RS66195B1 - Metode lečenja sjogrenovog sindroma pomoću inhibitora brutonove tirozin kinaze - Google Patents

Description

Opis

TEHNIČKA OBLAST

[0001] Ovo otkriće se odnosi na metode za lečenje Sjogrenovog sindroma pomoću inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTK).

POZADINA OTKRIĆA

[0002] Sjogrenov sindrom (SjS) je sistemska autoimuna bolest nepoznate etiologije koju karakteriše limfoidna infiltracija i progresivno uništavanje egzokrinih žlezda (Brito-Zerón P., et al, (2016) Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome: Recent Advances and Future Prospects. Drugs p.1601-1623).

[0003] Iako bolest prvenstveno pogađa suzne i pljuvačne žlezde, inflamatorni proces može da pogodi bilo koji organ kod približno 15% pacijenata koji pokazuju teške ekstraglandularne manifestacije (Baldini C., et al (2014) Primary Sjögren's syndrome as a multi-organ disease: impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian patients. Rheumatology (Oxford) p.839-44). Kliničku sliku najčešće primarno karakteriše egzokrinopatija pljuvačnih i suznih žlezda koje se ispoljavaju suvoćom usta i očiju. Međutim, simptomi mogu biti veoma heterogeni i u opsegu izvan suvoće, uključujući i mišićno-koštani bol i umor koji pogađaju skoro sve pacijente, do teške, ekstra-glandularne i sistemske zahvaćenosti (koju karakteriše periepitelna limfocitna infiltracija i depozicija imunog kompleksa) u ograničenijem podskupu. Mehanizam na kome se zasniva razvoj SjS je uništavanje epitela egzokrinih žlezda, kao posledica autoreaktivnih B ćelija i T ćelija (Brito-Zeron P., et al, (2016) Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome: Recent Advances and Future Prospects. Drugs p.1601-1623). Visoka prevalencija autoantitela, posebno protiv Ro/SSA, čak i u veoma ranoj fazi sugeriše da autoreaktivne B ćelije učestvuju u patomehanizmu SjS (Nocturne G., et al, (2018) B cells in the pathogenesis of primary Sjögren syndrome. Nat Rev Rheumatol p.133-145).

[0004] Patologija B-ćelija takođe rezultira povećanim rizikom od maligne transformacije, pri čemu se B-ćelijski limfomi javljaju sa 10 puta povećanim doživotnim rizikom kod 5% SjS pacijenata (Baldini C., et al, (2014) Primary Sjögren's syndrome as a multi-organ disease: impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian patients. Rheumatology (Oxford) p.839-44). SjS ima procenjenu prevalenciju od 0,3 do 1 na 1.000 osoba (Qin B., et al. (2015) Epidemiology of primary Sjögren's syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann. Rheum. Dis. p.1983-9) i odmah je iza reumatoidnog artritisa kao sistemske autoimune bolesti. Bolest pogađa uglavnom žene sa odnosom žena/muškarac 9:1 i može se javiti u bilo kom uzrastu. Glavni efekat simptoma kod SjS je ozbiljan uticaj na kvalitet života i produktivnost, često uzrokovan onesposobljavajućim umorom povezanim sa bolešću (Mariette X., et al.(2018) Primary Sjögren's Syndrome. N. Engl. J. Med. p.931-939). Postoji i niz potencijalno teških sistemskih komplikacija uključujući artritis, kutani vaskulitis, perifernu neuropatiju, glomerulonefritis, intersticijski nefritis, bilijarni holangitis, opstruktivni bronhiolitis i druge, koje uključuju više organskih sistema i utiču na 20-40% pacijenata (Seror R., et al (2014) Outcome measures for primary Sjögren's syndrome: a comprehensive review. J. Autoimmun. p.51-6).

[0005] Kliničke karakteristike Sjogrenovog sindroma mogu se podeliti na medicinski procenjive i simptomatske manifestacije koje prijavljuju pacijenti. Trenutno ne postoji jedinstveni alat za procenu koji može da obuhvati aktivnost bolesti obe ove kliničke manifestacije SjS. Stoga su „indeks prijavljenih ishoda od strane pacijenata sa Sjogrenovim sindromom (SS)” (ESSPRI) i Indeks aktivnosti bolesti (ESSDAI), oba Evropske lige protiv reumatizma (EULAR), široko prihvaćeni i validirani za merenje simptomatskih i sistemskih manifestacija SjS (Franceschini F., et al, (2017), SMC Medicine, 15:69).

[0006] U pogledu trenutnog lečenja, ne postoje međunarodno odobrene sistemske terapije za SjS. Što se tiče suvoće usta i očiju, lečenje pacijenata sa SjS je ograničeno na simptomatsku negu. Steroidi i tipični DMARD su uglavnom neefikasni, a nijedna farmakološka intervencija nije efikasna protiv teškog, onesposobljavajućeg umora. Nedostatak efikasnih opcija lečenja naglašava potrebu za procenom novijih terapijskih pristupa za ovu veoma iscrpljujuću bolest. Pošto je obrazac autoreaktivnosti B ćelija donekle sličan sistemskom lupusu i reumatoidnom artritisu, nedavno je terapija iscrpljivanja B ćelija korišćenjem anti-CD20 monoklonskog antitela (mAb) rituksimaba procenjena i za žlezdane i za ekstra žlezdane manifestacije SjS, kao i za lečenje limfoma sa različitim stepenom uspeha. Međutim, ovaj pristup trenutno nije odobren tretman za SjS. Nedovoljna efikasnost rituksimaba mogla bi biti povezana sa nepotpunim iscrpljivanjem B ćelija u pogođenim tkivima (Brito-Zerón P et al (2016) Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome: Recent Advances and Future Prospects. Drugs p.1601-1623).

[0007] Uprkos dostupnom lečenju SjS, i dalje postoji velika medicinska potreba za novim opcijama lečenja za subjekte sa SjS.

SAŽETAK PRONALASKA

[0008] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Cilj pronalaska je da obezbedi jedinjenje za upotrebu u metodi lečenja Sjogrenovog sindroma kod subjekta kome je potreban takav tretman, koji se sastoji od primene na navedenom subjektu, terapijski efikasne količine N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0009] Stoga je ovde otkriveno jedinjenje za upotrebu u metodama lečenja Sjogrenovog sindroma (SjS), koje se sastoji od primene dnevne doze od oko 10 mg do oko 200 mg, ili poželjnije doze od oko 10 mg do oko 100 mg/V-(3-(6-amino-5-(2-(/V-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamida, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na subjektu kome je potreban takav tretman.

[0010] Takođe je otkriven N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju SjS pri čemu se N-(3-(6-amino-5- (2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so primenjuje u dnevnoj dozi od oko 10 mg do oko 200 mg, a najpoželjnije u dnevnoj dozi od oko 10 mg do oko 100 mg.

KRATAK OPIS SLIKA

[0011]

Slika 1: Koncentracija u krvi - vremenski tok jedinjenja (I) nakon pojedinačnih rastućih doza 0,5mg-600mg

Slika 2: Koncentracija u krvi - vremenski tok jedinjenja (I) nakon višestrukih rastućih doza od 10 mg - 400 mg, pri doziranju jednom dnevno (q.d.)

Slika 3: Koncentracija u krvi - vremenski tok jedinjenja (I) nakon višestrukih rastućih doza od 100 mg dva puta dnevno (b.i.d.) i 200 mg dva puta dnevno (b.i.d.)

Slika 4: Efekat hrane uočen nakon pojedinačne oralne doze od 60 mg jedinjenja formule (I)

Slika 5: Aritmetička sredina (SD) procenta zauzetosti BTK u perifernoj krvi nakon pojedinačne doze jedinjenja formule (I)

Slika 6: Medijana procenta inhibicije aktivacije bazofila u odnosu na ukupnu dnevnu dozu jedinjenja formule (I) 12. dana višestrukih rastućih doza jedinjenja formule (I)

Slika 7: Smanjenje veličine papula u kožnom testu ubodom nakon višestrukih rastućih doza

DETALJAN OPIS OTKRIĆA

[0012] Brutonova tirozin kinaza (BTK) je citoplazmatska tirozin kinaza i član porodice TEC kinaza. BTK se eksprimira u ćelijama adaptivnog i urođenog imunog sistema, uključujući B ćelije, makrofage, bazofile, mastocite i trombocite. BTK je neophodan za signalizaciju preko Fc epsilon receptora (FcεR1 za IgE) i aktivirajućih Fc gama receptora (FcyR za IgG), kao i receptora antigena B ćelija (BCR). Pokazalo se da je inhibicija BTK efikasan koncept za lečenje malignih bolesti B ćelija. Kovalentni BTK inhibitori ibrutinib (Imbruvica<®>), akalabrutinib (Calquence<®>) i zanubrutinib (Brukinsa<®>) odobreni su za lečenje određenih malignih bolesti B ćelija (Thompson PA, et al, (2018) Bruton's tyrosine kinase inhibitors: first and second generation agents for patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Expert Opin Investig Drugs p.31-42). Inhibicija BTK pokazala je obećavajuću efikasnost na autoimunitet B ćelija u pretkliničkim i kliničkim studijama (Tan SL., et al, (2013) Targeting the SYK-BTK axis for the treatment of immunological and hematological disorders: recent progress and therapeutic perspectives. Pharmacol. Ther. p.294-309; Whang J.A., et al. (2014) Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Discov. Today p.1200-4; Satterthwaite A.E. (2017) Bruton's Tyrosine Kinase, a Component of B Cell Signaling Pathways, Has Multiple Roles in the Pathogenesis of Lupus. Front Immunol p.

1986; Rip J., et al, (2018) The Role of Bruton's Tyrosine Kinase in Immune Cell Signaling and Systemic Autoimmunity. Crit. Rev. Immunol. p.17-62). Stoga je inhibicija BTK atraktivan terapijski koncept za lečenje različitih autoimunih i hroničnih inflamatornih bolesti, uključujući reumatoidni artritis, multiplu sklerozu, sistemski eritematozni lupus, hroničnu urtikariju, atopijski dermatitis, astmu i primarni Sjogrenov sindrom (Tan SL, Liao C, Lucas MC, et al (2013) Targeting the SYK-BTK axis for the treatment of immunological and hematological disorders: recent progress and therapeutic perspectives. Pharmacol. Ther. p. 294-309; Whang JA, Chang BY (2014) Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Discov. Today p.1200-4).

[0013] Pored toga, pokazalo se da su nivoi BTK povećani u cirkulišućim B ćelijama kod značajnog procenta pacijenata sa SjS, u vezi sa visokim nivoima serumskog reumatoidnog faktora (RF) (Corneth OBJ et al. (2017) Enhanced Bruton's Tyrosine Kinase Activity in Peripheral Blood B Lymphocytes From Patients With Autoimmune Disease. p.1313-1324).

[0014] N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je BTK inhibitor koji se ovde navodi kao jedinjenje formule (I):

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

[0015] Jedinjenje je opisano u prijavi WO2015/079417 podnetoj 4. juna 2015. godine (broj predmeta advokata PAT056021-WO-PCT). Ovo jedinjenje je selektivni, potentni, ireverzibilni kovalentni inhibitor Brutonove tirozin kinaze (BTK) i može se koristiti kod bolesti ili poremećaja posredovanog BTK.

[0016] Shodno tome, sada smo osmislili režime doziranja za lečenje pacijenata sa SjS jedinjenjem N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

Definicije:

[0017] U svrhu tumačenja ove specifikacije, važe sledeće definicije, i kad god je to moguće, termini koji se upotrebljavaju u jednini takođe uključuju množinu, i obrnuto.

[0018] Izraz „farmaceutski prihvatljiv“ koji se ovde koristi odnosi se na one jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru zdravog medicinskog prosuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja, bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskih reakcija ili drugih problema ili komplikacija, uz razuman odnos koristi i rizika.

[0019] Bilo koja od ovde datih formula je takođe namenjena da predstavlja neoznačene oblike, kao i izotopski označene oblike jedinjenja. Izotopski označena jedinjenja imaju strukture prikazane formulama datim u ovom dokumentu, osim što se jedan ili više atoma zamenjuju atomom koji ima izabranu atomsku masu ili maseni broj. Izotopi koji se mogu inkorporirati u jedinjenje otkrića uključuju, na primer, izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fluora i hlora, kao što su<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F i<36>Cl. Shodno tome, treba shvatiti da ovo otkriće uključuje jedinjenje koje obuhvata jedan ili više gore navedenih izotopa, uključujući na primer radioaktivne izotope, kao što su<3>H i<14>C, ili one u kojima su prisutni neradioaktivni izotopi, kao što su<2>H i<13>C . Takva izotropski označena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa<14>C), reakcionim kinetičkim studijama (sa, na primer,<2>H ili<3>H), tehnikama detekcije ili snimanja, npr. pozitronska emisiona tomografija (PET) ili kompjuterizovana tomografija sa jednom emisijom fotona (SPECT), uključujući testove distribucije lekova ili supstrata tkiva, ili u radioaktivnom lečenju pacijenata. Konkretno,<18>F ili označeno jedinjenje može biti posebno poželjno za studije PET ili SPECT. Izotopski označena jedinjenja se generalno mogu pripremiti konvencionalnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovoj oblasti, npr. korišćenjem odgovarajućih izotopski označenih reagensa umesto prethodno korišćenog neoznačenog reagensa.

[0020] Termin „farmaceutska kombinacija“ kako se ovde koristi označava proizvod koji nastaje upotrebom ili mešanjem ili kombinovanjem više od jednog aktivnog sastojka. Treba razumeti da farmaceutska kombinacija koja se ovde koristi uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više partnera u kombinaciji, daju pacijentu istovremeno kao jedan entitet ili oblik doziranja. Termin u takvom slučaju se odnosi na fiksnu kombinaciju doza u jednom obliku doziranja (npr. kapsula, tableta ili kesica). Termini „nefiksna kombinacija“ ili „komplet delova“ znače da se aktivni sastojci, npr. jedinjenje iz ovog otkrića i jedan ili više partnera u kombinaciji i/ili jedan ili više koagenasa, primenjuju ili zajednički primenjuju kod pacijenta nezavisno kao zasebni entiteti bilo istovremeno, uporedo ili sekvencijalno bez specifičnih vremenskih ograničenja pri čemu takva primena obezbeđuje terapijski efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta, posebno kada ovi vremenski intervali omogućavaju da partneri u kombinaciji pokazuju kooperativni, npr. aditivni ili sinergijski efekat. Termin „nefiksna kombinacija“ odnosi se i na koktel terapiju, npr. primenu tri ili više aktivnih sastojaka. Termin „nefiksna kombinacija“ stoga posebno definiše primenu, upotrebu, kompoziciju ili formulaciju u smislu da se ovde opisano jedinjenje može dozirati nezavisno jedno od drugog, tj. istovremeno ili u različitim vremenskim tačkama. Treba razumeti da termin „nefiksna kombinacija“ takođe obuhvata upotrebu jednog agensa zajedno sa jednim ili više proizvoda sa fiksnom kombinacijom, pri čemu svaka nezavisna formulacija ima različite količine aktivnih sastojaka koji se u njoj nalaze. Treba dalje razumeti da ovde opisani kombinovani proizvodi, kao i termin „nefiksne kombinacije“, obuhvataju aktivne sastojke (uključujući ovde opisana jedinjenja) gde se kombinovani partneri primenjuju kao potpuno odvojeni farmaceutski oblici doziranja ili kao farmaceutske formulacije koje se takođe prodaju nezavisno jedna od druge. Uputstva za upotrebu nefiksne kombinacije su ili mogu biti data u pakovanju, npr. brošuri ili slično, ili u drugim informacijama koje se pružaju lekarima i/ili medicinskom osoblju.

Nezavisne formulacije ili delovi formulacije, proizvoda ili kompozicije mogu se primenjivati istovremeno ili hronološki raspoređeni, odnosno pojedinačni delovi kompleta delova mogu se primenjivati u različitim vremenskim tačkama i/ili u jednakim ili različitim vremenskim intervalima za bilo koji deo kompleta delova. Konkretno, vremenski intervali za doziranje su izabrani tako da je efekat na tretiranu bolest sa kombinovanom upotrebom delova veći/snažniji od efekta dobijenog upotrebom samo jedinjenja formule (I); stoga su jedinjenja koja se koriste u ovde opisanoj farmaceutskoj kombinaciji zajednički aktivna. Odnos ukupnih količina jedinjenja formule I i drugog agensa koji se primenjuje kao farmaceutska kombinacija može se menjati ili prilagođavati kako bi se bolje prilagodile potrebama određene podpopulacije pacijenta koja se leči ili potrebama jednog pacijenta, što može biti posledica, na primer, starosti, pola, telesne težine itd.

[0021] Termini „zajednička primena“ ili „kombinovana primena“ ili slično kako se ovde koriste imaju za cilj da obuhvate primenu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja zajedno sa izabranim partnerom u kombinaciji na jednom subjektu kome je to potrebno (npr. pacijentu ili subjektu) i imaju za cilj da obuhvate režime lečenja u kojima se jedinjenja ne primenjuju nužno istim putem primene i/ili u isto vreme.

[0022] Termin „farmaceutska kompozicija“ je ovde definisan da se odnosi na smešu (npr. rastvor ili emulziju) koja sadrži najmanje jedan aktivni sastojak ili terapijski agens koji se daje toplokrvnoj životinji, npr. sisaru ili čoveku, kako bi se sprečila ili lečila određena bolest ili stanje koje utiče na toplokrvnu životinju.

[0023] Termin „terapijski efikasna količina“ jedinjenja (tj. jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) ovog otkrića odnosi se na količinu jedinjenja ovog otkrića koja izaziva biološki ili medicinski odgovor subjekta (pacijenta subjekta), na primer, smanjenje ili inhibiciju enzima ili proteinske aktivnosti, ili ublažava simptome, ublažava stanja, usporava ili odlože progresiju bolesti, ili sprečava bolest, itd. Terapijski efikasna doza jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili njihovih kombinacija zavisi od vrste pacijenta, telesne težine, starosti, pola i individualnog stanja, poremećaja ili bolesti, kao i od stepena težine istih. Lekar, kliničar ili veterinar uobičajenog nivoa stručnosti može lako odrediti efektivnu količinu svakog od aktivnih sastojaka neophodnih za prevenciju, lečenje ili inhibiciju progresije poremećaja ili bolesti.

[0024] Učestalost doziranja može varirati u zavisnosti od korišćenog jedinjenja i određenog stanja koje treba lečiti ili sprečiti. Generalno, preferira se upotreba minimalne doze koja je dovoljna za pružanje efikasne terapije. Pacijenti se generalno mogu pratiti zbog terapijske efikasnosti korišćenjem testova pogodnih za stanje koje se leči ili sprečava, koji su poznati osobama uobičajenog nivoa stručnosti.

[0025] Kao što se ovde koristi, termin „nosač“ ili „farmaceutski prihvatljiv nosač“ uključuje sve rastvarače, disperzione medije, premaze, surfaktante, antioksidante, konzervanse (npr. antibakterijski agensi, antifungalni agensi), izotonične agense, agense za odlaganje apsorpcije, soli, konzervanse, lekove, stabilizatore lekova, veziva, ekscipijense, agense za dezintegraciju, maziva, zaslađivače, arome, boje i slično i njihove kombinacije, kao što bi bilo poznato stručnjacima u ovoj oblasti (videti, na primer, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329). Osim u slučaju da je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapijskim ili farmaceutskim kompozicijama.

[0026] Na način na koji se koristi ovde, termin „subjekt“ se odnosi na životinju. Najčešće, životinja je sisar. Subjekt se takođe odnosi, na primer, na primate (npr. ljude, muškarce ili žene), goveda, ovce, koze, konje, pse, mačke, zečeve, pacove, miševe, ribe, ptice, i slično. U određenim otelotvorenjima, subjekt je primat. U poželjnom otelotvorenju, subjekt je čovek. Termin „subjekt“ se koristi naizmenično sa „pacijent“ kada se odnosi na čoveka.

[0027] Kako se ovde koristi, subjekt „ima potrebu“ za terapijom ako bi takav subjekt imao biološku, medicinsku ili korist u pogledu kvaliteta života, od takve terapije.

[0028] Kao što se ovde koristi, izraz „populacija pacijenata“ se koristi da označi grupu pacijenata.

[0029] Termin „obuhvata“ podrazumeva „uključuje“ kao i „sastoji se,“ na primer, kompozicija koja „obuhvata“ X može se sastojati isključivo od X ili može uključivati nešto dodatno, npr. X Y.

1

[0030] Termin „oko“ u odnosu na numeričku vrednost x znači, na primer, /-10%. Kada se koristi ispred numeričkog opsega ili liste brojeva, termin „oko“ odnosi se na svaki broj u nizu. Na primer, izraz „oko 1-5“ treba da se tumači kao „oko 1 - oko 5“, ili, na primer, fraza „oko 1, 2, 3, 4“ treba da se tumači kao „oko 1, oko 2, oko 3, oko 4“ itd.

[0031] Termin „lečenje“ ili „lečiti“ je ovde definisan kao primena ili administracija jedinjenja u skladu sa otkrićem, (jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije koja se sastoji od navedenog jedinjenja), na subjektu ili izolovanom tkivu ili ćelijskoj liniji subjekta, gde subjekt ima određenu bolest (npr. SjS), simptom povezan sa bolešću (npr. SjS), ili predispoziciju za razvoj bolesti (npr. SjS) (ako je primenljivo), gde je svrha izlečenje (ako je primenljivo), odlaganje početka, smanjenje ozbiljnosti, ublažavanje, poboljšanje jednog ili više simptoma bolesti, unapređenje stanja bolesti, smanjenje ili poboljšanje bilo kojih povezanih simptoma bolesti ili predispozicije za razvoj bolesti. Termin „lečenje“ ili „lečiti“ obuhvata lečenje pacijenta za koga se sumnja da ima bolest, kao i pacijenata koji su bolesni ili kojima je dijagnostikovana bolest ili medicinsko stanje, i uključuje supresiju kliničkog recidiva.

[0032] Kao što se ovde koristi, „izbor“ i „izabran“ u odnosu na pacijenta koriste se da označe da je određeni pacijent specifično izabran iz veće grupe pacijenata na osnovu (zbog) toga što taj pacijent ispunjava prethodno određene kriterijume. Slično tome, „selektivno lečenje“ se odnosi na pružanje lečenja pacijentu koji ima određenu bolest, pri čemu se taj pacijent specifično bira iz veće grupe pacijenata na osnovu određenog pacijenta koji ispunjava unapred određeni kriterijum. Slično tome, „selektivna primena“ se odnosi na primenu leka na pacijentu koji je specifično izabran iz veće grupe pacijenata na osnovu (zbog) toga što taj pacijent ispunjava prethodno određene kriterijume. Pod „izborom“, „selektivnim lečenjem“ i „selektivnom primenom“ podrazumeva se da pacijent prima personalizovanu terapiju na osnovu lične istorije pacijenta (npr. prethodne terapijske intervencije, npr. prethodno lečenje biološkim lekovima), biologije (npr. određeni genetski markeri) i/ili manifestacije (npr. neispunjavanje određenih dijagnostičkih kriterijuma), umesto da prima standardni režim lečenja zasnovan isključivo na pripadnosti pacijenta većoj grupi. Izbor, u vezi sa metodom lečenja koja se ovde koristi, ne odnosi se na slučajno lečenje pacijenta koji ispunjava određeni kriterijum, već se odnosi na namerni izbor da se lečenje primeni kod pacijenta na osnovu toga što pacijent ispunjava određeni kriterijum. Dakle, selektivno lečenje/primena se razlikuje od standardnog lečenja/primene, koje isporučuje određeni lek svim pacijentima koji imaju određenu bolest, bez obzira na njihovu ličnu anamnezu, manifestacije bolesti i/ili biologiju. U nekim otelotvorenjima, pacijent je izabran za lečenje na osnovu SjS.

Otelotvorenja pronalaska:

Sjogren sindrom i efikasnost lečenja prema pronalasku

[0033] Otkriveni inhibitor BTK, tj. jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se koristiti in vitro, ex vivo ili inkorporirati u farmaceutske kompozicije i primenjivati in vivo za lečenje pacijenata sa SjS (npr. ljudski pacijenti).

[0034] Efikasnost lečenja Sjogrenovog sindroma može se proceniti korišćenjem različitih poznatih metoda i alata koji mere stanje Sjogrenovog sindroma i/ili Sjogrenov klinički odgovor. Neki primeri uključuju, npr., EULAR indeks aktivnosti bolesti kod Sjogrenovog sindroma (ESSDAI), skalu globalne procene lekara (PhGA), EULAR indeks prijavljenih ishoda od strane pacijenata sa Sjogrenovim sindromom (ESSPRI), skalu funkcionalne procene lečenja hroničnih bolesti-zamora (FACIT-Fatigue) i EQ5D.

Efikasnost

[0035] Klinička merenja efikasnosti koja se odnose na primarne i sekundarne ciljeve navedena su u nastavku.

EULAR indeks aktivnosti bolesti kod Sjogrenovog sindroma (ESSDAI)

[0036] ESSDAI je validirana mera ishoda bolesti za Sjogrenov sindrom i primenjuje se na subjekte (Seror R, et al (2015) Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI). Ann. Rheum. Dis. p.859-66). Instrument sadrži 12 domena specifičnih za organe koji doprinose aktivnosti bolesti. Za svaki domen, karakteristike aktivnosti bolesti se boduju u 3 ili 4 nivoa prema njihovoj težini. Ovi skorovi se zatim sabiraju u 12 domena na ponderisan način kako bi se dobio ukupan skor. Domeni (težine) su sledeći: konstitucionalni (3), limfadenopatija (4), žlezdani (2), zglobni (2), kožni (3), plućni (5), bubrežni (5), mišićni (6), PNS (5), CNS (5), hematološki (2) i biološki (1). Maksimalni mogući skor je 123.

[0037] U našoj studiji, da bi se izračunao ESSDAI, svih 12 domena organa moraju se pojedinačno proceniti u svakoj zakazanoj vremenskoj tački (od skrining posete do kraja studije). Procene domena se unose u tabelu (koju obezbeđuje centralni dobavljač), a ESSDAI skor izračunava softver.

[0038] Za procene koje nisu navedene u protokolu kao obavezni testovi, ali koje mogu biti potrebne za procenu ESSDAI, uključujući radiografiju, kompjutersku tomografiju visoke rezolucije (HRCT), test funkcije pluća (DLCO, FVC), procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR), elektromiografiju (EMG), mišićnu (ili bilo koju drugu) biopsiju, na istraživaču je da odluči da li će ove procene biti sprovedene na osnovu znakova i simptoma pacijenta kako bi se omogućilo pravilno očitavanje ESSDAI. EULAR indeks aktivnosti bolesti kod Sjogrenovog sindroma (ESSDAI), definicije domena i stavki, kao i njihovi težinski faktori sažeti su u tabeli 1:

1

1

1

1

1

1

2

Skala globalne procene lekara (PhGA)

[0039] Skalu globalne procene lekara koristi istraživač za ocenu aktivnosti bolesti kod pacijenta, koristeći VAS od 100 mm u rasponu od „bez aktivnosti bolesti“ (0) do „maksimalna aktivnost bolesti“ (100).

[0040] Da bi se povećala objektivnost, lekar ne sme biti upoznat sa prijavljenim procenama ishoda određenog pacijenta kada vrši sopstvenu procenu tog pacijenta. Stoga ova procena mora biti obavljena pre pregleda pacijentove globalne procene ukupnog skora aktivnosti bolesti.

EULAR indeks prijavljenih ishoda od strane pacijenata sa Sjogrenovim sindromom (ESSPRI)

[0041] ESSPRI je utvrđena mera ishoda bolesti za Sjogrenov sindrom (Seror R, et al (2011) EULAR Sjögren 's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjögren 's syndrome. Ann. Rheum. Dis. p.968-72). Sastoji se od tri domena suvoće, bola i zamora. Subjekt može da proceni ozbiljnost simptoma koje doživljava na jedinstvenoj numeričkoj skali od 0-10 za svaki od tri domena. ESSPRI skor je definisan kao srednja vrednost skorova iz tri skale: (suvoća bol zamor) /3

FACIT-Fatigue

[0042] Skala za procenu zamora u lečenju hroničnih bolesti (FACIT-F v4) je kratka alatka od 13 stavki koja se jednostavno primenjuje i koja meri nivo zamora pojedinca tokom uobičajenih dnevnih aktivnosti u prethodnoj nedelji. Nivo zamora meri se na Likertovoj skali od 5 tačaka (0 = nimalo, 1 = malo, 2 = donekle, 3 = dosta, 4 = veoma) (Webster K, et al. (2003) The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT) Measurement System: properties, applications, and interpretation. Health Qual Life Outcomes p.79).

EQ5D

[0043] EQ-5D je standardizovani instrument koji meri kvalitet života povezan sa zdravljem.

[0044] EQ-5D se sastoji od opisnog sistema i EQ VAS skale.

[0045] Opisni sistem se sastoji od pet dimenzija: pokretljivost, briga o sebi, uobičajene aktivnosti, bol/nelagodnost i anksioznost/depresija. Ovo se može koristiti kao kvantitativna mera zdravstvenog ishoda koja odražava sopstvenu procenu pacijenta. Skorovi na ovih pet dimenzija mogu se predstaviti kao zdravstveni profil ili se mogu pretvoriti u jedan zbirni indeksni broj (korisnost) koji odražava preferiranost u poređenju sa drugim zdravstvenim profilima.

[0046] EQ VAS beleži samoprocenjeno zdravstveno stanje pacijenta na vertikalnoj vizuelnoj analognoj skali, gde 0 predstavlja 'najgore zamislivo zdravstveno stanje', a 100 'najbolje zamislivo zdravstveno stanje'.

2

Prikladnost procena efikasnosti

[0047] Mere efikasnosti u ovoj studiji prvenstveno se zasnivaju na ESSDAI (EULAR indeks aktivnosti bolesti kod Sjogrenovog sindroma), koji meri kriterijume bolesti specifične za organe, i na ESSPRI (indeks prijavljenih ishoda od strane pacijenata sa Sjogrenovim sindromom prema Evropskoj ligi protiv reumatizma [EULAR]), koji meri subjektivni uticaj bolesti na pacijenta. Oba instrumenta su široko prihvaćena i validirana, zlatni standard mera sistemskih i simptomatskih manifestacija SjS, respektivno. ESSDAI je indeks sistemske aktivnosti bolesti koji klasifikuje aktivnost bolesti na 3-4 nivoa, u svakom od 12 diferencijalno ponderisanih domena (biološki, hematološki, zglobni, žlezdani, kožni, konstitucionalni, limfadenopatija, bubrežni, plućni, PNS, CNS i mišićni). Kompozitni ponderisani skor pruža tačnu procenu aktivnosti bolesti, sa dobrom osetljivošću na promene, kao što je potvrđeno u više kohortnih studija (Seror R et al. (2015) Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI)). Ann. Rheum. Dis. p.859-66). ESSPRI alat je, s druge strane, kompozitni skor simptoma suvoće, bola u udovima i zamora koji je prijavio pacijent procenjen na vizuelnoj analognoj skali od 0-10, tokom prethodne 2 nedelje (Seror R et al (2011) EULAR Sjögren 's Syndrome Patient Reported Index (ESSPRI): development of a consensus patient index for primary Sjögren 's syndrome. Ann. Rheum. Dis. p.968-72). Skorovi koje su prijavili pacijenti imaju slabu osetljivost na promene u aktivnosti bolesti, ali među dostupnim alatima, prijavljeno je da ESSPRI ima značajno bolju osetljivost. Nedavna prospektivna studija prijavila je lošu korelaciju između sistemskih i rezultata pacijenata, što ukazuje na to da ova dva indeksa procenjuju komplementarne komponente aktivnosti bolesti, čime se naglašava važnost procene oba parametra kako bi se došlo do tačne procene aktivnosti bolesti i njene promene (Seror R et al (2015) Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity (ESSDAI) and patient indexes (ESSPRI). Ann. Rheum. Dis. p.859-66).

Farmaceutska kompozicija

[0048] Inhibitor BTK, tj. jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se koristiti kao farmaceutska kompozicija kada se kombinuje sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Takva kompozicija može da sadrži, pored jedinjenja formule (I), nosače, različite razblaživače, punila, soli, pufere, stabilizatore, rastvarače i druge materijale poznate u struci. Karakteristike nosača zavise od puta primene. Farmaceutske kompozicije za upotrebu u otkrivenim metodama takođe mogu sadržati dodatne terapijske agense za lečenje određenog ciljanog poremećaja. Na primer, farmaceutska kompozicija takođe može uključivati anti-inflamatorne agense ili agense protiv svraba. Takvi dodatni faktori i/ili agensi mogu biti uključeni u farmaceutsku kompoziciju da bi se proizveo sinergijski efekat sa jedinjenjem formule (I), ili da bi se minimizirala neželjena dejstva izazvana jedinjenjem formule (I). U poželjnim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija za upotrebu u otkrivenim metodama obuhvata jedinjenje formule (I) u dozi od 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg ili oko 100 mg.

[0049] Pogodne kompozicije za oralnu primenu uključuju efikasnu količinu jedinjenja pronalaska u obliku tableta, pastila, vodenih ili uljnih suspenzija, disperzibilnih prašaka ili granula, emulzije, tvrdih ili mekih kapsula ili sirupa ili eliksira. Kompozicije namenjene za oralnu primenu pripremaju se prema bilo kojoj metodi koja je u struci poznata za proizvodnju farmaceutskih kompozicija i takve kompozicije mogu sadržati jedan ili više agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od zaslađivača, aromatičnih agenasa, agenasa za bojenje i agenasa za konzerviranje kako bi se obezbedili farmaceutski elegantni i ukusni preparati. Tablete mogu da sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensima, koji su pogodni za izradu tableta. Ti ekscipijensi su, na primer, inertni razblaživači, kao što je kalcijum karbonat, natrijum karbonat, laktoza, kalcijum fosfat ili natrijum fosfat; agensi za granulaciju i dezintegransi, na primer, kukuruzni skrob, ili algininska kiselina; veziva, na primer, skrob, želatin ili akacija; i lubrikansi, na primer, magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete su nepremazane ili premazane poznatim tehnikama kako bi se odložila dezintegracija i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu i time obezbedilo trajno dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal sa vremenskim odlaganjem kao što su gliceril monostearat ili gliceril distearat. Formulacije za oralnu upotrebu takođe mogu biti tvrde želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak meša sa inertnim čvrstim rastvaračem, na primer, kalcijum karbonatom, kalcijum fosfatom ili kaolinom, ili kao meke želatinske kapsule u kojima se aktivni sastojak meša sa vodom ili uljnim medijumom, na primer, kikiriki uljem, tečnim parafinom ili maslinovim uljem.

2

[0050] Farmaceutske kompozicije za upotrebu u otkrivenim metodama mogu se proizvesti na konvencionalan način. U jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija je predviđena za oralnu primenu. Na primer, farmaceutske kompozicije su tablete ili želatinske kapsule koje sadrže aktivni sastojak zajedno sa

a) razblaživačima, npr. laktoza, dekstroza, saharoza, manitol, sorbitol, celuloza i/ili glicin;

b) lubrikantima, npr. silicijum dioksid, talk, stearinska kiselina, njena magnezijumova ili kalcijumova so i/ili polietilenglikol; za tablete takođe

c) vezivima, npr. magnezijum aluminijum silikat, pasta od skroba, želatin, traganat, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili polivinilpirrolidon; po želji

d) dezintegrantima, npr. skrob, agar, alginska kiselina ili njena natrijumova so, ili šumeće smeše; i/ili

e) adsorbensima, bojama, aromama i zaslađivačima.

[0051] Tablete mogu biti obložene filmom ili enterički obložene prema metodama poznatim u struci.

Kombinacije:

[0052] U primeni nekih od metoda lečenja ili upotreba prema ovom dokumentu, terapijski efikasna količina jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli daje se pacijentu, npr. sisaru (npr. čoveku). Iako se podrazumeva da otkrivene metode predviđaju lečenje Sjogrenovih pacijenata korišćenjem jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, terapija nije nužno monoterapija. Zaista, ako je pacijent izabran za lečenje jedinjenjem formule (I), onda se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može primeniti u skladu sa metodama otkrića bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensima i terapijama za lečenje pacijenata sa Sjogrenovim sindromom, npr. u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim Sjogrenovim agensom. Kada se primenjuje zajedno sa jednim ili više dodatnih SjS agenasa, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,

2

može se primeniti istovremeno sa drugim agensom ili sekvencijalno. Ako se primenjuje sekvencijalno, lekar odlučuje o odgovarajućem redosledu primene jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa drugim agensima i odgovarajućim dozama za zajedničku isporuku.

[0053] Različite terapije se mogu korisno kombinovati sa otkrivenim jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, tokom lečenja SjS. Takve terapije uključuju steroide (kortikosteroide kao što je prednizon ili ekvivalent); DMARD lekove kao što su, na primer, hidroksihlorokin (Plaquenil), metotreksat (Trexall), sulfasalazin (Azulfidine), minociklin (Minocin) ili leflunomid (Arava); ili lek za iscrpljivanje B-ćelija, kao što je rituksimab.

[0054] Kvalifikovani stručnjak može da razazna odgovarajuće doze gorenavedenih SjS agenasa za zajedničku isporuku sa otkrivenim jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli.

Kompleti pronalaska

[0055] Otkriće takođe obuhvata komplete za upotrebu u lečenju SjS. Takvi kompleti sadrže BTK inhibitor, npr. N-(3-(6-amino-5-(2-(N-metilakrilamido)etoksi)pirimidin-4-il)-5-fluoro-2-metilfenil)-4-ciklopropil-2-fluorobenzamid ili njegovu farmaceutsku kompoziciju. Pored toga, takvi kompleti mogu da sadrže uputstva za upotrebu.

[0056] U jednom otelotvorenju, komplet se sastoji od dve ili više odvojene farmaceutske kompozicije, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U jednom otelotvorenju, komplet se sastoji od sredstava za odvojeno zadržavanje navedenih kompozicija, kao što su posuda, podeljena boca ili podeljeno pakovanje od folije. Primer takvog kompleta je blister pakovanje, koje se obično koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.

[0057] Komplet iz ovog pronalaska moguće je koristiti za isporuku različitih oblika doziranja, na primer, oralnog i parenteralnog, za isporuku odvojenih supstanci u različitim intervalima

2

doziranja, ili za titraciju odvojenih supstanci jedne u odnosu na drugu. Da bi se olakšalo poštovanje propisa, komplet iz pronalaska tipično sadrži uputstvo za primenu.

[0058] U kombinovanim terapijama pronalaska, jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi SjS agens (kako je ovde definisano) mogu proizvoditi i/ili formulisati isti ili različiti proizvođači. Štaviše, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i drugi SjS agens mogu se spojiti u kombinovanu terapiju: (i) pre isporuke kombinovanog proizvoda lekarima (npr. u slučaju kompleta koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i drugi SjS agens); (ii) od strane lekara (ili pod nadzorom lekara) neposredno pre primene; (iii) kod samog pacijenta, npr. tokom sekvencijalne primene jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i drugog SjS agensa.

Dodatna otelotvorenja

[0059] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 10 mg do oko 100 mg.

[0060] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 100 mg.

[0061] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 50 mg.

[0062] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 35 mg.

[0063] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 25 mg.

[0064] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 20 mg.

2

[0065] U jednom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se jednom dnevno u dozi od oko 10 mg, oko 35 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg.

[0066] U drugom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se dva puta dnevno u dozi od oko 10 mg, oko 25 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg.

[0067] Podrazumeva se da može biti potrebno povećanje doze za određene pacijente, npr. pacijente sa Sjogrenovim sindromom koji pokazuju neadekvatan odgovor (npr. prema bilo kom od sistema za ocenjivanje Sjogrenovog sindroma navedenih u ovom dokumentu).

Takođe se podrazumeva da smanjenje doze može biti potrebno i za određene pacijente, npr. pacijente sa Sjogrenovim sindromom koji pokazuju neželjene događaje ili neželjeni odgovor na lečenje jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli. Dakle, doze jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu biti manje od oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg.

[0068] Vreme doziranja se generalno meri od dana prve doze jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (koja je takođe poznata kao „početna vrednost“).

Vreme doziranja se generalno meri od dana prve doze jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (koja je takođe poznata kao, „početna vrednost“).

[0069] Međutim, zdravstveni radnici često koriste različite konvencije imenovanja kako bi identifikovali rasporede doziranja. Radi pojašnjenja, kao što je ovde otkriveno, prvi dan doziranja naziva se dan 1. Međutim, kvalifikovani stručnjak razume da se ova konvencija imenovanja jednostavno koristi za konzistentnost i ne treba je tumačiti kao ograničavajuću, tj. dnevno doziranje je obezbeđivanje dnevne doze jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a lekar može određeni dan označiti kao „dan 0“ ili „dan 1“.

[0070] Ovde je takođe otkriveno jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju SjS, pri čemu je dnevna doza jedinjenja oko 10 mg - oko 200 mg dnevno.

2

[0071] U jednom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 10 mg do oko 100 mg.

[0072] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 10 mg, oko 20 mg, oko 25 mg, oko 35 mg, oko 50 mg, oko 100 mg ili oko 200 mg.

[0073] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 100 mg.

[0074] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 50 mg.

[0075] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 35 mg.

[0076] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 25 mg.

[0077] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dnevnoj dozi od oko 20 mg.

[0078] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se jednom dnevno u dozi od oko 10 mg, oko 35 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg.

[0079] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje se u dozi od oko 10 mg, oko 25 mg, oko 50 mg ili oko 100 mg dva puta dnevno.

[0080] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent ima umeren do težak SjS. Pacijent sa umerenim do teškim SjS se definiše kao pacijent koji pre lečenja jedinjenjem formule (I) ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli ima ESSDAI skor (zasnovan na ponderisanom skoru kao što je prikazano u tabeli 1) ≥ 5 ( tj. najmanje 5) iz 8 definisanih domena (biološki, hematološki, zglobni, kožni, žlezdani, limfadenopatija, bubrežni, konstitucionalni) i ESSPRI skor od najmanje 5.

[0081] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent je odrasla osoba.

[0082] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja promenu u odnosu na početnu vrednost na najmanje jednom od ishoda koje prijavljuje pacijent i/ili lekar (tj. ESSPRI, FACIT-F, EQ-5D, PhGA).

[0083] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja promenu u odnosu na početnu vrednost ESSPRI skora.

[0084] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja smanjenje ESSPRI skora.

[0085] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja smanjenje ESSPRI skora za najmanje jedan bod, po mogućnosti najmanje 2 boda.

[0086] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja smanjenje ESSPRI skora. U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja smanjenje od najmanje 15%, najmanje 25%, najmanje 35%, najmanje 50% ili najmanje 60% ESSPRI skora. Smanjenje ESSPRI skora se izračunava kao:

[0087] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja smanjenje ESSDAI skora.

1

[0088] U još jednom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. nedelje ili do 24. nedelje lečenja smanjenje ESSDAI skora za najmanje 3 boda.

[0089] U drugom otelotvorenju otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent postiže do 12. ili 24. nedelje lečenja promenu u odnosu na početnu vrednost ESSDAI skora.

[0090] U poželjnim otelotvorenjima otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent je odrasla osoba. U nekim otelotvorenjima otkrivenih metoda, upotreba i kompleta, pacijent je adolescent.

[0091] Detalji jednog ili više otelotvorenja otkrića navedeni su u pratećem opisu iznad. Iako se bilo koje metode i materijali slični ili ekvivalentni onima koji su ovde opisani mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog otkrića, preferirane metode i materijali će biti opisani. Ostale karakteristike, predmeti i prednosti otkrića biće očigledni iz opisa i iz patentnih zahteva. U specifikaciji i priloženim patentnim zahtevima, oblici u jednini uključuju reference u množini, osim ako kontekst jasno ne nalaže drugačije. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i stručni termini koji se koriste u ovom dokumentu u načelu imaju značenja koja su dobro poznata stručnjacima u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada.

[0092] Prikazani su sledeći primeri kako bi se potpunije ilustrovala poželjna otelotvorenja otkrića.

Skraćenice

[0093]

AE

neželjeni događaj

AUC

površina ispod krive

2

AUCinf

površina ispod krive koncentracija-vreme u plazmi (ili serumu ili krvi) od vremena nula do beskonačnosti (masa × vreme/volumen)

AUClast

površina ispod krive koncentracija-vreme u plazmi (ili serumu ili krvi) od vremena nula do vremena poslednje merljive koncentracije (masa × vreme/volumen)

AUCtau

površina ispod krive koncentracija-vreme u plazmi (ili serumu ili krvi) od vremena nula do kraja intervala doziranja tau (masa × vreme/volumen)

BCR B

ćelijski receptor

Bid ili b.i.d.

dvaput dnevno (na latinskom: „bis in die“)

BMI

Indeks telesne mase

BTK

Brutonova tirozin kinaza

CBC

kompletna krvna slika

cm

centimetar

CL/F

prividni sistemski (ili celokupni telesni) klirens iz plazme (ili seruma ili krvi) nakon primene (masa/volumen)

CNS

centralni nervni sistem

CV

koeficijent varijacije

DMARD

antireumatski lekovi koji modifikuju bolest

ECG

Elektrokardiogram

eGFR

procenjena brzina glomerularne filtracije

ELISA

4

Enzimski povezani imunosorbentni test

EMG

elektromiografija

EQ-5D

EuroQual 5 dimenzija (standardni instrument za merenje kvaliteta života povezanog sa zdravljem)

ESSDAI

EULAR indeks aktivnosti bolesti kod Sjogrenovog sindroma

ESSPRI

EULAR indeks prijavljenih ishoda od strane pacijenata sa Sjogrenovim sindromom

EULAR

Evropska liga protiv reumatizma

FACIT-F

Funkcionalna procena lečenja hroničnih bolesti-zamor

FIH

Prva studija na ljudima

h

sat

HRCT

kompjuterska tomografija visoke rezolucije

i.v.

intravenski

IA

Privremena analiza

INR

Međunarodni normalizovani odnos

kg

kilogram

LC-MS/MS

tečna hromatografija/masena spektrometrija-masena spektrometrija mAb

monoklonsko antitelo

MCP-Mod

Postupak višestrukog upoređivanja - modeliranje MMRM mešovitog modela sa ponovljenim merenjima

MRT

srednje vreme zadržavanja

NOAC

Novi oralni antikoagulans

NSAID

Nesteroidni antiinflamatorni lek

PD

Farmakodinamika(e)

PhGA

Globalna skala procene lekara

PK

Farmakokinetika(e)

PNS

periferni nervni sistem

PT

protrombinsko vreme

PTT

parcijalno tromboplastinsko vreme

Qd

ili q.d. jednom dnevno (na latinskom „quaque die“) QTcF

QT interval korigovan Fridericijinom formulom Rasa

Odnos akumulacije leka

SAE

ozbiljan neželjeni događaj

SjS

Sjogrenov sindrom

SOM

Priručnik za rad na lokaciji

SPT

test uboda kože

Bezbednosni set

TEC

tirozin-protein kinaza

Vz/F

prividni volumen distribucije tokom faze terminalne eliminacije nakon primene (volumen)

Primer 1: Pretkliničke studije

Primer 1a: BTK zauzetost i pretklinički PKIPD odnos

[0094] In vivo PD efekti ireverzibilnog jedinjenja poput inhibitora BTK (I) određeni su obimom i trajanjem kovalentne zauzetosti BTK od strane inhibitora. Zauzetost BTK nakon tretmana jedinjenjem formule (I) (takođe se pominje kao jedinjenje (I)) izmerena je u ex vivo imuno testu. Frakcija nezauzetog BTK proteina je analizirana nakon in vitro inkubacije sa kovalentnom biotinilovanom BTK sondom, s obzirom na to da se jedinjenje (I) i sonda vezuju za BTK na međusobno isključiv način. Nezauzeti BTK, kao i relativni nivoi ukupnog BTK proteina, određeni su u lizatima odabranih tkiva, a nivoi nezauzetog BTK normalizovani su u odnosu na ukupne nivoe BTK proteina u istim uzorcima.

[0095] Kod ženki pacova pojedinačna oralna doza od 3 mg/kg jedinjenja (I) rezultirala je potpunom zauzetošću BTK u slezini, doza od 1 mg/kg postigla je zauzetost od 76 % - 81 %, dok je nakon pojedinačne doze od 0,3 mg/kg postignuta samo delimična zauzetost od 30 %. Zauzetost BTK u krvi dostigla je nivoe koji su u skladu sa onima uočenim u slezini. Iz eksperimentalnih podataka bilo je očigledno da je kratka prolazna sistemska izloženost jedinjenju (I) dovoljna da se postigne potpuna zauzetost BTK u nekoliko tkiva pri niskim oralnim dozama od 1-3 mg/kg. Izloženost jedinjenja (I) u krvi nakon doze od 1 mg/kg dostigla je 49,1 nM nakon 0,5 sati i bila je 5,6 nM 5 sati nakon doze. Ova veoma niska i prolazna sistemska izloženost je u skladu sa PK/PD modelom tipičnim za ireverzibilne inhibitore.

[0096] Trajanje zauzetosti BTK određeno je kod pacova i miševa nakon pojedinačne oralne doze jedinjenja (I) za slezinu, krv, limfne čvorove i pluća. Kod pacova, zauzetost BTK pokazala je dug poluživot u krvi od približno 87 sati. Procenjeno poluvreme eliminacije zauzetosti BTK u slezini pacova je značajno kraće nego u krvi sa samo približno 5 sati.

Različite stope obnavljanja mogu odražavati činjenicu da su BTK koji eksprimiraju B ćelije i monociti u perifernoj krvi, u stanju mirovanja i metabolički relativno neaktivni u poređenju sa slezinom. Dugotrajnija prisutnost zauzetosti BTK u krvi je već ranije zabeležena (Advani et al 2013, J Clin Onc; 31(1):88-94). Sva ostala analizirana tkiva (pluća i limfni čvorovi) pokazala su sličnu stopu obnavljanja BTK i poluvreme eliminacije zauzetosti kao i slezina.

[0097] Pošto su nivoi ćelija koje eksprimiraju BTK u koži bili preniski da bi se omogućilo merenje zauzetosti, trajanje efekta PD u koži nakon pojedinačne doze procenjeno je pomoću modela reverznog pasivnog Artusa (RPA) upale posredovane FcγRIII receptorima mastocita. U ovom modelu, inhibicija oticanja kože bila je maksimalna kada je jedinjenje (I) primenjeno 2 sata pre izazivanja Artus reakcije. Efekat se postepeno smanjivao i dostigao početnu vrednost kada je Artus reakcija pokrenuta 45 sati ili kasnije nakon doziranja jedinjenja (I). To sugeriše da zauzetost BTK u koži pokazuje sličan vremenski tok kao slezina, pluća i limfni čvorovi.

[0098] U ovim pretkliničkim farmakološkim studijama, zauzetost BTK i odgovarajuća farmakološka očitavanja pokazala su snažnu korelaciju. Dakle, zauzetost BTK je pogodan PD biomarker za upotrebu u kliničkim studijama i stoga je korišćen u kliničkim studijama faze 1.

Primer 2: Kliničko ispitivanje faze 1

[0099] Prva studija na ljudima je realizovana kako bi se procenila bezbednost i podnošljivost farmakokinetika (PK) i farmakodinamika (PD) pojedinačne i višestrukih doza jedinjenja (I), kako u primeni jednom dnevno (qd), tako i dvaput dnevno (bid) kod zdravih volontera i onih

4

sa atopijskom dijatezom, u cilju podrške daljem kliničkom razvoju jedinjenja (I) kod autoimunih bolesti. Ova studija je takođe istraživala efekat unosa hrane.

[0100] Prva studija na ljudima obuhvatala je oko 168 zdravih volontera (HV), od kojih je 64 (u delovima 2 i 4) imalo asimptomatsku atopijsku dijatezu.

● Deo 1 je bila dvostruko slepa (subjekt i istraživač slepi, sponzor nije slep), placebom kontrolisana studija eskalacije pojedinačne rastuće doze (SAD) od 10 kohorti (N=80)

● Deo 2 je bila dvostruko slepa (subjekt i istraživač slepi, sponzor nije slep), placebom kontrolisana studija eskalacije višestruke rastuće doze (MAD) (13 doza tokom 12 dana) sa primenom jednom dnevno u 6 kohorti zdravih volontera sa asimptomatskom atopijskom dijatezom (N=48)

● Deo 3 je bila otvorena ukrštena studija efekta hrane sa jednom dozom kod 12 zdravih volontera

● Deo 4 je bila dvostruko slepa (subjekt i istraživač slepi, sponzor nije slep), placebom kontrolisana studija višestruke doze (25 doza tokom 12 dana) koja je primenjivala doziranje dva puta dnevno u 2 kohorte zdravih volontera sa asimptomatskom atopijskom dijatezom (N=16)

[0101] SAD deo (deo 1) imao je deset nivoa doze, a MAD delovi (delovi 2 i 4) sastojali su se od osam nivoa doze (6 kohorti koje su koristile pojedinačno dnevno doziranje u delu 2 i 2 kohorte koje su koristile doziranje dvaput dnevno u delu 4). Osam subjekata je randomizovano u svaku kohortu da primi ili jedinjenje (I) ili odgovarajući placebo u odnosu 6:2 (aktivni lek:placebo) u delovima SAD i MAD. U okviru dela SAD, doze do približno 4 puta veće od procenjene farmakološki aktivne doze (PAD trebalo je da budu evaluirane pre nego što je započet deo MAD studije, pod uslovom da se do tada ne pojavi bezbednosni signal iz dela SAD. Ukupna dnevna doza jedinjenja (I) koja se koristi u delu 2 (MAD qd režim) i delu 4 (režim višestruke doze bid) nije premašila najviši ispitivani nivo doze SAD. Štaviše, ukupna dnevna doza iz dela 4 nije prešla ukupnu dnevnu dozu iz dela 2.

[0102] U delu 1 (SAD), sentinel doziranje trebalo je da se izvrši za prvu primenu na svakoj doznom nivou na sledeći način. Prva dva subjekta su dozirana prvog dana (jedan sa aktivnim lekom, jedan sa placebom). Nakon perioda posmatranja od 48 sati, dozirano je preostalih 6 subjekata iz kohorte (pet sa aktivnim lekom, jedan sa placebom).

[0103] Standardno bezbednosno praćenje korišćeno je u svim delovima ispitivanja.

Uključena je posebna procena potencijalnih događaja modrica na koži. Svi vitalni znaci, fizički pregled i istorija subjekta, EKG, neželjeni događaji i laboratorijski bezbednosni parametri (hemija krvi, hematologija i analiza urina) do 96 sati nakon poslednje doze, kao i PK podaci iz prethodne grupe doza (ako su dostupni) do 48 sati nakon poslednje doze trebalo je da se pregledaju na slepi način za svaku kohortu pre eskalacije doze. Rezime bezbednosnih izveštaja o prijavljenim neželjenim događajima, laboratorijskim parametrima kliničke bezbednosti, QTc i srčanoj frekvenciji dostavljeni su nakon završetka svakog nivoa doze.

[0104] U delovima 1, 2 i 4, svaki subjekt je učestvovao u 28-dnevnom periodu skrininga (dani -29 do -2), početnom periodu, periodu lečenja i periodu praćenja koji je uključivao evaluaciju na kraju ispitivanja.

[0105] U delu 1, subjekti su primljeni na mesto ispitivanja dana -2 ili -1 radi početne procene bezbednosti i potvrde podobnosti. Subjekti koji su ispunjavali uslove primili su pojedinačnu dozu jedinjenja (I) ili placebo uslovima natašte dana 1. Bili su smešteni od dana -1 do jutra dana 5 (96 sati nakon poslednje primene leka).

[0106] U delovima 2 i 4, subjekti su primljeni dana -2 ili -1 za početne procene bezbednosti i za potvrdu podobnosti. Subjekti koji su ispunjavali uslove primili su prvu dozu jedinjenja (I) pod uslovima natašte dana 1 i nastavili su da uzimaju studijske lekove pod uslovima natašte do i uključujući dan 12. Subjekti su bili smešteni od dana -2 ili -1 do jutra dana 16, što je 96 sati nakon što je primljena poslednja doza jedinjenja (I). U delu 2 i delu 4, ispitivani lek je davan jednom dnevno i dvaput dnevno (detalji se nalaze u rasporedu procena).

[0107] Deo 3 je bila otvorena, randomizovana, dvosmerna ukrštena studija sa pojedinačnom dozom za procenu efekata hrane. U delu 3, svaki subjekt je učestvovao u 28-dnevnom periodu skrininga (dan -29 do -2), 2 početna perioda (dan -1) i 2 perioda lečenja, od kojih se svaki sastojao od primene pojedinačne doze dana 1, nakon čega je usledila procena bezbednosti i PK do dana 5. Period lečenja 2 sastojao se od kontrolne posete i evaluacije kraja ispitivanja dana 22 i 40, respektivno. Dva perioda lečenja su razdvojena periodom ispiranja od najmanje 18 dana (+/- 1 dan).

Primarni ciljevi

[0108]

4

Kriterijumi za uključivanje:

[0109]

1. Zdravi muški i ženski subjekti starosti između 18 i 65 godina (uključujući oba kraja opsega), dobrog zdravstvenog stanja, kako je utvrđeno na osnovu prethodne medicinske istorije, fizičkog pregleda, vitalnih znakova, elektrokardiograma i laboratorijskih analiza tokom skrininga. Zdravi subjekti su učestvovali u delu 2 ili delu 4 sa atopijskom dijatezom prema podobnosti za ove specifične studijske delove. Atopijski zdravi volonteri morali su da imaju pozitivan test uboda kože na poznati alergen na skriningu (atopijska dijateza), ali su bili klinički asimptomatski i nisu zahtevali nikakve sistemske lekove.

2. Od subjekata se zahtevalo da imaju najmanje 50 kg telesne težine, sa indeksom telesne mase (BMI) u rasponu od 18 do 30 kg/m2 (uključujući oba kraja opsega). BMI = telesna težina (kg) / [visina (m)]<2>.

3. Tokom skrininga i prve početne vrednosti, vitalni znaci (telesna temperatura, sistolni i dijastolni krvni pritisak i brzina pulsa) su procenjeni u sedećem položaju nakon što je subjekt odmarao najmanje 3 minuta, a zatim ponovo (po potrebi) nakon 3 minuta u stojećem položaju. Vitalni znaci u sedećem položaju morali su biti u sledećim rasponima (uključujući oba kraja opsega):

o Oralna telesna temperatura između 35,0-37,5 °C

o Sistolni krvni pritisak 90-139 mm Hg

o Dijastolni krvni pritisak 50-89 mm Hg

o Brzina pulsa 50 - 90 bpm

4

Ključni kriterijumi za izuzimanje

[0110]

1. Istorija preosetljivosti na bilo koji od studijskih lekova ili na lekove sličnih hemijskih klasa.

2. Istorija klinički značajnih abnormalnosti na EKG, ili bilo koja od sledećih EKG abnormalnosti tokom skrininga i/ili pre lečenja:

o PR interval > 200 msec

o QRS kompleks > 120 msec

o QTcF > 450 msec (muškarci)

o QTcF > 460 msec (žene)

3. Nivo hemoglobina ispod 12,0 g/dl tokom skrininga ili prve početne vrednosti.

4. Broj trombocita van normalnog opsega (ispod 150 × 10<9>/l ili iznad 450 × 10<9>/l) tokom skrininga ili prve početne vrednosti.

5. Sve klinički značajne abnormalnosti u bilo kom od standardnih testova koagulacije, uključujući protrombinsko vreme (PT), parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT) ili međunarodni normalizovani odnos (INR) tokom skrininga i/ili prve početne vrednosti.

6. Istorija ili prisustvo trombotičkog ili tromboembolijskog događaja ili povećan rizik od trombotičkog ili tromboembolijskog događaja.

4

Primenjeni tretmani

Deo 1 (SAD)

[0111] Subjekti su dodeljeni jednoj od sledećih 10 kohorti. U svakoj kohorti, 8 subjekata je randomizovano ili na jedinjenje (I) ili na odgovarajući placebo u ukupnom odnosu 6:2 Prva podkohorta je randomizovana u odnosu 1:1, tako da je jedan subjekt bio na jedinjenju (I), a drugi na odgovarajućem placebo preparatu. Preostalih 6 subjekata po kohorti, koji su dobijali dozu nakon 48-satnog perioda posmatranja prvobitno dozirana 2 subjekta, randomizovano je u odnosu 5:1.

● Kohorta 1: pojedinačna oralna doza od 0,5 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 2: pojedinačna oralna doza od 1,5 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 3: pojedinačna oralna doza od 5 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 4: pojedinačna oralna doza od 15 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 5: pojedinačna oralna doza od 30 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 6: pojedinačna oralna doza od 60 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 7: pojedinačna oralna doza od 100 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 8: pojedinačna oralna doza od 200 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

4

● Kohorta 9: pojedinačna oralna doza od 400 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 10: pojedinačna oralna doza od 600 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

Deo 2 (MAD, qd režim)

[0112] Subjekti su dodeljeni jednoj od sledećih 6 kohorti. U svakoj kohorti, 8 subjekata je randomizovano ili na jedinjenje (I) ili na odgovarajući placebo u odnosu 6:2.

● Kohorta 1: višestruke oralne doze od 10 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 2: višestruke oralne doze od 25 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 3: višestruke oralne doze od 50 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 4: višestruke oralne doze od 100 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 5: višestruke oralne doze od 400 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

● Kohorta 6: višestruke oralne doze od 600 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata

Deo 3 (efekat hrane)

[0113] Subjekti su randomizovani u jednu od 2 sekvence tretmana u odnosu 1:1.

4

Deo4 (MAD, bid režim)

[0114] Subjekti su dodeljeni jednoj od sledećih kohorti. U svakoj kohorti, 8 subjekata je randomizovano ili na jedinjenje (I) ili na odgovarajući placebo u odnosu 6:2.

● Kohorta 1: višestruke oralne doze od 100 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata u bid režimu

● Kohorta 2: višestruke oralne doze od 200 mg jedinjenja (I) ili odgovarajućeg placebo preparata u bid režimu

Farmakokinetički podaci

Bioanalitičke metode:

[0115] Farmakokinetički uzorci su uzeti iz krvi i procenjivani kod svih subjekata na svim nivoima doziranja. Uzorci od subjekata koji su primali placebo nisu analizirani. Uzorci za procenu PK od subjekata prikupljeni su u vremenskim tačkama definisanim u studiji.

Koncentracije jedinjenja (I) su određene u krvi pomoću validirane LC-MS/MS metode.

Farmakokinetika pojedinačnih rastućih doza od 0,5mg - 600mg:

[0116] Srednja koncentracija u krvi - vremenski tok jedinjenja (I) nakon pojedinačnih rastućih doza prikazani su na slici 1.

4

[0117] Jedinjenje (I) se brzo apsorbovalo sa vremenom da dostigne Cmax od oko 1-1,5 sati u svim dozama. Faza apsorpcije je karakterisana jednim jasnim pikom apsorpcije kod većine subjekata. Dispozicija leka je pokazala bieksponencijalni pad. Većina leka je eliminisana u početnoj fazi distribucije, što ukazuje na to da može doći do značajnog klirensa leka pre postizanja ravnoteže tkiva celog tela. Prividna terminalna faza eliminacije nije postignuta do 12 sati nakon doze i bila je merljiva samo kod subjekata koji su primali doze od 100 mg i više. Merljiva terminalna poluvremena eliminacije su se kretala od 4 sata (100 mg) do 18 sati (600 mg) što je dovelo do srednjeg vremena zadržavanja (MRT) u cirkulaciji od 1 sat do 5 sati (MRT≈ T1/2/In2). Faza distribucije je pokazala dominantni T1/2 nezavisan od doze od ~1 sat. Izračunata geometrijska sredina oralnog klirensa krvi nakon primene pojedinačne doze (CL/F) kretala se u rasponu od 250 do 506 l/h u svim kohortama SAD, sa procenom od oko 383 l/h u svim kohortama.

Farmakokinetika višestrukih oralnih doza

[0118] Srednja koncentracija u krvi - vremenski tok jedinjenja (I) nakon višestrukih rastućih doza od 10mg-400mg prikazani su na slici 2.

[0119] Geometrijski srednji prividni klirens u stabilnom stanju nakon oralnog doziranja (CLss/F, dan 12 MAD, q.d.) kretao se u rasponu od 246 l/h do 414 l/h u svim kohortama. Generalno je primećen niži klirens u stabilnom stanju u poređenju sa danom 1, ali ova razlika je skoro nestala pri dozama od 100 mg i više (tabela 2-1 (dan 1) i tabela 2-2 (dan 12)).

Razlog za ovo ponašanje je verovatno vezivanje kovalentne mete (BTK) koje doprinosi početnom klirensu jedinjenja (I). Ovaj efekat je najizraženiji na dan 1, jer u narednim danima preostala ciljna zauzetost na dnu smanjuje frakcioni doprinos vezivanja cilja klirensu (CLss/F). Naravno, ova razlika se smanjuje sa povećanjem doze kada je ciljna zauzetost pri najnižoj koncentraciji skoro završena. Shodno tome, izloženost lekovima (AUC, Cmax) je bila veća na dan 12 u poređenju sa danom 1, što je ilustrovano (unutar subjekta) odnosom akumulacije leka (Race), koji se kretao između 5 (niska doza) i 1,2 (visoka doza), a generalno je bio viši za AUC nego za Cmax, što potvrđuje da može biti uključen efekat na sistemski klirens.

Tabela 2-1: Rezime PK parametara jedinjenja (I) pri višestrukim rastućim dozama od 10 - 600 mg, q.d. doziranje

1

2 Tabela 2-2:

4

[0120] Generalno, koncentracije jedinjenja u krvi 24 sata nakon poslednje doze su obično bile ispod 1 ng/ml, osim kod nekih subjekata na dozi od 100 mg i višim, što ukazuje na skoro potpunu eliminaciju jedinjenja (I) nakon dve uzastopne doze. Ovo takođe sugeriše da se stabilno stanje postiže nakon nekoliko doza.

[0121] Zbog većeg obnavljanja BTK u tkivima, istražena je i doza b.i.d. Srednji vremenski profili koncentracije u krvi nakon višestrukih rastućih doza od 100 mg i 200 mg primenjenih dvaput dnevno prikazani su na slici 3. U skladu sa rezultatima iz drugih kohorti, uočena je brza apsorpcija sa Tmax od oko 1 sat za doze nakon režima b.i.d. Posmatrani faktor akumulacije (Race) iznosio je 1,5 (100 mg) i 2,0 (200 mg) za AUC i oko 1,65 za Cmax (obe doze). Dozno proporcionalno povećanje AUCtau primećeno je na dan 12, dok je za Cmax utvrđeno samo blago povećanje (1,33 puta). Zaključak je da b.i.d. doziranje jedinjenja (I) pruža opciju da se odgovori na bržu resintezu cilja u tkivima tokom intervala doziranja bez kompromitovanja ukupnog PK profila i potrebe za visokom dozom q.d. tretmana.

Efekat hrane: Rezultat Deo 3:

[0122] PK podaci iz kohorte sa efektom hrane sažeti su u tabeli 2-3 ispod i ukazali su na nižu brzinu apsorpcije, što sugeriše 1,25 puta niži Cmax i potpuniju ukupnu apsorpciju, što je indikativno 1,4 puta većim AUC0-24. Najvažnije je da je srednja vrednost Tmax pomerena sa 1 sata (natašte) na > 3 sata (posle obroka). (Sl.4)

Tabela 2-3 Rezime PK parametara: Efekat hrane na jedinjenje (I) nakon pojedinačne doze od 60 mg

Farmakodinamika

[0123] Farmakodinamika (PD) je okarakterisana procenom ciljne zauzetosti i inhibicijom distalnog puta. Merenja zauzetosti BTK u ljudskoj punoj krvi (izvedena kao odnos slobodnog i ukupnog BTK), služila su kao direktan marker terapijskog ciljnog angažovanja.

[0124] Odnos između zauzetosti BTK, doze, sistemske izloženosti jedinjenju i efikasnosti na kompleksnom in vivo putu i očitavanja bolesti utvrđen je u pretkliničkim modelima za jedinjenje formule (I). (npr. primer 1)

[0125] Jedinjenje formule (I) je ireverzibilni inhibitor BTK, a određen je obim i trajanje zauzetosti BTK. PD efekat jedinjenja (I) procenjen je merenjem slobodnog BTK (nevezanog) i ukupnog BTK u punoj krvi pomoću enzimski povezanog imunosorbentnog testa (ELISA) na Meso Scale Diagnostics (MSD) platformi u dva odvojena testa.

[0126] Odnos između doze i farmakodinamike okarakterisan je merenjima zauzetosti BTK u ljudskoj krvi (izvedeno kao odnos slobodnog i ukupnog BTK), što je direktan marker terapijskog ciljnog angažovanja. Zauzetost BTK je određena za pojedinačne rastuće doze u rasponu od 0,5 do 400 mg, za q.d. višestruke rastuće doze u rasponu od 10 mg do 400 mg, i za b.i.d. višestruke rastuće doze od 100 mg i 200 mg.

[0127] Jedinjenje formule (I) pokazalo je jasno povećanje zavisno od doze u obimu i trajanju zauzetosti BTK u perifernoj krvi. Maksimalna ciljna zauzetost uočena je obično već 0,5 sata nakon doziranja, što ukazuje na brz početak bez relevantne histereze u efekta leka u odnosu na maksimalnu izloženost leku. Kao što je zaključeno iz njegove sposobnosti da kovalentno veže BTK, ciljna zauzetost se održala daleko izvan njegove eliminacije iz sistemske cirkulacije, što ukazuje na neravnotežni odnos PK-PD. Shodno tome, zaključuje se da je trajanje zauzetosti BTK regulisano brzinom de novo sinteze BTK.

[0128] Za razliku od kohorti sa nižim dozama (0,5-1,5 mg), pojedinačne doze od 15 mg jedinjenja (I) i više utvrdile su maksimalnu ciljnu zauzetost koja se približava 100% kod skoro svih subjekata, koja je ostala iznad 80% nakon 24 sata. Dok se odgovor značajno razlikovao među subjektima pri dozi od 15 mg, doze od 30 mg i više prenosile su održanu (> 24h) i skoro potpunu (>90%) zauzetost kod svih subjekata, sa jasno smanjenom varijabilnošću između subjekata. Vreme za osvežavanje zalihe proteina BTK na nivoe pre doze bilo je oko 10 dana, što odgovara medijani T1/2 od oko 48 sati (slika 5).

[0129] Nakon višestrukih doza jedinjenja (I), već 10 mg jedinjenja (I) q.d postiglo je >96% zauzetosti BTK u krvi pre doziranja na dan 12.

[0130] Pored toga, ex vivo inhibicija aktivacije bazofila (praćena površinskom ekspresijom CD63 i CD203c) korišćena je kao distalni mehanistički biomarker za testiranje nizvodnih PD efekata jedinjenja (I). Da bi se utvrdio PD efekat jedinjenja (I) na aktivaciju bazofila, puna krv je stimulisana ex vivo sa anti-IgE. Degranulacija je procenjena procentom bazofila CD63+ iCD203+ pomoću protočne citometrije.

[0131] Nakon pojedinačnih rastućih doza jedinjenja (I), podaci ukazuju na inhibiciju aktivacije bazofila posredovane receptorom FcεR1 u zavisnosti od doze. Ex vivo aktivacija bazofila u krvi, merena markerom CD63, bila je skoro potpuno inhibirana (>89%) pri dozama od 60 mg i dostigla je blizu 100% inhibicije pri višim dozama 24 sata nakon primene.

Nasuprot tome, maksimalna inhibicija CD203c 24 sata nakon pojedinačne doze jedinjenja (I) (oko 50% inhibicije) postignuta je tek sa dozom od 200 mg jedinjenja (I).

[0132] Na dan 12, 8 sati nakon q.d. ili b.i.d. primene MAD jedinjenja formule (I), već najniža testirana doza jedinjenja (I) (10 mg q.d.) dovela je do inhibicije >90% u regulaciji CD63, dok je minimalni nivo inhibicije CD63 bio veći od 90% pri dozama jedinjenja (I) ≥50 mg q.d. (slika 6). Maksimalna inhibicija aktivacije CD203c na dan 12 bila je konzistentno viša nego nakon pojedinačne doze jedinjenja (I) i postignuta je samo b.i.d. primenom od 100 mg i 200 mg jedinjenja (I).

[0133] Sposobnost jedinjenja (I) da inhibira definisani odgovor na alergen procenjena je putem testa uboda kože (SPT) kod zdravih atopijskih subjekata u MAD delu prve studije na ljudima. SPT je izveden pre primene doze (u fazi skrininga, na početku i pre doze na dan 1) i u različitim vremenskim tačkama nakon prve doze (dan 1) i nakon 11 dana primene jednom dnevno (dan 12).

[0134] Slično inhibiciji ex vivo aktivacije bazofila, efekat zavisan od doze na prečnik papule bio je uočljiv u višestrukim rastućim dozama, što je prikazano smanjenjem prosečne veličine papule nakon doze u poređenju sa početnom vrednošću (slika 7). Efekat je počeo da se stabilizuje na oko 100 mg jedinjenja (I) q.d.

Razlog za izbor doze/zaključak

[0135] Zdravi volonteri su u kliničkim studijama faze 1 bili izloženi jedinjenju (I) u dozama od 0,5 mg do 600 mg, bilo kao pojedinačna doza ili primenjivana do dan 18 jednom ili dvaput dnevno. Jedinjenje (I) se dobro podnosilo, bez ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa unosom jedinjenja (I). U kliničkoj studiji, uočeni neželjeni događaji nisu izgledali kao da zavise od doze, većina je bila pojedinačni slučaj i opšte blagog karaktera. Stoga, kliničke bezbednosne informacije podržavaju izbor doza za ovu studiju faze 2b.

[0136] Nivoi doza u ovom pronalasku proizašli su iz sledećih analiza: BTK zasićenost, inhibicija aktivacije bazofila (praćena povećanjem CD63 i CD203c) kod zdravih volontera i uticaj na test uboda kože (SPT) kod asimptomatskih atopijskih zdravih volontera, što predstavlja meru inhibicije mastocita i bazofila u koži.

[0137] U gore opisanoj kliničkoj studiji, primena 10 mg jedinjenja (I) jednom dnevno dovela je do gotovo potpune BTK zasićenosti u krvi, smanjenja regulacije CD63 za > 90% (8 sati nakon primene JEDINJENJA (I) u stabilnom stanju) i minimalne inhibicije veličine papule u SPT testu. Dakle, doza od 10 mg jedinjenja (I) dnevno predstavlja početak biološke aktivnosti. Pri dozi od 100 mg jedinjenja (I), prosečno smanjenje veličine papule u SPT testu počelo je da se stabilizuje. Stoga, 100 mg predstavlja maksimalan efekat JEDINJENJA (I). Srednja doza od 35 mg jedinjenja (I) dnevno dobro opisuje krivu zavisnosti efekta od doze za jedinjenje (I) primenjeno q.d.

[0138] Jedinjenje formule (I) inhibira BTK vezivanjem kovalentnim putem. Iako BTK zauzetost u krvi traje više od 24 sata, brzo obnavljanje BTK u tkivima (na primer, oko 5 sati u slezini kod glodara) može zahtevati primenu b.i.d. za postizanje maksimalne efikasnosti. Doze od 10 mg, 25 mg i 100 mg jedinjenja (I) primenjene b.i.d. precizno opisuju krive zavisnosti efekta od doze kada se jedinjenje primenjuje dvaput dnevno.

Bezbednost kod ljudi

[0139] Za analizu neželjenih efekata, subjekti koji su primali placebo iz svih SAD i MAD kohorti (po 2 po kohorti) grupisani su u jednu placebo grupu (n=20 za SAD i n=16 za MAD), kako bi se uporedili sa svakom pojedinačnom dozom jedinjenja (I) (n=6 po dozi) i ukupnom grupom jedinjenja (I) (n=60 za SAD i n=48 za MAD). Nije bilo očiglednih većih razlika u

1

demografskim podacima između placebo i aktivnih grupa, kako u SAD tako i u MAD populacijama. Procena bezbednosti u FIH studiji kod zdravih volontera nije pokazala značajne bezbednosne zabrinutosti pri doziranju do 600 mg.

Primer 3: Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod subjekata sa umerenim do teškim SjS

[0140] Studija faze 2 sprovedena je sa jedinjenjem formule (I) radi utvrđivanja bezbednosti i efikasnosti i karakterizacije zavisnosti odgovora od doze jedinjenja formule (I) kod subjekata sa umerenim do teškim SjS, kako bi se omogućio dalji razvoj jedinjenja za lečenje ove bolesti.

Sažetak protokola

[0141]

2

4

Ciljevi i krajnje tačke

[0142]

Tabela 2-4 Ciljevi i povezane krajnje tačke

Nacrt studije

[0143] Ovo je adaptivna randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana, multicentrična, integrisana studija raspona doza faze 2 za procenu bezbednosti i efikasnosti višestrukih doza jedinjenja (I) kod pacijenata sa umerenim do teškim Sjogrenovim sindromom (SjS). U ovoj studiji, umereni do teški SjS se definiše kao Sjogrenov sindrom prema ACR/EULAR kriterijumima i ESSDAI od najmanje 5 (u 8 od 12 domena) i ESSPRI od najmanje 5. U slučaju da subjekti primaju određenu istovremenu terapiju za svoju osnovnu bolest i još uvek ispunjavaju kriterijume za učešće, oni će ostati na toj terapiji pod uslovom da ostane stabilna do kraja studije.

[0144] Studija se sastoji iz dva dela. U delu 1 studije, najviša zaključena biološki aktivna pojedinačna doza (100 mg jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) se testira u dva različita režima doziranja: kao doza jednom dnevno (qd) ili doza dvaput dnevno (bid) i u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Ukupno oko 72 subjekta je podjednako randomizovano u ove 3 tretmanske grupe za očekivanu veličinu uzorka od 24 subjekta po grupi. U delu 2, izabrani režim doziranja (qd ili bid) se proširuje na niže doze kako bi se procenila bezbednost i odgovor na dozu ovog režima doziranja između zaključenih najnižih (10 mg jedinjenja formule (I)) i najviših (100 mg jedinjenja formule (I)) doza. To dovodi do 4 grupe lečenja; placebo plus jedinjenje formule (I) na tri nivoa doze (100 mg BID/qd, 25 mg BID ili 35 mg QD i 10 mg BID/qd). Očekuje se da će ukupno približno 180 subjekata biti podjednako randomizovano u te 4 tretmanske grupe, što će rezultirati veličinom uzorka od 45 subjekata po grupi.

[0145] Svaki pojedinačni subjekt prvo prolazi kroz period skrininga do 6 nedelja, trajanje tretmana od 24 nedelje i period praćenja od 30 dana nakon poslednje primene studijske terapije, pre posete na kraju studije. Ukupno trajanje za svakog subjekta u studiji, uključujući skrining, je do 35 nedelja.

[0146] Tokom celog trajanja perioda lečenja (24 nedelje), subjekti primaju dvostruke dnevne doze jedinjenja formule (I) ili placebo, bez obzira na odabrani režim doziranja, kako bi se očuvala slepa procedura tokom celog studijskog procesa.

[0147] Bezbednosne procene uključuju sistematske preglede, EKG, vitalne znakove, standardne kliničke laboratorijske procene (hematologija, biohemija i analiza urina), kao i praćenje neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja.

Skrining

[0148] Nakon potpisivanja informisanog pristanka, subjekti se procenjuju za pogodnost procenom njihovih ESSDAI i ESSPRI skorova, i vrše se dodatne bezbednosne i ostale procene prema potrebi. Iz logističkih razloga, procene se vrše različitim danima, tokom perioda skrininga od 6 nedelja, ako to istraživač smatra odgovarajućim. Subjekti koji ne prođu inicijalni skrining mogu biti ponovo skriningovani za još jednu priliku. Subjektima se takođe daju smernice o tome kako da koriste nosivi uređaj (ako su odlučili da ga koriste), koje su im obezbeđene, ukoliko se potvrdi da ispunjavaju uslove za učešće u studiji.

1

Početna vrednost

[0149] Pogodni subjekti se vraćaju na posetu pre početka studije na dan 1. Subjekti mogu da prenoće na mestu istraživanja iz logističkih razloga, iako se to ne smatra hospitalizacijom. Pogodnost se potvrđuje pre randomizacije, a potrebne procene pre početka studije moraju biti završene pre doziranja na dan 1. Ako to preferira istraživački tim radi planiranja, neke procene pre početka studije mogu se izvršiti uveče pre dana 1.

Studijski tretman

[0150] Lek koji se ispituje se obezbeđuje u odgovarajuće zamagljenim označenim bočicama. Bočice sadrže kapsule sa aktivnom supstancom od 10 mg ili 25 mg ili 50 mg (jedinjenje formule (I)) ili odgovarajućim placebom. Svaka doza (2 kapsule) se guta vodom i treba je uzimati na prazan želudac. Između jutarnjih i večernjih doza treba održavati interval doziranja od približno 12 sati (između 10 i 14 sati). Detalji o zahtevima za skladištenje i upravljanje studijskom terapijom i uputstva koja treba slediti za numerisanje subjekta, izdavanje i uzimanje studijske terapije navedeni su u Priručnik za izvođenje studije (SOM).

Tretmanska/studijska grupa

[0151] U delu 1, subjekti su na dan 1 raspoređeni u jednu od sledeće 3 tretmanske grupe u odnosu 1:1:1

● Jedinjenje formule (I), 100 mg bid

● Jedinjenje formule (I), 100 mg qd

● Placebo

[0152] Raspored doziranja i opseg doziranja za deo 2 zasnivaju se na podacima iz internih analiza. U delu 2, subjekti su na dan 1 raspoređeni u jednu od sledeće 4 tretmanske grupe u odnosu 1:1:1:1

● Jedinjenje formule (I), 100 mg bid ili qd

2

● Jedinjenje formule (I), 35 mg qd ili 25 mg bid

● Jedinjenje formule (I), 10 mg bid ili qd

● Placebo

[0153] Subjekti uzimaju 2 kapsule po dozi. Postoji jutarnja i večernja doza (po 2 kapsule) za sve subjekte u oba dela.

[0154] Subjekti primaju jutarnju dozu jedinjenja formule (I) ili placebo na mestu ispitivanja na dan 1, 29 (nedelja 4), 57 (nedelja 8), 85 (nedelja 12), 113 (nedelja 16), 141 (nedelja 20) i 169 (nedelja 24). Ostale jutarnje doze i sve večernje doze uzimaju subjekti koji učestvuju u studiji uglavnom od kuće. Svi subjekti dobijaju odgovarajuće zalihe jedinjenja formule (I) ili placebo kapsula svake 4 nedelje tokom zakazanih poseta mesta ispitivanja.

[0155] Subjekti su randomizovani u odgovarajuće tretmanske grupe prema delu studije. Osim u Japanu, randomizacija je stratifikovana prema početnom ESSDAI (< ili ≥10 na osnovu ponderisanih skorova).

[0156] Odvojeni blokovi brojeva randomizacije se generišu za subjekte u Japanu i drugim zemljama koje učestvuju kako bi se osiguralo da su japanski subjekti ravnomerno raspoređeni u svim terapijskim grupama u studiji. Subjekti primaju jutarnju dozu jedinjenja formule (I) ili placebo na mestu ispitivanja na dan 1 (nedelja 1), 29 (nedelja 4), 57 (nedelja 8), 85 (nedelja 12), 113 (nedelja 16), 141 (nedelja 20) i 169 (nedelja 24). Subjektima se zatim daje studijski lek i mogu se vratiti kući kako bi nastavili svoj dnevni režim doziranja (samostalna primena). U posetama 4. i 24. nedelje, subjekti se takođe podvrgavaju bezbednosnoj proceni nakon doziranja i proceni PK.

[0157] Subjekti se vraćaju na mesto ispitivanja u intervalima od približno 4 nedelje, sa dodatnom posetom na kraju nedelje 2 (dan 15). Tokom studijskih poseta, subjekti se podvrgavaju ESSDAI i ESSPRI procenama, kao i drugim skalama/upitnicima, bezbednosnim i raznim PK, PD i prikupljanjima uzoraka biomarkera kao što je naznačeno u Rasporedu procene.

[0158] Svake nedelje se od subjekata traži da popune dnevnike kako bi zabeležili svoje simptome SjS i primenu tretmana.

[0159] Primarna krajnja tačka studije se procenjuje nakon završetka 24-nedeljnog tretmana (dan 169; poseta na kraju nedelje 24) na kraju dela 2. Privremene analize procenjuju efikasnost i bezbednost nakon 12 nedelja tretmana kao zamena rezultata 24-nedeljnog tretmana u delu 1.

Obrazloženje za dozu/režim i trajanje lečenja

Doza/režim za deo 1

[0160] Najveća doza planirana za ovu studiju (100 mg bid ili qd) pokazala je maksimalni efekat za jedinjenje formule (I) na osnovu predviđene zauzetosti BTK u krvi (blokada B-ćelija) i tkivima i inhibicije CD63 nadregulacije kod bazofila (IB) (rezultati u primeru 2). Stoga se zaključuje da ova doza pruža maksimalni klinički efekat u tkivu, uključujući limfno tkivo za SjS. U fazi 1, doze do 600 mg, kako kao pojedinačne, tako i kao višekratne doze, kao i 200 mg kao doza koja se uzima dva puta dnevno, testirane su kod ljudskih volontera i pokazale su se kao bezbedne.

[0161] U delu 1, doza koja se smatra da pruža maksimalan efekat (100 mg) testira se u režimu qd i bid i upoređuje se sa placebom. Zbog kovalentne prirode vezivanja jedinjenja formule (I) za intraćelijski BTK, trajanje efekta lečenja zavisi od brzine obnavljanja BTK molekula. Simulacioni modeli su pokazali da qd-režim sa 100 mg jedinjenja formule (I) u stabilnom stanju obezbeđuje prosečnu zauzetost BTK od 83% 24 sata nakon doziranja (i neposredno pre sledeće doze), dok bid-režim sa istom pojedinačnom dozom od 100 mg ima prosečnu zauzetost BTK od 96% u 24 sata.

[0162] Pored toga, inhibicija BTK od 70% u -90% svake doze u stabilnom stanju smatra se pogodnom za optimalnu kliničku efikasnost. Stoga režim doziranja od 100 mg jedinjenja (I), kako u qd tako i u bid režimu, koji su testirani u delu 1 ove studije, obezbeđuje efikasnost.

4

Doza/režim za deo 2

[0163] Deo 2 će proceniti ceo opseg doze izabranog režima doziranja sa dozama između 10 mg i 100 mg. U prvoj studiji na ljudima sa primenom jedinjenja formule (I), doza od 10 mg jedinjenja formule (I) q.d. rezultirala je skoro potpunom zauzetošću BTK u krvi i smanjenjem povećanja CD63 za više od 80%, ali samo minimalnom inhibicijom veličine papule u testu uboda kože (SPT). Stoga se zaključuje da će 10 mg jedinjenja formule (I) q.d. odgovarati početku biološke aktivnosti za farmakodinamičku aktivnost u tkivima. Kao srednja doza, dnevna doza od 35 mg jedinjenja formule (I) qd, ili 25 mg bid, smatra se odgovarajućom za precizan opis pune krive doza-odgovor jedinjenja formule (I), qd ili bid, respektivno.

Nastavak dvostruko slepog perioda lečenja do 24 nedelje pružiće kontinuirane podatke o bezbednosti i efikasnosti za jedinjenje formule (I).

Razlog za izbor kontrolnog leka (placebo)

[0164] Uporedni tretman je placebo kako bi se obezbedili objektivni dokazi o potencijalnim neželjenim efektima i drugi podaci o bezbednosti, kao i podaci o kliničkoj efikasnosti i PD podaci dobijeni od subjekata tretiranih jedinjenjem formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, tokom 24-nedeljnog ispitivanja. Pošto ne postoji odobrena sistemska terapija za SjS, upotreba placeba je opravdana. Trenutni standard nege za pacijente sa SjS ograničen je na simptomatsku negu znakova i simptoma sluzokože (suvoća), a steroidi i konvencionalni DMARD su često neefikasni. Nijedna farmakološka intervencija nije efikasna protiv teškog, onesposobljavajućeg zamora povezanog sa SjS.

Claims (16)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju Sjogrenovog sindroma (SjS) kod subjekta kome je potrebno takvo lečenje, pri čemu je dnevna doza jedinjenja formule (I) 10 mg - 200 mg.
2. 2. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dnevna doza od 10 mg do 100 mg.
3. 3. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dnevna doza 100 mg.
4. 4. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dnevna doza 50 mg.
5. 5. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dnevna doza 35 mg.
6. 6. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dnevna doza 25 mg.
7. 7. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je dnevna doza 20 mg.
8. 8. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje formule (I) primenjuje jednom dnevno u dozi od 10 mg, 35 mg, 50 mg ili 100 mg.
9. 9. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu se jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, primenjuje dvaput dnevno u dozi od 10 mg, 25 mg, 50 mg ili 100 mg.
10. 10. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu subjekt ima umereni do teški SjS.
11. 11. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-10, pri čemu je subjekt izabran u skladu sa najmanje jednim od sledećih kriterijuma: a) pre tretmana jedinjenjem formule (I), subjekt ima ESSPRI skor ≥5; b) pre tretmana jedinjenjem formule (I), subjekt ima ESSDAI zasnovan na ponderisanom skoru ≥5 iz 8 definisanih domena, odabranih iz biološkog, hematološkog, zglobnog, kožnog, žlezdanog, limfadenopatijskog, bubrežnog i konstitucionalnog domena.
12. 12. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih prethodnih zahteva, pri čemu je subjekt odrasla osoba.
13. 13. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih prethodnih zahteva, pri čemu navedeni subjekt postiže do nedelje 12 ili do nedelje 24 tretmana najmanje jedno od sledećeg: a) smanjenje ESSPRI skora; i/ili b) smanjenje ESSDAI skora.
14. 14. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih prethodnih zahteva, pri čemu navedeni subjekt postiže održiv odgovor meren ESSPRI ili EDSSDAI u nedelji 5 nakon završetka tretmana.
15. 15. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih prethodnih zahteva, pri čemu se jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so sadrži u farmaceutskoj formulaciji i pri čemu navedena farmaceutska formulacija dalje sadrži farmaceutski prihvatljive nosače.
16. 16. Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1-15, pri čemu jedinjenje formule (I); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ima Tmaxod 0,5-3 sata.