RS85004A

RS85004A - Postupak proizvodnje sertindola

Info

Publication number: RS85004A
Application number: YU85004A
Authority: RS
Inventors: Jacopo Zanon; Marco Villa; Francesco Ciardella
Original assignee: H.Lundbeck A/S.
Priority date: 2002-03-27
Filing date: 2003-03-26
Publication date: 2006-12-15
Also published as: CN100528863C; NZ535533A; PL371585A1; EA200401261A1; EP1490353A1; CA2480239C; CN1642942A; UA78300C2; CA2480239A1; JP2005531519A; EA007009B1; AR039116A1; BR0308627A; AU2003215528B2; KR20040095332A; ZA200408273B; WO2003080597A1; MEP6008A; AU2003215528A1; CO5611197A2

Abstract

Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak proizvodnje sertindola koji se sastoji od proizvodnje 5 hloro-1-(4-fluorofenil)-indola i njegovog pretvaranja u sertindol pri čerou se postupak proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja sadrži bakar (I) ili bakar (II) i anjon koji se ne meša na neželjeni način sa reakcijom.

Description

POSTUPAK PROIZVODNJE SERTINDOLA

Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak proizvodnje jedinjenja 1-[-2-[-4-[5-hloro-1 -(4-fluorofenil)-1 -H-indol-3-il]-1 -piperidinil]etil]-2-midazolidinona koji ima INN ime sertindol i na novi postupak proizvodnje intermedijarnog proizvoda, 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola koji se upotrebljava u ovom postupku.

Stanje tehnike

Sertindol je dobro poznati antipsihotički lek koji ima formulu

Jedinjenje je otkriveno u US patentu br. 4,710,500 i njegova antipsihotička aktivnost je opisana u US patentu br. 5,112,838. Sertindol je moćan centralno dejstvujući 5-HT2receptor antagonist in vivo i dalje je otkriveno da je aktivan u modelima indikativnim sa dejstvima u lečeniu anksioznosti, hipertenzije, korišćenja droge i kognitivnih poremećaja.

Brojne sinteze sertindola su otkrivene u US patentu br. 4,710,500 i WO

98/51685. 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indol je ključni intermedijarni proizvod u ovim sintezama. Sinteze 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola kako su otkrivene u US patentu br. 4,710,500 i WO 98/51685 zahtevaju višestruke korake od komercijalno dostupnih početnih materijala, skupe su, zauzimaju opremu za proizvodnju tokom produženih perioda i to rezultira u sposobnosti niske proizvodnje i rezultira uticajem na životnu sredinu i bezbednost. Sinteza koja je favorizovana do sada za industrijsku sintezu sertindola se sastoji od višestrukih koraka sinteze 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola kako je to otkriveno u WO 98/51685.

Alternativna sintetička strategija za 1 -aril-indole je Ullmann-ovo ariliranje N-nesupstituisanih indola sa aril halidima katalizovanim sa velikim količinama bakra, tipično blizu stehiometrijskim količinama ili više, kako je to otkriveno u n.pr.J. Med. Chem.1992, 35(6), 1092-1101. Ullmann-ovo ariliranje, je ipak, bilo neželjeno, prema sintezi 5-hloro-1-(4-iluorofenil)-indola, usled različitih problema koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti nauke kada se primeni Ullmann-ovo ariliranje uopšteno pošto reakcije tipično rezultiraju u skromnim prinosima, oko 50%, istovremeno sa velikim količinama obojenih nuz-produkata i nezgodnih radnih postupaka koji izazivaju kompleksaciju reakcionog proizvoda sa bakar katalizatorom. Ovi kompleksi često zahtevaju iznenađujuće strogi tretman da se oslobodi slobodan reakcioni proizvod, kako je to poznato stručnjacima iz ove oblasti nauke.

Tako, postoji potreba za novim postupcima proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola. Takvi novi postupci mogu imati prednosti u tome da su isplativiji, zahtevaju reakciju u manje koraka, imaju smanjeni uticaj na životnu sredinu, daju više prinose, rezultiraju u povećanom kapacitetu proizvodnje, čistijem sirovom proizvodu i lakšim radnim procedurama.

U skorije vreme, Klapars et al.J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 7727-7729,otkriva varijantu Ullmann-ovog ariliranja pri čemu je bakar prisutan u katalitičkim količinama zajedno sa helatujućim ligandom trans-1,2-cikloheksandiaminom.

Suština pronalaska

Sada je iznenađujuće pronađeno daje moguća proizvodnja 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola na efikasan način dajući dobre prinose putem ariliranja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu katalitičkih količina soli bakra i helatujućeg liganda. Ova reakcija je iznenađujuće selektivna. Ilustracija ove visoke selektivnosti je činjenica da bukvalno ne postoje nuz-proizvodi formirani reakcijom između 5-h!oro grupe jednog molekula 5-hloro-indola i azota drugog molekula 5-hloro-indola. Ovaj tip bočne reakcije bi se očekivao iz otkrića uJ. Am. Chem. Soc.2001,123- 7727-7729, koji ilustruje reaktivnost arilhlorida u ovom tipu reakcija. Još više iznenađuje da je pronađeno da helatujući ligand može biti toliko prost kao što je etilenediamin. Ova reakcija daje 5-hloro-1 -(4-fluorofenil)-indol u visokom prinosima i čistoći u isplativoj sintezi koja se sastoji od jednog koraka iz komercijalno dostupnih materijala. Tako, sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak proizvodnje sertindola koji se sastoji od proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola i njegovog pretvaranja u sertindol pri čemu se postupak proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja se sastoji od bakra(l) ili bakra(ll) i anjona koji se ne meša na neodgovarajući način sa reakcijom.

Dalje, sadašnji pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola koji se sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja se sastoji od bakra(l) ili bakra(ll) i anjona koji se ne meša na neodgovarajući način sa reakcijom.

Detaljni opis pronalaska

Kako se to koristi kroz opis i zahteve, sledeće definicije se upotrebljavaju: Pojam "4-fluorofenilhalid" znači bilo koje jedinjenje odabrano od grupe u koja se sastoji od 4-fluor-hlorobenzena, 4-fluoro-bromobenzena i 4-fluoro-jodobenzena.

Pojam "katalitičke količine" znači količine koje su značajno niže od stehiometrijskih količina kao što je manje od 20 mol. % u odnosu na 5-hloro-indol.

Pojam "helatujući ligand" znači bilo koje jedinjenje koji se sastoji od bar dva atoma koja su sposobna da simultano koordiniraju prema istom metal atomu.

Pojam " C^ 6- a\ k\\" se odnosi na račvastu ili neračvastu alki! grupu koja ima uključene od jednog do šest atoma ugljenika, kao što su mefii, etil, 1 -propil, 2-propil, 1-butil, 2-butil, 2-metil-2-propil, i 2-metil-1 -propil.

Pojam " Ci-6-alkil karbonska kiselina" se odnosi na C-j.6-alkil grupe koje su prekinute karbonskom kiselinom.

Pojam "ari!" se odnosi na karbocikličnu aromatičnu grupu, kao što je fenil ili naftil, posebno fenil.

U jednom aspektu sadašnji pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje sertindola koji se sastoji od proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola i njegovog konvertovanja u sertindol pri čemu se postupak proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja se sastoji od bakra(l) ili bakra(ll) i anjona koji se ne meša na neodgovarajući način sa reakcijom.

U daljem aspektu, sadašnji pronalazak se odnosi na postupak proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola koji se sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja se sastoji od bakra(l) ili bakra(ll) i anjona koji se ne meša na neodgovarajući način sa reakcijom.

Realizacije koje su ovde opisane odgovaraju svim aspektima pronalaska.

U jednoj realizaciji pronalaska, helatujući ligand je supstituisani ili nesupstituisani 1,10-fenantrolin, kao što je nesupstituisani 1,10-fenantrolin.

U sledećoj realizaciji helatujući ligand je jedinjenje formule X-(CR<1>R<2->

(CR<5>R<6>)n-CR<3>R<4->Y)m, pri čemu su X i Y nezavisno odabrani od NR7R8iOR9, R<1->R<9>su nezavisno odabrani od vodonika, C^-alkila, C16-alkil karbonska kiselina i arili ili su jedn od R<1>i R<2>zajedno sa jednim od R<5>i R<6>C3.6-alkilen, m je 1 ili 2, i n je 0, 1, 2 ili 3. U pretpostavljenoj realizaciji, bar jedno od X i Y je NR<7>R<8>, a još poželjnije oba od X i Y su NR<7>R<8>.Usledećoj pretpostavljenoj realizaciji, R<7>i R<8>su nezavisno odabrani od vodonika, C^-alkila i C^-alkil karbonska kiselina, i još poželjnije R<7>i R<8>su vodonik. U još jednoj pretpostavljenoj realizaciji, R5 i R<6>su vodonik. U još jednoj pretpostavljenoj realizaciji, m je 1. U još jednoj pretpostavljenoj realizaciji, n je 0. U još jednoj pretpostavljenoj realizaciji R<1->R<4>su vodonik. Pretpostavljeni helatujući ligandi su oni odabrani od grupe u koju spadaju 1,2-ciklohekandiamin, N,N,N,N-tetrametil etilendiamin, N,N-dietil etilendiamin, etilendiamin, etilendiamin N,N,N,N-tetrasirćetna kiselina (EDTA), dietilentriamin N,N,N,N,N-pentasirćetna kiselina (DTPA) i supstituisani ili nesupstituisani 1,10-fenantrolin; poželjniji helatujući ligandi su oni odabrani od grupe u koju spadaju 1,2-cikloheksandiamin, N,N,N,N-tetrametil etilendiamin, N,N-dietil etilendiamin i etilendiamin, i najpoželjniji helatujući ligand je etilendiamin.

U pretpostavljenoj realizaciji pronalaska, 4-fluorofenilhalid je 4-fluoro-bromobenzen ili 4-fluoro-jodobenzen kako se reaktivnost 4-fluorofenilhalida povećava po redu hloro-<bromo-<jodo za ovaj tip reakcija. U pretpostavljenoj realizaciji pronalaska 4-fluorofenilhalid se daje u molarnom višku u odnosu na 5-hloro-indol. Pretpostavljeno miolarni odnos 4-fluorofenilhalid:5-hloro-indol je u rasponu od oko 1,1 do oko 3, poželjnije od oko 1,2 do oko 2,5, i najpoželjnije od oko 1,3 do oko 2,0.

Postupci proizvodnje prema sadašnjem pronalasku imaju prednosti upoređeno sa klasičnom Ullmann-ovim ariliranjem pošto samo zahtevaju katalitičke količine soli bakra, odnosno, menje od 20 mol % u odnosu na 5-hloro-indol. Pretpostavljeno količina soli bakra je manje od 10 mol % u odnosu na 5-hloro-indol a čak još poželjnije u rasponu od oko 1 do oko 5 mol %. Proizvodi sačinjeni prema sadašnjem pronalasku mogu biti izolovani bez strogog tretmana, kao što je ključanje u hlorvodoničnoj kiselini ili tretman sa cijanidima, koji su često neophodni da se prekinu kompleksi između bakra i proizvoda klasičnih Ullmann-ovih reakcija.

Bilo koja so bakra koja se sastoji od bakra(l) ili bakra(ll) u anjon koji se ne meša na nepoželjan način sa reakcijom mogu biti primenjeni. Primeri anjona, koji se mogu umešati na nepoželjan način sa reakcijom su cijanid, sulfid, i selenid. Cijanid može da reaguje kao nukleofil i da se takmiči sa indolom za reakciju sa 4-fluorofenilhalidom, dok sulfid i se<!>enid mogu da inaktiviraju bakar katalizator. Stručnjaci iz ove oblasti nauke će biti svesni da drugi anjoni takođe mogu da se mešaju na nepoželjan način sa reakcijom i da lako shvate da li se anjon meša na nepoželjan način sa reakcijom. Pretpostavljene soli bakra za upotrebu u sadašnjem pronalasku su odabrane od grupe koja se sastoji od CuCI, CuBr, CuJ, CuCI2, CuBr2, CuJ2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, anhidrovane ili vodene CuS04, CuC03, Cu20 i smeša navedenih soli bakra; poželjnije soli bakra su one odabrane od grupe koja se sastoji od CuCI, CuBr, CuJ, CuCI2, CuBr2i CuJ2. One rade dobro kao katalizatori u reakciji i već su dostupne po razumnim cenama. So bakra može biti dodata u jednoj porciji na početku reakcije ili u dve ili tri porcije koje se distribuiraju tokom trajanja reakcije.

Različite baze mogu se uposliti u postupcima proizvodnje sadašnjeg pronalaska. Primeri baza su karbonati, hidrogen karbonati, fosfati, hidrogen fosfati, dihidrogen fosfati, oksidi i hidroksidi alkalnih metala. Pretpostavljene baze su kalijum i natrijum karbonati kako su oni već dostupni po niskoj ceni i laki za rukovanje. Baza je tipično prisutna u molarnom višku u odnosu na 5-hloro-indol, pretpostavljeno količina baze je u rasponu od oko 1,05 molarnih ekvivalenata do oko 2,5 molarnih ekvivalenata.

Postupci proizvodnje sadašnjeg pronalaska mogu se obaviti zagrevanjem fine smeše reaktanata bez bilo kog rastvarača ili u odgovarajućem rastvaračkom sistemu. Primeri takvih rastvaračkih sistema su toluen, smeše toluena i vode, etri kao što je dioksan, tetrahidrofuran (THF), dietiletar, dimetiletar, monoetilen glikol diemetiletar (monoglim) i dietilen glikol dimetiletar (diglim), amidi kao što su dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid (DMA), N-metil-pirolidon (NMP). Pretpostavljeni rastvarači su DMF i toluen a najpoželjniji je DMF.

Tipično postupci proizvodnje sadašnjeg pronalaska se obavljaju na temperaturama preko 80°C, pretpostavljeno u rasponu od 90°C do 200°C, poželjnije u rasponu od 100°C do 160°C. Visoki prinosi mogu se dobiti prethodnim tretiranjem reakcionog sistema na temperaturi u rasponu od oko 30°C do oko 70°C, pretpostavljeno u rasponu od oko 40°C do oko 60°C, tokom perioda vremena koji je u rasponu od oko 0,5 sati do oko 20 sati, pretpostavljeno u rasponu od oko 1 sat do oko 15 sati, pre završetka reakcije na višim temperaturama kako je gore opisano. Očigledno, ako je rastvarački sistem koji se upotrebljava nekompatibilan sa temperaturom reakcije, kao što su temperature preko 80°C, onda se postupak može obaviti pod pritiskom.

Primeri

Sledeći primeri imaju nameru da ilustruju različite realizacije pronalaska i ne treba da se čitaju kao limitiranje obima zaštite.

Hromatoorafski postupci

HPLC i GC analize se obavljaju prema dole opisanim postupcima.

Analitički postupak HPLC-5- Hloroindol

Ogled spram eksternog standarda

Pripremanje uzorka

Precizno izmeriti oko 50 mg uzorka u volumetrijskom balonu od 50 ml_ i dodati acetonitril do zapremine. Konačna koncentracija 0,2 mg/mL

Standardno pripremanje

Precizno izmeriti oko 50 mg Referentnog standard u volumetrijskom balonu od 50 ml_ i dodati acetonitril do zapremine. Prenos 10 ml_ dobijenog rastvora u volumetrijski balon od 25 ml_ i dodati acetonitril do zapremine. Konačna koncentracija 0,2 mg/mL.

Analitički postupak

Ubrizgati Standard tri puta (bar), integrisati dobijene hromatograme i izračunati Srednju oblast. Ukoliko je % Standardnog odstupanja manji od 1,0% ubrizgati Uzorak i integrisati hromatogram. Izračunati proizvod ogleda putem formule:

Gde:

Oblast uzorka = Oblast dobijena putem ubrizgavanja uzorka Standardna oblast = Prosečne oblasti dobijene standardnim ubrizgavanjem

Konc. uzorka = Koncentracija (mg/mL) uzorka

Standardna konc. = Koncentracija (mg/mL) standarda

Analitički postupak HPLC - 5- hloro- 1 -( 4- fluorofenil)- indol

Konfiguracija instrumenata kao gore osim za gradijent.

Ogled spram eksternog standarda

Pripremanje uzorka

Precizno izmeriti oko 50 mg uzorka u volumetrijskom balonu od 50 mL i dodati acetonitril do zapremine. Prenos 10 mL dobijenog rastvora u volumetrijski balon od 25 mL i dodati acetonitril do zapremine.'Konačna koncentracija 0,2 mg/mL.

Standardno pripremanje

Precizno izmeriti oko 50 mg Referentnog standarda u volumetrijskom balonu od 50 mL i dodati acetonitril do zapremine. Prenos 10 mL dobijenog rastvora u volumetrijski balon od 25 mL i dodati acetonitril do zapremine. Konačna koncentracija 0,2 mg/mL.

Analitički postupak

Gde:

Konc. uzorka = Koncentracija (mg/mL) uzorka

Standardna konc. = Koncentracija (mg/mL) standarda

Analitički postupak GC - 5- hloroindol i 5 hloro- 1-( 4- fluorofenil)- indol

Ogled spram eksternog standarda

Interni standardni rastvor

Razblažiti oko 2mLundekana (GC Standardi) sa acetonom u volumetrijskom balonu od 250 mL.

Pripremanje uzorka

Precizno izmeriti oko 250 mg uzorka (5-hloroindol ili 5-hloro-(1-(4-fluorofenil)-indol) u volumetrijskom balonu od 25 mL i dodati Interni standardni rastvor do zapremine. Konačna koncentracija je 25 mg/mL.

Pripremanje standarda

Precizno izmeriti oko 250 mg Referentnog standarda (5-hloroindol ili 5-hloro-(1-(4-fluorofenil)-indol) u volumetrijskom balonu od 25 mL i dodati Interni standardni rastvor do zapremine. Konačna koncentracija je 25 mg/mL.

Analitički postupak

Ubrizgati Standard tri puta (bar), integrisati dobijene hromatograme i izračunati Srednju oblast analita i Oblasti internog standarda. Ukoliko je % Standardnog odstupanja manji od 1,0% ubrizgati Uzorak i integrisati hromatogram i izračunati odnos kako je gore opisano. Izračunati proizvod ogleda putem formule:

Gde:

Odnos oblasti uzorka = Oblast dobijena putem ubrizgavanja uzorka

Odnos standardne oblasti = Prosečne oblasti dobijene standardnim ubrizgavanjem

Konc. uzorka = Koncentracija (mg/mL) uzorka

Standardna konc. = Koncentracija (mg/mL) standarda

Analitički postupak GC-5- hloro- 1-( 4- fluorofenil)- indol - Konverzija

Kontrole u toku postupka

Konfiguracija instrumenta kao gore.

Konverzija Kontrole u toku postupka

Pripremanje uzorka

Zaustaviti mešanje i uzeti uzorak od 0,1 mL iz reakcionog rastvora. Razblažiti sa 5 mL toluena. Filtrirati dobijeni rastvor i ubrizgati.

Izračunati konverziju putam formule:

Konverzija % = (5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indol oblast x 100)/(5-Hloroindol oblast + 5-hloro-1-(4-flurofenil)-indol oblast)

Gde:

5-Hloro-1-(4-fluorofenil)-indol oblast = Oblast detektovana za 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indol oblast

5-Hloroindol oblast = Oblast detektovana za 5-Hloroindol

Identifikacija proizvoda

NMR spektra se utvrđuje na Bruker Avance 300 spektrometer-u

<1>H-NMR CDCI3300 MHz (5 ppm, JHz): 7,70 (1 H, d,J =2,0); 7,49-7,39 (3H, m); 7,32(1H, ć, J =3,29; 7,30-7,17 (3H, m); 6,66 (1H.d, J = 3,2).

13C-NMR CDCI3 75 MHz (5 ppm, Jc,FHz): 161,68 (d, Jc,f = 245,0); 135 (d, Jc,f= 2,0); 134,96; 130,62; 129,75; 126,59 (d, Jc,p = 8,3); 126,49; 123,18; 120,97; 117,04(d, JC, F = 22,0);111,71; 103,59.

<19>F-NMR CDCI3282 MHz (5 ppm): 114,94 (m).

Ovi podaci su u saglasnosti sa strukturom 5-hlor-1-(4-fluorofenil)-indola.

Sintetički primeri sa toluenom kao rastvaraćem

Primer 1; N, N;N, N- tetrametil etilenediamin kao ligand

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 40 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (32 g, 0,211 mol), K2C03(40,2 g, 0,2902 mol), 4-fluro-bromobenzenom (92,3 g, 0,5277 mol), CuJ (2,5 g, 1,32<*>10<2>mol), N,N,N,N,-tetrametiletilenediaminom (3,2 g, 5,28*10"2 mol) i 80 mL toluena. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 40 sati.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 80 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokomV2sata i organski sloj se odvaja i tretira sa 80 mL vode. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokomV2sata i vodeni sloje se uklanja. Organski sloje se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (47,2 g). Prinos, na osnovu HPLC (ogled spram ekst. Štand.), je oko 42%.

Primer 2: N, N- dietil etilenediamin kao ligand

Prateći postupak iz primera 1 osim što se koristi N,N-dietil etilenediamin umesto N,N,N,N-tetrametil etilenediamin dobija se sirovi proizvod kao ulje (84 g). Prinos, na osnovu HPLC (ogled spram ekst. Štand ), je oko 50%.

Primer 3: Trans- 1, 1- cikloheksanediamin kao ligand

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 10 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (8 g, 5,2<*>10"<2>mol), K2C03(12,7 g, 9,2<*>10<2>mol), 4-fluro-bromobenzenom (12,7 g, 7,3<*>10~<2>mol), CuJ (1,26 g, 6,6<*>10"<2>mol),transi ,2-cikloheksanediaminom(1,13 g, 9,9*102 mol) i 20 mL toluena. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 12 sati.

Konverzija se proverena putem GC je oko 79%

Posle hlađenja do 60°C, čvrsti ostatak se filtrira i oraganski rastvor se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (15,4 g).

Primer 4: K3P04kao baza

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 20 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (16 g, 0,106 mol), KaP04(18,6 g, 0,088 mol), 4-fluro-bromobenzenom (46,2 g, 0,263 mol), CuJ (1,25 g, 1,32<*>10~<2>mol), etilenediaminom (1,58 g, 2,62<*>10<2>mol) i 40 mL toluena. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 22 sata. Dodatna količina K3P04(9,3 g, 4,4<*>10'<2>mol) se doda i smeša se meša 19h. Konverzija proverena putem GC je oko 43%.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 80 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom Vz sata i organski sioj se odvaja i tretira sa 80 mL vode. Preostali fosfati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom V2 sata i vodeni sloje se uklanja. Organski sloje se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (62,3 g).

Primer 5: CuBr kao katalizator izvor

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 40 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (32 g, 0,211 mol), K2C03(40,2 g, 0,2902 mol), 4-fluro-bromobenzenom (92,3 g, 0,5277 mol), CuBr (1,89 g, 1,32<*>10"<2>mol), etilenediaminom (3,2 g, 5,28<*>10"<2>mol) i 80 mL toluena. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 32 sata. Konverzija proverena putem GC je oko 92%.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 80 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom V2sata i organski sloj se odvaja i tretira sa 80 mL vode. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom V2sata i vodeni sloje se uklanja. Organski sloje se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (64,4 g).

Primer 6: CuCI kao katalizator izvor

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 40 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (32 g, 0,211 mol), K2C03(40,2 g, 0,2902 mol), 4-fluro-bromobenzenom (92,3 g, 0,5277 mol), CuCI (1,31 g, 1,32<*>10"<2>mol), etilenediaminom (3,2 g, 5,28<*>10<2>mol) i 80 mL toluena. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 32 sata. Konverzija proverena putem GC je oko 92%.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL touiena i 80 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom Vz sata i organski sioj se odvaja i tretira sa 80 mLvode. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokomVzsata i vodeni slo:3 se uklanja. Organski sloje se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (7,81 g).

Primer 7: CuBr2kao katalizator izvor

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 20 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (16 g, 0,1,06mol), KzC03(20 g, 0,144 mol), 4-fluro-bromobenzenom (46,1 g, 0,26 mol), CuBr2(1,46 g, 6,6<*>10"<2>mol), etilenediaminom (1,58g, 2,6*102 mol) i 40 mL toluena. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 28 sati. Konverzija proverena putem GC je oko 44% (posle 20 sati konverzija proverena putem GC je oko 43%).

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 50 mL toulena i 40 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom V2sala pre nego što se organski sloj odvoji. Organski sloje se tretira nekoliko puta sa zasićenim rastvorom natrijumhlorida i vode pod mešanjem na 50 °C i koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod se dobija kao ulje (41 g).

Primeri 8-18 ilustruju varijacije CuJ-Etilenediamin-K2C03-to!uen sistema. Obavljaju se prema postupku iz primera I osim specifikovanih detalja. Date količine su u zavisnosti od količine 5-hloro-indola (računato kao čisti 5-hloro-indol). % znači mol %, ekvivalent znači moiarni ekvivalent, a zapremina znači mL rastvarača po g 5-hloro-indola.

Primer 8:

10% CuJ, 15% etilenediamin, 2,1 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 16h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 99,5%.

Primer 9:

1% CuJ, 5% etilenediamin, 1,5 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 10h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 52%.

Primer 10:

1% CuJ, 5% etilenediamin, 1,5 ekvivalent K2C03,1,3 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 10h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 45%.

Primer 11:

5% CuJ, 15% etilenediamin, 1,05 ekvivalent K2C03, 1,2 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 18h destilovanja iz vode kao azeotropa i reciklovanja toluena. Konverzija proverena putem GC je oko 55%.

Primer 12:

5% CuJ, 15% etilenediamin, 2,1 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 36h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 96%.

Primer 13:

5% CuJ, 15% etilenediamin, 1,5 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 36h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 95%.

Primer 14:

5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 1,1 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 44h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 99%.

Primer 15:

5%> CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 36h refluks. Dodavanje CuJ u dve porcije (2x2,5%, druga posle 10h refluksovanja). Konverzija proverena putem GC je oko 98%.

Primer 16:

5% CuJ, 1,14 ekvivalent etilenediamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 24h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 86%.

Primer 17:

2,5% CuJ, 40% etilenediamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena, 26h refluks. Konverzija proverena putem GC je oko 87%.

Primer 18:

5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 ekvivalent K2C03, 2 ekvivalent 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine toluena. Reakciona smeša se zagreva do 120 °C u zatvorenom reaktoru tokom 44 h dopuštajući da se povisi pritisak do maksimuma od 2 bara. Konverzija proverena putem GC je oko 87%.

Toluen i voda kao rastvarački sistem

Primer 19: K3P04kao baza

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 40 g sirovog 5-h!oro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (32 g, 0,211 mol), K5P04(56 g, 0,264 mol), 4-fluro-bromobenzenom (92,3 g, 0,5277 mol), CuJ (2,5 g, 1,32*10"2 mol), etilenediaminom (3,2 g, 5,28*102 mol) i 80 mL toluena i 20 mL vode. Smeša se zagreva do refluksa (oko 115°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 40 sati. Konverzija proverena putem GC je oko 89%.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 80 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom Vz sata i organski sloj se odvaja i tretira sa 80 mL vode. Preostali fosfati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom Vz sata i vodeni slojevi se uklanjaju. Organski sloj se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (86,4 g).

Primer 20: K2C03kao baza

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 40 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (32 g, 0,211 mol), K2C03(40,2 g, 0,2904 mol), 4-fluro-bromobenzenom (92,3 g, 0,5277 mol), CuJ (2,5 g, 1,32*102 mol), etilenediaminom (3,2 g, 5,28<*>10"<2>mol) i 80 mL toluena i 20 mL vode. Smeša se zagreva do refluksa (oko 110°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 36 sati. Konverzija proverena putem GC je oko 67%.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 80 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokom Vz sata i organski s;oj se odvaja i tretira sa 80 mL vode. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH = 2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokomV?sata i vodeni slojevi se uklanjaju. Organski sloj se koncentriše, putem destilacije rastvaračem pod redukovanim pritiskom, i sirovi proizvod se dobija kao ulje (68 g). Prinos, za osnovu HPLC (ogled spram ekst. Štand.), je oko 50%

Dimetilformamid ( DMF) kao rastvarać

Primer 21:

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni, pod azotom, sa desiilovanim 5-hloro-indolom (94% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (200 g, 1,32 mol), K2C03(200 g, 1,45 mol), 4-fluro-bromobenzenom (461 g, 2,63 mol), CuJ (12,6 g, 0,066 mol), etilenediaminom (15,9 g, 0,26 mo;j i 300 mL dimetilformamida. Smeša se zagreva do 40°C, pod energičnim mešanjem, i održava na toj temperaturi tokom 12 sati posle čega se smeša dovodi do refluksa (oko 130-135 °C), pod energičnim mešanjem, putem povećanja temperature košuljice tokom perioda od 45 minuta do 145<J>C i održava se refluks tokom 5 sati.

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 400 mL toulena i 400 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C. Organska faza se odvoji i opere, na 50 °C sa razblaženom hlorvodoničnom kiselinom (5 mL HCI 32% + 100 mL H20) i konačno sa rastvorom razblaženog amonijaka (5 mL NH333% + 200 mL H20). Rastvarač se onda uklanja destilacijom pri redukovanom pritisku i dobija se sirovi proizvod kao ulje (469 g). Prinos, za osnovu HPLC (ogled spram ekst. Štand.), je oko 94%.

Primer 22: CuBr kao katalizator izvor

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 20 g sirovog 5-hloro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (16 g, 0,106 mol), K2C03(20 g, 0,144 mol), 4-fluro-bromobenzenom (47,7 g, 0, 27 mol), CuBr (0,95 g, 6,6<*>10"<3>mol), etilenediaminom (1,58 g, 2,6<*>10"<2>mol) i 40 mL dimetilformamida. Smeša se zagreva do refluksa (oko 130-135°C), pod energičnim mešanjem, i održava tokom 20 sati. Konverzija proverena putem GC je oko 99,5% (posle 6 sati konverzija proverena putem GC je oko 81%).

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 40 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH=2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C tokomVzsata. Organski sloj se odvaja i tretira sa 40 mL vode. Smeša se održava pod mešanjem na 50 °C tokomVzsata i vodeni slojevi se uklanjaju. Organski sloj se tretira više puta sa zasićenim rastvorom amonijumsulfata i vode pod mešanjem na 50 °C i potom koncentriše putem destilacija rastvaračem pri redukovanom pritisku. Sirovi proizvod se dobija kao ulje (38,4 g). Prinos, na osnovu HPLC (ogled spram ekst. Štand.), je oko 80%.

Primer 23: CuCI i KJ kao katalizator izvor

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni sa 20 g sirovog 5-hioro-indola (80% čist kao što je utvrđeno putem HPLC) (16 g, 0,106 mol), K2C03(20 g, 0,144 mol), 4-fluro-bromobenzenom (47,7 g, 0, 27 mol), CuCI (0,595 g, 6,0<*>10"<3>mol), etilenediaminom (1,58 g, 2,6<*>10"<2>mol) i 40 mL dimetilformamida. Smeša se zagreva do refluksa (oko 130-135°C), pod energičnim mešanjem. Posle 4 sata dodaje se KJ (1,16 g, 6,99<*>10"<3>mol). Smeša se onda održava na refluksu tokom 16 sati. Konverzija proverena putem GC je oko 99,5% (posle 6 sati konverzija proverena putem GC je oko 53%).

Posle hlađenja do 60°C, dodaje se 80 mL toulena i 40 mL vode i smeša se održava pod mešanjem na 50°C. Preostali karbonati se onda rastvore putem sporog dodavanja vodene HCI 32% dok rastvor ne dostigne pH=2-3. Smeša se održava pod mešanjem na 50°C iokomV?sa'.a, i organski sloj se odvaja i tretira sa 40 mL vode. Smeša se održava<p>od mešanjem na 50 °C tokom Vi sata i vodeni slojevi se uklanjaju. Organski sloj se tretira više puta sa zasićenim rastvorom amonijumsulfata i vode pod mešanjem na 50 °C i potom koncentriše putem destilacija rastvaračem pri redukovanom pritisku. Sirovi proizvod se dobija kao ulje (37,5 g). Prinos, na osnovu HPLC (ogled spram ekst. Štand.), je oko 82%.

Primeri 24-29 ilustruju varijacije CuJ-Etilenediamin-K2C05 Jimetilformamid sistema. Obavljaju se prema postupku iz primera 21 osim za skalu kja je 40 g 5-hloro-indola i specifikovanih detalja. Date količine su u zavisnosti od količine 5-hloro-indola (računato kao čisti 5-hloro-indol). % znači mol %, ekvivalent znači molarni ekvivalent, a zapremina znači mL rastvarača po g 5-hloro-indola.

Primer 24:5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluro-oromobenzen, 2 zapremine dimetilformamida, 29h 120 °C. Konverzija proverena putem GC je oko 80%o.

Primer 25:

5%> CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluro bromobenzen, 2 zapremine dimetilformamida, 6h 135 °C. Konverzija proverena putem GC je oko 99%.

Primer 26:

5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 mol K2C03, 1,2 moi 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine dimetilformamida. Predtretman katalitičkog sistema 1 h na 50 °C. Reakcija 5,5h 135°C. Konverzija proverena putem GC je oko 94%.

Primer 27:

5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine dimetilformamida i 0,5 zapremine vode. Predtretman katalitičkog sistema 1 h na 50 °C. Reakcija 19h 118°C (reviuks). Konverzija proverena putem GC je oko 58%.

Primer 28:

5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 mol K2C03, 2 mol 4-fluro-oromobenzen, 2 zapremine dimetilformamida. Predtretman katalitičkog sistema 14 h na 50 °C. Reakcija 7h 135°C. Konverzija proverena putem GC je oko 92,2%.

Primer 29:

5% CuJ, 20% etilenediamin, 1,1 mol K2C03) 2 mol 4-fluro-bromobenzen, 2 zapremine dimetilformamida. Nema predtretmana katalitičkog sistema na 50 °C. Reakcija 7h 135°C. Konverzija proverena putem GC je oko 78%.

Primer 30 ilustruje uklanjanje nečistoće 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-indola, koja je generisana u nivoima do 15 obarljanjem razmene halogena tokom rada. Sniženje nečistoće rekristalizacijom se ispostavlja kao teško.

Primer 30

Stakleni reaktor sa košuljicom se puni, pod azotom, sa 5-hloro-indolom (200 g, 1,32 mol), K2C03(200 g, 1,45 mol), 4-fluro-bromobenzenom (347 g, 1,98 mol) i 400 mL dimetilformamida. Smeša se zagreva do 50 °C i etilenediamin (16 g, 0,26 mol) i CuJ (12,5 g, 0,066 mol) se pune u reaktor. Smeša se održava na toj temperaturi 1,5 sati, onda se zagreva do 130 °C 1 sat i konačno se zagreva do temperature refluksa (oko 139 °C) 4 sata. Konverzija proverena sa HPLC je >95%. Kada je reakcija sparivanja obavljena (ref.Example.doc), smeša se ohladi do 100 °C i dodaje se 800 mL toluena. Posle hlađenja do 60 °C smeša se opere sa astvorom razblaženog amonijaka (80 mL NH330% + 300 mL H20). Organska faza se opere na 40 °C sa razblaženom hlorvodoničnom kiselinom (50 mL HCI 32% + 200 mL H20) i konačno sa razblaženim amonijakom (44 mL NH330% + 300 mL H20). Organski rastvor se koncentriše destilacijom pri normalnom pritisku i potom se redukovanom pritisku rektifikacijom sa 1-metil-2-pirolidinon (NMP). Ostatak se razblaži sa NMP: CuCI (17-35 g, 0,17-0,36 mol) i CuJ (2,5 g, 0,013 mol) se napune u reaktor i smeša se zagreva do 140 °C 6 sati. Posle razblaživanja sa toluenosv; (600 mL), smeša se filtrira i opere sa amonijakom (45 mL NH330% , 300 mL H20). Organska faza se koncentriše destilacijom pri normalnom pritisku, onda razblaži sa sulfolanom i koncentriše pod vakuumom. Surovi proizvod se konačno prečisti destilacijom sa tankim filmom.

Claims

1. Postupak proizvodnje sertindola koji se sastoji od proizvodnje 5-hloro-1 -(4-fluorofenil)-indola i njegovog pretvaranja u sertindol,naznačen time,što se postupak za proizvodnju 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja sadrži bakar(l) ili bakar(ll) i anjon koji se me meša na neželjeni način sa reakcijom.

2. Postupak proizvodnje 5-hloro-1-(4-fluorofenil)-indola,naznačen time,što se sastoji od reagovanja 5-hloro-indola sa 4-fluorofenilhalidom u prisustvu baze, helatujućeg liganda i katalitičkih količina soli bakra koja sadrži bakar(l) ili bakar(ll) i anjon koji se me meša na neželjeni način sa reakcijom.

3. Postupak prema zahtevu 1 ili2, naznačen time,što je helatujući ligand supstituisani ili nesupstituisani 1,10-fenantrolin ili jedinjenje formule X-(CR<1>R<2->(CR<5>R<6>)n-CR<3>R<4->Y)m, pri čemu su X i Y nezavisno odabrani od NR7R8 i OR<9>,R1-R<9>su nezavisno odabrani od vodonika, C^e-alkila, C^-alkil karbonska kiselina i arili ili su jedn od R<1>i R<2>zajedno sa jednim od R5 i R<6>C3.6-alkilen, m je 1 ili 2, i n je 0, 1, 2 ili 3.

4. Postupak prema zahtevu 3,naznačen time,što je helatujući ligand odabran od grupe u koju spadaju 1,2-ciklohekandiamin, N,N,N,N-tetrametil etilendiamin, N.N-dietil etilendiamin, etilendiamin, etilendiamin N,N,N,N-tetrasirćetna kiselina (EDTA), dietilentriamin N,N,N,N,N-pentasirćetna kiselina (DTPA) i supstituisani ili nesupstituisani 1,10-fenantrolin; poželjniji helatujući ligandi su oni odabrani od grupe u koju spadaju 1,2-cikloheksandiamin, N,N,N,N-tetrametil etilendiamin, N,N-dietil etilendiamin i etilendiamin, posebno je helatujući ligand etilendiamin.

5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4,naznačen time,što je so bakra odabrana od CuCI, CuBr, CuJ, CuCI2, CuBr2, CuJ2, CuOCOCH3, Cu(OCOCH3)2, anhidrovane ili vodene CuS04, CuC03, Cu20 i smeša navedenih soli bakra, tipično soli bakra su odabrane od CuCI, CuBr, CuJ, CuCI2, CuBr2ili CuJ2.

6. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-5,naznačen time,što je 4-fluorfenilhalid odabran od 4-fluoro-bromobenzena ili 4-fluoro-jodobenzena, kao što je 4-fluoro-bromobenzen.

7. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-6,naznačen time,što se 4-fluorofenilhalid dodaje u molarnom višku u odnosu na 5-hloro-indol.

8. Postupak prema zahtevu 7,naznačen time,što je molarni višak u rasponu od 1,1 do 3.

9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-8,naznačen time,što su katilitičke količne soli bakra manje od 20 mol % u odnosu na 5-hloro-indol, tipično manje od 10 mol % u odnosu na 5-hloro-indol, kao što je raspon od oko 1 do oko 5 mol %.

10. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-9,naznačen time,što je baza odabrana od karbonata, hidrogen karbonata, fosfata, hidrogen fosfata, dihidrogen fosfata, oksida i hidroksida alkalnih metala.

11. Postupak prema zahtevu 10,naznačen time,što je baza prisutna u molarnom višku u odnosu na 5-hloro-indol, tipično količina baze je u rasponu od oko 1,05 molarnih ekvivalenata do oko 2,5 molarnih ekvivalenata.

12. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-11, naznačen time, što se reakcija obavlja na temperaturama u rasponu od preko 80°C do 200°C, tipično u rasponu od 100°C do 160°C.