP1786802A1 (en) Pyrimidinylimidazoles as tgf-beta inhibitors
KR20150139832A (ko) Ｓｓａｏ 억제제로서 이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체
US20080171755A1 (en) Pyrimidinylpyrazoles as Tgf-Beta Inhibitors