RS67603A - Karbamatna jedinjenja za upotrebu u lečenju bola - Google Patents

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za lečenje bola koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II). gde fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i R1, R2, R3, R4, R5 i R6 su nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4 alkil; gde C1-C4 alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi, amino, nitro i cijano).

Description

KARBAMATNA JEDINJENJA ZA UPOTREBU U LEČENJU BOLA

Ova prijava se odnosi na privremenu prijavu sa serijskim brojem 60/271,888 podnetu 27 februara 2001, koja je ovde uključena kao referenca.

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe karbamatnih jedinjenja u lečenju bola. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na postupak upotrebe halogenovanih 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatnih ili dikarbamatnih jedinjnja za lečenje bola.

Akutni bol je fiziološki odgovor na nepovoljan hemijski, termalni ili mehanički stimulans koji može biti u vezi sa operacijom, povredom ili akutnom bolešću. Ovi uslovi uključuju, ali nisu ograničeni, na post-operativni bol, sportske povrede, karpalni tunelski sindrom, opekotine, muskuloskeletna uganuća i istegnuća, muskulotetivna istegnuća, bol cervikobrahialnog sindroma, dispepsija, čir na želucu, čir na dvanaestopalačnom crevu, bol od kamena u bubregu, bol žučne kese, bol kamena u žuči, dismenorea, endometrioza, porođajni bol, reumatološki bol ili zubni bol.

Hronični bol je bol uslovljen izvan normalnog uzroka povrede ili bolesti i može biti posledeica zapaljenja ili ozbiljnog, progresivnog, bolnog stupnja bolesti. Različiti tipovi hroničnog bola uključuju, ali nisu ograničeni na glavobolje, migrene, neuralgije trigeminusa, sindrom temporomandibularnog zgloba, fibromialgični sindrom, osteoartritis, reumatoidni artritis, bol kosti usled osteoartritisa, osteoporoza, metastaza kostiju ili nepoznati razlozi, giht, miofacijalni bol, sindromi grudne šuljine, bol u gornjem delu leđa ili bol u donjem delu leđa (gde je bol u leđima rezultat sistematske, reginalne ili primarne bolesti kičme (radikulopatije)), karlični bol, srčani bol u grudima, ne-srčani bol u grudima, bol u vezi sa povredama kičmene moždine, centrlani bol posle udara, bol od kancera, bol od AIDS-a, bol srpastih ćelija ili gerijatrijski bol.

Antikonvulzivi su efikasno korišćeni za lečenje bola od 1940 kada je pokazano da fenitoin, originalno korišćen za epilepsiju, ima korisne efekte ne neuralgiju trigeminusa. Dobro je dokumentovano da karamazepin, klonazepam, valproinska kiselina, gabapentin, lamotrigin i tropiramat, originalno razvijeni kao antikonvulzivi za lečenje epilepsije, svi su se pokazali efikasni za različita stanja hroničnih bolova uključujući trigeminalni, glosofaringenalni, supra-laringalni i post herpetične neuralgije, bol tabes dorsalis-a, bol fantomskog uda, profilaksu migrene, multiple sklerozu, talamični sindrom, dijabetsku neuropatiju i neuropatski bol (Swerdlow M., Anticonvulsant drugs and chronic pain,CHn. Neuropharmacol,1984,7, 51-82; Ettore B, The use of anticonvulsants in neurological conditions other than epilepsv: A review of the evidence from randomized controlled trials,CNS Drugs,1999, 11, 1, 61-82; Leslie M, Nonepileptic uses of gabapentin,Epilepsia,1999, 40 (Suppl.6), S66-S72); Hansen HC, Treatment of chronic pain with antiepileptic drugs; a new era,Southern Medical Jouranal,1999, 92, 7, 642-9). Antikonvulzivi smanjuju oseljivost neurona preko njihovih neurostabilizatornih osobina, koje mogu doprineti njihovoj efiksanosti u lečenju bola, s obzirom da se impuls bola prenosi od receptora zs bol do cerebralnog korteksa preko specifičnih puteva kroz kičmenu moždunu, produženu moždinu i talamus.

Supstituisana fenil alkil karbamatna jedinjenja su opisana u US patentu br. 3,265,728 od Bossinger, et al. (ovde uključen kao referenca), korisna u lečenju centralnog nervnog sistema, imaju umirujuće, sedativne i miorelaksantne osobine, formule:

u kojoj R]je ili karbamat ili alkil karbamat koji sadži od 1 do 3 ugljenikova atoma u alkil grupi; R2je ili vodonik, hidroksi, alkil ili hidroksi alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; R3je ili vodonik ili alkil koji sadrži od 1 do 2 ugljenika; i X može biti halogen, metil, metoksi, fenil, nitro ili amino.

Postupak za izazivanje smirenja i mišićne relaksacije sa karbamatima je opisan u US patentu br. 3,313,692 od Bossinger et al. (ovde uključen kao referenca) davnjem jedinjenja formule: u kojoj W predstavlja alifatski radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma, gdeR\pretstavlja aromatični radikal, R2predstavlja vodonik ili alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma i X predstavlja vodonik ili hidroksi ili alkoksi i alkil radikal koji sadrži manje od 4 ugljenikova atoma ili radikal:

u kojme B predstavlja organski amin radikal grupe koja sadrži heterociklične, ureido i hidrazino radikale i radikal -N(R3)2gde R3predstavlja vodonik ili alkil radikal koji ima manje od 4 ugljenikova atoma.

Optički čisti oblici halogen supstituisanog 2-fenil-l,2-etanadiol monokarbamata i dikarbamata su takođe opisani u US patentu br. 6,103,759 od Choi et al (ove uključen kao referenca), kao efikasni u lečenju i sprečavanju poremećaja centralnog nervnog sistema uključujući konvulzije, epilepsiju, udar i mišićni spazam; i kao korisni u lečenju bolesti centralnog nervnog sistema, naročito kao antikonvulzivi, antiepileptici, neuroprotektivna sredstava i miorelaksanti centralnog delovanja, formule: gde jedan enantiomer je predominantan i gde je fenil prsten susptituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih od atoma fluora, hlora, broma ili joda i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu svaki izabran od vodonika i ravnolančanih ili razgranatih alkil grupa sa jednim do četiri ugljenika opciono supstituisanih sa fenil grupom sa supstituientima izabranim iz grupe koja se sastoji od vodonika, halogena, alkila, alkoksi, amino, nitro i cijano. Cisti enantiomerni oblici i enantiomerne smeše su opisane gde jedan od enantiomera predominira u smeši jedinjenja gore prikazanih formulom; poželjno jedan od enantiomera predominira do stupnja od oko 90% ili više; i najpoželjnije, oko 98% ili više.

Halogen supstituisana 2-fenil-l,2-etandiol monokarbamatna jedinjenja formule (I) ili formula (II) nisu bila ranije opisana kao korisna u lečenju bola. Skorije predkliničke studije su otkrile, prethodno nepoznate farmakološke osobine koje sugerišu da jedinjenja formule (I) ili formule (II) su korisna u sprečavanju ili lečenju bola. Prema tome, predmet prikazanog pronalaska je postupak za upotrebu jedinjenja formule (I) ili formule (II) u lečenju bola.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak za sprečavanje ili lečenje bipolarnog poremećaja koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I) i formule (II):

u kojoj

fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cr C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amno, nitro i cijano).

Izvođenja prema pronalasku uključuju postupak lečenja bola poremećaja koji čini davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koju čini farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje formule (I) i jedinjenje (II).

Izvođenja postupka uključuju upotrebu jedinjenja formule (I) i formule (II) za pripremanje leka za lečenje bola kod subjekta kome je potrebno.

Izvođenja postupka uključuju upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formule (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (I) i fomula (II) predominira do stepena do oko 90% ili više. Najpoželjenije, jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Prikazani pronalazak se odnosi na postupak lečenja bola koji obuhvata davanje subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine jdeinjenja formule (I) i formule (II):

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cr C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) gde X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu jedinjenje izabranih iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu poželjno izabrani od vodonika.

Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formule (I) i formula (II) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira i gde Ri, R2, R3, R4, R5i R^su poželjno izabrani od vodonika.

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ha) predominira:

gde

fenil je supstituisan sa X, sa jednim ili više atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i

Ri, R2, R3, R», R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i Cp C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, CrC4 alkoksi, amno, nitro i cijano).

Prikazani postupak uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formule (Ia) i formula (Ha) predominira i u kojoj X je hlor; poželjno X je supstituent u orto položaju fenil prstena.

Prikazani postupak takođe uključuje upotrebu enantiomera izabranog iz grupe koju čini formula (Ia) i formula (Ha) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira i gde R,, R2, R3, R4, R5i R6su poželjno izabrani od vodonika. Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer je izabran iz grupe koju čine formula (Ia) i formula (Ha) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Izvođenje prikazanog postupka uključuje postupak za lečenje bola koji se sastoji iz davanja subjektu kome je potrebno terapeutski efikasne količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira:

Za enantiomerne smeše u kojima jedan enantiomer je izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira, poželjno, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formule (Ilb) predominira do stepena od oko 90% ili više. Poželjnije, enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

Drugi kristalni oblici prikazanog pronalaska mogu postojati i kao takvi su uključeni u prikazani pronalazak.

Očigledno je ljudima iz štuke da jedinjenja prema pronalasku su prisutna kao njihovi racemati, enantiomeri i enantiomerne smeše. Karbamatni enantiomeri izabrani iz grupe koju čine formula (I), formula (II), formula (Ia), formula (Ha), formula (lb) i formula (Ilb) sadrže kao asimetrični hiralni atom ugljenikov atom u benzilnom položaju, koji je alifatski ugljenikov atom vezan za fenilni prsten (prikazan sa zvezdicom u strukturnoj formuli). Jedinjenja prikazanog pronalaska mogu biti pripremljena kao što je opisano u prethodno navedenom patentu 728 od Bossingera kao referenci (uključen kao referenca), Bossinger '692 patentu (uključen kao referenca) i Choi 759 patentu (uključen kao referenca).

Namera je da definicija bilo kog supstituenta ili promenjive na određenom položaju u molekulu je nezavisan od njegove definicije drugde u tom molekulu. Razume se da supstituenti i supstitucioni uzorci na jedinjenjima ovog pronalaska mogu biti izabrani od strane ljudi iz struke da bi se obezbedila jedinjenja koja su hemijski stabilna i koja mogu biti lako sitetizovana tehnikama poznatim u stanju tehnike kao i dole iznetim postupcima.

Prikazani pronalazak daje postupak za lečenje bola kod subjekta kome je potrebno. Primeri bola uključuju, ali nisu ograničeni na bol koji je posredovan centralno, koji je posredovan periferijalno, bol koji je izazvan povredama strukturnog tkiva, bol koji je izazvan povredama mekog tkiva ili bol koji je izazvan progresivnim bolestima. Bol centralno posredovam, periferno posredovan, povrede strukturnog tkiva, povrede meaknog tkiva ili progresivnih bolesti uključuje akutni bol ili hronični bol.

Akutni bol uključuje bol izazvan akutnim povredama, traumama, bolestima ili operacijom (na primer, operacija otvaranja grudnog koša (uključujući otvaranje srca ili operaciju 'bvpass')). Akutni bol takođe uključuje i nije ograničeno na post-operativni bol, bol kamena u bubregu, bol žučne kese, bol kamena u žuči, akušerski bol, reumatološki bol, zubni bol ili bol izazvan sportskim povredama, karpalni tunelski sindrom, opekotine, muskuloskeletna uganuća i istegnuća, muskulotetivna istegnuća, bol cervikobrahialnog sindroma, dispepsija, čir na želucu, čir na dvanaestopalačnom crevu, dismenorea ili endometrioza.

Hronični bol uključuje bol izazvan infiamatornim stanjima, osteoartitisom, reumatoidnim artritisom ili kao nastavak bolesti, akutne povrede ili traume. Hronični bol takođe uključuje i nije ograničen na bol u gornjem delu leđa ili bol u donjem deli leđa (izabran od bola leđa koji potiče od sistematskih, regionalnih ili primarnih bolesti kičme (izabano od radikulopatije)), bol u kostima (izabran od bola u kostima zbog osteoartitisa, osteoporoze, metastaze kostiju ili nepoznatih razloga), bol u karlici, bol u vezi sa povredama kičmene moždine, srčani bol u grudima, nesrčani bol u grudima, centralni bol posle udara, bol od kancera, bol od AIDS-a, bol srpastih ćelija, gerijatrijski bol ili bol izazvan glavoboljom, migrenom, neuralgijom trigeminusa, sindromom temporomandibularnog zgloba, fibromialgičnim sindromom, osteoartitisom, reumatoidnim artitisom, gihtom, fibrozitisom ili sindromima grude šupljine.

Primer postupka prikazanog pronalaska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u farmaceutskoj kompoziciji koja se sastoji od farmacutski prihvatljivog nosača i jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II). Postupak prikazanog pronalaska takođe uključuje upotrebu jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) za pripremanje leka za lečenje bola.

Drugi primer postupka prikazanog pronalska obuhvata davanje subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njegove farmacutske kompozicije u kombinaciji sa jednim ili više sredstava korisnih u lečenju bola.

Jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutska kompozicija mogu biti davane konvencionalnim putem uključujući, ali se ne ograničavajući na oralni, pulmonarni, intraperitonealni (ip), intravenski (iv), intramuskularni (im), subkutanozni (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okularni, rektalni i vaginalni. Pored toga, direktno davanje u nervni sistem može uključitivati ali bez ograničennja intracerebralni, intraventrikularni, intracerebroventikularni, intratekalni, intracisternalni, intraspinalni ili peri-spinalnim put davanja, davanje intrakranialnim ili intravertebralnim iglama ili kateterima sa ili bez uređeja za pumpanje. Očigledno je ljudima iz struke da bilo koja ovde opisana doza ili učestalost davanja koja obezbeđuje terapeutski efekat je pogodna za upotrebu u prikazanom pronalasku.

Terapeutski efikasna količina jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njene farmaceutske kompozicije može biti od 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi. Poželjno, terapeutski efikasna količina može biti oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 25 mg/kg/dozi. Poželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 10 mg/kg/dozi. Najpoželjnije, terapeutski efikasna količina može biti od oko 0.01 mg/kg/doze do oko 5 mg/kg/doze. Prema tome, terapeutski efikasna količina aktivnog sastojka po jediničnoj dozi (na pr.tableti, kapsuli, prašku, injekciji, supozitoriji, kafenoj kašičici i slično) kao što je ovde opisano može biti od 1 mg/dnevno do oko 7000 mg/dnevno za subjekat, na primer, koji ima prosečnu težinu 70 kg.

Doze međutim, mogu varirati u zavisnosti od zahteva subjekta (ukljujući faktore u vezi sa određenim subjektom koji se leci, uključujući starost subjekta, težinu i djetu, ječinu preparata, uznapredovanost stanja bolesti i način i vreme davanja) i upotrebu određenog jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutske kompozicije.

Optimalne doze koje se daju mogu biti lako određenje od strane ljudi iz struke i rezultovaće potrebom prilagođavanja doze odgovarajućem terapeutskom nivou. Upotreba kao dnevno davanje ili post periodično doziranje može biti korišećeno. Poželjno, jedinjenja formule (I) i formule (II) ili njegove farmaceutske kompozicije za lečenje bola se daju oralno ili parenteralno.

U saglasnosti sa postupcima prikazanim pronalskom, jedinjenje formule (I) ili formule (II) ili njihova farmaceutska kompozicija opisana ovde može biti davana odvojeno u različita vremena u toku terapije ili konkurentno u odvojenoj kombinaciji ili kombinaciji pojedinačnih oblika. Prednost je da jedinjenje izabrano iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može biti davana u pojedinačnoj dnevnoj dozi ili ukupnoj dnevnoj dozi, a koje mogu biti davane kontinualno ili podeljeno u dve, tri ili četiri dnevne doze. Sadašnji pronalazak prema tome treba razumeti tako da obuhvata sve postupke i režime simultanog ili naizmeničnog lečenja, a izraz 'davanje' će kasnije biti objašnjen.

Izraz 'subjekat' koji se ovde koristi, odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio objekat lečenja, posmatranja ili eksperimenta.

Izraz 'terapeutski efikasna količina' koji se ovde koristi, označava količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog sredstva koje izaziva biološki ili medicinski odgovor u tkivu sistema, životinje ili čoveka, koji je viđen od istraživača, veterinara, doktora medicine, ili drugog kliničara, koji uključuje ublažavanje simptoma bolesti ili poremećaja koji se leče.

Ovde korišćen izraz, 'kompozicija' ima nameru da obuhvati proizvod koji se sastoji od navedenih sastojaka u specifičnoj količini, kao i u bilo kom proizvodu koji se dobija, direktno ili indirektno, iz kombinacija navedenih sastojaka u navedenoj količini.

Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija prema pronalasku, jedinjenje formule (I) ili formule (II) kao aktivni sastojka blisko izmešan sa farmaceutskim nosačem prema konvencionalnim farmaceutskim tehnikama pravljenja formulacija, gde nosač može imati razne oblike u širokom opsegu u zavisnosti od željene primene preparata (na pr. oralni ili parenteralni). Pogodni famaceutski prihvatljivi nosači su dobro poznati u stanju tehnike. Opisi nekih od ovih farmaceutski prihvatljivih nosača mogu se naći u The Handbook of Pharmaceutical Excipients, objavljenoj od American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Societv of Great Britain.

Postupci dobijanja formulacija farmaceutskih kompozicija su opisani u brojnim publikacijam kao što su Pharmaceutical DosaRe Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edicija Liberma et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edicija Avis et al; i Pharmacutical Dosage Forms: Disperse Svstems, Volumes 1-2, edicija Lieberman et al; objavio Marcel Drakker, Inc.

Poželjno, farmaceutska kompozicija je jedinični dozni oblik kao što je

tableta, pilula, kapsula, gel kapsula, lozenga, granula, prah, sterilni parenteralni rastvor ili suspenzija, aerosol za odmeravanje ili tečni sprej, kapi, ampule, autoinjekcioni uređaj ili supsozitorije za davanje oralno, intranazalno, sublingvalno, intraokularno, transdermalno, parenteralno, rektalno, vaginalno ili insulfacijom. Alternativno, kompozicije mogu biti date u obliku pogodnom za davanje jednom nedeljnom ili jednom mesečno ili mogu biti prilagođeni da obezbeđuju pripremanje za intramuskularnu injekciju.

U pripremanju farmaceutske kompozicije koja je čvrsti dozni oblik za oralno davanje, kao što je tableta, pilula, kapsula, kapleta, želatinozna kapsula, lozenga, granula ili prašak (sve uključuju formulacije sa trenutnim oslobađanjem, vremenskim osobađanjem i odloženim oslobađanjem), pogodne nosače i aditive koji uključuju ali nisu ograničeni na razblaživače, sredstva za granulisanje, sredstva za klizanje, sredstva za vezivanje, gliđante, sredstva za raspadanje i slično. Ukoliko je poželjno, tablete mogu biti standarnim tehnikama prevučene šećerom, želatinom, filmom ili etero oblogom.

Za pripremanje čvrstog doznog oblika, osnovni aktivni sastojak je pomešan sa farmaceutskim nosačem (na pr. konvencionalnim sastojcima za

tabletiranje kao što su razblaživači, sredstva za vezivanje, adhezivi, sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv ahezije i glidanta). Zaslađivači i sredstva za korekciju ukusa mogu biti dodata u čvrste dozne oblike za žvakanje da bi se poboljšao ukus oralnog doznog oblika. Pored toga, sredstva za bojenje i prevlačenje mogu biti dodati ili primenjeni u čvrstom doznom obliku za laku identifikaciju leka ili iz estetskih razloga. Ovi nosači su formulisani sa farmaceutski aktivnom supstancom da bi se dobila tačna, odgovarajuća doza farmaceutski aktivne supstance sa profilom terapeutskog oslobađanja.

U pripremanju farmacutske kompozicije koja ima tečni dozni oblik za oralnu, topikalnu i parenteralnu primenu, bilo koji od uobičajenih farmaceutskih medija ili ekscipijenata mogu biti korišćeni. Prema tome, za jedinične tečne dozne oblike, kao što su suspenzije (na pr. koloidi, emulzije i disperzije) i rastvore, pogodni nosači i aditivi uključuju ali nisu ograničeni na farmaceutski prihvatljiva sredstva za kvašenje, sredstva za raspadanje, fiokulaciona sredstva, sredstva za zgušnjavanje, sredstva za kontrolu pH (na pr. pufer), osmotska sredstva, sredstva za bojenje, sredstva za korekciju ukusa, sredstva za korekciju mirisa, konzervansi (tj. za kontrolu rasta mikroba, itd.) i tečni nosač može biti korišćen. Sve gore navedene komponente neće biti potrebne za svaki tečni dozni oblik. Tečni dozni oblici koje nove kompozicije prikazanog pronalska uključuju za oralno davanje ili injekciju uključuju, ali nisu ograničeni na vodene rastvore, pogodne ukusne sirupe, vodene ili uljane suspenzije i ukusne emulzije sa jestivim uljem kao što je ulje pamukovog semena, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutska sredstva.

Biološki eksperimentalni primeri

Aktivnost jedinjenja formule (I) i formule (II) za upotrebu u lečenju bola je procenjena u sledećem eksperimentalnim primerima koji imaju nameru da budu način ilustrovanja ali ne ograničavanja pronalaska.

Bennett- ov model ( Hronična konstriktivna povreda)

Bennett-ov model se sastoji od labavog podvezivanja išijadikusa kod pacova (Bennett GJ and Xie YK, A periferal mononeuropathv in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man,Pain,1988,33, 87-107). Mada farmakološki profil spontanog bola, zaštitnog stanja i alodinije (manje) je sličan kliničkom neuropatskom bolu, labavo hronično podvezivanje išijadikusa u Bennett-ovom modelu izaziva veću termalnu hiperalgeziju nego mehaničku alodiniju od inflamatornog mehanizma. Labavo vezivanje izaziva konstrikciju/oteklinu praćenu sa upalom na pod vezanoj strani, stanje najuobičajenije kod različitih tipova bola. Bihejvioralni odgovor na podvezivanje je jedno hiperalgetičko. Prema tome anti-hiperalgezija smanjuje hronične znakove bolne hiperosetljivosti. Prema tome Bennett-ov model je korišćen da proceni dejstvo protiv osećaja bola (Cui JG, Possible role of inflammatorv mediators in tactile hypersensitivity in rat models of mononeuropathv,Pain,2000,88(3), 239-248; Lovell JA, Changes in Spinal Serotonin Turnover Mediate Age-Related Differences in the Behavioral Manifestations of Peripheral Nerve Injurv,Pharmacol. Biochem. Behav.,2000,66(4), 873-878; Yasuda T, The novel analgesic compound OT-7100 [5-«-butil-7-(3,4,5-trimetoksibenzoliamino) pirazolo

[l,5a]pirimidin] attenuates mechanical nociceptive responses in animal models of acute and peripheral neuropathic hvperalgesia,J. Pharmacol,1999,79 (1), 65-73; Toda K, Antinociceptive effects of neurotropin in rat model of painful peripheral mononeuropathv,Life Sci.,1998,62 (10), 913-921; Munglani R, Neuropeptide changes persist in spinal cord despite resolving hyperalgesia in a rat model of mononeuropathv,Brain Res.,1996,743, 1 (2), 102-108).

Enantiomer formule (lb) i formule (Ilb) su procenjivani u Bennett-ovom modelu na njihovu efikasnost kod bolnih stanja sa 3 doze (10, 30 i 100 mg/kg, p.o., n=8 životinja po tretmanu). Anti-hiperalgezijski efekat je procenjen na 30, 60 i 90 minuta posle oralnog davanja.

Pacovi (telesne težine 180-220 g) su bili anestezirani (natrijum pentoberbitalom 40 mg/kg, ip) i zasek je napravljen na nivou sredine buta da bi se izložio levi išijadikus. Četiri poveza udaljena međusobno 1 mm su labavo vezana oko išijadikusa. Rana je zatim zašivena. Pacovi su primili injekciju od 50,000 IU penicilina i omogućeno je da se oporave posle ove postupka. Bar jednu nedelju posle operacije, kada je hronično stanje u potpunosti ustanovljeno, pacovi su konsekutivno podvrgnuti termalnoj stimulaciji obe zadnje šape i bez ozlede i sa njom. Aparat (UgoBasil, Reference: 7371) sastoji se od 6 individualnih kutija od pleksiglasa (17 x 13 x 13 cm) smeštenih iznad staklenog poda koji se diže. Pacovi su smešteni u kutije i omogućeno im je navikavanje u toku 10 minuta. Mobilni infracrveni izvor zračenja (podešen na 20) je zatim usmeren pod zadnju šapu bez ozlede i sa ozledom i latencije povlačenja šapa u sekundima su automatski zabeležene. Povećana latentnost tretiranih životinja u poređenju sa kontrolnim životinjama (koje su primile samo nosač) je izražena kao % efikasnosti leka. Podaci su analizirani upoređivanjem tretirane grupe sa lezijom sa kontrolnim korišćenjem neparnog Studentovog T-testa.

Rezultati su dati u Tabeli 1 pokazuju da enantiomeri formule (lb) i formule (Ilb) imaju antihiperalgezični efekat protiv izazivanja termalnom stimulacijom (<*>predstavlja p vrednost <0.01, gde % promene ukazuju da efikasnost enantiomera formule (lb) i formule (Ilb) u odnosu na kontrolu sa nosačem). ;Dok gornja specifikacija opisuje principe prikazanog pronalska, sa primerima obezbeđenim za svrhe ilustrovanja, razume se da praksa pronalska obuhvata sve uobičajene varijacije, adaptacije i/ili modifikacije koje ulaze u obim sledećih zahteva i njihovih ekvivalenata. *

Claims (10)

1. Postupak za lečenje bola, naznačen time, što se sastoji od davanja pacijentu kome je potrebno terapeutski efiksane količine jedinjenja izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) u kojoj fenil je supstituisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i C1-C4alkil; gde C1-C4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što X je hlor.

3. Postupak prema zahtevu 1, što je X supstituent u orto položaju fenil prstena.

4. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što R]} R2, R3, R4, R5i Rg su izabrani od vodonika.

5. Postupak za lečenje bola, naznačen time, što se sastoji od davanja subjektu kome je potrebno terapautski efiksane količine enantiomera izabranog iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) ili enantiomerne smeše u kojoj jedan enatiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) predominira: gde fenil je supstiuisan sa X, sa jednim do pet atoma halogena izabranih iz grupe koju čine fluor, hlor, brom i jod; i Ri, R2, R3, R4, R5i Rćsu nezavisno izabrani iz grupe koju čine vodonik i CVC4 alkil; gde CrC4alkil je opciono supstituisan sa fenilom (gde je fenil opciono supstituisan sa supstituentima nezavisno izabranim iz grupe koju čine halogen, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, amno, nitro i cijano).

6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (I) i formula (II) je enantiomer izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb):

7. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što jedan od enantiomera izabran iz grupe koju čine formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 90% ili više.

8. Postupak prema zahtevu 6, naznačen time, što jedan enantiomer izabran iz grupe koju čini formula (lb) i formula (Ilb) predominira do stupnja od oko 98% ili više.

9. Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što je bol izabran od akutnog ili hroničnog bola.

10. Postupak prema zahtevima 1 ili 5, naznačen time, što terapeutski efikasna količina je oko 0.01 mg/kg/dozi do oko 100 mg/kg/dozi.