[go: up one dir, main page]

RS66362B1 - Formulacije kapsula - Google Patents

Formulacije kapsula

Info

Publication number
RS66362B1
RS66362B1 RS20241401A RSP20241401A RS66362B1 RS 66362 B1 RS66362 B1 RS 66362B1 RS 20241401 A RS20241401 A RS 20241401A RS P20241401 A RSP20241401 A RS P20241401A RS 66362 B1 RS66362 B1 RS 66362B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solid solution
peg
compound
capsule
solution capsule
Prior art date
Application number
RS20241401A
Other languages
English (en)
Inventor
Manmohan Reddy Leleti
Jay P Powers
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=70849818&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS66362(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of RS66362B1 publication Critical patent/RS66362B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
UPUĆIVANJE NA SRODNE PRIJAVE
[0001] Ovo je prijava kojom se zahteva prednost prioriteta pod 35 U.S.C. § 119(e) U.S. Privremene prijave Br.62/773,848 podnete 30. novembra 2018.
STANJE TEHNIKE
[0002] Sistem komplementa igra centralnu ulogu u čišćenju imunskih kompleksa i u imunskim odgovorima na infektivne agense, strane antigene, virusom inficirane ćelije i tumorske ćelije. Neodgovarajuća ili prekomerna aktivacija sistema komplementa može voditi do štetnih i čak potencijalno životno ugrožavajućih posledica usled teškog zapaljenja i posledičnog razaranja tkiva. Te posledice se klinički manifestuju u različitim poremećajima uključujući septički šok; srčanu kao i intestinalnu ishemiju/reperfuzionu povredu; odbacivanje grafta; insuficijenciju organa; nefritis; patološko zapaljenje; i autoimunske bolesti.
[0003] Sistem komplementa sastavljen je od gupe proteina koji su normalno prisutni u serumu u neaktivnom stanju. Aktivacija sistema komplementa obuhvata uglavnom tri različita puta, tj., klasični, alternativni, i lektinski put (V. M. Holers, In Clinical Immunology: Principles and Practice, ed. R. R. Rich, Mosby Press; 1996, 363-391): 1) Klasični put je kaskada zavisna od kalcijuma/magnezijuma, koja se normalno aktivira obrazovanjem kompleksa antigen-antitelo. Takođe se može aktivirati na način nezavisan od antitela vezivanjem C-reaktivnog proteina, u kompleksu sa ligandom, i mnogim patogenima uključujući gram-negativne bakterije. 2) Alternativni put je kaskada zavisna od magnezijuma koja se aktivira nanošenjem i aktivacijom C3 na izvesnim podložnim površinama (npr., polisaharidi ćelijskog zida kvasca i bakterija, i izvesni biopolimerni materijali).3) Lektinski put uključuje inicijalno vezivanje lektina koji vezuje manozu i nakon toga aktivaciju C2 i C4, koji su zajednički sa klasičnim putem (Matsushita, M. et al., J. Exp. Med. 176: 1497-1502 (1992); Suankratay, C. etal., J. Immunol.160: 3006-3013 (1998)).
[0004] Aktivacija puta komplementa proizvodi biološki aktivne fragmente proteina komplementa, npr., C3a, C4a i C5a anafilatoksine i C5b-9 komplekse napada na membranu (membrane attack complexes – MAC), koji svi posreduju zapaljenske odgovore utičući na hemotaksu leukocita; aktivirajući makrofage, neutrofile, trombocite, mastocite i endotelne ćelije; i povećavajući vaskularnu propusnost, citolizu i povredu tkiva.
[0005] Komplement C5a jedan je od najpotentnijih proinflamatornih medijatora sistema komplementa. (Anafilaktički C5a peptid je 100 puta potentniji, na molarnoj bazi, u izazivanju zapaljenskih odgovora od C3a.) C5a je aktiviran oblik C5 (190 kD, molekulska masa). C5a je prisutan u humanom serumu u približno 80 μg/ml (Kohler, P. F. et al., J. Immunol. 99: 1211-1216 (1967)). Sastavljen je od dva polipeptidna lanca, α i β, sa približnom molekulskom masom od 115 kD i 75 kD, tim redom (Tack, B. F. et al., Biochemistry 18: 1490-1497 (1979)). Biosintetisan kao jednolančani promolekul, C5 se enzimski cepa u dvolančanu strukturu tokom obrade i sekrecije. Nakon cepanja, dva lanca se drže zajedno najmanje jednom disulfidnom vezom kao i nekovalentnim interakcijama (Ooi, Y. M. etal., J. Immunol.124: 2494-2498(1980)).
[0006] Skorašnji rad identifikovao je Jedinjenje 1
kao korisno za lečenje bolesti posredovanih pomoću C5a. Jedinjenje 1 je klasifikovano kao jedinjenje koje pripada Klasi II Biofarmaceutskog klasifikacionog sistema (BCS) budući da ima slabu rastvorljivost u vodenoj sredini gastrointestinalnog (GI) trakta, ali veću propustljivost na membranama. Prema tome, njegovu resorpciju kontrolišu njegova rastvorljivost i brzina rastvaranja u GI traktu. Uprkos prikazu ovog jedinjenja, nije razvijena farmaceutska formulacija koja obezbeđuje proizvodljivost, postojanu stabilnost, bioraspoloživost i farmakokinetiku.
[0007] Sama po sebi, postoji potreba za proizvođenjem farmaceutskih formulacija koje zadovoljavaju neophodne zahteve proizvodljivosti, stabilnosti, bioraspoloživosti i farmakokinetike tako da postanu pogodne za oralno davanje ljudskim bićima ili drugim životinjama. Predmetni prikaz daje rešenje za te potrebe i uz to obezbeđuje srodne prednosti. US 2018/0179160 se odnosi na antagoniste C5AR.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u svom neutralnom obliku
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji je odabran iz grupe koju čine polioksietilen 40 ricinusovo ulje, makrogol-40-glicerol hidroksistearat, makrogolglicerol ricinoleat, makrogol-15-hidroksistearat, polioksietilen 60 ricinusovo ulje, polioksietilen 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 100 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 200 ricinusovo ulje, i polioksietilen 200 hidrogenizovano ricinusovo ulje, i
najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji je odabran iz grupe koju čine PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, PEG-20000, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, i poloksamer 407.
[0009] Ovde je takođe prikazan postupak za pripremu kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobudnu bazu, u njenom neutralnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) od najmanje 10, i
najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji ima tačku topljenja na ili iznad 37° C;
pri čemu navedeni postupak obuhvata
(a) topljenje nosača;
(b) kombinovanje istopljenog nosača dobijenog u koraku (a) sa Jedinjenjem 1 tako da se obrazuje rastvor leka;
(c) inkapsuliranje rastvora leka; i
(d) hlađenje kapsuliranog rastvora leka tako da se obrazuje kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1.
[0010] Ovde je takođe prikazan kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) od najmanje 10, i
najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji ima tačku topljenja na ili iznad 37° C,
pri čemu je navedena kapsula čvrstog rastvora pripremljena prema ovde opisanim postupcima.
[0011] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kapsula čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja pojedinca koji pati od ili je podložan bolesti ili poremećaju koji uključuju patološku aktivaciju C5a receptora, postupak obuhvata davanje pojedincu efikasne količine kapsula čvrstog rastvora.
[0012] U jednom aspektu, ovde je obezbeđena kapsula sa jediničnom dozom koja sadrži oko 2,6 mg do 25,2 mg Jedinjenja 1 kao slobodne baze, u njenom neutralnom obliku
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
makrogol-40-glicerol hidroksistearat, i
PEG-4000
gde ukupnu masu nosača čini makrogol-40 glicerol hidroksistearat prema PEG-4000 u odnosu oko 50:50.
[0013] U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni kompleti koji sadrže kapsulu čvrstog rastvora prema prikazanom pronalasku, ili jediničnu dozu kapsule prema prikazanom pronalasku.
[0014] Drugi ciljevi, odlike i prednosti predmetnog pronalaska biće jasni stručnjaku u oblasti tehnike iz sledećeg detaljnog opisa i slika.
SAŽET OPIS SLIKA
[0015]
SL. 1 daje grafikon profila rastvorljivosti Jedinjenja 1 kao slobodne baze pri različitim pH vrednostima.
SL.2 ilustruje dijagram toka za pravljenje kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1.
SL. 3 je grafikon diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000
SL. 4 je DSC grafikon kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši sa 30:70 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000
SL. 5 je DSC grafikon kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši sa 90:10 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000.
SL. 6 daje grafikon profila rastvaranja različitih smeša makrogol-40-glicerol hidroksistearata: PEG-4000.
SL. 7 daje grafikon profila rastvaranja partija A, B, C, i D kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata:PEG-4000.
SL. 8 prikazuje PK profil kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 koja je data psu rase bigl. Dato je 20 mg/psu; T1 je ispitivanje 1; T2 je ispitivanje 2; i T3 je ispitivanje 3.
SL. 9 prikazuje PK profil kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u 100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata koja je data psu rase bigl. Dato je 20 mg/psu; T1 je ispitivanje 1; T2 je ispitivanje 2; i T3 je ispitivanje 3.
SL. 10 prikazuje profile farmakokinetike za Jedinjenje 1 nakon jedne oralne doze od 30 mg Jedinjenja 1 sa obrokom sa visokim sadržajem masti i kalorija, ili bez takvog obroka.
19
SL.11 prikazuje F NMR spektre čvrstog stanja Supstance leka (Ref) i Punjenja kapsule (9 kHz) iz kapsula koje sadrže Jedinjenje 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000. Referentni uzorak Jedinjenja 1 uključuje više signala, dok punjenje kapsule (označeno „Kapsula Jedinjenja 1“) pokazuje znatno manje signala.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
I. Opšti
[0016] Ustanovljeno je da Jedinjenje 1 ima ekstremno slabu rastvorljivost u širokom opsegu pH. Dodatno, Jedinjenju 1 nedostajala je rastvorljivost u više testiranih pomoćnih sredstava. Jedinjenje 1 uspešno je formulisano kao tečnost; međutim, takve formulacije uključivale su etanol. Etanol brzo isparava i tokom pripreme doze i tokom skladištenja, što dovodi do nepreciznosti doze i, povremeno, izdvajanja Jedinjenja 1 iz rastvora. Kako bi se prevazišle teškoće u formulisanju Jedinjenja 1 za farmaceutske upotrebe, predmetni prikaz obezbeđuje formulaciju kapsule čvrstog rastvora Jedinjenja 1 i postupke za pravljenje iste.
[0017] Ovde opisane kapsule čvrstog rastvora obezbeđuju Jedinjenje 1 potpuno i molekulski rastvoreno u matriksu, dispergovano u matriksu, ili njihove smeše. To jest, proizvod leka je čvrst rastvor supstance leka u amorfnom matriksu punjenja kapsule. U nekim izvođenjima, rastvaranje Jedinjenja 1 u matriksu može se odrediti vizuelnim pregledom matriksa punjenja kapsule. Prema tome, potpuno i molekulski rastvoreno Jedinjenje 1 može uključivati matriks punjenja kapsule čvrstog rastvora koji nema uočljive klastere nerastvorenog Jedinjenja 1 i golim okom gledano izgleda kao jednoobrazan čvrst rastvor.
[0018] Kao prednost, ovde opisanim formulacijama kapsule čvrstog rastvora izbegava se ili redukuje kristalizacija supstance leka u molekulski rastvorenom ili dispergovanom matriksu i obezbeđuju se odlična stabilnost, bioraspoloživost i farmakokinetička svojstva. Ključna odlika ovde opisanih formulacija jeste odnos najmanje jednog ne-jonskog surfaktanta i najmanje jednog solubilizatora rastvorljivog u vodi što obezbeđuje upotrebljivu farmaceutsku kompoziciju.
II. Definicije
[0019] Termin „lečiti“ ili „lečenje“ obuhvata i lečenje koje modifikuje bolest i simptomatsko lečenje, pri čemu bilo koje od njih može biti profilaktičko (tj., pre pojave simptoma, kako bi se sprečila, odložila ili umanjila težina simptoma) ili terapijsko (tj., nakon pojave simptoma, kako bi se umanjili težina i/ili trajanje simptoma).
[0020] Termin „farmaceutski prihvatljive soli“ predviđen je da uključuje soli aktivnih jedinjenja koja su pripremljena sa relativno netoksičnim kiselinama ili bazama. Primeri soli izvedenih iz farmaceutski prihvatljivih neorganiskih baza uključuju soli aluminijuma, amonijuma, kalcijuma, bakra, feri, fero, litijuma, magnezijuma, manganate, manganite, soli kalijuma, natrijuma, cinka i slično. Soli izvedene iz farmaceutski prihvatljivih organskih baza uključuju soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, uključujući supstituisane amine, ciklične amine, amine koji se javljaju u prirodi i slično, kao što su arginin, betain, kafein, holin, N,N’-dibenziletilendiamin, dietilamin, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamin, etilendiamin, N-etilmorfolin, N-etilpiperidin, glukamin, glukozamin, histidin, hidrabamin, izopropilamin, lizin, metilglukamin, morfolin, piperazin, piperadin, poliaminske smole, prokain, purine, teobromin, trietilamin, trimetilamin, tripropilamin, trometamin i slično. Primeri farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli uključuju one izvedene iz neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, azotna, ugljena, monohidrogenkarbonatna, fosforna, monohidrogen fosforna , dihidrogen fosforna, sumporna, monohidrogen sumporna, jodovodonična, ili fosforasta kiselina i slično, kao i soli izvedene iz relativno netoksičnih organskih kiselina kao što su sirećetna, propionska, izobuterna, malonska, benzojeva, ćilibarna, suberinska, fumarna, bademova, ftalna, benzen-sulfonska, p-tolil-sulfonska, limunska, vinska, metan-sulfonska, i slično. Takođe su uključene soli amino-kiselina kao što su arginat i slično, i soli organskih kiselina kao što su glukuronska ili galakturonska kiselina i slično (videti, na primer, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 or P.Heinrich, Stahl, Camille G. Wemouth, Handbook of Pharmaceutical Salts, 2002. Wiley-VCH).
[0021] Neutralni oblik Jedinjenja 1 može se povratiti dovođenjem soli u kontakt sa bazom ili kiselinom i izolovanjem osnovnog jedinjenja na uobičajen način. Osnovni oblik Jedinjenja 1 razlikuje se od različitih oblika soli po izvesnim fizičkim svojstvima, kao što je rastvorljivost u polarnim rastvaračima, ali inače su soli ekvivalentne osnovnom obliku Jedinjenja 1 za svrhe predmetnog prikaza.
[0022] „Kapsula čvrstog rastvora“ odnosi se na formulaciju koja obuhvata supstancu leka rastvorenu ili dispergovanu u matriksu pomoćnog sredstva koje se kapsulira. Supstanca leka je potpuno i molekulski rastvorena ili dispergovana u matriksu pomoćnih sredstava, ili njihovoj smeši. U predmetnom pronalasku, supstanca leka, tj. Jedinjenje 1 kao slobodna baza, u svom neutralnom obliku, rastvara se ili disperguje u matriksu pomoćnog sredstva, koji je nosač koji sadrži najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan.
[0023] „Nejonski surfaktant“ odnosi se na surfaktant u kome hidrofilni deo surfaktanta ne nosi naelektrisanje. Dve neograničavajuće klase nejonskih surfaktanata upotrebljivih u predmetnom prikazu jesu (a) derivati polioksietilen ricinusovog ulja, i (b) derivati polioksietilena masnih kiselina koje sadrže od oko 8 do oko 22 atoma ugljenika. Atomi ugljenika masne kiseline mogu uključivati jednu ili više tačaka nezasićenosti ili jednu ili više tačaka supstitucije (npr. ricinolna kiselina).
[0024] Termin „hidrofilno-lipofilna ravnoteža“ (HLB) jeste relativna mera odnosa polarnih i nepolarnih grupa prisutnih u surfaktantu. U nekim izvođenjima, vrednost HLB izračunava se Grifinovom (Griffin) metodom pomoću formule:
gde je Mh molekulska masa hidrofilnog dela molekula, a M je molekulska masa celog molekula, što daje rezultat na skali od 0 do 20. Vrednost HLB od 0 odgovara potpuno lipofilnom/hidrofobnom molekulu, a vrednost od 20 potpuno hidrofilnom/lipofobnom molekulu. Dalji detalji Grifinove metode mogu se pronaći u Griffin (Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1949 1: 311-326) i Griffin (Journal of the Society of Cosmetic Chemists 19545: 249-256). U nekim izvođenjima, vrednost HLB izračunava se pomoću Dejvisove (Davies) metode koja je opisana u Davies J. T., "A Quantitative Kinetic Theory of Emulsion Type, I. Physical Chemistry of the Emulsifying Agent," Gas/Liquid and Liquid/Liquid Interface. Proceedings the International Congress of Surface Activity 426-438 (1957). U nekim izvođenjima, kada se određuju vrednosti HLB kompozicija u kojima se hidrofilni delovi sastoje samo od etilen oksida, vrednost HLB izračunava se pomoću formule
gde je E procenat mase sadržaja oksietilena. Dalje informacije za taj izračun opisane su u „The HLB system: a time-saving guide to emulsifier selection. Wilmington. ICI Americas, Inc.1984. Print.
[0025] „Solubilizator rastvorljiv u vodi“ odnosi se na kompozicije koje su brzo molekulski rastvorljive u vodi pri neutralnoj pH i temperaturi okoline. Na primer, solubilizatori rastvorljivi u vodi imaju rastvorljivost u vodi od najmanje 15, 20, 35, 30, 35, 40, 45 ili 50 g/L na 25° C. U nekim izvođenjima, solubilizatori rastvorljivi u vodi imaju rastvorljivost u vodi od najmanje 40 g/L na 25° C. Tipični solubilizatori rastvorljivi u vodi koji imaju tačku topljenja na ili iznad 37° C jesu polietilen glikoli koji imaju prosečnu molekulsku masu od 1000 do 6000. Dodatni solubilizatori rastvorljivi u vodi koji imaju tačku topljenja na ili iznad 37° C takođe uključuju poloksamere kao što su poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338 i poloksamer 407.
[0026] „Ukupna masa punjenja“ odnosi se na količinu materijala koji je inkapsuliran u oblozi kapsule kao što je opisano ovde. „Ukupna masa punjenja“ ne uključuje masu same kapsule niti bilo kojih drugih aditiva upotrebljenih za zaptivanje kapsule.
[0027] „Jedinjenje 1“ je hemijsko jedinjenje koje ima IUPAC naziv (2R,3 S)-2-(4-(ciklopentilamino)fenil)-1-(2-fluoro-6-metilbenzoil)-N-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)piperidin-3-karboksamid, i strukturu prikazanu ispod:
(Jedinjenje 1)
[0028] Kako se upotrebljava ovde, „reaguje na modulaciju C5a receptora“ smatra se uslovom ako modulacija aktivnosti C5a receptora dovodi do smanjenja neodgovarajuće aktivnosti C5a receptora.
[0029] Termin „pojedinac“ odnosi se na sisare, koji uključuju primate (posebno ljudska bića), pripitomljene životinje ljubimce (kao što su psi, mačke, konji, i slično) i stoku (kao što su goveda, svinje, ovce, i slično), sa dozama kao što je opisano ovde. U nekim izvođenjima, termin „pojedinac“ odnosi se na ljudsko biće.
III. Detaljan opis izvođenjā
A. Kapsula čvrstog rastvora
[0030] U nekim aspektima, ovde su obezbeđene formulacije kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku ili obliku farmaceutski prihvatljive soli
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji je odabran iz grupe koju čine polioksietilen 40 ricinusovo ulje, makrogol-40-glicerol hidroksistearat, makrogolglicerol ricinoleat, makrogol-15-hidroksistearat, polioksietilen 60 ricinusovo ulje, polioksietilen 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 100 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 200 ricinusovo ulje, i polioksietilen 200 hidrogenizovano ricinusovo ulje, i bar jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji sadrži PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, i PEG-20000. poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, i poloksamer 407.
[0031] Bez želje da se ostane u okvirima bilo koje posebne teorije, smatra se da formulacija kapsule koja sadrži ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan, koji može imati vrednost HLB od najmanje 10, i solubilizator rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan, koji može imati tačku topljenja na ili iznad 37° C obezbeđuje takozvani samo-emulgujući ili samo-solubilizujući sistem. Nakon oralnog davanja, obloga kapsule rastvara se u gastrointestinalnom traktu za čim sledi rastvaranje solubilizujućeg sredstva u želudačnom fluidu sa istovremenim obrazovanjem micela koje sadrže molekulski rastvoreno Jedinjenje 1. Prema tome, obrazuje se mikroemulzija ili nanoemulzija koja dozvoljava da Jedinjenje 1 ostane u rastvoru uprkos tome što je okruženo želudačnim fluidom koji ima pH vrednost od 3 ili više, na kojoj je pH vrednosti Jedinjenje 1 normalno nerastvorljivo.
[0032] U nekim izvođenjima, formulacije kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku, i nosač, pri čemu navedeni nosač sadrži makrogol-40-glicerol hidroksistearat i PEG-4000.
[0033] U nekim izvođenjima, nosač sadrži oko 97 do 99% po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora. U nekim izvođenjima, nosač sadrži oko 98% po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora.
[0034] U nekim izvođenjima, kapsula čvrsog rastvora sadrži oko 1 do 3% Jedinjenja 1 po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora. U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora sadrži oko 1 do 2,8% Jedinjenja 1 po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora. U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora sadrži oko 2% Jedinjenja 1 po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora.
[0035] U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu 30:70 do 65:35. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je od 30:70 i 65:35. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu 35:65 do 65:35. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je od 35:65 do 65:35. U nekim izvođenjima, ukupna masa nosača sadrži odnos 45:55 do 55:45 najmanje jednog ne-jonskog surfaktanta kao što je ovde definisan i najmanje jednog solubilizatora rastvorljivog u vodi kao što je ovde definisan. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je od 45:55 do 55:45. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 50:50.
U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je 50:50. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan nejonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jednan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 40:60. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je 40:60. U nekim izvođenjima, ukupna masa nosača sadrži odnos oko 30:70 najmanje jednog ne-jonskog surfaktanta kao što je ovde definisan i najmanje jednog solubilizatora rastvorljivog u vodi kao što je ovde definisan. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je 30:70.
[0036] U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 100 mg do oko 1.000 mg. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 130 mg do oko 900 mg. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 250 mg do oko 750 mg. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 500 mg.
[0037] U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora ne uključuje etanol.
[0038] U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora je u kapsuli veličine #00, #0, #1, #2, #3, #4, ili #5. U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora je u kapsuli veličine #00. U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora je u kapsuli veličine #0. U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora je u kapsuli veličine #1.
[0039] U nekim izvođenjima, kapsula je tvrda kapsula. U nekim izvođenjima, kapsula je meka kapsula.
[0040] Kapsule prema predmetnom prikazu mogu biti zaptivene postupcima poznatim u oblasti tehnike. Na primer, za zaptivanje ovde prikazanih kapsula može se upotrebiti želatinska zaptivna traka koja sadrži plastifikator kao što je polisorbat 80.
B. Postupak pravljenja kapsule čvrstog rastvora
[0041] Takođe, ovde su prikazani postupci za pravljenje kapsula čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli. Formulacije ovde opisane kapsule čvrstog rastvora proizvode se punjenjem kapsula sa čvrstom oblogom zagrejanim rastvorom leka. Nakon punjenja kapsula zagrejanim rastvorom leka, rastvor prelazi u čvrsto stanje i obrazuje amorfni matriks.
[0042] Takođe, ovde su prikazani postupci za pripremu kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli
i nosač koji sadrži (Jedinjenje 1)
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost hidrofilno-lipofilne ravnoteže (HLB) od najmanje 10, i
najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji ima tačku topljenja na ili iznad 37° C; pri čemu navedeni postupak obuhvata
(a) topljenje nosača;
(b) kombinovanje istopljenog nosača dobijenog u koraku (a) sa Jedinjenjem 1 da bi se dobio rastvor leka;
(c) inkapsuliranje rastvora leka u oblogu kapsule; i
(d) hlađenje inkapsuliranog rastvora leka da bi se obrazovala kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1.
[0043] Topljenje nosača postiže se postupcima standardnim u oblasti tehnike. Temperatura za topljenje zavisiće od identiteta nosača. Tipične tehnike topljenja uključuju pećnice za direktno zagrevanje i rezervoare za mešanje sa omotačem. Nosač u koraku (a) može se zagrevati do oko 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ili više stepeni C. U nekim izvođenjima, nosač u koraku (a) može se zagrevati do oko 50° do 85° C. Nosač u koraku (a) zagreva se do oko 50° C. Nosač u koraku (a) može se zagrevati do oko 60° C. Nosač u koraku (a) može se zagrevati do oko 70° C. Nosač u koraku (a) može se zagrevati do oko 80° C.
[0044] Korak (a) može obuhvatiti
(i) zagrevanje najmanje jednog ne-jonskog surfaktanta koji ima vrednost HLB od najmanje 10 da bi se obrazovao istopljeni surfaktant;
(ii) zagrevanje najmanje jednog solubilizatora rastvorljivog u vodi da bi se obrazovao istopljeni solubilizator; i
(iii) kombinovanje istopljenog solubilizatora sa istopljenim surfaktantom da bi se obrazovao istopljeni nosač.
[0045] Kako je opisano ovde, topljenje iz koraka (a) može se izvoditi postupcima za zagrevanje standardnim u oblasti tehnike. To takođe važi za korake (i) i (ii). Temperature zagrevanja iz koraka (i) i (ii) mogu biti iste. Temperature zagrevanja iz koraka (i) i (ii) mogu biti različite.
[0046] Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ili više stepeni C. Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 50° to 85° C. Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 50° do 70° C. Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 50° C. Najmanje jedan nejonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 60° C. Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 70° C. Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 80° C.
[0047] Najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) zagreva se do oko 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 ili više stepeni C. Najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 50° do 90° C. Najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 80° do 85° C. Najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 50° C. Najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 60° C. najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 70° C. najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 80° C.
[0048] Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 50° do 70° C, i najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 80° do 85° C. Najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji ima vrednost HLB od najmanje 10 u koraku (i) može se zagrevati do oko 60° C, i najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi u koraku (ii) može se zagrevati do oko 80° C.
[0049] Nakon izvođenja koraka (i) i (ii), istopljeni solubilizator može imati temperaturu prilagođenu temperaturi u okviru tolerancije obloge kapsule. Na primer, temperaturna tolerancija obloge želatinske kapsule je oko 65° C. Različite obloge kapsula mogu podnositi različite temperature, stručnjak u oblasti tehnike bi brzo identifikovao odgovarajuće temperature na osnovu obloge kapsule koja se upotrebljava.
[0050] Kada se dovedu u kontakt istopljeni solubilizator i istopljeni surfaktant, generalno se primenjuje komešanje da bi se osiguralo mešanje istopljenog surfaktanta i istopljenog solubilizatora. Tipično, primenjuje se mešanje. Vreme komešanja/mešanja variraće zavisno od komponenata istopljenog surfaktanta i istopljenog solubilizatora, veličine preparacije, i temperatura zagrevanja koje su upotrebljavane. Mešanje se može izvoditi tokom 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2 ili više sati. Komešanje se tokom tih koraka može izvoditi pod vakuumom da bi se rastvor deaerisao.
[0051] Vraćajući se na korak (b), kada se istopljeni nosač dovede u kontakt sa Jedinjenjem 1 u koraku (b), lek se rastvara u zagrejanom nosaču. Rastvaranje Jedinjenja 1 može se postići pomoću više tehnika uključujući čekanje tokom odgovarajuće dugog perioda vremena ili komešanje rastvora da bi se povećao brzina rastvaranja. Zagrejani nosač sa Jedinjenjem 1 u koraku (b) može se komešati mešanjem. Vremena mešanja mogu biti između jedan do šest ili više sati. Vreme mešanja može biti 1, 2, 3, 4, 56 ili više sati. Vreme mešanja može biti oko 3,5 sati.
[0052] Inkapsuliranje rastvora leka izvodi se pomoću tehnika poznatih u oblasti tehnike. Jedna takva mašina korisna za inkapsuliranje jeste punilica Shionogi F40. Stručnjak u oblasti tehnike biće upoznat sa dodatnim ekvivalentnim mašinama.
[0053] Postoji više sredstava poznatih u oblasti tehnike za hlađenje željene supstance. Hlađenje u navedenom koraku (d) može uključivati pasivne aktivnosti kao što je dopuštanje da se inkapsulirani rastvor leka uravnoteži prema sobnoj temperaturi ili više aktivnih koraka kao što je stavljanje inkapsuliranog rastvora leka u rashlađen prostor da bi se povećala brzina hlađenja.
[0054] Stručnjak u oblasti tehnike prepoznaće da svaki od gornjih koraka ne mora da se izvodi po navedenom redosledu da bi se pripremila kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1. Na primer, nakon rastvaranja Jedinjenja 1 u zagrejanom nosaču (korak (b)), da bi se obrazovala smeša leka, smeša leka može se ohladiti tako da obrazuje čvrst rastvor. Kao što je razmotreno iznad, hlađenje može uključiti pasivne aktivnosti kao što je dopuštanje da se inkapsulirani rastvor leka uravnoteži prema sobnoj temperaturi ili aktivnije korake kao što je stavljanje inkapsuliranog rastvora leka u rashlađen prostor da bi se povećala brzina hlađenja.
[0055] U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 30:70 do 65:35.
U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG- 4000) je od 30:70 i 65:35. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 35:65 do 65:35.U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je od 35:65 do 65:35. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu 45:55 do 55:45. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je od 45:55 do 55:45. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 50:50. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je 50:50. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 40:60. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je 40:60. U nekim izvođenjima, ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant kao što je ovde definisan i najmanje jedan solubilizator koji je rastvorljiv u vodi kao što je ovde definisan u odnosu oko 30:70. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikolu 4000 (PEG-4000) je 30:70.
[0056] Kao što je opisano u prethodnim paragrafima, ti postupci upotrebljavaju se za pripremu kapsule čvrstog rastvora. Shodno tome, u nekim aspektima, ovde je takođe obezbeđena kapsula čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska pripremljena prema ovde opisanim postupcima.
[0057] U nekim izvođenjima, ovde je obezbeđena kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji je odabran iz grupe koju čine polioksietilen 40 ricinusovo ulje, makrogol-40-glicerol hidroksistearat, makrogolglicerol ricinoleat, makrogol-15-hidroksistearat, polioksietilen 60 ricinusovo ulje, polioksietilen 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 100 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 200 ricinusovo ulje, i polioksietilen 200 hidrogenizovano ricinusovo ulje, i
najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji je odabran iz grupe koju čine PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG10000, PEG-20000, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, i poloksamer 407; koji se može dobiti pomoću procesa koji obuhvata
(a) topljenje nosača;
(b) kombinovanje istopljenog nosača dobijenog u koraku (a) sa Jedinjenjem 1 da bi se obrazovao rastvor leka;
(c) inkapsuliranje rastvora leka u oblogu kapsule; i
(d) hlađenje inkapsuliranog rastvora leka da bi se obrazovala kapsula čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1.
C. Kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja
[0058] Reference ovde navedene za postupke lečenja ljudskog ili životinjskog tela terapijom treba da se tumače kao da se odnose na kapsule sa čvrstim rastvorom prikazanog pronalaska ili kapsule sa jediničnom dozom ovog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.
[0059] Takođe, ovde su obezbeđeni postupci lečenja pojedinaca koji pate od stanja koja reaguju na modulaciju C5a receptora.
[0060] U nekim aspektima obezbeđenim ovde jesu postupci lečenja pojedinca koji pati od ili je podložan bolesti ili poremećaju koji uključuju patološku aktivaciju C5a receptorā, koji obuhvataju davanje pojedincu efikasne količine kapsule čvrstog rastvora prikazanog pronalaska.
[0061] U nekim izvođenjima, kapsule čvrstog rastvora prikazanog pronalaska upotrebljavaju se za lečenje pacijenata koji pate od stanja koja reaguju na modulaciju C5a receptora.
Stanja koja se mogu lečiti modulacijom C5a:
[0062] Autoimunski poremećaji – npr., reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Gijen-Bareov (Guillain-Barre) sindrom, pankreatitis, C3 glomerulopatija (C3G), hidradenitis suppurativa (HS), lupusni nefritis, lupusni glomerulonefritis, imunoglobulin A (IgA) nefropatija, psorijaza, Kronova (Crohn) bolest, vaskulitis, sindrom iritabilnog creva, dermatomiozitis, multipla skleroza, bronhijalna astma, pemfigus, pemfigoid, skleroderma, mijastenija gravis, autoimuna hemolitička i trombocitopenična stanja, Gudpasturov (Goodpasture) sindrom (i pridruženi glomerulonefritis i plućna hemoragija), imunski vaskulitis, odbacivanje presađenog tkiva, hiperakutno odbacivanje presađenih organa; i slično.
[0063] Zapaljenski poremećaji i srodna stanja – npr., neutropenija, sepsa, septički šok, Alchajmerova (Alzheimer) bolest, multipla skleroza, moždani udar, zapaljenska bolest creva (inflammatory bowel disease – IBD), starosna degeneracija makule (age-related macular degeneration – AMD, i suvi i vlažni oblik), zapaljenje povezano sa teškim opekotinama, povreda pluća, i ishemijsko-reperfuziona povreda, osteoartritis, kao i akutni (kod odraslih) respiratorni distres sindrom (acute (adult) respiratory distress syndrome – ARDS), hronični opstruktivni poremećaj pluća (chronic pulmonary obstructive disorder – COPD), sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (systemic inflammatory response syndrome – SIRS), atopijski dermatitis, psorijaza, hronična urtikarija i sindrom višestruke disfunkcije organa (multiple organ dysfunction syndrome – MODS). Takođe su uključene patološke posledice povezane sa insulin zavisnim dijabetesom melitusom (uključujući dijabetičnu retinopatiju), lupusna nefropatija, Hajmanov (Heyman) nefritis, membranozni nefritis i drugi oblici glomerulonefritisa, reakcije osetljivosti na kontakt, i zapaljenje koje je posledica kontakta krvi sa veštačkim površinama koje mogu izazvati aktivaciju komplementa, kao što se dešava, na primer, tokom ekstrakorporalne cirkulacije krvi (npr., tokom hemodijalize ili preko mašine srce-pluća, na primer, u vezi sa vaskularnim operacijama kao što su premošćavanje koronarne arterije ili zamena srčanih zalistaka), ili u vezi sa kontaktom sa drugim veštačkim sudovima ili površinama posuda (npr., ventrikularni pomoćni uređaji, mašine za veštačko srce, cevi za transfuziju, kese za krv, plazmofereza, trombocitofereza, i slično). Takođe su uključene bolesti povezane sa ishemijom/reperfuzionom povredom, kao one koje su posledica transplantacija, uključujući transplantaciju čvrstih organa, i sindrome kao što je ishemijsko-reperfuziona povreda, ishemijski kolitis i srčana ishemija. Ovde opisane kapsule čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 takođe mogu biti korisne u lečenju starosne degeneracije makule (Hageman et al, P.N.A.S.102: 7227-7232, 2005).
[0064] Kardiovaskularni i cerebrovaskularni poremećaji – npr., infarkt miokarda, koronarna tromboza, vaskularna okluzija, postoperativna vaskularna reokluzija, ateroskleroza, traumatska povreda centralnog nervnog sistema, i ishemijska bolest srca. U jednom izvođenju, efikasna količina ovde opisane kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 može se davati pacijentu koji je pod rizikom od infarkta miokarda ili tromboze (tj., pacijentu koji ima jedan ili više prepoznatih faktora rizika za infarkt miokarda ili trombozu, kao što su, ali ne ograničavajući se na njih, gojaznost, pušenje, visok krvni pritisak, hiperholesterolemija, prethodna ili genetička istorija infarkta miokarda ili tromboze) kako bi se smanjio rizik od infarkta miokarda ili tromboze.
[0065] Bolesti vaskulitisa – Vaskulitične bolesti karakteriše zapaljenje krvnih sudova. Infiltracija leukocita vodi do razaranja zidova krvnih sudova, i veruje se da put komplementa igra glavnu ulogu u iniciranju migracije leukocita kao i u posledičnom oštećenju koje se manifestuje na mestu zapaljenja (Vasculitis, Second Edition, Edited by Ball and Bridges, Oxford University Press, pp 47-53, 2008). Ovde opisane kapsule čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 mogu se upotrebiti za lečenje vaskulitisa, uključujući vaskulitis povezan sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelom (ili vaskulitis povezan sa ANCA, koji uključuje mikroskopski poliangiitis, eozinofilnu granulomatozu sa poliangiitisom, i granulomatozu sa poliangiitisom, koja je takođe poznata kao Vegenerova (Wegener) bolest), Čurg-Štrausov (Churg-Strauss) sindrom, Henoh-Šenlajnovu (Henoch-Schonlein) purpuru, nodozni poliarteritis, rapidno progresivni glomerulonefritis (RPGN), krioglobulinemiju, arteritis džinovskih ćelija (giant cell arteritis – GCA), Behčetovu (Behcet) bolest i Takajasuov arteritis (Takayasu’s arteritis – TAK).
[0066] HIV infekcija i AIDS – ovde opisane kapsule čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 mogu se upotrebiti za inhibiranje HIV infekcije, odlaganje napredovanja AIDS-a ili smanjenje težine simptoma ili HIV infekcije i AIDS-a.
[0067] Neurodegenerativni poremećaji i srodne bolesti – U okviru daljih izvođenja, ovde opisane kapsule čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 mogu se upotrebiti za lečenje Alchajmerove (Alzheimer) bolesti, multiple skleroze, i opadanja kognitivne funkcije povezane sa operacijom kardiopulmonarnog bajpasa i srodnim zahvatima.
[0068] Kanceri – Ovde opisane kapsule čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 takođe su korisne za lečenje kancerā i prekanceroznih stanja kod subjekta. Specifični kanceri koji se mogu lečiti uključuju, ali nisu ograničeni na njih, sarkome, karcinome, i mešovite tumore. Primeri stanja koja se mogu lečiti prema predmetnom pronalasku uključuju fibrosarkome, liposarkome, hondrosarkome, osteogene sarkome, angiosarkome, limfangiosarkome, sinoviome, mezoteliome, meningiome, leukemije, limfome, leiomiosarkome, rabdomiosarkome, karcinome skvamoznih ćelija, karcinome bazalnih ćelija, adenokarcinome, papilarne karcinome, cistadenokarcinome, bronhogene karcinome, melanome, karcinome bubrežnih ćelija, hepatocelularne karcinome, karcinome prelaznih ćelija, horiokarcinome, seminome, embrionalne karcinome, Vilmove (Wilm) tumore, pleomorfne adenome, papilome ćelija jetre, renalne tubularne adenome, cistadenome, papilome, adenome, leiomiome, rabdomiome, hemangiome, limfangiome, osteome, hondrome, lipome i fibrome.
[0069] U nekim izvođenjima, kapsule čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska mogu se upotrebiti za lečenje bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od sepse (i povezanih poremećaja), COPD, reumatoidnog artritisa, lupusnog nefritisa i multiple skleroze.
[0070] U nekim izvođenjima, kapsule čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska mogu se upotrebiti za lečenje bolesti izabranih iz grupe koja se sastoji od vaskulitisa povezanog sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelom (ANCA), C3 glomerulopatijom, hidradenitis suppurativa, i lupusnim nefritisom.
[0071] Postupci lečenja uključuju, generalno, davanje pacijentu efikasne količine jedne ili više ovde opisanih kapsula čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska. Pogodni pacijenti uključuju one pacijente koji pate od ili su podložni (tj., profilaktičko lečenje) ovde identifikovanom poremećaju ili bolesti. Tipični pacijenti za lečenje kao što je opisano ovde uključuju sisare, posebno primate, naročito ljudska bića. Drugi pogodni pacijenti uključuju pripitomljene životinje ljubimce kao što su pas, mačka, konj, i slično, ili stočne životinje kao što su goveda, svinja, ovca i slično.
[0072] Generalno, postupci lečenja obuhvataju davanje pacijentu efikasne količine jedne ili više ovde opisanih kapsula čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska. U poželjnom izvođenju, kapsule čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska daju se pacijentu (npr., ljudskom biću) oralno. Efikasna količina može biti količina dovoljna za modulisanje aktivnosti C5a receptora i/ili količina dovoljna za smanjenje ili olakšavanje simptoma koje pokazuje pacijent. Poželjno, količina koja se daje dovoljna je da se dobije koncentracija u plazmi jedinjenja (ili njegovog aktivnog metabolita, ako je jedinjenje prolek) dovoljno visoka da detektabilno inhibira hemotaksiju belih krvnih ćelija (npr., neutrofila) in vitro. Režimi lečenja mogu varirati zavisno od upotrebljenog jedinjenja i posebnog stanja koje treba lečiti; za lečenje većine poremećaja, poželjna je učestalost davanja od 4 puta dnevno ili manje. U nekim izvođenjima, upotrebljava se režim doziranja od 2 puta dnevno. U nekim izvođenjima upotrebljava se davanje jednom dnevno. Pacijentu se mogu davati kapsule čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska na pun ili prazan stomak. U nekim izvođenjima, pacijent uzima kapsule čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska sa hranom. U nekim izvođenjima, pacijent uzima kapsule čvrstog rastvora iz prikazanog pronalaska bez hrane. Razumeće se, međutim, da će specifičan nivo doze i režim lečenja za svakog posebnog pacijenta zavisiti od raznovrsnih faktora uključujući starost, telesnu masu, generalno zdravstveno stanje, pol, ishranu, vreme davanja, put davanja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova (tj., druge lekove koji se daju pacijentu) i težinu posebne bolesti koja podleže terapiji, kao i procenu lekara koji prepisuje terapiju. Generalno, poželjna je upotreba minimalne doze koja je dovoljna da obezbedi efikasnu terapiju. Terapijska efikasnost se kod pacijenata generalno može pratiti pomoću medicinskih ili veterinarskih kriterijuma pogodnih za stanje koje se leči ili sprečava.
[0073] Nivoi doze reda od oko 0,1 mg do oko 140 mg po kilogramu telesne mase na dan korisni su za lečenje ili prevenciju stanja koja uključuju patogenu aktivnost C5a (oko 0,5 mg do oko 7 g po humanom pacijentu po danu). Oblici jedinice doze generalno će sadržati između od oko 1 mg do oko 500 mg Jedinjenja 1. U nekim izvođenjima, oblik dozne jedinice sadrži 10 mg Jedinjenja 1. Poželjno je da se daje dovoljna količina Jedinjenja 1 da se postigne koncentracija u serumu od 5 ng (nanograma)/mL-10 μg (mikrograma)/mL seruma, poželjnije trebalo bi dati dovoljno Jedinjenja 1 da se postigne koncentracija u serumu od 20 ng – 1 μg/ml seruma, najpoželjnije trebalo bi dati dovoljno Jedinjenja 1 da se postigne koncentracija u serumu od 50 ng/ml – 200 ng/ml seruma.
D. Farmaceutski dozni oblici
[0074] Predmetni prikaz uključuje farmaceutske dozne oblike Jedinjenja 1 kao slobodne baze, u njenom neutralnom obliku. Ovde opisani dozni oblici su kapsule čvrstog rastvora za oralno davanje subjektu.
[0075] Kao što je opisano iznad, kapsule čvrstog rastvora mogu sadržati oko 1 do 2,8% Jedinjenja 1 po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule rastvora. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 130 mg do oko 900 mg. Prema tome, u nekim izvođenjima, kapsule sa jediničnim dozom mogu uključivati 1,3 mg do 25,2 mg Jedinjenja 1 kao slobodne baze, u njenom neutralnom obliku.
[0076] U nekim aspektima, predmetni prikaz obezbeđuje kapsulu sa jediničnim dozom koja sadrži oko 2,6 mg do 25,2 mg Jedinjenja 1 kao slobodne baze, u njenom neutralnom obliku
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
makrogol-40-glicerol hidroksistearat,
i PEG-4000
gde ukupnu masu nosača čini makrogol-40 glicerol hidroksistearat prema PEG-4000 u odnosu oko 50:50.
[0077] U nekim izvođenjima, kapsule čvrstog rastvora sadrže oko 2% Jedinjenja 1 po masi ukupne mase punjenja navedene kapsule rastvora. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 130 mg do oko 900 mg. U takvim izvođenjima, kapsule sa jediničnim dozom mogu uključivati 2,6 mg do 18 mg Jedinjenja 1 kao slobodne baze, u njenom neutralnom obliku. U nekim izvođenjima, kapsule sa jediničnim dozom mogu uključivati 10 mg Jedinjenja 1 kao slobodne baze, u njenom neutralnom obliku.
[0078] Ukupna masa punjenja kapsule sa jediničnim dozom je oko 100 mg do oko 1.000 mg. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja kapsule sa jediničnim dozom je oko 130 mg do oko 900 mg. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja kapsule sa jediničnim dozom je oko 250 mg do oko 750 mg. U nekim izvođenjima, ukupna masa punjenja kapsule sa jediničnim dozom je oko 500 mg.
[0079] U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #00, #1, #2, #3, #4, ili #5. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #0. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #00. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #1. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #2. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #3. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #4. U nekim izvođenjima, kapsula sa jediničnim dozom je veličine #5.
[0080] U nekim izvođenjima, dozni oblik kapsule je tvrda kapsula. U nekim izvođenjima, dozni oblik kapsule je meka kapsula.
[0081] U kapsulu sa jediničnom dozom prikazanog pronalaska, gde ukupnu masu nosača čini makrogol-40 glicerol hidroksistearat prema PEG-4000 u odnosu oko 50:50. U poželjnom izvođenju, odnos makrogol-40-glicerol hidroksistearata prema polietilen glikol 4000 (PEG-4000) je 50:50.
E. Kompleti
[0082] Prikaz takođe obuhvata komplete koji sadrže kapsulu čvrstog rastvora prikazanog pronalaska ili kapsulu sa jediničnom dozom prikazanog pronalaska.
[0083] U nekim aspektima, ovde su obezbeđeni kompleti koji sadrže kapsulu čvrstog rastvora prikazanog pronalaska. U nekim izvođenjima, ovde su obezbeđene ovde opisane kapsule sa jednom ili više jediničnih doza prikazanog pronalaska.
[0084] Neki od ovde opisanih kompleta uključuju etiketu koja opisuje postupak davanja kapsule čvrstog rastvora prikazanog pronalaska. Neki od ovde opisanih kompleta uključuju etiketu koja opisuje potupak lečenja bolesti ili poremećaja koji uključuju patološku aktivaciju C5a receptora. U nekim izvođenjima, ovde opisani kompleti uključuju etiketu koja opisuje postupak lečenja vaskulitisa povezanog sa ANCA.
[0085] Kapsula čvrstog rastvora predmetnog pronalaska može se pakovati u bocu, teglu, bočicu, ampulu, epruvetu, blister pakovanje, ili drugi sistem za pakovanje leka odobren od strane Agencije za hranu i lekove (Food and Drug Administration-FDA) ili drugog regulatornog tela, koje može obezbediti jednu ili više jediničnih doza koje sadrže prikazanog pronalaska. U nekim izvođenjima, kapsula čvrstog rastvora prikazanog pronalaska pakuje se u bocu. Pakovanje ili dozator takođe može pratiti obaveštenje povezano sa posudom u obliku propisanom od strane državne ustanove koja reguliše proizvođenje, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, pri čemu obaveštenje navodi odobrenje od strane agencije. U izvesnim aspektima, komplet može uključivati kapsulu čvrstog rastvora prikazanog pronalaska, sistem za pakovanje leka koji uključuje formulaciju ili jedan ili više oblika doznih jedinica uključujući formulaciju, i obaveštenje ili uputstva koja opisuju postupak upotrebe kao što je opisano ovde.
IV. Primeri
Primer 1: Jedinjenje 1 kao slobodna baza pokazuje slabu rastvorljivost
[0086] Evaluirana je rastvorljivost Jedinjenja 1 u puferskim rastvorima sa podešenom pH (od pH 2 do 12), u vodi, u 0,1M HCl, i u simuliranom želudačnom fluidu (SGF), u simuliranom želudačnom fluidu u stanju punog i praznog stomaka (FeSSIF, FaSSIF), podaci su prikazani u Tabeli 1, ispod, i na SL.1.
Tabela 1: Profil rastvorljivosti Jedinjenja 1 u zavisnosti od pH
[0087] Jedinjenje 1 kao slobodna baza ima veoma slabu rastvorljivost u vodi po celom spektru pH opsega, uključujući biorelevantne medijume i vodu (nema efekta soli).
Primer 2: Priprema tečnih formulacija PEG400/EtOH i Jedinjenja 1
[0088] Tečne formulacije PEG400/EtOH i Jedinjenja 1 mogu se pripremiti pomoću opštih postupaka za pravljenje tečnih formulacija poznatih u oblasti tehnike. Na primer, Jedinjenje 1 rastvoreno je u EtOH komešanjem i na temperaturi okoline, zatim je dodata željena količina PEG400 da bi se postigli željeni odnosi.
[0089] Formulacije sve tri koncentracije u PEG-400/etanol skladištene u stabilnim uslovima hlađenja (5° C/ okolina), na sobnoj temperaturi (25° C/60% RH), u uslovima normalnog laboratorijskog osvetljenja, i ubrzanoj stabilnosti (40° C/75% RH) izgledale su stabilno nakon 1 sedmice, vrednosti testa Jedinjenja 1 bile su u opsegu od 98,1–103,1% prema zahtevu na etiketi. Ukupne nečistoće pronađene u svim formulacijama nakon 1 sedmice bile su u opsegu od 0,28– 0,34% a/a ukupnih signala; najveća pojedinačna nečistoća zabeležena je na 0,17% a/a sa relativnim vremenom zadržavanja od 0,90–0,94.
[0090] Uprkos tim rezultatima, formulacije sa etanolom mogu dovesti do nepreciznosti doze i nerastvorenih lekova usled isparavanja etanola i tokom pripreme doze i tokom skladištenja. Kao takve, formulacije sa etanolom ne obezbeđuju potrebne atribute.
Primer 3: Istraživanje alternativnih pomoćnih sredstava za tečne formulacije sa Jedinjenjem 1
[0091] Tečne formulacije predmetnog primera pripemaju se kao što je opisano u Primeru 2. Kada se uključe dodatna pomoćna sredstva, ona se dodaju nakon rastvaranja Jedinjenja 1 u etanolu.
[0092] Podaci iz tog testa sažeto su dati u Tabeli 2, ispod.
Tabela 2: Testirana alternativna pomoćna sredstva/rastvarači
(nastavak)
[0093] Ovde testirane posebne formulacije obezbedile su potpuno rastvoreno Jedinjenje 1. Uprkos tom obećavajućem rezultatu, svaka od najpozitivnijih formulacija uključivala je etanol, što, kao što je opisano u Primeru 2, može da dovede do nepreciznosti doze i nerastvorenih lekova usled isparavanja etanola i tokom pripreme doze i tokom skladištenja.
Primer 4: Priprema kapsula čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 u smeši od 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000
[0094] Za proizvođenje kapsula čvrstog rastvora Jedinjenja 1 upotrebljavana je oprema za tradicionalni farmaceutski oblik oralne doze pogodna za punjenje tvrdih želatinskih kapsula. Masa punjenja kapsule je standardna zagrejana posuda od nerđajućeg čelika sa agitatorom/homogenizatorom.
[0095] Spisak tipične opreme potrebne za proces proizvodnje nalazi se u Tabeli 3. Primeri opreme navedeni su samo za informativne svrhe.
Tabela 3: Oprema upotrebljavana u proizvodnji
[0096] Kontrole tokom procesa za proces proizvodnje proizvoda leka sažeto su date u Tabeli 4.
Tabela 4: Kontrole tokom procesa za tvrdu kapsulu Jedinjenja 1 od 10 mg
[0097] Kao dodatak vizuelnom testu za verifikaciju rastvaranja supstance leka, izveden je test centrifugiranja. Uzorak je uzet iz posude, centrifugiran i kontrolisan na odsustvo nerastvorene supstance leka. Ako supstanca leka nije u potpunosti rastvorena, na vrhu epruvete za centrifugiranje vidljive su bele čestice.
[0098] Kapsule čvrstog rastvora Jedinjenja 1 od 10 mg pripremaju se sa komponentama sažeto datim u Tabeli 5.
Tabela 5: Kompozicija tvrde kapsule Jedinjenja 1 od 10 mg
[0099] Formulacije čvrstog rastvora iz Tabele 5 pripremljene su prema procesu proizvodnje prikazanom na SL.2. Upotrebljeni koraci detaljnije su dati ispod:
1. Makrogol-glicerol hidroksistearat istopljen je u pećnici sa direktnim zagrevanjem na 60 ± 10°C
2. Polietilen glikol - 4000 (PEG-4000) istopljen je u rezervoaru za mešanje sa omotačem na približno 80–85° C. Mešanje počinje kada je PEG-4000 u velikoj meri rastvoren.
3. Rezervoar za mešanje sa omotačem sa istopljenim PEG-4000 ohlađen je na 60 ± 10° C. Istopljeni makrogol-glicerol hidroksistearat dodat je u rezervoar i izmešan pod vakuumom da bi se rastvor deaerisao.
4. Jedinjenje 1 je dodato u rezervoar za mešanje i u potpunosti rastvoreno uz mešanje na 60 ± 5° C tokom najmanje 3,5 sati.
5. Kapsule veličine 0 napunjene su do ciljane mase punjenja od 500 mg pomoću automatizovanog inkapsulatora opremljenog pumpom sa pozitivnim pomeranjem. Rastvor punjenja u levku inkapsulatora sa omotačem održavan je na približno 60–65° C tokom operacije punjenja kapsule.
6. Napunjene kapsule zaptivene su želatinskom trakom koja je održavana na približno 50–55° C.
7. Dovršene kapsule sušene su na tacnama na sobnoj temperaturi.
[0100] Kompozicije želatinske obloge kapsule i želatinskog zaptivnog rastvora opisane su u Tabeli 6 i Tabeli 7, tim redom
Tabela 6: Kompozicija obloge tvrde želatinske kapsule veličine 0
Tabela 7: Kompozicija želatinskog zaptivnog rastvora
Primer 5: Testiranje alternativnih formulacija makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000
[0101] Upotrebljavajući opšte procedure navedene u Primeru 4, pripremljene su formulacije makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 (50:50, 70:30, 30:70 i 90:10 (masa/masa) makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000).
[0102] Svaka od pripremljenih formulacija karakterisana je pomoću diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). Formulacije koje sadrže makrogol-40-glicerol hidroksistearat : PEG-4000 u 50:50 & 30:70 izgleda da imaju jedan širok endotermni vrh u DSC termogramima, što implicira jednu mešljivu čvrstu fazu (videti, SL.3 i SL.4, tim redom). Komparativno, formulacije koje sadrže makrogol-40-glicerol hidroksistearat : PEG-4000 koje imaju 90:10 & 70:30 pokazuju dva odvojena endotermna vrha u DSC termogramima, što ukazuje na potencijalno odvajanje faza (videti, SL.5 i podaci nisu prikazani).
Primer 6: Profil rastvaranja kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1
[0103] Kapsule čvrstog rastvora Jedinjenja 1 koje sadrže 30:70 i 50:50 (masa/masa) makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 pripremljene su kao što je opisano u Primeru 4.
[0104] USP Apparatus II (lopatice) sa zapreminom medijuma od 900 mL na 37,0 ± 0,5° C izabran je za studije razvoja rastvorljivosti. Posude su od 1000 mL, bistrog stakla, sa okruglim dnom. Medijumi predstavljaju fiziološke uslove. Lopatice sa potapačima (sinkers) izabrane su umesto korpi da bi se osiguralo dovoljno komešanje tokom testa rastvaranja i da bi se kapsula održala u području kretanja lopatice tokom dezintegracije.
[0105] SL.6 daje dijagram rastvaranja svakog testiranog uzorka. Uzorak sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 demonstrirao je brzo rastvaranje, dok je uzorak sa 30:70 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 demonstrirao karakteristike sporijeg početnog rastvaranja.
[0106] Da bi se potvrdila reproducibilnost mešavine sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000, testirani su uzorci iz više partija sa pripremljenim formulacijama 50:50. Zaista, SL.7 demonstrira da se postiže brzo, reproducibilno oslobađanje Jedinjenja 1.
Primer 7: Prisilna degradacija kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000
[0107] Identifikacija proizvoda prisilne degradacije u kapsulama čvrstog rastvora Jedinjenja 1 izvedena je pomoću HPLC sa fotodiodnom detekcijom (photodiode array detection). Kapsule su izložene uslovima stresa (kiselina, baza, peroksid, toplota, svetlo, toplota i vlažnost), a onda su upoređeni hromatogrami i podaci iz uzoraka izloženih stresu sa kontrolnim uzorkom koji nije bio izložen stresu. Zabeleženi su samo oni proizvodi degradacije pronađeni u uzorcima izloženim stresu, ali ne i u kontrolnom uzorku koji nije bio izložen stresu. Sažet prikaz rezultata pod uslovima stresa dat je u Tabeli 9 za kapsulu, a u Tabeli 10 za proizvode degradacije nađene za kapsule izložene stresu. Detalji svakog testiranog uslova prikazani su u Tabeli 8. Pod svim proučavanim uslovima stresa, signal Jedinjenja 1 nije pokazao koeluciju ili interferenciju od potencijalnih proizvoda degradacije na osnovu rezultata spektralne čistoće signala iz diodne detekcije.
Tabela 8: Uslovi izlaganja prisilnoj degradaciji (5 kapsula po uslovu)
Tabela 9: Sažet prikaz testa i spektralne čistoće signala za Jedinjenje 1 u studijama prisilne degradacije tvrde kapsule od 10 mg
Tabela 10: Sažet prikaz proizvoda degradacije nađenih pod uslovima prisilne degradacije za tvrde kapsule
(nastavak)
[0108] Nije uočena degradacija za placebo kapsule pod evaluiranim uslovima stresa.
[0109] Ustanovljeno je da se kapsule Jedinjenja 1 najviše razgrađuju pod oksidativnim stresom, gde je posmatrano ukupno petnaest (15) degradanata. Rezultat kisele hidrolize bila su tri (3) degradanta, kisela hidroliza proizvela je dva (2) degradanta, a toplota i toplota/vlažnost proizvele su jedan degradant (RRT 0,78). Nečistoća pri RRT od 0,78 povećala se tek neznatno u uslovima toplote (80° C) i oksidativnog stresa, ali nije se menjala u kiselim ili baznim uslovima.
[0110] Sveukupno, ova studija pokazuje da su kapsule čvrstog rastvora Jedinjenja 1 sasvim stabilne kada su izložene svim uslovima stresa, sa izuzetkom oksidativnog stresa.
Primer 8: Podaci farmakokinetike kapsule čvrstog rastvora kod pasa
[0111] Kapsule čvrstog rastvora Jedinjenja 1 koje sadrže 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 ili 100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata pripremljene su pomoću opštih procedura opisanih u Primeru 4. Koraci zagrevanja PEG-a izostavljeni su za formulacije od 100% makrogol-40 glicerol hidroksistearata. Te formulacije dozirane su kod pasa rase bigl (mužjaci) na 20 mg po psu da bi se evaluirao farmakokinetički profil. Rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 11 (ispod, i prikazani na SL. 8 (50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 i SL.9 (100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata).
Tabela 11: Sažet prikaz farmakokinetičkih podataka kod pasa kada se daje 20 mg/psu Jedinjenja 1
[0112] Premda je formulacija od 100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata obezbeđena sa visokom bioraspoloživošću (kao što je utvrđeno poređenjem AUC), formulacija od 100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata nije stabilna. U uporednom poređenju stabilnosti, obe formulacije dozirane kod pasa skladištene su tokom 3 meseca na 50° C. Formulacija od 100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata pokazala je povećanje u nečistoći (RRT 0,78), dok je formulacija 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 ostala nepromenjena. To pokazuje da formulacija od 100% makrogol-40-glicerol hidroksistearata nije pogodna za farmaceutsku upotrebu, dok je formulacija 50:50 pogodna za farmaceutsku upotrebu.
Primer 9: Farmakokinetički podaci kapsule čvrstog rastvora kod humanih subjekata sa vaskulitisom povezanim sa ANCA
[0113] Kapsule čvrstog rastvora Jedinjenja 1 koje sadrže 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 pripremljene su pomoću opštih procedura opisanih u Primeru 4.
[0114] Pacijenti sa AAV bili su nasumično raspoređeni i sa dvostruko slepim pristupom u kliničkom ispitivanju kontrolisanom placebom, sprovedenom u koracima na stepenast način za evaluiranje efikasnosti i bezbednosti Jedinjenja 1 formulisanog u čvrst rastvor kao što je opisano iznad, sa manje ili bez prednizona u poređenju sa punom dozom prednizona koja je standardna u medicinskoj nezi. Svi pacijenti primali su intravenozno bilo ciklofosfamid (CYC) ili rituksimab (RTX).22 subjekta primala su 30 mg Jedinjenja 1 kao što je opisano iznad b.i.d. (bis in die – dvaput dnevno) 84 dana i bez prednizona (placebo koji odgovara prednizonu), 22 subjekta primala su 30 mg Jedinjenja 1 kao što je opisano iznad b.i.d. 84 dana plus smanjena početna doza (tj., 20 mg/dan) prednizona, i 23 subjekta primala su Jedinjenje 1 kao što je opisano iznad – koje odgovara placebu b.i.d.84 dana plus puna početna doza prednizona (tj., 60 mg/dan). Svi subjekti primali su IV ciklofosfamid ili rituksimab.
[0115] PK parametri Jedinjenja 1 i njegova srednja vrednost u koncentracijama prikazani su u Tabeli 12. Nakon prve doze od 30 mg Jedinjenja 1 Dana 1, Jedinjenje 1 je brzo apsorbovano. AUC0-6satii CmaxJedinjenja 1 bili su 580 ± 219 ng•sati/mL i 188 ± 69 ng/mL, tim redom (ta PK izlaganja izračunata su upotrebljavajući podatke od pacijenata kojima je davana doza i sa prednizonom i bez njega). CmaxJedinjenja 1 Dana 1 kod tih AAV pacijenata (bez davanja zajedno sa prednizonom: Cmax= 166 ± 55,2 ng/mL bila je slična onoj kod zdravih subjekata kojima je davana doza sa istim oblikom doze, što sugeriše da nema značajne razlike između AAV pacijenata i zdravih subjekata u izlaganju Jedinjenja 1 nakon jedne oralne doze.
Tabela 12: Sažet prikaz srednje vrednosti farmakokinetičkih parametara za kapsule čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000 nakon oralnog davanja 30mg Jedinjenja 1 dvaput dnevno
[0116] U ovoj studiji nije uočena nikakva značajna inerakcija lek-lek između Jedinjenja 1 i istovremenih lekova prednizona, ciklofosfamida i rituksimaba.
Primer 10: Uticaj hrane na kapsulu čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40- glicerol hidroksistearata : PEG-4000
[0117] Studija otvorenog tipa kod 16 zdravih volontera za evaluiranje farmakokinetičkog efekta visokomasnog (~50% ukupnog kalorijskog sadržaja obroka), visokokaloričnog obroka na kapsulu čvrstog rastvora Jedinjenja 1 u smeši sa 50:50 makrogol-40-glicerol hidroksistearata : PEG-4000. Subjekti su primili jednu oralnu dozu od 30 mg Jedinjenja 1, datu na pun ili prazan stomak. Sakupljeni su uzorci krvi za merenje koncentracija u plazmi Jedinjenja 1.
[0118] Rezultati ove studije pokazali su da je davanje visokomasnog, visokokaloričnog obroka sa 30 mg Jedinjenja 1 povećalo AUC Jedinjenja 1 u plazmi za približno 70% u poređenju sa davanjem u uslovima praznog stomaka. Cmaxje bilo lakše porediti, sa samo 8% povećanja u uslovima punog stomaka u poređenju sa praznim stomakom; međutim, Tmaxje kasnio za približno 3 sata kod populacije sa punim stomakom (SL.10 i Tabela 13).
Tabela 13: Poređenje farmakokinetičkih parametara Jedinjenja 1 u plazmi nakon jedne oralne doze od 30 mg Jedinjenja 1 sa visokomasnim, visokokaloričnim obrokom ili bez njega
(nastavak)
Primer 11: Stabilnost formulacije kapsule čvrstog rastvora
[0119] Fizičko stanje supstance leka u kapsuli čvrstog rastvora Jedinjenja 1 koja sadrži 50:50<makrogol-40-glicerol hidroksistearata :>PEG-4000 pripremljenoj kao što je opisano u Primeru 4 procenjeno je kod kapsule koja je skladištena tokom više od 2 godine pod 65% RH i na 25° C.
[0120] Punjenje kapsule kod izabranih kapsula uklonjeno je iz obloge kapsule i analizirano pomoću<19>F nuklearne magnetne rezonance u čvrstom stanju (solid state nuclear magnetic resonance – SS-NMR). Kao što je prikazano na SL. 11, nisu uočene pojave kuplovanja trifluorometil (-CF3) i aril fluorid (CF) grupa na -62 ppm ili na -122 ppm regionima, tim redom, što su karakteristike kristalne supstance leka Jedinjenja 1. Prema tome, supstanca leka u matriksu punjenja kapsule ostala je molekulski rastvorena u matriksu bez znakova izdvajanja.
Primer 12: Priprema proizvodne serije kapsula čvrstog rastvora koje sadrže Jedinjenje 1
[0121] Upotrebljavajući opšte procedure navedene u Primeru 4, pripremljena je veličina serije od proizvedenih 300.000 jedinica tvrdih kapsula od 10 mg. Količine upotrebljene za pripremu prikazane su u Tabeli 14 i Tabeli 15.
Tabela 14: Kompozicija proizvodne serije za tvrde kapsule Jedinjenja 1 od 10 mg (300.000 kapsula)
Tabela 15: Kompozicija proizvodne serije za želatinski rastvor za zaptivno vezivanje
[0122] Premda je prethodno navedeni pronalazak donekle detaljno opisan ilustracijama i primerima radi jasnijeg razumevanja, stručnjak u oblasti tehnike razumeće da se izvesne promene i modifikacije mogu praktikovati u okviru obima priloženih patentnih zahteva.

Claims (22)

Patentni zahtevi
1. Formulacija kapsule čvrstog rastvora koja sadrži Jedinjenje 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
najmanje jedan ne-jonski surfaktant koji je odabran iz grupe koju čine polioksietilen 40 ricinusovo ulje, makrogol-40-glicerol hidroksistearat, makrogolglicerol ricinoleat, makrogol-15-hidroksistearat, polioksietilen 60 ricinusovo ulje, polioksietilen 60 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 100 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen 200 ricinusovo ulje, i polioksietilen 200 hidrogenizovano ricinusovo ulje, i
najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi koji je odabran iz grupe koju čine PEG-1000, PEG-1500, PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, PEG-10000, PEG-20000, poloksamer 188, poloksamer 237, poloksamer 338, i poloksamer 407.
2. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema patentnom zahtevu 1,
(a) gde nosač sadrži oko 97 do 99% po masi od ukupne mase punjenja navedene formulacije kapsule čvrstog rastvora i/ili
(b) sadrži oko 1 do 3% Jedinjenja 1 po masi od ukupne mase punjenja navedene formulacije kapsule čvrstog rastvora.
3. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema patentnom zahtevu 2,
(a) gde nosač sadrži sadrži oko 98% po masi od ukupne mase punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora; i/ili
(b) sadrži oko 2% Jedinjenja 1 po masi od ukupne mase punjenja navedene formulacije kapsule čvrstog rastvora.
4. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde:
(a) ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant prema najmanje jednom solubilizatoru koji je rastvorljiv u vodi u odnosu 30:70 do 65:35.; ili
(b) ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant prema najmanje jednom solubilizatoru koji je rastvorljiv u vodi u odnosu 35:65 do 65:35; ili
(c) ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant prema najmanje jednom solubilizatoru koji je rastvorljiv u vodi u odnosu 40:60 do 60:40; ili
(d) ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant prema najmanje jednom solubilizatoru koji je rastvorljiv u vodi u odnosu 45:55 do 55:45; ili
(e) ukupnu masu nosača čini najmanje jedan ne-jonski surfaktant prema najmanje jednom solubilizatoru koji je rastvorljiv u vodi u odnosu oko 50:50.
5. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4,
pri čemu najmanje jedan ne-jonski surfaktant jeste makrogol-40-glicerol hidroksistearat ili makrogolglicerol ricinoleat.
6. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema patentnom zahtevu 5, pri čemu najmanje jedan nejonski surfaktant jeste makrogol-40-glicerol hidroksistearat.
7. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6,
pri čemu najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi je izabran iz grupe koju čine PEG-1540, PEG-2000, PEG-3000, PEG-3350, PEG-4000, PEG-6000.
8. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema patentnom zahtevu 7, pri čemu najmanje jedan solubilizator rastvorljiv u vodi jeste PEG-4000.
9. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8,
pri čemu:
(a) ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora jeste od oko 130 mg do 900 mg, poželjno gde ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je oko 500 mg; i/ili (b) veličina kapsule bira se iz grupe koja se sastoji od #00, #0, #1, #2, #3, #4, ili #5, poželjno pri čemu veličina kapsule jeste #0; i/ili
(c) kapsula je tvrda kapsula.
10. Formulacija kapsule čvrstog rastvora kao što je definisano prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 za upotrebu u postupku za lečenje pojedinca koji pati od ili je podložan bolesti ili poremećaju koji uključuju patološku aktivaciju C5a receptora, postupak obuhvata davanje pojedincu efikasne količine formulacije kapsule čvrstog rastvora.
11. Formulacija kapsule čvrstog rastvora za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je bolest ili poremećaj zapaljenska bolest ili poremećaj.
12. Formulacija kapsule čvrstog rastvora za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je bolest ili poremećaj izabrana iz grupe koja se sastoji iz neutropenije, sepse, septičkog šoka, Alchajmerove bolesti, multiple skleroze, moždanog udara, zapaljenske bolesti creva, starosne degeneracije makule, hroničnog opstruktivnog poremećaja pluća, zapaljenja povezanog sa opekotinama, povrede pluća, osteoartritisa, atopijskog dermatitisa, hronične urtikarije, ishemijsko-reperfuzione povrede, akutnog respiratornog distres sindroma, sindroma sistemskog inflamatornog odgovora, sindroma višestruke disfunkcije organa, odbacivanja presađenog tkiva, kancera i hiperaktivnog odbacivanja presađenih organa.
13. Formulacija kapsule čvrstog rastvora za upotrebu prema patentnom zahevu 10, pri čemu bolest ili poremećaj je kardiovaskularni ili cerebrovaskularni poremećaj.
14. Formulacija kapsule čvrstog rastvora za upotrebu prema patentnom zahevu 13, pri čemu je bolest ili poremećaj izabran iz grupe koja se sastoji od infarkta miokarda, koronarne tromboze, vaskularne okluzije, postoperativne vaskularne reokluzije, arteroskleroze, traumatske povrede centralnog nervnog sistema i ishemijske bolesti srca.
15. Formulacija kapsule čvrstog rastvora za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je bolest ili poremećaj autoimuni poremećaj.
16. Formulacija kapsule čvrstog rastvora prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je bolest ili poremećaj odabran od grupe koja se sastoji iz reumatodinog artritisa, C3 glomerulopatije (C3G), hidradenitis suppurativa (HS), sistemskog eritematoznog lupusa, Gilijen-Bareovog (Guillain-Barre) sindroma, pankreatitisa, lupus nefritisa, lupus glomerulonefritisa, psorijaze, imunoglobulin A (IgA) nefropatije, Kronove (Crohn) bolesti, vaskulitisa, sindroma iritabilnog creva, dermatomiozitisa, multiple skleroze, bronhijalne astme, pemfigusa, pemfigoida, skleroderme, mijastenije gravis, autoimunih hemolitičkih i trombocitopeničnih stanja, Gudpasturovog (Goodpasture) sindroma, imunskog vaskulitisa, odbacivanja presađenog tkiva i hiperakutnog odbacivanja presađenih organa.
17. Formulacija kapsule čvrstog rastvora za upotrebu prema patentnom zahtevu 10, pri čemu je bolest ili poremećaj:
(a) patološka posledica povezana sa grupom koja se sastoji od insulin zavisnog dijabetesa, melitusa, lupusne nefropatije, Hajmanovog (Heyman) nefritisa, membranoznog nefritisa, glomerulonefritisa, reakcija osetljivosti na kontakt, i zapaljenja koje je posledica kontakta krvi sa veštačkim površinama; ili
(b) bira se iz grupe koja se sastoji od vaskulitisa povezanog sa antineutrofilnim citoplazmatskim antitelom (ANCA), C3 glomerulopatije, hidradenitis suppurativa, i lupusnog nefritisa; ili
(c) vaskulitis sa anti-neutrofilnim citoplazmatskim antitelom (ANCA); ili
(d) C3 glomerulopatije; ili
(d) hidradenitis suppurativa ili
(e) lupusnog nefritisa.
18. Kapsula sa jediničnim dozom koja sadrži oko 2.6 mg do 25.2 mg Jedinjenja 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku
(Jedinjenje 1)
i nosač koji sadrži
makrogol-40-glicerol hidroksistearat, i
PEG-4000
gde ukupnu masu nosača čini makrogol-40 glicerol hidroksistearat prema PEG-4000 u odnosu oko 50:50.
19. Kapsula sa jediničnim dozom prema patentnom zahtevu 18, koja sadrži oko 2.6 mg do 18 mg Jedinjenja 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku.
20. Kapsula sa jediničnim dozom prema patentnom zahtevu 19, koja sadrži oko 10 mg Jedinjenja 1 kao slobodnu bazu, u njenom neutralnom obliku.
21. Kapsula sa jediničnim dozom prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 20, pri čemu ukupna masa punjenja navedene kapsule čvrstog rastvora je od oko 130 mg do 900 mg.
22. Komplet koji sadrži jednu ili više formulacija kapsula čvrstog rastvora prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili jednu ili više jediničnih doza prema bilo kom od patentnih zahteva 18 do 21.
RS20241401A 2018-11-30 2019-11-27 Formulacije kapsula RS66362B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862773848P 2018-11-30 2018-11-30
EP23160271.5A EP4233850B1 (en) 2018-11-30 2019-11-27 Capsule formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66362B1 true RS66362B1 (sr) 2025-01-31

Family

ID=70849818

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20241401A RS66362B1 (sr) 2018-11-30 2019-11-27 Formulacije kapsula
RS20230433A RS64250B1 (sr) 2018-11-30 2019-11-27 Formulacije kapsula

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230433A RS64250B1 (sr) 2018-11-30 2019-11-27 Formulacije kapsula

Country Status (30)

Country Link
US (4) US20200170957A1 (sr)
EP (3) EP4233850B1 (sr)
JP (1) JP7342124B2 (sr)
KR (1) KR102586747B1 (sr)
CN (1) CN113164403A (sr)
AR (1) AR117219A1 (sr)
AU (1) AU2019389031B2 (sr)
BR (1) BR112021010285A2 (sr)
CA (1) CA3120999C (sr)
CL (1) CL2021001389A1 (sr)
CY (1) CY1126079T1 (sr)
DK (2) DK4233850T3 (sr)
ES (2) ES2998858T3 (sr)
FI (2) FI4233850T3 (sr)
HR (2) HRP20241735T1 (sr)
HU (2) HUE069633T2 (sr)
IL (1) IL283450B2 (sr)
LT (2) LT3886820T (sr)
MA (2) MA62992B1 (sr)
MD (2) MD4233850T2 (sr)
MX (1) MX2021006242A (sr)
NZ (1) NZ776554A (sr)
PL (2) PL3886820T3 (sr)
PT (2) PT3886820T (sr)
RS (2) RS66362B1 (sr)
SG (1) SG11202105572UA (sr)
SI (2) SI3886820T1 (sr)
SM (2) SMT202300153T1 (sr)
TW (1) TWI827745B (sr)
WO (1) WO2020112961A1 (sr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE069633T2 (hu) 2018-11-30 2025-04-28 Chemocentryx Inc Kapszulás készítmények
TW202128622A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 補體成分C5a受體之非晶型
CA3192880A1 (en) * 2020-10-28 2022-05-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating hidradenitis suppurativa
CN116529241A (zh) * 2020-10-28 2023-08-01 坎莫森特里克斯公司 治疗化脓性汗腺炎的方法
WO2022140258A1 (en) * 2020-12-21 2022-06-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of c3 glomerulopathy using a c5a inhibitor
CA3252145A1 (en) * 2022-05-19 2023-11-23 Dow Global Technologies Llc USE OF PEG-BASED INTERPOLYMER COMPLEXES FOR IMPROVED SOLUBILIZATION OF CLASS II BCS MEDICINES
WO2025203055A1 (en) * 2024-03-26 2025-10-02 Council Of Scientific And Industrial Research Encapsulated dihydrofolate formulation for dietary supplementation as effective nutraceutical supplement and method of preparation thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR038681A1 (es) * 2002-02-14 2005-01-26 Solvay Pharm Bv Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua
RU2007123366A (ru) * 2004-11-24 2008-12-27 Мерк Энд Ко. Жидкие и полутвердые фармацевтические препаративные формы для перорального введения замещенного амида
DE102005053066A1 (de) 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
MA32975B1 (fr) 2008-12-22 2012-01-02 Chemocentryx Inc Antagonistes de c5ar
BR112012022774A2 (pt) 2010-03-10 2017-09-12 Abbott Lab Composição sólida compreendendo primeira e segunda dispersões sólidas amorfas
SI2585064T1 (sl) * 2010-06-24 2017-08-31 Chemocentryx, Inc. Antagonisti C5AR
US9034858B2 (en) * 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
CA2823042C (en) 2010-12-27 2018-03-27 Seven Generations Energy Ltd. Methods for drilling and stimulating subterranean formations for recovering hydrocarbon and natural gas resources
MX386859B (es) 2014-02-05 2025-03-19 Lek Pharmaceuticals Composiciones farmacéuticas sólidas de antagonistas de los receptores de andrógenos.
CN113121415B (zh) 2014-09-29 2025-09-02 凯莫森特里克斯股份有限公司 制备C5aR拮抗剂的方法和中间体
CN108601790A (zh) 2016-01-14 2018-09-28 凯莫森特里克斯股份有限公司 C3肾小球病的治疗方法
MX384752B (es) 2016-04-04 2025-03-14 Chemocentryx Inc ANTAGONISTAS SOLUBLES DE RECEPTOR DE C5a (C5aR).
US10376595B2 (en) * 2017-04-03 2019-08-13 Inflarx Gmbh Treatment of inflammatory diseases with inhibitors of C5a activity
KR20190138806A (ko) 2017-04-03 2019-12-16 인플라알엑스 게엠베하 C5a 활성 억제제에 의한 염증 질병의 치료
JP2021501175A (ja) 2017-10-30 2021-01-14 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節剤としての重水素化化合物
US20190134020A1 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Chemocentryx, Inc. C5aR INHIBITOR REDUCTION OF URINARY sCD163
EP3801519A4 (en) 2018-06-07 2022-03-30 ChemoCentryx, Inc. DOSAGE AND EFFECTS OF C5A ANTAGONIST WITH ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS
HUE069633T2 (hu) 2018-11-30 2025-04-28 Chemocentryx Inc Kapszulás készítmények

Also Published As

Publication number Publication date
JP7342124B2 (ja) 2023-09-11
MA54318B1 (fr) 2023-08-31
ES2998858T3 (en) 2025-02-21
AU2019389031B2 (en) 2023-06-15
MA62992B1 (fr) 2025-01-31
CA3120999C (en) 2025-04-01
HRP20241735T1 (hr) 2025-02-28
IL283450B2 (en) 2024-06-01
LT3886820T (lt) 2023-06-12
MX2021006242A (es) 2021-09-10
CN113164403A (zh) 2021-07-23
CL2021001389A1 (es) 2021-12-24
CY1126079T1 (el) 2023-11-15
EP4233850A3 (en) 2023-09-20
HUE062551T2 (hu) 2023-11-28
SI3886820T1 (sl) 2023-07-31
AU2019389031A1 (en) 2021-06-17
KR102586747B1 (ko) 2023-10-06
DK4233850T3 (da) 2025-01-02
KR20210098489A (ko) 2021-08-10
PL4233850T3 (pl) 2025-03-17
LT4233850T (lt) 2025-01-27
PL3886820T3 (pl) 2023-08-14
SMT202300153T1 (it) 2023-09-06
US20200170957A1 (en) 2020-06-04
HRP20230551T1 (hr) 2023-08-18
ES2943492T3 (es) 2023-06-13
SI4233850T1 (sl) 2025-03-31
EP4233850B1 (en) 2024-10-02
US20220233453A1 (en) 2022-07-28
EP3886820B1 (en) 2023-04-12
IL283450B1 (en) 2024-02-01
US20250375385A1 (en) 2025-12-11
BR112021010285A2 (pt) 2021-08-17
FI4233850T3 (fi) 2024-12-30
EP3886820A1 (en) 2021-10-06
SMT202400521T1 (it) 2025-01-14
US11951214B2 (en) 2024-04-09
US20240299306A1 (en) 2024-09-12
WO2020112961A1 (en) 2020-06-04
AR117219A1 (es) 2021-07-21
EP4487915A2 (en) 2025-01-08
MA54318A (fr) 2021-10-06
DK3886820T3 (da) 2023-05-15
EP4487915A3 (en) 2025-03-19
JP2022510304A (ja) 2022-01-26
HUE069633T2 (hu) 2025-04-28
FI3886820T3 (fi) 2023-05-25
NZ776554A (en) 2024-12-20
MD3886820T2 (ro) 2023-07-31
EP4233850A2 (en) 2023-08-30
SG11202105572UA (en) 2021-06-29
RS64250B1 (sr) 2023-06-30
EP3886820A4 (en) 2022-08-24
CA3120999A1 (en) 2020-06-04
PT3886820T (pt) 2023-05-24
PT4233850T (pt) 2024-12-30
IL283450A (en) 2021-07-29
TW202038952A (zh) 2020-11-01
TWI827745B (zh) 2024-01-01
MD4233850T2 (ro) 2025-02-28
EP3886820B8 (en) 2023-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11951214B2 (en) Capsule formulations
CN103635179B (zh) 亲脂性药剂的改进的胃肠外制剂以及制备和使用其的方法
JP2010523708A (ja) テトラヒドロビオプテリンを投与する方法、関連する組成物および測定方法
JP2013544845A (ja) 医薬組成物
EP2575784B1 (en) Oral dosage forms of bendamustine
HK1256718A1 (zh) 用於治疗多发性骨髓瘤的btk抑制剂组合
EP2063708A2 (en) Liquid pharmaceutical formulations for oral administration of a cgrp antagonist
RU2824998C2 (ru) Лекарственные формы в виде капсул
RU2824998C9 (ru) Лекарственные формы в виде капсул
HK40121602A (en) Capsule formulations
HK40098440A (en) Capsule formulations
HK40098440B (en) Capsule formulations
HK40060732A (en) Capsule formulations
HK40060732B (en) Capsule formulations
JP2007504190A (ja) ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−エチルプロピオネート及びそれらの塩の新規経口投与形態