RS82504A - Izostrukturni pseudopolimorfi 9-deokso-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin a - Google Patents

Abstract

Stvarno čisti izostrukturni pseudopolimorfi 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritoromicina A koji imaju formulu I gde S je organski rastvarač koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, x je 1, 1,25, 1,5 ili 2, y je 0, 0,5 ili 1, poseudopolimorfi koji su okarakterisani kao monociklična prostorna grupa P21 i sa opsegom parametara ćelijske jedinice koji uključuju: dužine kristalnih osa od a=15,5-17,0 , b=15,5-17,0 i c=17,5-19,5 , i uglovima između kristalnih osa od α=-90° i á=106-112°. Dalje, ovo otkriće se odnosi na postupak za dobijanje stvarno čistih pseudopolimorfa formule I; farmaceutske kompozicije koje sadrže stvarno čiste izostrukturne pseudopolimorfe formule I; i na postupak za tretman bakterijskih i protozoičnih infekcija i oboljenja vezanih za zapaljenja sa uzimanjem farmaceutske kompozicije koja sadrži stvarno čiste izostrukturne pseudopolimorfe formule I.

Description

Izostrukturni pseudopolimormi 9- deoksi- 9a- aza- 9a- meitl- 9a- homoeritromicini A

Pod 35 U.S.C. § 119(e) ova patentna prijava koristi predhodnu U.S. privremenu prijavu broj 60/394,705, predatu 8. jula 2002. godine, i predhodnu U.S. privremenu prijavu broj 60/393,612, predatu 3. jula 2002. godine, za ceo sadržaj koji je ovde uključen sa referencama.

Pod 35 U.S.C. § 119 ova patentna prijava ima prednost u odnosu na Hrvatsku patentnu prijavu broj P200202231A, predatu 18. marta 2002. godine.

Oblast pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove izostrukturne pseudopolimorfne 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicine A, postupak za dobijanje ovih pseudopolimorfa, farmaceutskih formulacija u kojima se iste koriste i postupak upotrebe ovih formulacija u tretmanu bakterijskih i protozoičnih infekcija i zapaljivih oboljenja.

Stanje tehnike

9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A je prvi i još uvek jedini označeni 15-to člani polu sintetički makrolidni antibiotik iz grupe azalida [The Merck Index, 12<*>Ed. (1996), strana 157 (946)]. Njegova formula je

Sinteza 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeirtromicina A je opisana u U.S.

Patentu broj 4,517,359. Njegov antibakterijski spektar Q. Antimicrob. Chemother., 1987, 19, 275), način delovanja (Antimicrob. Ag. Chemother., 1987, 31, 1939) i farmakologijaQ.Antimicrob. Chemother., 1993, 31, Dodatak E, 1-198) su dobro poznati.

9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A se nalazi u amorfnom obliku kao i u nekoliko različitih kristalnih oblika okarakterisanih sa različitim rasporedom atoma u kristalnoj rešetki. Većina oblika je kristalinična, ove kristalne jedinice sadrže, u posmatranom 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicinu A, različit broj molekula vode i/ili molekula rastvarača (pseudopolimorfi).

Anhidrovani amorfni 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A, koji ima temperaturu topljenja od 113-115 °C je opisan u U.S. patentu broj 4,517,359. On se može dobiti pomoću uparavanja rastvarača iz hloroformskog rastvora sirovog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A. On nije kristalini već češće amorfni proizvod koji izgleda kao čvrsta penasta masa. Cisti proizvod, u laboratorijskim razmerama, se može dobiti bilo hromatografijom krajnjeg sirovog proizvoda ili rastvaranjem čistog kristaliničnog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A monohidrata ili dehidratacijom u organskom rastvaraču nakon čega sledi uparavanje rastvarača. Cisti amorfni anhidrovani 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A se može na taj način dobiti. Ovaj postupak nije pogodan za proizvodnju u velikom obimu.

Proizvodnja različitih amorfnih kristalnih solvatisanih i hidratisanih oblika 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A je opisana u patentnoj literaturi. Videti, na primer, U.S. 4,474,768; U.S. 6,245,903; EP 1 103 558; CN 1 093370; CN 1 161971; WO 99/58541; WO 00/32203; WO 01/00640; WO 02/09640; WO 02/10144; WO 02/15842; WO 02/10181 i WO 02/42315. Materijali proizvedeni na ovakav način su podvrgnuti različitim ispitivanjima uključujući čistoću, nestabilnost, hidroskopičnost i slično.

Nehidroskopni 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidrat je dobijen ranije sredinom 1980-tih pomoću neutralizacije kiselog rastvora 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u smeši aceton-voda. Njegova kristalna struktura (jedan kristal) je utvrdjena nakon rekristalizacije iz etra i zatim okarakterisana kao ortorombična prostorna grupaP2{ 2{ 2i. Parametri ćelijske jedinice, okarakterisane kristalnim osama a=17,860 A, b=16,889 A i c=14,752 A i uglovima izmedju kristalnih osa a=p=y=90°, su publikovani 1987. godine u Meeting of Chemists of Croatia (knjiga apstrakta, Meeting of Chemists of Croatia, 19-20. februar, 1987, strana 29). Nakon toga njegova kristalna struktura i dobijanje je opisano u detalje Q. Chem. Res. (S), 1988, 152, isto, kratak izvod 1988, 1239, primljen 4. juna 1987; Cambridge Crvstallographic Data Base: GEGJAD).

Zatim je u U.S. patentu broj 6,268,489 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat opisan. Ovaj patent otkriva dobijanje dihidrata iz tetrahidrofurana i heksana pomoću dodavanja vode. Ovako dobijen proizvod je kristalan i može se proizvesti u komercijalnim razmerama u čistom obliku. Njegovo dobijanje je, medjutim, povezano sa nekoliko teškoća vezanih za upotrebu vode zbog nerastvorljivosti, toksičnih organskih rastvarača i potrebe za pažljivom kontrolom njegovog sušenja.

Ostale tehnike za dobijanje dihidrata su otkrivene u patentnoj literaturi, na primer u U.S. 5,869,629; EP 0 941 999; EP 1 103 558; HR P 921491; WO 01/49697 i WO 01/87912. Različiti postupci su opisani uključujući taloženje dihidrata sa rekristalizacijom iz voda-mešljivi rastvarači uz dodatak vode. Proizvodi dobijeni sa ovim i ostalim postupcima opisanim u literaturi su ipak vezani za brojne jasne nepogodnosti koje se protežu od potrebe za tretmanom farmaceutski čistog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A materijala vezanim za prinos, čistoću i homegenost samog proizvoda. U stvari, proizvodi dobijeni pomoću različitih predhodno poznatih tehnika u nauci uključuju različite upotrebljene količine kombinovanih i apsorptivnih rastvarača i vode tako da su objavljivane nedoslednosti vezane za stabilnost, čistoću, otpuštanje i potencijalne karakteristike proizvoda kada se uključuje u farmaceutske formulacije.

To je, izmedju ostalog, predmet ovog pronalaska u cilju obezbedjenja brojnih novih, izostrukturnih pseudopolimorfnih 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritro-micina A sa definisanim kristalnim strukturama i da, na osnovu ovih struktura, obezbedi više konzistentnih, predvidivih osobina u farmaceutskim formulacijama.

Sažetak pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na nove izostrukturne pseudopolimorme 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicine A, koji imaju formulu I

gde

S je organski rastvarač koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, xje 1,1,25,1,5 ili 2,

yje 0, 0,5 ili 1,

pseudopolimorfi koji su okarakterisani kao monociklična prostorna grupaP2Xi sa opsegom parametara ćelijske jedinice od

dužine kristalnih osa od a=15,5-17,0 A, b=15,5-17,0 A i c=17,5-19,5A,

i

uglovima izmedju kristalnih osa od a=y=90° i p=106-112°.

Ovi izostrukturni pseudopolimorfi uključuju pojedinačne kristalne celine identifikovane kao jedinjenja Ia-Im u Tabeli 1 dole, čije je kristalno pakovanje prikazano na Slikama 2-14 na crtežima u dodatku. Kao ilustracija, oni su jedinjenja koja imaju jedinstveno kristalno pakovanje sa diskretnim kanalnim formacijama u njihovoj jediničnoj ćeliji (videti Sliku 15). Kao posedica nagradjenih kanala molekuli vode i/ili rastvarača se mogu ubacivati u njihove otvore i ukloniti sušenjem čime se obezbedjuje izostrukturna čvrsta forma, to jest, pseudopolimormost prema pronalasku i imaju jedinstvene kristalne strukture koje se karakterišu njihovom monocikličnom prostornom grupomP 2\sa njihovim dužinama u kristalnim osama i unutrašnjim uglovima u njihovoj jediničnoj ćeliji.

Iz literature je poznato da se hidrati i/ili solvati uopšteno mogu definisati kao jedinjenje koje u čvrstom obliku mora imati kristalnu vodu i/ili molekule rastvarača u asimetričnoj jedinici kristalne ćelijske jedinice, pored unutrašnje vlažnosti jedinjenja. Osim toga, ovi hidratisani i/ili solvatisani molekuli moraju biti u stehiometrijskom odnosu prema unutrašnjoj vlažnosti i da se na taj način jasno razlkuju od adsorbovane vode i/ili molekula rastvarača.

Kristalografija X-zracima je jedini metod koji se može koristiti za analitički nedvosmislenu i opravdanu karakterizaciju ovakvih hidrata i/ili solvatata. Različite termalne metode (to jest, TGA ili DSC) odredjuju sadržaj zajedno sa vodom i/ili rastvaračem (to jest, Karl-Fišerovo odredjivanje sadržaja vode ili GC metoda) pa se mogu upotrebiti kao dodatna metoda podacima kristalografije X-zracima, ali mogu dati pogrešne ili netačne rezultate. Dodatno, različiti literaturni podaci pokazuju da jednaki specifični hidratisani i/ili solvatisani oblici mogu kristalisati u različitim i odvojenim kristalnim celinama, to jest, u odvojenim pseudopolimorfima. Kao ilustracija može poslužiti poznati antibiotik, nitrofurantion, koji kristališe u dva različita monohidratna čvrsta stanja sa potpuno istim sadržajem vode (C8H6N4)5-H20) ali sa potpuno različitim kristalografskim podacima, naime monohidrat I kristališe u monocikličnoj prostornoj grupiP2\/ vldok monohidrat II kristališe u ortorombičnoj prostornoj grupi Pbca (E. W. Pienaar, M. Caira, A. P. Lotter, J. Crvstallogr. Spectrosc. Res 23 (1993) 739-744; CSBD kodovi HAXBUD i

HAKBUDOl).

Izostrukturne čvrste forme, to jest pseudopolimorfi, mogu imati slične ili skoro identične difrakcione uzorke praha. Zbog toga odredjivanje i nedvosmislena identifikacija izostrukturne čvrste forme, to jest pseudopolimorfa, može da se izvede samo pomoću pojedinačne difrakcije kristala X-zracima.

U skladu sa ovim pronalaskom specifične kristalne strukturne grupe stabilnih izostrukturnih pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homo-eritromicina A su odredjene, od kojih najmanje jedan od pseudopolimorfa poseduje brojne napredne osobine u poredjenju sa predhodno opisanim oblicima 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. Posebno jedan pseudopolimorf ovog pronalaska, izostrukturni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf, opšte formule I u kojoj je x=l, y=0 poseduje brojne napredne osobine u poredjenju sa trenutno komercijalno dostupnim oblikom 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicinom A, navedenim kao dihidrat ovde u gornjem tekstu. Prema tome, taj pseudopolimorf može, kao drugačiji dihidrat, biti reproduktivno pravljen u širokom opsegu uslova dobijanja. Drugo, on može biti pravljen direktno iz prirodnog rastvora sirovog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A, ili iz samog sirovog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A, pre nego iz prečišćenog materijala 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A. Treće, ovaj novi pseudopolimorf može biti napravljen sa velikom čistoćom i farmaceutski prihvatljivim kvalitetom.

ČVetvrto, novi pseudopolimorf je stabilan na vazduhu, slobodno-plivajući oblik 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A (na osnovu granulacionih osobina njegovih malih kristala, videti Sliku 16.). Peto, novi pseudopolimorf ima značajno bolji odnos rastvorljivosti, bilo u kiseloj ili neutralnoj sredini, u poredjenju sa dihidratom. Šesto, unutrašnji odnos rastvorljivosti (IDR) pseudopolimorfa je značajno veći nego odnos rastvorljivosti dihidrata. Sedmo, novi pseudopolimorf može biti upotrebljen za dobijanje različitih farmaceutskih preparata sa namenom

za intermedijare, kontrolisane ili primene sa zadržanim otpuštanjem. Na kraju, zbog njegovih nadmoćnih karakteristika rastvorljivosti ovaj novi pseudopolimorf, za razliku od dihidrata ili drugih predhodno poznatih oblika 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, može biti uspešno iskorišćen za dobijanje brzo delujućih oralnih ili lokalnih, naročito za delovanje u jednom mestu, farmaceutskih formulacija.

Ovaj pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za dobijanje novog izostrukturnog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A, pseudopolimorfa formule I koji uključuje: (a) rastvaranje materijala 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A u (1) organskom rastvaraču koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, (2) smeši ovakvih organskih rastvarača, (3) smeši organskog rastvarača i vode ili (4) smeši vode i najmanje jedne mineralne ili organske kiseline; (b) kristalizaciju izostrukturnog pseudopolimorfa iz rastvora;

(c) izolovanje izostrukturnog pseudopolimorfa; i

(d) transformisanje izostrukturnog pseudopolimorfa u stabilan izostrukturni pseudopolimorf formule I u kojoj je x=l i y=0.

Na kraju, ovaj pronalazak se, takodje, odnosi na farmaceutske formulacije koje uključuju nove izostrukturne pseudopolimorfe 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivim nosačem i drugim prihvatačima, kao i postupak za tretman baktericidnih i protozoičnih infekcija i zapaljivih oboljenja kod ljudskih ili životinjskih subjekata, uključujući uzimanje ovih farmaceutskih formulacija od strane subjekata u svrhu ovakvog tretmana.

Kratak opis crteža

SLIKA 1 je dijagram kristalnog pakovanja aktuelnog komercijalno raspoloživog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata (struktura kodirana GEGJAD, opisana u Kembridž kristalografskoj bazi - Cambridge Crvstallographic database).

SLIKA 2 je dijagram kristalnog pakovanja izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formule I (jedinjenje Ia: x=l, y=0).

SLIKA 3 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje lb: S=metanol; x=l,25, y=l).

SLIKA 4 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje Ic: S=etanol; x=l, y=0,5).

SLIKA 5 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje Id: S=n-propanol; x=l, y=0,5).

SLIKA 6 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje Ie: S=izopropanol; x=l,5, y=0,5).

SLIKA 7 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje If: S=n-butanol; x=l,5, y=o,5).

SLIKA 8 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz pronalaska (jedinjenje Ig: S=izobutanol; x=l,25, y=0,5).

SLIKA 9 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz pronalaska (jedinjenje Ih: S=l,2-etandiol; x=l, y=0,5).

SLIKA 10 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje li: S=l,3-propandiol; x=l, y=0,5).

SLIKA 11 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A iz pronalaska (jedinjenje Ij: S=glicerol; x=l, y=o,5).

SLIKA 12 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje Ik: S=glicerol; x=l,5, y=0,5).

SLIKA 13 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A iz pronalaska (jedinjenje U: S=aceton; x=l, y=0,5).

SLIKA 14 je dijagram kristalnog pakovanja unapredjenog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A iz pronalaska (jedinjenje Im: S=dimetilsulfoksid (DMSO); x=l, y=0,5).

SLIKA 15 je ilustracija formacija kanala unutar jedinične ćelije izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A opšte formule I.

SLIKA 16 je SEM površine izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formule I (jedinjenje Ia: x=l, y=0).

SLIKA 17 je grafikon poredjenja brzina rastvaranja pseudopolimorfa iz pronalaska i poznatog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata, na pH 3 i 37 °C.

SLIKA 18 je grafikon poredjenja brzina rastvaranja pseudopolimorfa iz pronalaska i poznatog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidrata, na pH 6 i 37 °C.

SLIKA 19 je grafikon koji prikazuje stabilnost čvrstog stanja izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A formule I Oedinjenje Ia: x=l, y=0) pod različitim nvedenim uslovima (temperatura od 30 °-70 °C i vlažnost od 5 - 75% RH).

SLIKA 20 je grafikon koji prikazuje plazma profil pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formule I Oedinjenje Ia: x=l, y=0) i 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin dihidrata kod pacova nakonper osdavanja (50 mg/kg telesne težine).

SLIKA 21 je grafikon koji prikazuje celi profil krvi pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A formule I (jedinjenje Ia: x=l, y=0) i 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin dihidrata kod pacova nakonper osdavanja (50 mg/kg telesne težine).

SLIKA 22 je grafikon poredjenja brzina rastvaranja pseudopolimorfa Ik iz pronalaska i poznatog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidrata, na pH 6 i 37 °C.

Detaljni opis pronalaska

Kako je upotrebljen u ovom pronalasku za izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A sa referencama, izraz "stvarna čistoća" označava pseudopolimorf formule I okarakterisan time što je monociklična prostorna grupaP2\i prosečna jedinična ćelija sa parametrima definisanim gore iznosi najmanje 90% čistoće. Još više specifično, izraz "najmanje 90% čistoća" se odnosi na to da pseudopolimorf iz ovog pronalaska ne sadrži više od 10% drugih jedinjenja, naročito ne više od 10% istog ili drugog kristalnog ili amorfnog oblika 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A. Poželjno, "stvarna čistoća" pseudopolimorfa iz ovog pronalaska je "osnovna čistoća", što znači da sadrži 5% ili manje bilo kojeg drugog jedinjenja ili istog ili drugog kristalnog ili amorfnog oblika 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeirtromicina A.

Dalje, kako je upotrebljen ovde izraz "9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A materijal" koji je iskorišćen u koraku (a) postupka gradjenja izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A i odnosi se na bilo koji oblik 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A, uključujući sirov ili prečišćen 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A ili njegov solvatat ili hidrat, bilo kristalni ili amorfni oblik; ili "prirodni rastvor" 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeirtromicina A, koji nastaje u toku poslednjeg koraka njegove sinteze (to jest iz 9-deoksi-9a-aza-9a-homoeritromicina A ("9a-DeMet) kao jedan od njegovih poslednjih intermedijara).

Kako je upotrebljen ovde izraz "sirovi 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A" je sa namerom da uključi 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A bilo koje čistoće manje od farmaceutski prihvatljive čistoće, uključujući 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A dobijen pre njegovog krajnjeg prečišćavanja.

Kako je upotrebljen ovde izraz " prirodni rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A" se odnosi na rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A u vodi ili organskim rastvaračima, ili njihovoj smeši, iskorišćenim u poslednjem koraku dobijanja 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A iz njegovog poslednjeg intermedijara (to jest iz 9a-DeMet), pre izolacije iz sirovog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeirtromicina A.

9-deoksi-9a-aza-9a-homoeritromicin A ("9a-DeMet") upotrebljen kao polazni materijal u sada zahtevanim postupcima se, takodje, prepoznaje u tehnici kao 11-aza-lO-deokso-lO-dihidroeirtromicin A (10-dihidro-lO-deokso-ll-azaeritromicin A) (US 4,328,334;J. Chem Res. ( M)1988, 1239). On je poznat i može se dobiti preko uobičajenih postupaka (videti: US4,328.334; /. Chem. Soc, Perkin Trans. I1986,1881).

Rastvarači koji se koriste u prirodnim rastvorima 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A mogu uključiti vodu, hlorovane rastvarače, to jest haloalkane koji imaju jedan ili dva ugljenikova atoma kao što su hloroform ili dihlormetan; estre sirćetne kiseline sa C2-C4nižim alkil grupama kao što su etilacetat, izopropilacetat ili n-butilacetat; monohidrične C2-C4alkanole kao što su izopropanol ili 2-butanol; CrC4ketone kao što su aceton ili izobutil keton; ili aromatične ili supstituisane aromatične rastvarače kao što je toluen.

1. Pobijanje pseudopolimorfa iz pronalaska

Korak ( a) - Rastvaranje 9- deoksi- 9a- aza- 9a- meitl- 9a- homoeritromicin A materijala

Kao što je opisano gore, 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A materijal se rastvori u koraku (a) u postupku dobijanja izostrukturnog pseudopolimorfa pronalaska u (1) organskom rastvaraču koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, (2) smeši organskih rastvarača, (3) smeši organskog rastvarača i vode ili (4) smeš vode i najmanje jedne mineralne ili organske kiseline. Organski rastvarači koji se upotrebljavaju uključuju niže alifatične ravne ili razgranate alkanole kao što su metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izo-butanol, sek-butanol, terc-butanol ili alil alkohol; cikioaikanole kao što su ciklopentanol ili cikloheksanol; arilalkanole kao što je benzil alkohol; diole kao što su 1,2-etandiol, 1,2-propandiol, 1,3-propandiol, 1,4-butandiol ili 2-buten-l,4-diol; triole kao stoje glicerol; etre kao što su dietiletar, monoglim, diglim ili 1,4-dioksan; ketone kao što je aceton, 2-butanon; estre kao što su metilformijat, etilformijat, metilacetat, etilacetat ili etillaktat; amine kao što je N-metilmorfolin; amide, kao što su dimetilformamid ili dimetilacetamid; laktame kao što su 2-pirilidon, N-metil-pirilidon; uree kao što je N,N',N'-tetrametilurea; nitrile kao što su acetonitril ili propionitril; sulfokside kao što je dimetilsulfoksid; ili sulfonate kao što je sulfolan.

Mineralne ili organske kiseline koje se mogu upotrebiti za zakišeljavanje iskorišćene u koraku (a) u postupku dobijanja ovog pseudopolimorfa mogu uključiti bilo koju mineralnu ili organsku kiselinu. Pogodni primeri uključuju, ali bez ograničenja, hlorovodoničnu, sumpornu, sulfuronsku, fosfornu, karbonsku, mravlju, sirćetnu, propionsku, limunsku, tartarnu, maleinsku, oksalnu, hlorsirćetnu, benzoevu, metansulfonsku ili p-toluensulfonsku kiselinu.

Rastvaranje 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A materijala u koraku (a) se izvodi na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C, poželjno od 0 °C do 80 °C i, veoma poželjno, na temperaturama od oko 5 °C do oko 60 °C.

Korak ( b) - Kristalizacija pseudopolimorfa

Novi izostrukturni pseudopolimorfi pronalaska se kristališu iz 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A rastvora u koraku (b) njihovog dobijanja pomoću, bilo kontrole hladjenja, izotermalnog zasićenja rastvora sa vodom sve dok se ne dobije blago zamućenje ili pomoću neutralizacije kiselog rastvora sa uobičajenim neorganskim ili organskim bazama.

Neorganske baze koje se mogu koristiti uključuju uobičajene neorganske baze kao što su hidroksidi, oksidi ili karbonati I ili II grupe Periodnog sistema elemenata, to jest, baze alkanih metala ili zemno alkalnih metala kao što su litijum, natrijum, kalijum, barijum, magnezijum ili kalcijum-hidroksid; natrijum ili kalcijum-oksid; natrijum ili kalijum-karbonat; amonijačne rastvore. Organske baze koje se koriste uključuju organske amine, kao što su trimetilamin, trietilamin, piperidin, 3-metilpiridin, piperazin, trietanolamin ili etilendiamin; ili kvaternerne organske hidrokside kao što su tetrametil-, tetraetil- ili tetrabutilamonijum hidroksid.

Kristalizacija se može izvesti sa ili bez pelcovanja kristala, to jest sa dodavanjem malih količina pseudopolimorfa ovog pronalaska u količinama od oko 0,1 do oko 5,0% prema količini početnog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A materijala koji se tretira.

Kristalizacija bilo da se izvodi sa kontrolisanim hladjenjem, izotermalnim zasićivanjem ili neutralizacijom kiselog rastvora bazom se izvodi na temperaturama oko -10 °C do oko 80 °C, poželjno od oko 0 °C do oko 40 °C i veoma poželjno na temperaturama od oko 5 °C do oko 25 °C. Kristalizacija je završena u periodu od oko 30 minuta do oko 7 dana.

Korak ( c) - Izolovanie izostrukturnog pseudopolimorfa

Ovaj kristalni izostrukturni pseudopolimorf se izoluje u koraku (c) na uobičajeni način, to jest centrifugiranjem, filtracijom ili slično, operacijama pod sniženim, atmosferskim ili povišenim pritiscima. Izolovani pseudopolimorf se zatim pere u smeši voda-mešljivi organski rastvarač (kao što su one opisane gore) ili u takvom rastvaraču koji je mešljiv sa vodom. Rezultujuči intermedijarni proizvod se zatim suši na uobičajeni način, to jest pomoću fulidizovanog sloja, operacijama pod atmosferskim pritiskom na temperaturama oko 20 °C do oko 120 °C ili pod sniženim pritiskom na oko 2 do oko 80 kPa na temperaturama od oko 30 °C do oko 120 °C.

Korak ( d) - Transformisanje izostrukturnog pseudopolimorfa u stabilni

izostrukturni pseudopolimorf 9- deoksi- 9a- aza- 9a- metil- 9a- homoeritromicin A

formule I gde je x=l i y=0

Na kraju, transformacija kristalnog suvog (ili vlažnog) izostrukturnog pseudopolimorfa formule I, nagradjenog u koraku (b), u pseudopolimorf Ia (x=l, y=0) se izvodi pomoću uklanjanja rastvarača i viška vode pomoću liofilizacije ili sa sušenjem pod sniženim pritiscima od oko 0,01 do oko 80 kPa ili na atmosferskom pritisku i temperatutama od oko -100 °C do oko 120 °C.

Novi izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, opšte formule I gde je x=l, y=0, proizveden postupkom iz ovog pronalaska u najmanje stvarnoj čistoći, poseduje dobru tečljivost, poroznu kristalnu strukturu (videti sliku 16.) i odlične karakteristike stabilnosti pod različitim uslovima vlažnosti (videti sliku 19.). Unapredjene osobine ovog pseudopolimorfa su u odnosu na komercijalno pristupačan 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat i daleko bliže su prikazaneu primerima 25-27 dole.

2. Formulacija pseudopolimerfa pronalaska

Novi izostrukturni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf ovog pronalaska se može iskoristiti za dobijane brze, kontrolisane i održive u otpušanju farmaceutske formulacije, pogodne za oralno, rektalno, parenteralno, transdermalno, usno, nosno, podjezično, potkožno ili intravenozno davanje. Ovakve formulacije mogu biti korisne za tretman baktericidnih ili protozoičnih infekcija kod ljudi i životinja kao i kod ostalih stanja kao što su zapaljiva oboljenja.

Formulacije se poželjno daju oralno u obliku tablete sa brzim ili kontrolisanim otpuštanjem, mikro čestica, mini tableta, kapsula ili oralnih rastvora ili suspenzija ili prahova za njihovo pravljenje. Dodatno, za novi izostrukturni 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf ovog pronalaska kao aktivne supstance, oralni preparati mogu slobodno da uključe različite standardne farmaceutske nosače i prihvatače kao što su veziva, punioci, puferi, podmazivači, klizači, razbijači, mirisi, zasladjivači, površinski aktivne materije i prevlake. Neki prihvatači mogu imati višestruku ulogu u formulacijama, to jest delovati i kao veziva i kao razbijači.

Primeri farmaceutski prihvatljivih razbijača za oralne formulacije korisne u ovom pronalasku mogu uključiti, ali ne i ograničiti, štirak, preželaitnizirani štirak, natrijum štirak glikolat, natrijum karboksimeitlcelulozu, xxx natrijum, mikrokristalnu celulozu, alginate, smole, površinski aktivna jedinjenja, kompozicije koje ispuštaju mehuriće, vodene aluminijum silikate i umrežene polivinilpirilidone.

Primeri farmaceutski prihvatljivih veziva za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, akaciju, derivate celuloze kao što su metilceluioza, karboksimeitlceluloza, hidroksipropilmetilceluloza; želatin, glukozu, dekstrozu, ksilitol, polimetakrilate, polivinilpirilidon, sorbitol, štirak, preželatinizirani štirak, traganč, ksantinsku smolu, alginate, magnezijum-aluminijum silikat, polietilenglikol ili bentonit.

Primeri farmaceutski prihvatljivih punioca za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, laktozu, anhidrolaktozu, laktozu monohidrat, saharozu, dekstrozu, manitol, sorbitol, štirak, celulozu (delimično mikrokristalnu celulozu), dihidro- ili anhidro-kalcijum fosfat, kalcijum-karbonat i kalcij um-sulfat.

Primeri farmaceutski prihvatljivih podmazivača za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, magnezijum-stearat, talk, polietilenglikol, polimere etilen-oksida, natrijum-lauril-sulfat, magnezijum-lauril-sulfat, natrijum-oleat, natrijum-stearil fumarat, DL-leucin i koloidni silicijum-dioksid.

Primeri farmaceutski prihvatljivih mirisa za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, sintetička aromatična ili prirodna aromatična ulja kao što su ekstrakti ulja, cvetova, voća i njihove kombinacije. Poželjne su arome vanile i voća, uključujući bananu, jabuke, kisele višnje, breskve i slične arome. Njihova upotreba zavisi od mnogo faktora, a veoma važan je organoleptička prihvatljivost za populaciju koja uzima farmaceutsku formulacije.

Primeri farmaceutski prihvatljivih boja za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, sintetičke i prirodne boje kao što su titan-dioksid, beta-karoten i ekstrakta kore grejpfruta.

Primeri farmaceutski prihvatljivih prevlaka za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, tipično upotrebljenih da omoguće gutanje, modifikuju osobine otpuštanja, unapredjuju izgled i/ili maskiraju ukus formulacije uključuju, ali ne i ograničavaju, hidroksipropilmetilcelulozu, hidroksipropilcelulozu i akrilat-metakrilat kopolimere.

Pogodni primeri farmaceutski prihvatljivih zasladjivača za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, aspartin, saharin, natrijum-saharin, natrijum-ciklamat, ksilitol, manitol, sorbitol, laktozu i saharozu.

Pogodni primeri farmaceutski prihvatljivih površinski aktivnih materija za oralno uzimanje ovde upotrebljenih uključuju, ali ne i ograničavaju, natrijum-lauril-sulfat i polisorbate.

Formulacije izostrukturnog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa ovog pronalaska mogu, takodje, da se daju intravenozno ili potkožno preko infuzije ili injekcija. Disperzije se, takodje, mogu praviti na tečnom nosaču ili sredini, kao što su glicerin, tečni polietilenglikol, triacetinska ulja ili njihove smeše. Da bi se unapredila stabilnost pri čuvanju ovakvi preparati mogu, takodje, sadržati konzervanse da se spreči rast mikroorganizama.

Farmaceutske formulacije pogodne za injekcije ili infuziju mogu biti u obliku sterilnog vodenog rastvora, disperzije ili sterilnog praha koji sadrži aktivni sastojak, podešen, ukoliko treba, za dobijanje ovakvog sterilnog rastvora ili disperzije pogodne za infuziju ili injekcije. One mogu po potrebi biti kapsulirane u lipozome. U svim slučajevima krajnji preparat mora biti sterilan, tečan i stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja.

Tečni nosači ili intermedijari mogu biti rastvarači ili tečni disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (to jest glicerol, propilenglikol ili slično), biljna ulja, netoksične glicerinske estre i njihove pogodne smeše. Pogodni davaoci tečljivosti mogu biti održivači, uopšteno lipozomi, koji daju pogodnu veličinu čestice u slučaju disperzije ili se dodavju površinski aktivne materije. Sprečavanje delovanja mikroorganizama se može ostvariti i sa dodatkom različitih antibakterijskih i antigljivičnih agenasa, to jest parabena, hlorbutanola ili sorbinske kiseline. U mnogim slučajevima preporučuju se izotonične supstance, to jest šećeri, puferi i natrijum-hlorid da obezbede osmotski pritisak sličan onom koji je u telesnim tečnostima, posebno krvi. Produžena apsorpcija ovako ubačene smeše se može očekivati sa unošenjem apsorpciono-odlažućih agenasa kao što su aluminijum-monostearat ili želatin.

Sterilni rastvor za injektiranje može se napraviti mešanjem 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A izostrukturnog pseudopolimerfa sa odgovarajućim rastvaračem i jednim ili više gore pomenutih prihvatača nakon čega se sterilno filtrira. U slučaju sterilnog praha koji je pogodan za upotrebu u preparatima za sterilne rastvore za injektiranje poželjni postupci dobijanja uključuju sušenje u vakuumu i liofilizaciju koje obezbedjuju dobijanje praskaste smeše izostrukturnog pseudopolimorfa i željenih prihvatača za dobijanje sledećih sterilnih rastvora.

Jedinjenja ovog pronalaska mogu, takodje, biti upotrebljena za pravljenje lokalno delujućih, za mesto formulacija. Ovakve formulacije mogu sadržati, takodje, druge farmaceutski prihvatljive prihvatače, kao što su polimeri, ulja, tečni nosači, površinski aktivne materije, puferi, konzervansi, stabilizatori, antioksidansi, ovlaživači, omekšivači, davaoci boje i mirisa.

Primeri farmaceutski prihvatljivih polimera pogodnih za ovakve lokalne formulacije uključuju, ali bez ograničenja, akrilne polimere, celulozne derivate kao što su natrijum karboksimetilceluloza, metilceluloza ili hidroksipropilceluloza; prirodni polimeri kao što su alginati, traganč, pektin, ksantan i citosan.

Primeri farmaceutski prihvatljivih ulja koja su pogodna uključuju, ali bez ograničenja, mineralna ulja, silikonska ulja, masna ulja, alkohole i glikole.

Primeri farmaceutski prihvatljivih tečnih nosača uključuju, ali bez ograničenja, vodu, alkohole ili glikole kao što su etanol, izopropanol, propilen glikol, ksilen glikol, glicerol i polietilen glikol ili njihove smeše u kojima se pseudopolimorf rastvara ili disperguje, opciono sa dodatkom netoksičnih anjonskih, katjonskih ili nejonogenih površinski aktivnih materija i neorganskih ili organskih pufera.

Primeri farmaceutski prihvatljivih konzervansa uključuju, ali bez ograničenja, različite antibakterijske i antigljivične agense kao što su rastvarači, na primer etanol, propilen glikol, benzilalkohol, hlorbutanol, kvaternerne amonijum soli i parabene (kao što su metilparaben, etilparaben, propilparaben, itd.).

Pogodni primeri farmaceutski prihvatljivih stabilizatora i antioksidanasa uključuju, ali bez ograničenja, etilendiaminotetrasirćetnu kiselinu (EDTA), tioureu, tokoferol i butilhidroksianizol.

Pogodni primeri farmaceutski prihvatljivih ovlaživača uključuju, ali bez ograničenja, glicerin, sorbitol, ureu i polietilen glikol.

Pogodni primeri farmaceutski prihvatljivih razmekšivača uključuju, ali bez ograničenja, mineralna ulja, izopropil miristat i izopropil palmitat.

Upotreba obojivača i mirisa u gornjim formulacijama ovog pronalaska zavise od mnogo faktora od kojih je najvažnija organoleptička prihvatljivost za populaciju koja će koristiti farmaceutsku formulaciju.

Terapeutski prihvatljiva količina 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A izostrukturnog pseudopolimorfa ovog pronalaska za upotrebu je različita, zavisi od izabranog jedinjenja, načina uzimanja, uslova tretmana, godina i stanja pacijenta ili životinjske vrste i predmet je krajnje odluke lekara, kliničkog ili veterinarskog doktora koji prati tok tretmana.

Pogodna oralna ili parenteralna doza može varirati u opsegu od oko 1 do oko 200 mg po kg telesne težine na dan, poželjno od oko 5 do oko 100 mg po kg telesne težine i još poželjnije od oko 5 do 50 mg po kg telesne težine. 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf se može formulisati za jedan dozirni oblik koji sadrži od oko 1 do 3000 mg, poželjno od oko 100 do oko 200 mg i još poželjnije od oko 150 do 600 mg aktivne supstance po jedinici doze.

PRIMERI

Izostrukturni pseudopolimorf ovog pronalaska se pravi kao što je opisano u primerima 1-22 dole, korišćenjem 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A različite čistoće i kristalnih oblika, uključujući anhidovane, hidratisane i solvatisane oblike, kao supstrate za počeno korišćenje. Različiti 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A materijali, koji se koriste, su komercijalno dostupni ili napravljeni na način prikazan prema predhodnom znanju pa se obim ovde prikazanih uslova može prikazati. U eksperimentima opisanim u primerima sadržaji posmatranog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A proizvoda je analiziran pomoću HPLC i sadržaj zaostalog rastvarača je odredjivan pomoću GC. Veličina čestica i raspodela je odredjivana Malvernovom (Malvern) postupkom. TGA i DSC merenja su izvršena na Perkin-Elmer instrumentima, SEM skaniranje je izvedeno na Jeol JFM-5800 i difrakcioni eksperimenti su izvedeni na Bruker-Nonius FR591/KappaCCD jednokristalnom difraktometru X-zraka i Filips X'PertPRO difraktometru X-zraka praha opremljenog sa Anton Par TTK-100 kamerom za merenje vlažnosti upotrebljenom za sakupljanje podataka izvan okoline. Kristalne strukture nekoliko pseudopolimorfa ovako proizvedenih su prikazane u Tabeli 1 dole i uslovi korišćeni za njihovo dobijanje su dati u Tabelama 2 i 3.

Formulacije koje sadrže nove izostrukturne polimorfe opšte formule I gde je x=l, y=0 u Primerima 11 i 14 do 21 su opisani u Primerima 23 i 24 i uporedjenje podataka koji ukazuju na potencijalnu konzistentnu biodostupnost i unapredjenu rastvorljivost i osobine stabilnosti novog pseudopolimorfa u odnosu na komercijalni 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidrat su dati u Primerima 25-26.

Pobijanje pseudopolimorfa

Primer 1:

Intermedijarni 9-deoksi-9a-aza-9a-homoeritromicin A (9a-PeMet), dobijen pomoću metode A iz US 4,328,334, je reagovao sa mravljom kiselinom (1,8-2,5 mola/molu 9a-PeMet) i formalinom (1-1,5 mola formaldehida/molu 9a-DeMet) u acetonu (4-8 l/kg 9a-PeMet materijala). Smeša se zagreva do temperature ključanja (oko 56 °C) i meša na toj temperaturi u toku 4 sata.

Reakciona smeša se nakon toga hladi i aktivni ugalj doda u nju. Nakon mešanja smeša se filtrira i aktivni ugalj, koji je zaostao na filter papiru, pere sa acetonom (0,5-2,0 l/kg 9a-DeMet supstrata). Spojeni acetonski rastvori (oba, filtrat i nakon pranja) se zatim dodaju u vodu (10-20 l/kg 9a-DeMet). Stvoreni kristali se tada delimično talože.

Dobijena smeša se zaalkališe u porcijama sa 10% natrijum-hidroksidom do pH od 9,8 i zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Talog su kristali izostrukturnog pseudopolimorfa formule I (II: S=aceton, x=l i y=0,5). Talog se filtrira, pere sa vodenim rastvorom acetona (10% V/V) i suši na sobnoj temperaturi na atmosferskom pritisku do konstantne težine. Najmanje 0,7 mola izostrukturnog pseudopolimorfa se ovako dobija. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima izostrukturni pseudopolimorf se okarakteriše, identifikovano je jedinjenje II iz Tabele 1 dole. Specifični uslovi korišćeni za dobijanje ovog pseudopolimorfa su sumirani u Tabeli 2.

Primer 2:

Prirodni rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A dobijen kao što je opisano u Primeru 1 iz 9a-DeMet (1 mol), mravlja kiselina (1,8-2,5 mola/molu 9a-DeMet) i formalin (1-1,5 mola fomaldehida/molu 9a-De-Met) se dodaju u izopropanol (4-8 l/kg 9a-DeMet materijala). Smeša se tretira na isti način kao što je opisano u Primeru 1, to jest zagreva do temperature ključanja i meša na toj temperaturi u toku 4 sata. Reakciona smeša se nakon toga hladi i aktivni ugalj doda u nju. Nakon mešanja smeša se filtrira i aktivni ugalj, koji je zaostao na filter papiru, pere sa izopropanolom (0,5-2,0 l/kg 9a-DeMet supstrata). Spojeni izopropanolski rastvori (oba, filtrat i nakon pranja) se zatim dodaju u vodu (10-20 l/kg 9a-DeMet). Stvoreni kristali se tada talože.

Dobijena smeša se zaalkališe u porcijama sa 10% natrijum-hidroksida do pH od 9,8 i zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Talog su kristali izostrukturnog pseudopolimorfa formule Ie u obliku izopropanolskog rastvorka (S=izopropanol, x=l,5 i y=0,5). Talog se filtrira, pere sa vodenim rastvorom izopropanola (10% V/V) i suši do konstantne težine na temperaturi od 70°Cdo 80 °C pod sniženim pritiskom od 3 do 5 kPa. Najmanje 0,7 mola izostrukturnog pseudopolimorfa Ie se ovako dobija. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima izostrukturni pseudopolimorf se okarakteriše, identifikovano je jedinjenje II iz Tabele 1 dole. Specifični uslovi korišćeni za dobijanje ovog pseudopolimorfa su sumirani u Tabeli 2.

Primer 3:

Sirovi 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A (5 g), koji ima sadržaj vode od 5,7 molskih %, se rastvori uz mešanje u 20 ml n-propanola i zagreje na temperaturu od 40 °C do 50 °C. Rastvor se tretira sa aktivnim ugaljem, filtrira i ohladi do temperature od 35 °C u toku 2 sata. Smeša se pelcuje sa 0,25 g izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A formule Ie (S=n-propanol, x=li y=0,5) i ohladi do 0 °C u periodu od 24 sata. Ovako nagradjen talog je kristalni izostrukturni pseudopolimorf u obliku n-propanolskog rastvorka. Talog se filtrira, pere sa hladnim n-propanolom i suši do konstantne težine pod sniženim pritiskom od 6 do 8 kPa i na temperaturi od 40 °C. 2,6 g izostrukturnog pseudopolimorfa Id je ovako dobijeno i okarakterisano i identifikovano kao u Tabeli 1 dole. Uslovi korišćeni za dobijanje ovog pseudopolimorfa su sumirani u Tabeli 2.

Primer 4:

Amorfni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (5 g), koji ima sadržaj vode od 3,8 molskih 96, se rastvori u 15 ml izobutanola i zagreje na temperaturu od 40 °C. Na ovoj temperaturi se rastvoru u porcijama dodaje voda uz mešanje pri čemu se stvara zamućenje. Rastvor se polako hladi do sobne temperature u toku 5 sati i ostavi da stoji na ovoj temperaturi bez mešanja daljih 18 sati. Dobijeni talog je kristalan, izostrukturni pseudopolimorf formule Ig u obliku izobutanolskog rastvorka (S=izobutanol, x=l,25i y=0,5). Talog se filtrira, pere sa hladnim vodenim rastvorom izobutanola (10% V/V) i suši do konstantne težine na atmosferskom pritisku na sobnoj temperaturi. 2,2 g pseudopolimorfa Ig je ovako dobijeno. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima izostrukturni pseudopolimorf se okarakteriše, identifikovano je jedinjenje Iz Tabele 1. Uslovi korišćeni za preparativnu tehniku su prikazani u Tabeli 2.

Primer 5:

(Metod D)9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat (5 g, čistoća: USP 25) se rastvori u 35 ml 96% etanola. Rastvor se meša i zagreva do temperature

od 30 °C do 40 °C i zatoni dodaje u porcijama u periodu od 2 sata u 70 ml vode na 40 °C uz pelcovanje sa 50 mg izostrukturnog pseudopolimorfa formule Ia u kojoj je x=l i y=0. Smeša se zatim polako hladi do 5 °C u toku perioda od 24 sata uz formiranje taloga. Talog se filtrira, pere sa hladnim 96% etanolom i suši do konstantne težine na atmosferskom pritisku na temperaturi od 0 °C do 10 °C. 2,0 g pseudopolimorfa Ic je ovako dobijeno. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima izostrukturni pseudopolimorf se okarakteriše, identifikovano je jedinjenje iz Tabele 1. Uslovi korišćeni za preparativnu tehniku su

prikazani u Tabeli 2.

Primer 6-9:

Analogno postupcima prikazanim u primerima 3-5 kristalni izostrukturni pseudopolimorfi formule I u obliku glicerolskih rastvoraka Ij (S=glicerol, x=l, y=0,5) i Ik (S=glicerol, x=l,5, y=0,5), metanolskog rastvorka lb (S=metanol, x=l,25, y=0,5) i dimetilsulfoksidnog (DMSO) rastvorka Im (S=DMSO, x=l, y=0,5) su dobijeni. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima, retrospektivno, pseudopolimorfi Ij, Ik, lb i Im su okarakterisani i identifikovani kao jedinjenja iz Tabele 1. Preparativni uslovi su prikazani u Tabeli 2. Primer 10: 60 ml prirodnog rastvora 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A u etilacetatu, dobijenog kao što je opisano u WO 01/00640, se razblaži sa daljih 40 ml etilacetata. Dobijena smeša se zaalkališe postepeno sa 10% NaOH rastvorom do pH od 9,8 i slojevi odvoje. Etilacetatni sloj se pere sa zasićenim rastvorom natrijum-hlorida i tretira sa aktivnim ugljem. Smeša se zatim filtrira i zaostali aktivni ugalj na filteru pere sa etilacetatom (5 ml). U spojene etilacetatne rastvore (oba, filtrat i nakon pranja) doda se 30 ml 1,2-etandiola. Etilacetat se zatim odestiliše na atmosferskom pritisku. Ostatak nakon destilacije se lagano hladi od 90 °C do 0 °C u toku perioda od 30 sati.

Dobijeni talog je kristalni izostrukturni pseudopolimorf formule Ih u obliku 1,2-etandiolskog rastvorka (S=l,2-etandiol, x=li y=0,5). Talog se filtrira, pere sa hladnim vodenim rastvorom 1,2-etandiola (10% V/V), suši do konstantne težine na atmosferskom pritisku na temperaturi od 0 °C do 10 °C. 3,4 g pseudopolimorfa Ih je ovako dobijeno. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima izostrukturni pseudopolimorf se okarakteriše, identifikovano je jedinjenje iz Tabele 1. Preparativni uslovi su prikazani u Tabeli 2.

Primer 11:

Izvorni dihlormatanski rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, dobijen korišćenjem postupka opisanog u U.S. Patentu br. 4,474,768, se prevodi u kristalni izostrukturni pseudopolimorf formule II (S=aceton, x=l i y=0,5) korišćenjem postupaka opisanih u Primerima 10 i 5 gore, prema metodama E i D. Talog, koji se ovako gradi, se filtrira i pere sa vodenim acetonskim rastvorom (10% V/V). Nakon sušenja pod sniženim pritiskom od 2 do 5 kPa i na temperaturi od 70 °C do 80 °C, 0,6 mola pseudopolimorfa Ia (x=l, y=0) se dobija (čistoća: USP 25). Kristalna struktura pseudopolimorfa Ia je okarakterisana kao što je prikazano u Tabeli 1. Korišćeni uslovi su sumirani u Tabeli 2.

Primer 12-13:

Izvorni hloroformski rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A, dobijen korišćenjem postupka opisanog u U.S. Patentu br. 4,517,359, se prevodi u pseudopolimorf formule If (S=n-butanol, x=l,5 i y=0,5). Izvorni butilacetatni rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A, dobijen prema postupku otkrivenim u WO 99/58541, se prevodi u pseudopolimorf formule li (S=l,3-propandiol, x=l i y=0,5).

Pseudopolimorfi su dobijeni prema analogiji sa postupcima opisanim u Primerima 3, 5, 10 i 11 prema metodama E i B kao i E i D. Nakon analize jednostrukom kristalnom difrakcijom X-zracima pseudopolimorfi If i li su okarakterisani, kao što je prikazano u Tabeli 1. Uslovi koji su korišćeni su prikazani u Tabeli 2.

Primer 14:

Pseudopolimorf II (S=aceton, x=l, y=0,5), dobijen prema Primeru 1, se suši do konstantne težine pod sniženim pritiskom od 0,1 kPa i na temperaturi od 50 °C. Dobijeni pseudopolimorf je okarakterisan i prikazan formulom Ia (x=l i y=0, Tabela 1). Prinos je kvantitativan; čistoća: prema USP 25.

Primer 15:

Pseudopolimorf Ic (S=etanol, x=l, y=0,5), dobijen kao što je opisano u Primeru 5, se suši do konstantne težine pod sniženim pritiskom od 2 kPa i na temperaturi od 80 °C. Dobijeni pseudopolimorf Ia, koji je dobijen, je identičan po obliku i prinosu sa dobijenim u primeru 14.

Primer 16:

Kristalni pseudopolimorf lb (S=metanol, x=l,25 y=l), dobijen kao što je opisano u Primeru 8, se suši do konstantne težine pod sniženim pritiskom od 2 kPa i na temperaturi od 80 °C. Dobijeni pseudopolimorf Ia, okarakterisan u Tabeli 1, je identičan po obliku i prinosu sa dobijenim u Primeru 14.

Primer 17:

Kristalni pseudopolimorf Id (S=n-propanol, x=l i y=0,5), dobijen kao što je opisano u Primeru 3, se suši do konstantne težine pod sniženim pritiskom od 13 kPa i na temperaturi od 80 °C. Prinos i čistoća pseudopolimorfa Ia (x=l i y=0) ovako dobijenog su identični sa onim u Primeru 14.

Primer 18:

Kristalni pseudopolimorf Ie (S=izopropanol, x=l,5 i y=0,5), dobijen kao što je opisano u Primeru 2, se podvrgne sublimaciji pod sniženim pritiskom od 1 kPa i na temperaturi od -95 °C dok se ne dobije proizvod konstantne težine. Prinos i čistoća pseudopolimorfa Ia (x=l i y=0) su identični sa onim u Primeru 14.

Primer 19:

Sirovi komercijalni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A (100 g) se suspenduje u 500 ml vode i zakiseli u porcijama na sobnoj temperaturi u toku od 105 minuta do pH oko 5,2 korišćenjem 10% hlorovodonične kiseline. Dobijeni rastvor se, zatim, dodaje u kapima u toku 35 minuta u 1360 ml oko 3% acetona (napravljenog dodavanjem 1320 ml vode u 40 ml acetona) na sobnoj temperaturi. U ovaj rastvor se dodaje u kapima 10% rastvor natrijum-hidroksida u toku 55 minuta na sobnoj temperaturi dok se ne dobije pH of 9,8. Smeša se zatim zagreva do 40 °C, meša na ovoj tempraturi u toku 120 minuta i zatim ohladi do 30 °C. Istaloži se kristalni izostrukturni pseudopolimorf II (S=aceton, x=l, y=0,5). Talog se filtrira i pere dva puta sa 30 ml 10% rastvora acetona. 234,1 g vlažnog pseudopolimorfa II (S=aceton, x=l, y=0,5) se ovako dobija koji, nakon sušenja do konstantne težine na 55 °C pod vakuumom od 2,0 kPa, daje 93,5 g izostrukturnog pseudopolimorfa Ia (x=l i y=0) sa USP 25 čistoćom (grupa 1).

Ponavljanjem ovog postupka dva puta (grupe 2 i 3) dobija se pseudopolimorf Ia (x=l i y=0) u prinosu 92,5 g (grupa 2) i 93,8 g (grupa 3). Čistoća USP 25.

Primer 20:

Sirovi komercijalni 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A (40 g) se suspenduje u 200 ml vode i zakiseli u porcijama na sobnoj temperaturi u toku od 60 minuta do pH oko 5,5. Dobijeni rastvor se zatim dodaje u kapima u 600 ml 10%-tnog rastvora acetona (dobijenog dodavanjem 60 ml acetona u 540 ml vode) na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. U ovaj rastvor se dodaje u kapima 10%-tni rastvor kalijum-karbonata u toku 80 minuta na sobnoj temperaturi dok se ne dobije pH of 9,8 sa uporednim pelcovanjem sa 0,8 g pseudopolimorfa II (S=aceton, x=l i y=0,5). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi daljih 15 minuta. Dobijeni kristali se filtriraju, peru dva puta sa 20 ml 10%-tnog rastvora acetona i suše do konstantne težine pod vakuumom od 2,0 kPa i na temperaturi od 75 °C. 37,5 g izostrukturnog pseudopolimorfa Ia (x=l i y=0) se ovako dobija.

Primer 21:

40 g izostrukturnog pseudopolimorfa II (S=aceton, x=l i y=0,5) se suapendije u 200 ml vode i zakiseli sa 10%-tnom sirćetnom kiselinom na sobnoj temperaturi u toku oko od 60 minuta do pH oko 5,5 sve dok se pseudopolimorf II ne rastvori. Dobijeni rastvor se, zatim, dodaje u kapima u 600 ml 10%-tnog rastvora acetona (dobijenog dodavanjem 60 ml acetona u 540 ml vode) na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta. U ovaj rastvor se dodaje u kapima 10%-tni rastvor natrijum-hidroksida u toku 80 minuta na sobnoj temperaturi dok se ne dobije pH of 9,8 sa uporednim pelcovanjem sa 0,4 g izostrukturnog pseudopolimorfa II (S=aceton, x=l i y=0,5). Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi daljih 15 minuta. Dobijeni kristali se filtriraju, peru dva puta sa 20 ml 10%-tnog rastvora acetona i suše do konstantne težine pod vakuumom od 2,0 kPa i na temperaturi od 55 °C. 35,5 g izostrukturnog pseudopolimorfa Ia (x=l i y=0) se ovako dobija.

Primer 22:

2,0 g izostrukturnog pseudopolimorfa Im (S=DMSO, x=l i y=0,5), dobijenog kao što je opisano u Primeru 9, se rastvori u 10 ml DMSO na temperaturi od 50 °C. Doda se voda u kapima u ovaj rastvor na ovoj tempraturi sve dok se ne postigne blago zamućenje. Smeša se zatim ohadi do sobne temperature u periodu od dva sata i drži na ovoj temperaturi dalja 72 sata. Istaloženi izostrukturni pseudopolimorf Im (S=DMSO, x=li y=0,5) se filtrira, pere sa hladnom vodom i suši do konstantne težine na atmosferskom pritisku i temperaturi od 25 °C. 1,1 g rekristalisanog pseudopolimorfa Im (S=DMSO, x=l, y=0,5) se ovako dobija.

Formulacije pseudopolimorfa

Primer 23:

Formulacije tableta

9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf formulacije se dobijaju granulacijom izostrukturnog pseudopolimorfa (97%) iz Primera 11 i 14-21 (x=li y=0 sa štirkom, mikrokristalnom celulozom i kroskarmeloza natrijum sa standardnim tehnikama. Suve granule se homogenizuju sa magnezijum

stearatom i tabletiraju korišćenjem standardnih mašina za tabletiranje. Tabletne kore se prevlače sa hidroksipropil metilcelulozom (HPMC) prevlakom. Količine sastojaka za 150, 200,250,300, 500 i 600 mg tablete su date u Tabeli 4.

Primer 24:

Formulacije za mesto delovanja

Voda, korastvarači (glicerol, polietilen glikol), konzervansi (metil i propilparaben), stabilizator i želirajući polimer se homogenizuju pomoću standardne tehnike u oblik vodene faze.

Izostrukturni pseudopolimorf Ia (x=li y=0) se doda u ovu vodenu fazu i u njoj se disperguje/rastvori. Uljaste komponente (kao što su tečni parafin i cetil alkohol), sa dodatkom emulgatora, se istope i nakon hladjenja se mešaju sa predhodno napravljenom vodenom fazom. Krajnja homogenizacija se izvodi pod sniženim pritiskom. Mirisi se mogu dodati u poslednjoj fazi, to jest homogenizacioni gel i, ako je potrebno, njegova pH vrednost može biti podešena. Tipična formulacija koja sadrži pseudopolimorf ovako dobijen je prikazana u Tabeli 5.

Ove smeše, širokog opsega koncentracija izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, mogu biti upotrebljene; konzervansi mogu, takodje, biti uključeni u dobijanje zavisno od dozirnog oblika (to jest multidoza ili monodoza).

Izvanredne osobine izostrukturnog pseudopolimorfa pronalaska

Primer 25:

Profil rastvaranja novog pseudopolimorfa pronalaska prema komercijalnom 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratu

U cilju uporedjenje ponašanjain vitro9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia pronalaska sa komercijalnim proizvodom 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidratom, profil rastvaranja je odredjen na pH 3 i pH 6 na 37 °C. Za uporedjenje 3 grupe 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia, iz Primera 19 gore, je upotrebljen. Uporedni profili rastvaranja su odredjenji prema USP Metodi 2, Farma test tester rastvaranja, PTW Sli; sadržaj rastvorenog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A je meren pomoću HPLC. Ovako dobijeni podaci su skup četiri u Tabeli 6 dole i nacrtani na Slikama 17 i 18.

Kao dodatak gornjim podacima, unutrašnje brzine rastvaranja (IDR) za novi pseudopolimorf pronalaska i komercijalni dihidrat na pH 3 i pH 6 na 37 °C su odredjene pomoću testera za unutrašnje rastvaranje, Van Kel tip. IDR za novi pseudopolimorf je oko 2,5-2,8 mg min"<1>cm"<2>, oko 40 do 50% više nego IDR predhodno napravljen 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidrat (oko 1,8 mg min4 cm-2).

Primer 26:

Uporedjenje profila rastvaranja tri grupe novih pseudopolimorfa pronalaska i komercijalnog 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrata

U cilju daljeg ocenjivanja podataka iz Tabele 6, faktori sličnosti (f2) su izračunati prema postupku opisanom u Note for Gidance on the Investigation of Bioavailabilitv and Bioequivalence (EMEA, decembar 1998, London) za profile rastvaranja dve vrste (9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf Ia ovog pronalaska i komercijalni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat).

Faktori sličnosti (f2) izmedju 50 i 100 navode da dva uporedjena profila rastvorljivosti su slična i navode da imaju sličnu biodostupnost. Sa druge strane, f2 vrednosti ispod 50 ukazuju na značajne razlike u dva profila rastvorljivosti i prema tome i njihove relativne biodostupnosti. Uporedjenje izračunatih f2 vrednosti za respektivne parove tri grupe 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia (x=l, y=0) dobijenih prema Primeru 19 su date u Tabeli 7. Takodje, dato je poredjenje f2 vrednosti za svaku grupu iz Primera 19 kao poredjenje sa komercijalnim proizvodom 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratom.

Prema Tabeli 7, grupe 1, 2 i 3 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia (x=l, y=0) iz Primera 19 imaju sličan profil rastvaranja (i samim tim biodostupnost), pri čemu je profil rastvorljivosti dihidrata u odnosu na svaku grupu novog pseudopolimorfa pronalaska malo sličan (i samim tim biodostupnost koja bi se očekivala je značajno različita). Zbog posedovanja ovih osobina moguće je očekivati da će pseudopolimorfi pronalaska imati konzistentne, izvanredne karakteristike otpuštanja, posebno u odnosu na otpuštanje u trenutnim ili kontrolnim formulacijama.

Primer 27:

Stabilnost čvrstog stanja novog pseudopolimorfa Ia pronalaska

Stabilnost čvrstog stanja 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia (x=l, y=0) je odredjena merenjem X-zraka čvrstog stanja praha i odredjivanjem difrakcionog puta za ovaj materijal na četiri različita procenta relativne vlažnosti (%RH), u opsegu od 5% RH do 75% RH i na pet različitih temperatura, uz povećanje od 30 °C do 75 °C koristeći Filips X'PertPRO X-ray difraktometar za prah snabdeven sa Anton Paar TTK-100 kamerom za vlažnost upotrebljenom za sakupljanje podataka izvan prostora. Rezultati su prikazani na Slici 19. Kao što je prikazano, ne dešava se fazni prelaz, to jest nema medjurazmene za 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf Ia (x=l, y=0) sa bilo kojim drugim oblikom, bilo sa porastom temperature ili porastom relativne vlažnosti.

Primer 28:

In wVofarmakolđnetičkiprofili novog pseudopolimorfa Ia pronalaska prema komercijalnom 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidratu

Stabilnost čvrstog stanja 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia pronalaska u odnosu na komercijalni proizvod 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat, odredjivana je merenjem koncentracija u plazmi i celoj krvi kao kriva u vremenu kod pacova nakonper osuzimanja sa koncentracijama od 50 mg/kg telesne težine. 32 životinje su proučavane koristeći eksperimentalnu tehniku ukrštenog eksperimenta. Nedeljive analize su upotrebljene za odredjivanje koncentracija posmatranih materijala u celoj krvi i plazmi kao funkcija vremena. Podaci ovako dobijeni su prikazani na Slikama 20 i 21.

Farmakokinetički parametri za 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf Ia pronalaska i komercijalni proizvod 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat u celoj krvi i plazmi kod pacova nakonper osuzimanja doze od 50 mg/kg telesne težine su prikazani u Tabeli 8 dole.

Kao što je prikazano u Tabeli 8 više koncentracije 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia pronalaska, u poredjenju sa komercijalnim proizvodom 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidratom, su dobijene u celoj krvi i plazmi nakonper osuzimanja kod pacova. Veće razlike u koncentraciji izmedju dva 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A proizvoda su primećene nakon 2 časa (Tmax).

Veće AUS vrednosti su naročito primećene za 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf Ia u toku prvih 12 časova nakon uzimanja. Izračunate AUC vrednosti za prvih 0-12 časova, AUC(o.i2)>su iznenadjujuće za oko 20% veće za 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf Ia u odnosu na komercijalni proizvod 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidrat u celoj krvi i plazmi.

Ovi rezultati ukazuju na bržu apsorpciju, veću biodostupnost i daleko bržu raspodelu 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ia u ćelije i/ili tkivo u odnosu na komercijalni proizvod 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A dihidrat.

Primer 29:

Profili rastvaranja novog pseudopolimorfa Ik (S=glicerol, x=l,5, y=0,5) pronalaska prema komercijalnom 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidratu

U cilju uporedjenja ponašanjain vitro9-deoksi-9a-aza-9a-menT9a-homoeritromicin A pseudopolimorfa Ik pronalaska sa komercijalnim proizvodom 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A dihidratom, profili rastvaranja su odredjeni na pH 6 na 37 °C. Za uporedjenje uzet je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf Ik iz Primera 6 gore. Uporedni profili rastvaranja su odredjivani pomoću USP metode 2, PharmaTest Dissolution Tester, PTW Sli; sadržaj rastvorenog 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A je meren pomoću HPLC. Ovako dobijeni podaci su prikazani u Tabeli 9 dole i nacrtana je Slika 22.

Claims (30)

1. Postupak za dobijanje suštinski čistog izostrukturnog pseudopolimorfa 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A koji ima formulu I: gde S je organski rastvarač koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, xje 1,1,25,1,5 ili 2, yje 0, 0,5 ili 1, pseudopolimorf koji je okarakterisan kao monokristalna prostorna grupaV2ji sa prosečnim parametrima jedinične ćelije koja uključuje: kristalne ose dužine od a=15,5-17,0 A, b=15,5-17,0 A i c=17,5-19,5 A i uglove izmedju kristalnih osa od a=y=90° i p=106-112°; čiji procesi uključuju: (a) rastvaranje materijala 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A u (1) organskom rastvaraču koji je na kraju delimično vodo-mešljiv, (2) smeši ovakvih organskih rastvarača, (3) smeši organskog rastvarača i vode ili (4) smeši vode i na kraju mineralne ili organske kiseline; (b) kristalisanje izostrukturnog pseudopolimorfa iz rastvora; (c) izolovanje izostrukturnog pseudopolimorfa; i (d) prevodjenje izostrukturnog pseudopolimorfa formule I u stabilni izostrukturni pseudopolimorf formule Ia gde je x=l i y=0.

2. Postupak prema zahtevu 1, u kome materijal 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A koji se rastvara u koraku (a) je (i) kristalni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A, bilo u sirovom ili prečišćenom obliku, (ii) amorfan 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A, bilo u sirovom ili prečišćenom obliku, (iii) solvat ili hidrat 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, bilo u sirovom ili prečišćenom obliku, ili (iv) prirodni rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A nagradjen tokom poslednjeg koraka njegove sinteze iz bilo kog od poslednjih intermedijara.

3. Postupak prema zahtevu 2, u kome je materijal 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A koji se koristi za dobijanje novih pseudopolimorfa, rastvara u koraku (a) sirovi 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A, bilo u kom njegovom poznatom obliku i koji ima najmanje farmaceutski prihvatljivu čistoću.

4. Postupak prema zahtevu 2, u kome je prirodni rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A koji se koristi za dobijanje novih pseudopolimorfa, rastvaren u koraku (a) rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, nagradjen u prirodnom rastvoru tokom poslednjeg koraka njegove sinteze iz bilo kog od njegovih krajnjih intermedijara.

5. Postupak prema zahtevu 2, u kome je prirodni rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A koji se koristi za dobijanje novih pseudopolimorfa, rastvaren u koraku (a) rastvor 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A, nagradjen u prirodnom rastvoru tokom poslednjeg koraka iz 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A kao njegovog krajnjeg intermedijara.

6. Postupak prema zahtevu 2, u kome je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A koji se rastvara u koraku (a) u obliku disperzije 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A i 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A intermedijara u prirodnom rastvoru korišćenim u poslednjoj fazi sinteza 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A.

7. Postupak prema zahtevu 4, u kome je rastvarač za prirodni rastvor izabran iz grupe koja sadrži jedan ili više haloalkana koji imaju 1 ili 2 ugljenikova atoma, estara sirćetne kiseline sa C2-C4nižih alkil grupa, monohidrični C?-C4alkanola, (VC4ketona, aromatičnih ili supstituisanih aromatičnih jedinjenja ili njihovih smeša.

8. Postupak prema zahtevu 2, u kome je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A koji se rastvara u koraku (a) amorfni 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A; kristalni anhidrovani, monohidrat, dihidrat ili solvatni oblik 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A; ili izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeirtromicina A formule I.

9. Postupak prema zahtevu 2, u kome je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A koji je rastvoren u koraku (a) farmaceutski prihvatljive čistoće.

10. Postupak prema zahtevu 1, u kome se korak (a) izvodi na temperaturi od oko 20 °C do oko 100 °C.

11. Postupak prema zahtevu 1, u kome je organski rastvarač u kome se 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A rastvara u koraku (a) jedan ili više nižih alifatičnih ravnih ili razgranatih alkanola, cikloalkanola, arilalkanola, diola, triola, etara, ketona, estara, amida, ueea, nitrila, sulfoksida ili sulfonata; jedan ili više heterocikličnih amina ili laktama; ili njihovih smeša.

12. Postupak prema zahtevu 1, u kome se 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf kristališe u koraku (a) pomoću kontrolisanog hladjenja rastvora koji sadrži 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A na temperaturi od oko 80 °C do oko -10 °C.

13. Postupak prema zahtevu 1, u kome se 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf kristališe u koraku (a) izotermno na temperaturi od oko 25 °C do oko 60 °C stajanjem ili mešanjem rastvora koji nastaje u koraku (a) u organskom rastvaraču koji je najmanje delimično vodo-mešljiv što predstavlja izotermalne uslove.

14. Postupak prema zahtevu 1, u kome se 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf kristališe u koraku (a) izotermno na temperaturi od oko 25 °C do oko 60 °C pomoću zasićenja rastvora koji nastaje u koraku (a) u organskom rastvaraču koji je najmanje delimično vodo-rastvorljiv dodatkom vode sve dok rastvor ne dobije blago zamućenje.

15. Postupak prema zahtevu 1, u kome se 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A pseudopolimorf kristališe u koraku (a) pomoću neutralizacije vodenog kiselog rastvora 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A koji nastaje u koraku (a) na temperaturi od oko 80 °C do oko -10 °C.

16. Postupak prema zahtevu 1, u kome se izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicin A formule I dodaje u rastvor u koraku (a) u količini od oko 0,01 do oko 5,0 težinskih % računato prema osnovnoj količini polaznog materijala 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A uz kristalizaciju pelcovanjem izostrukturnog pseudopolimorfa koji je u njemu.

17. Postupak prema zahtevu 1, u kome se 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A formule I izoluje u koraku (a) pomoću: (i) razdvajanja pseudopolimorfa iz rastvora nagradjenog u koraku (a); (ii) pranja dobijenog proizvoda sa rastvaračima (1), (2) ili (3) korišćenog u koraku (a) na temperaturama od oko -10 °C do oko 40 °C; i (iii) sušenja opranog proizvoda na atmosferskom pritisku na temperaturama od oko 20 °C do oko 120 °C, ili pod sniženim pritiskom od oko 2 kPa do oko 80 kPa.

18. Postupak prema zahtevu 1, u kome se pseudopolimorf formule I transformiše u koraku (a) u stabilni izostrukturni pseudopolimorf formule Ia gde je x=l i y=0 pomoću liofiiizacije ili daljeg sušenja pseudopolimorfa na atmosferskom pritisku ili sniženim pritiscima od oko 0,01 do oko 80 kPa i temperaturama od oko -100 °C do oko 120 °C.

19. Postupak prema zahtevu 1, u kome se pseudopolimorf formule I (Ia: x=l, y=0) nagradjen u koraku (a) karakteriše kao monociklična prostorna grupaP2hkoji ima parametre jedinične ćelije na temperaturi od 22 °C od a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i P-110,04(2)°.

20. Stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf koji ima formulu I dobijen prema postupku iz zahteva 1.

21. Stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf koji ima formulu I dobijen prema postupku iz zahteva 1, okarakterisan kao monociklična prostorna grupaP2\sa prosečnim parametrima jedinične ćelije na temperaturi od 22 °C od a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i p=110,04(2)°.

22. Stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a- homoeritromicina A koji ima formulu I: gde S je organski rastvarač koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, xje 1,1,25,1,5 ili 2, yje 0, 0,5 ili 1, pseudopolimorf koji je okarakterisan kao monokristalna prostorna grupaP2\i sa prosečnim parametrima jedinični ćelije koja uključuje: kristalne ose dužine od a=15,5-17,0A, b=15,5-17,0 A i c=17,5-19,5 A i uglove izmedju kristalnih osa od a=y=90° i p=106-112°;

23. Stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf prema zahtevu 22, izabran iz grupe pseudopolimorfa (Ia)-(Im) skup četvrti dole, gde su x, y i S u formuli I i srednji parametri jedinične ćelije, to jest dužine kristalnih osa a, b i c i uglovi a, p i y izmedju kristalnih osa u kristalnoj strukturi iznose: (Ia) x=l,y=0ina22°C:a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i p=110,04(2)°. (Ib) x=l,25, y=l (S=MeOH) i na 22 °C: a=16,546(3) A, b-16,185(6) A, c=18,511(7) A, a=y=90°, i p-110,53(3)°. (Ic) x=l, y=0,5 (S=EtOH) i na -173 °C: a=16,1400(10) A, b=16,1530(10) A, c=18,2640(10) A, a=y=90°, i p=109,590(10)°. (Id) x=l, y=0,5 (S=n-PrOH) i na 22 °C: a=16,32(2) A, b-16,344(16) A, c=18,610(18) A, a=y=90°, i p=108,88(9)°. (Ie) x=l,5, y=0,5 (S=i-PrOH) i na 22 °C: a=16,29410(10) A, b=16,24440(10) A, c=18,80600(10) A, a=y=90°, i p=108,5701(3)°. (If) x=l,5, y=0,5 (S=n-BuOH) i na -173 °C: a=16,1580(10) A, b=16,0190(10) A, c=18,4570(10) A, a=y=90°, i p=108,866(10)°. (Ig) x=l,25, y=0,5 (S=i-BuOH) i na 22 °C: a=16,166(8) A, b=16,123(4) A, c=18,591(14) A, a=y=90°, i p=107,68(14)°. (Ih) x=l, y=0,5 (S=l,2-etandiol) i na 22 °C: a=16,232(15) A, b=16,213(10) A, c=18,531(9) A, a=y=90°, i p=109,63(3)°. (Ii) x=l, y=0,5 (S=l,3-propandiol) i na 22 °i a=16,001(6) A, b=16,21(2) A, c=18,497(ll) A, a=y=90°, i p=109,20(6)°. (Ij) x=l, y=0,5 (S=glicerol) i na 22 °C: a=16,20(4) A, b=l 6,253 (13) A, c=18,613(10) A, a=y=90°, i P=109,30(5)°. (Ik) x=l,5, y=0,5(S=glicerol) i na 22 °C: a=16,303(6) A, b=16,304(4) A, c=18,725(13) A, a=y=90°, i P=108,968(15)°. (II) x=l,5, y=0,5 (S=aceton) i na 22 °C: a=16,370(6) A, b=16,235(7) A, c=18,538(7) A, a=y=90°, i p=109,09(3)°. (Im) x=l, y=0,5 (S=DMSO) i na 22 °C: a=16,349(3) A, b=16,304(3) A, c=18,401(3) A, a=y=90°, i p=108,948(12)°.

24. Stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf prema zahtevu 22, koji poseduje strukturne parametre: x=l, y=0, i koji je okarakterisan kao monociklična prostorna grupaP 2\i sa parametrima jedinične ćelije, to jest dužine kristalnih osa a, b i c i uglovi a, p i y izmedju kristalnih osa na temperaturi od 22 °C koji iznose a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=Y=90°, i p=110,04(2)°

25. Farmaceutska kompozicija koja uključuje stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-meitl-9a-homoeritromicina A koji ima formulu I: gde S je organski rastvarač koji je najmanje delimično mešljiv sa vodom, xje 1,1,25,1,5 ili 2, yje 0, 0,5 ili 1, pseudopolimorf koji je okarakterisan kao monokristalna prostorna grupaP2\i sa prosečnim parametrima jedinične ćelije koja uključuje: kristalne ose dužine od a=15,5-17,0 A, b=15,5-17,0 A i c=17,5-19,5 A i uglove izmedju kristalnih osa od a=y=90° i p=106-112° u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

26. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 25 u kojoj je stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf koji ima formulu I izabran iz grupe pseudopolimorfa (Ia)-(Im) datih dole, u kojoj x, y i S u formuli I i srednji parametri jedinične ćelije, to jest dužine kristalnih osa a, b i c i uglovi a, p i y izmedju kristalnih osa u kristalnoj strukturi iznose: (Ia) x=l,y=0ina22°C: a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i p=l 10,04(2)°. (Ib) x=l,25, y=l (S=MeOH) i na 22 °C: a=16,546(3) A, b=16,185(6) A, c=18,511(7) A, a=y=90°, i p=110,53(3)°. (Ic) x=l, y=0,5 (S=EtOH) i na -173 °C: a=16,1400(10) A, b=16,1530(10) A, c=18,2640(10) A, a=y=90°, i p=109,590(10)°. (Id) x=l, y=0,5 (S=n-PrOH) i na 22 °C: a=16,32(2) A, b=16,344(16) A, c=18,610(18) A, a=y=90°, i p=108,88(9)°. (Ie) x=l,5, y=0,5 (S=i-PrOH) i na 22 °C: a-16,29410(10) A, b=16,24440(10) A, c=18,80600(10) A, a=y=90°, i p=108,5701(3)°. (If) x=l,5, y=0,5 (S=n-BuOH) i na -173 °C: a=16,1580(10) A, b=16,0190(10) A, c=18,4570(10) A, a=y=90°, i p=108,866(10)°. (Ig) x=l,25, y=0,5(S=i-BuOH) i na 22 °C: a-16,166(8) A, b=16,123(4) A, c=18,591(14) A,a=Y=90°, iP=107,68(14)°. (Ih) x=l, y=0,5(S=l,2-etandiol) i na 22 °C: a=16,232(15) A, b=16,213(10) A, c=18,531(9) A, a=y=90°, i p=109,63(3)°. (Ii) x=l, y=0,5 (S=l,3-propandiol) i na 22 °C: a=16,001(6) A, b=16,21(2) A, c=18,497(ll) A, a=y=90°, i p=109,20(6)°. (Ij) x=l, y=0,5 (S=glicerol) i na 22 °C: a=16,20(4) A, b=16,253(13) A, c=18,613(10) A, a=y=90°, i P=109,30(5)o.(Ik) x=l,5, y=0,5 (S=glicerol) i na 22 °C: a=16,303(6) A, b=16,304(4) A, c=18,725(13) A, a=Y=90°, i P=108,968(15)°. (II) x=l,5, y=0,5 (S=aceton) i na 22 °C: a=16,370(6) A, b=16,235(7) A, c=18,538(7) A, a=y=90°, i P=109,09(3)°. (Im) x=l, y=0,5 (S=DMSO) i na 22 °C: a=16,349(3) A, b=16,304(3) A, c=18,401(3) A, a=y=90°, i p=108,948(12)°.

27. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 25, u kojoj stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf poseduje strukturne parametre: x=l,y=0, i okarakterisan je kao monociklična prostorna grupaP2Xi sa parametrima jedinične ćelije, to jest dužine kristalnih osa a, b i c i uglovi a, p i y izmedju kristalnih osa na temperaturi od 22 °C koje iznose a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i p=110,04(2)°.

28. Postupak za tretman bakterijskih i protozoičnih infekcija i oboljenja vezanih za zapaljenja kod ljudi ili životinja kao njihovog predmeta, uključujući uzimanje kod ljudi ili životinja u cilju ovih tretmana i farmaceutsku kompoziciju koja sadrži stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A koji ima formulu I kao što je prikazana u zahtevu 25.

29. Postupak prema zahtevu 28, u kome je stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf koji ima formulu I izabran iz grupe pseudopolimorfa (Ia)-(Im) koji su prikazani dole, u kojoj x, y i S u formuli I i srednji parametri jedinične ćelije, to jest dužine kristalnih osa a, b i c i uglovi a, p i y izmedju kristalnih osa u kristalnoj strukturi iznose: (Ia) x=l, y=0 i na 22 °C: a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i p=110,04(2)°. (Ib) x=l,25, y=l (S=MeOH) i na 22 °C: a=16,546(3) A, b=16,185(6) A, c=18,511(7) A, a=y=90°, i p=110,53(3)°. (Ic) x=l, y=0,5 (S=EtOH) i na -173 °C: a=16,1400(10) A, b=16,1530(10) A, c=18,2640(10) A, a=Y=90°, i p=109,590(10)°. ad) x=l, y=0,5 (S=n-PrOH) i na 22 °C: a=16,32(2) A, b=16,344(16) A, c=18,610(18) A, a=y=90°, i P=108,88(9)°. (Ie) x=l,5, y=0,5 (S=i-PrOH) i na 22 °C: a=16,29410(10) A, b=16,24440(10) A, c=18,80600(10) A, oc=y=90°, i P=108,5701(3)°. (If) x=l,5, y=0,5 (S=n-BuOH) i na -173 °C: a=16,1580(10) A, b=16,0190(10) A, c=18,4570(10) A, a=y=90°, i p=108,866(10)°. (Ig) x=l,25, y=0,5 (S=i-BuOH) i na 22 °C: a=16,166(8) A, b=16,123(4) A, c=18,591(14) A, a=y=90°, i p=107,68(14)°. (Ih) x=l, y=0,5 (S=l,2-etandiol) i na 22 °C: a=16,232(15) A, b=16,213(10) A, c=18,531(9) A, a=y=90°, i P=109,63(3)°. (Ii) x=l, y=0,5 (S=l,3-propandiol) i na 22 °C: a=16,001(6) A, b=16,21(2) A, c=18,497(ll) A, a=y=90°, i p=109,20(6)°. (Ij) x=l, y=0,5 (S=glicerol) i na 22 °C: a=16,20(4) A, b=16,253(13) A, c=18,613(10) A, a=y=90°, i p=109,30(5)°. (Ik) x=l,5, y=0,5(S=glicerol) i na 22 °C: a=16,303(6) A, b=16,304(4) A, c=18,725(13) A, a=y=90°, i p=108,968(15)°. (II) x=l,5, y=0,5 (S=aceton) i na 22 °C:3=16,370(6) A, b=16,235(7) A, c=18,538(7) A, a=y=90°, i p=109,09(3)°. (Im) x=l, y=0,5 (S=DMSO) i na 22 °C: a=16,349(3) A, b=16,304(3) A, c=18,401(3) A, a=y=90°, i p=108,948(12)°.

30. Postupak prema zahtevu 29 u kome stvarno čist izostrukturni pseudopolimorf poseduje strukturne parametre: x=l, y=0, i okarakterisan je kao monociklična prostorna grupaP2±i sa parametrima jedinične ćelije, to jest dužine kristalnih osa a, b i c i uglovi a, p i y izmedju kristalnih osa na temperaturi od 22 °C iznose a=16,368(5) A, b=16,301(3) A, c=18,408(5) A, a=y=90°, i P=l 10,04 (2)°.