[go: up one dir, main page]

RS66963B1 - 1,2-naftohinonski derivat i postupak za njegovu pripremu - Google Patents

1,2-naftohinonski derivat i postupak za njegovu pripremu

Info

Publication number
RS66963B1
RS66963B1 RS20250616A RSP20250616A RS66963B1 RS 66963 B1 RS66963 B1 RS 66963B1 RS 20250616 A RS20250616 A RS 20250616A RS P20250616 A RSP20250616 A RS P20250616A RS 66963 B1 RS66963 B1 RS 66963B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
substituted
unsubstituted
mmol
added
Prior art date
Application number
RS20250616A
Other languages
English (en)
Inventor
Whee Seong Lee
Mi Jung Lee
Bo Jung Kim
Tae Cheul Roh
Seung Hoon Lee
Kyu Dae Lee
You-Hui Lee
Tae Hwan Kwak
Original Assignee
Yungjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yungjin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yungjin Pharmaceutical Co Ltd
Publication of RS66963B1 publication Critical patent/RS66963B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Opis
<[Tehnička oblast]>
<Predmetni pronalazak se odnosi na derivat na bazi 1,2-naftohinona, postupak za njegovu pripremu>i sastav koji ima dejstvo lečenja i prevencije metaboličkih sindroma, uključujući i njih.
[Stanje tehnike]
<Metabolički sindromi predstavljaju faktore rizika kao što su hipertrigliceridemija, hipertenzija,>abnormalni metabolizam glukoze, abnormalna koagulacija krvi i gojaznost i mogu izazvati bolestikao što su srčani udar, ishemijske bolesti srca, dijabetes tipa 2, hiperholesterolemija, karcinomi,<žučni kamenci, artritis, artralgija, respiratorne bolesti, apneja u snu, benigna hiperplazija prostate, menstrualne nepravilnosti i slično. Stoga, metabolički sindromi predstavljaju veliku pretnju za savremene ljude. Prema standardu Nacionalnog programa za obrazovanje o holesterolu (NCEP) objavljenom u Americi 2001. godine, pacijent se smatra da ima metabolički sindrom kada ima najmanje jedan od sledećih simptoma: ① obim struka od 40 inča (102 cm) ili više kod muškaraca,>obim struka od 35 inča (88 cm) ili više kod žena, ② trigliceride od 150 mg/dL ili više, ③ HDL holesterol od 40 mg/dL ili manje kod muškaraca i 50 mg/dL ili manje kod žena, ④ krvni pritisak od 130/85 mmHg ili više, ⑤ glukozu natašte od 110 mg/dL. Kod Azijata, kada muškarci imaju obim struka od 90 cm ili više, a žene 80 cm ili više, smatra se da imaju abdominalnu gojaznost. Kada su takvi standardi primenjeni na Korejce, nedavno je objavljeno da približno 25% Korejaca imametaboličke sindrome.
<Hronični i dugotrajni unos visokih kalorija smatra se glavnim faktorom rizika za takve metaboličke>sindrome. Metabolička efikasnost je smanjena zbog prekomernog unosa energije, nedostatkavežbanja, produženja životnog veka, starenja i slično, što uzrokuje gojaznost, dijabetes i<metaboličke sindrome usled prekomernog unosa kalorija.>
<Kao metode lečenja, sprovode se dijetetske terapije, terapije vežbanjem, terapije kontrole>ponašanja, lečenje lekovima i slično. Međutim, pošto tačni uzroci metaboličkih sindroma nisu poznati, efekti lečenja su trenutno neznatni, a simptomi se samo ublažavaju ili se progresija bolesti odlaže. Identifikovani su različiti terapijski ciljevi, ali odličan cilj lečenja još uvek nije objavljen.
<U međuvremenu, pošto se NADH i NADPH koriste u procesu biosinteze masti kada su odnosi NAD+/NADH i NADP+/NADPH smanjeni i, stoga, NADH i NADPH ostaju in vivo ili in vitro, a NADH i>NADPH se koriste kao glavni supstrati koji uzrokuju reaktivne vrste kiseonika (ROS) kada su prisutne u višku, ROS izaziva bolesti poput inflamatornih bolesti. Iz ovih razloga, ako se in vivo ili invitro okruženje može promeniti tako da se stanje u kojem su odnosi NAD<+>/NADH i NADP<+>/NADPH<povećani stabilno održava, može se aktivirati oksidacija masti usled NAD+ i NADP+ i razni metabolizmi potrošnje energije. Kao rezultat toga, ako se može aktivirati mehanizam delovanja za kontinuirano održavanje niske koncentracije NAD(P)H, razne bolesti, uključujući gojaznost, mogu se lečiti izazivanjem potrošnje prekomernih kalorija.>
<Da bi se povećala koncentracija i odnos NAD(P)+, koji je prenosilac signala poznat po tome što obavlja razne funkcije kao što je gore opisano, razmatraju se sledeći metodi: prvo, metod kontrole procesa sinteze spasavanja kao procesa biosinteze NAD(P)+; drugo, metod povećanja koncentracije NAD(P)+ in vivo aktiviranjem gena ili proteina enzima korišćenjem NAD(P)H kao supstrata ili koenzima; treće, metod povećanja koncentracije NAD(P)+ dodavanjem NAD(P)+ ili njegovog>analoga, derivata, prekursora ili proleka spolja; i slično.
NAD(P)H:hinon oksidoreduktaza (EC1.6.99.2) se naziva DT-dijaforaza, hinon reduktaza, menadion reduktaza, vitamin K reduktaza, azo-bojila reduktaza ili slično. Takav NQO postoji u dve izoforme, naime, NQO1 i NQO2 (ROM. J. INTERN. MED.2000-2001, vol.38-39, 33-50). NQO je favoprotein i olakšava uklanjanje hinona ili derivata hinona kroz reakciju detoksikacije. NQO koristi NADH i NADPH kao donore elektrona. Aktivacija NQO sprečava stvaranje visoko reaktivnih metabolita hinona, uklanja benzo(d)piren ili hinon i smanjuje toksičnost hroma. Iako se aktivacija NQO javlja u svim tkivima, njena aktivacija zavisi od tipa tkiva. Generalno, potvrđeno je da je ekspresija NQO
<povećana u ćelijama raka i tkivima kao što su jetra, želudac, bubrezi i slično. Ekspresiju NQO gena indukuju ksenobiotici, antioksidanti, oksidanti, teški metali, ultraljubičasto svetlo, zračenje i slično.>NQO je deo mnogih ćelijskih odbrambenih mehanizama izazvanih oksidativnim stresom.
Kombinovana ekspresija gena povezanih sa odbrambenim mehanizmima, uključujući NQO, štitićelije od oksidativnog stresa, slobodnih radikala i neoplazije. NQO ima veoma široku specifičnostsupstrata i kao njegovi supstrati mogu se koristiti hinon, hinon-imini i nitro i azo jedinjenja.
<Među njima, NQO1 se uglavnom ekspresuje u epitelnim i endotelnim ćelijama. To znači da NQO1 može funkcionisati kao odbrambeni mehanizam protiv jedinjenja apsorbovanih kroz vazduh, grlo ili>krvne sudove. Nedavno je objavljeno da se ekspresija NQO1 gena značajno povećala u masnom tkivu ljudi sa metaboličkim sindromom i da je ekspresija NQO1 u većim masnim ćelijama bila
<statistički značajno visoka. Kada je gubitak težine indukovan dijetetskim tretmanima, ekspresija NQO1 se proporcionalno smanjivala sa gubitkom težine. Potvrđeno je da je količina NQO1 mRNA proporcionalna GOT i GPT poznatim kao indikatori sindroma masne jetre. Stoga se smatra da NQO1 može igrati ulogu u metaboličkim sindromima povezanim sa gojaznošću, kada se uzme u obzir da je>ekspresija NQO1 u masnom tkivu povezana sa adipozitetom, tolerancijom na glukozu i indeksom funkcije jetre (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92 (6):2346.2352).
Crippa G. B. et al, "The transformation of o-aminoazo derivatives into quinoxalines", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, SOCIETA CHIMICA ITALIANA, vol.60, 1930, strane 301-308, otkriva (pbenzoilaminofenil)-H-naft[1,2-d]imidazol-4,5-dion.
Crippa G. B. et al, "Oxidation of naphthoquinoxalines", GAZZETTA CHIMICA ITALIANA, SOCIETA
<PCT patentna prijava objavljena pod brojem 2008/066300 otkriva jedinjenja na bazi naftohinona koja su efikasna u lečenju i prevenciji sindroma bolesti kao što su gojaznost, dijabetes, metabolički>sindromi, degenerativne bolesti i bolesti povezane sa mitohondrijalnom disfunkcijom. PCTpatentna prijava objavljena pod brojem 2007/094632 otkriva dodatne triciklične derivate korisne u lečenju metaboličkih poremećaja.
[Otkriće]
<[Tehnički problem]>
<Zato je ovaj pronalazak stvoren da reši gore navedene i druge tehničke probleme koji tek treba da budu rešeni.>
<Konkretno, cilj ovog pronalaska je da obezbedi derivat na bazi 1,2-naftohinona koji ima novu>strukturu.
U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska, obezbeđeno je takvo novo jedinjenje.
U skladu sa drugim aspektom ovog pronalaska, obezbeđena je kompozicija za lečenje i prevencijumetaboličkih sindroma, pri čemu kompozicija sadrži takvo novo jedinjenje u terapeutski efikasnoj<količini, kao aktivni sastojak.>
U skladu sa još jednim aspektom ovog pronalaska, obezbeđen je postupak za lečenje i prevenciju metaboličkih sindroma korišćenjem takvog novog jedinjenja kao aktivnog sastojka.
<[Tehničko rešenje]>
<Pronalazak je definisan priloženim zahtevima. Opis koji sledi podleže ovom ograničenju. Svi aspekti>i izvođenja koja su označena da pripadaju pronalasku, ali nisu obuhvaćena zahtevima, su samo aspekti ovog otkrića i ne čine deo pronalaska.
U skladu sa jednim aspektom ovog pronalaska, gore navedeni i drugi ciljevi mogu se postićiobezbeđivanjem jedinjenja predstavljenog Formulom (1) ispod, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, proleka, tautomera, enantiomera ili farmaceutski prihvatljivogdijastereomera:
<Pri čemu su R1 i R2 svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C20 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril,>supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10 heteroaril,<-NO2, -NR’1R’2, -NR’1 (CO (O)R’2), -NR’1 (C (O)NR’1R’2), -CO (O)R’1, -C (O)NR’1R’2, -CN, -SO (O)R’1, -SO (O)NR’1R’2, -NR’1 (SO (O)R’2), -CSNR’1R’2, ili R1 i R2 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 arila putem spajanja ili prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10 heteroarila,>
<gde su R’1 i R’2 svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C8 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR''1R''2)m’-C4-C10 aril ili supstituisani ili nesupstituisani NR''1R"2;>
gde R''1 i R''2 mogu svaki nezavisno biti vodonik ili C1-C3 alkil, ili R''1 i R''2 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 arila putem spajanja;
R3, R4, R5 i R6 su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C20 alken, supstituisani ili nesupstituisani C1-C20 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterocikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan C4-C10 aril, supstituisan ili nesupstituisan C4-C10 ariloksi, supstituisan ili nesupstituisan C1-C10 heteroaril, supstituisan ili nesupstituisan<-(CR’5R’6)m-C4-C10 aril, supstituisan ili nesupstituisan -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisan ili>nesupstituisan -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisan ili nesupstituisan -(CR’5R’6)m-C4-C10heterocikloalkil, supstituisan ili nesupstituisan -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, supstituisan ili nesupstituisan<-(CR’5R’6)m-OR’3, -CO (O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3 (C (O)R’4), -SO (O)R’3, -SO (O)NR’3R’4, -NR’3 (SO (O)R’4), -CSNR’3R’4, -CH2A kada je jedinjenje Formule (1) „A“, ili -A kada je jedinjenje Formule (1) „A“;>
gde su R’3 i R’4 nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, -CO<(O)R’’3, ili R’3 i R’4 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heteroarila putem spajanja;>
<R’5 i R’6 su nezavisno vodonik ili C1-C3 alkil; i R’’3 može biti C1-C6 alkil;>
pri čemu je supstituisana grupa najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C2-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C2-C10 heteroarila;
R3 i R4 svaki nezavisno nisu C4-C10 aril, R4 i R6 svaki nezavisno nisu C4-C10 aril, R4 nije vodonik, metil ili
<kada je R3 definisan kao gore, a R5 nije fenil;>
<m i m’ su svaki nezavisno prirodni broj od 1 do 4;>
<heteroatom je najmanje jedan izabran iz N, O i S;>
<X1, X2, X3 i X4 su svaki nezavisno CH ili N; i>
n je 0 ili 1 i, kada je n 0, susedni atomi ugljenika formiraju prstenastu strukturu putem direktnog spajanja.
Pored toga, u formuli, “------“ znači da jednostruka veza ili veza ne mogu da se formiraju i
<znači da prstenasta struktura koja je uključuje može biti aromatična struktura ili ne.>
<U daljem tekstu, sve dok nije drugačije naznačeno, jedinjenje Formule (1) kao aktivni sastojak terapeutskog sredstva uključuje bilo koju od njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, hidrata, solvata, proleka, tautomera, enantiomera ili farmaceutski prihvatljivog dijastereomera i sve to mora biti shvaćeno da spada u obim ovog pronalaska. Radi lakšeg opisa, jednostavno se nazivaju jedinjenjem Formule (1).>
Jedinjenje Formule (1) prema ovom pronalasku ima novu strukturu koja pokazuje superiorne efekte za lečenje i prevenciju metaboličkih bolesti in vivo putem efektata imitacije vežbanja, kao što je opisano u eksperimentalnim primerima u nastavku.
Konkretno, jedinjenje Formule (1) prema ovom pronalasku može povećati odnos AMP/ATP indukovanjem da NAD(P)H:hinon oksidoreduktaza (NQO1) kao oksidaciono-redukcioni enzimpovećava odnos NAD<+>/NADH in vivo. Povećanje AMP u ćelijama aktivira AMPK koji funkcioniše kao merač energije i, samim tim, lipometabolizam je olakšan zbog ekspresije PGCla, aktivirajući<energetski metabolizam u mitohondrijama, čime se nadoknađuje nedovoljna energija ATP. Pored toga, povećani NAD+ se koristi kao kofaktor enzima povezanih sa metabolizmom glukoze i lipometabolizmom in vivo i, samim tim, olakšava metabolizam. Pored toga, cADPR generisan>razgradnjom NAD+ oslobađa Ca2+ u endoplazmatskom retikulumu (ER) i, samim tim, sinergistički aktivira metabolizam mitohondrija. Shodno tome, efekti imitacije vežbanja mogu biti indukovani in<vivo.>
<Izrazi koji se koriste u ovom pronalasku biće jednostavno opisani.>
<Izraz „farmaceutski prihvatljiva so“ označava formulaciju jedinjenja koja ne izaziva jake stimuluse u organizmu na kome se jedinjenje primenjuje i ne uništava njegovu biološku aktivnost i svojstva.>Izrazi „hidrat“, „solvat“, „prolek“, „tautomer“ i „enantiomer ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer“ imaju isto značenje kao gore navedeno.
Farmaceutska so obuhvata kiseline koje formiraju netoksičnu kiselinsku adicionu so koja sadrži farmaceutski prihvatljive anjone, neorganske kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, bromovodonična kiselina, jodidna kiselina i slično, organske karboksilne kiseline kao što su vinska kiselina, mravlja kiselina, limunska kiselina,<sirćetna kiselina, trihlorsirćetna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, glukonska kiselina, benzojeva kiselina, mlečna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, salicilna kiselina i kiselinske adicione soli formirane od sulfonskih kiselina kao što su metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina i paratoluensulfonska kiselina i slično. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli karboksilnih kiselina uključuju metalne soli ili soli zemnoalkalnih metala formirane od litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma i slično, soli aminokiselina kao što su lizin, arginin, gvanidin i slično, i organske soli kao što su dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin, dietanolamin, holin, trietilamin i slično. Jedinjenje Formule (1) prema ovom pronalasku može se transformisati u svoje soli konvencionalnim metodom.>
Izraz „hidrat“ označava jedinjenje prema ovom pronalasku koje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode vezane nekovalentnim intermolekularnim silama ili njegove soli. Izraz „solvat“ označava jedinjenje prema ovom pronalasku koje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača vezanog nekovalentnim intermolekularnim silama ili njegove soli. Kao poželjni rastvarači za njih, postoje isparljivi i/ili netoksični rastvarači koji su pogodni za primenu kod ljudi.
Izraz „prolek“ označava lek modifikovan u matični lek in vivo. Pošto se prolekovi u nekim<slučajevima mogu lakše primenjivati od matičnih lekova, oni se često koriste. Na primer, prolek može biti aktivan nakon oralne primene, dok odgovarajući matični lek nije. Pored toga, prolekovi mogu imati bolju rastvorljivost od matičnog leka u farmaceutskim kompozicijama. Na primer, iako>rastvorljivost proleka u vodi negativno utiče na njegovu mobilnost, prolek može biti jedinjenje kojese hidrolizuje u karboksilnu kiselinu kao aktivator, primenjen kao estar („prolek“) koji olakšava membranski transport. Kao još jedan primer proleka, postoji kratki peptid (poliaminokiselina), koji je vezan za kiselinski radikal, pretvoren u aktivni oblik putem metabolizma.
<Izraz „tautomer“ označava strukturni tip izomera koji ima identičnu hemijsku ili molekularnu formulu, ali različito sprezanje između sastavnih atoma. Na primer, keto-eno struktura se menja zbog kontinuiranog kretanja između izomera.>
<Izraz „enantiomer ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer“ označava svako od dva ili više jedinjenja sa istom formulom, ali različitim rasporedom atoma u molekulu i različitim svojstvima.>Izraz „enantiomer“ označava svaki od para molekula koji su međusobni odrazi u ogledalu, poput desnog i levog oblika. Pored toga, izraz „dijastereomer“ označava stereoizomer, koji nije odraz u ogledalu, poput trans oblika ili cis oblika, i ograničen je na farmaceutski prihvatljiv dijastereomer u ovom pronalasku. Svi njihovi izomeri i njihove smeše takođe su u okviru ovog pronalaska.
Izraz „alkil“ označava alifatične ugljovodonične grupe. U ovom pronalasku, „alkil“ uključuje„zasićeni alkil“, koji ne uključuje alkenske ili alkinske delove, i „nezasićeni alkil“, koji uključujenajmanje jedan alkenski ili alkinski deo. Posebno, „alkil“ prema ovom pronalasku može biti<„zasićeni alkil“ koji ne uključuje alkenske ili alkinske delove. Alkil može uključivati razgranate, linearne i kružne tipove. Pored toga, pošto „alkil“ uključuje strukturne izomere, na primer, C3 alkil može značiti propil i izopropil.>
<Izraz „alken“ označava ugljovodonike koji uključuju najmanje jednu dvostruku vezu ugljenikugljenik, a izraz „alkin“ znači ugljovodonike koji uključuju najmanje dva atoma ugljenika kombinovana sa najmanje jednom trostrukom vezom ugljenik-ugljenik.>
<Izraz „heterocikloalkil“ označava supstituent u kome je ciklični ugljenik supstituisan kiseonikom, azotom, sumporom ili slično.>
<Izraz „aril“ označava aromatični supstituent koji uključuje najmanje jedan prsten sa kovalentnim π elektronskim sistemom. „Aril“ uključuje monociklične ili policiklične grupe sa spojenim prstenom (to jest, prstenove koji dele susedne parove atoma ugljenika). Kada je supstituisana, supstituisana>grupa može biti pravilno vezana za orto (o), meta (m) ili para (p) položaje.
Izraz „heteroaril“ označava aromatičnu grupu koja uključuje najmanje jedan heterociklični prsten. Primeri za „aril“ ili „heteroaril“ uključuju fenil, furan, piran, piridil, pirimidil, triazil i slično, ali ovaj pronalazak nije ograničen na to.
Izraz „halogen“ označava elemente koji pripadaju 17. grupi periodnog sistema elemenata i mogu biti posebno fluor, hlor, brom ili jod.
Izraz „ariloksi“ označava grupu u kojoj je atom kiseonika vezan za jedan ugljenik aromatičnog prstena. Na primer, kada se kiseonik veže za fenil grupu, mogući su -O-C6H5 i -C6H4-O-.
Drugi izrazi se mogu tumačiti kao značenja koja se generalno razumeju u struci.
U preferiranom izvođenju prema ovom otkriću, jedinjenje Formule (1) može biti jedinjenje Formule (2) ispod:
<gde su R1, R2, R4, R5, X1, X2, X3 i X4 isti kao što je definisano u Formuli (1).>
Jedinjenje Formule (2) može biti jedinjenje Formule (2-1) ispod, ali ovaj pronalazak nije ograničen na Formulu (2-1) ispod.
U drugom izvođenju prema ovom pronalasku, jedinjenje Formule (1) može biti jedinjenje Formule(3) ispod i/ili jedinjenje Formule (4):
<Pri čemu>
<R1 do R4, R6, X1, X2, X3 i X4 su isti kao što je definisano u Formuli (1).>
<Konkretno, u jedinjenju Formule (3) i jedinjenju Formule (4),>
<R1 i R2 mogu svaki nezavisno biti vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C20 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani C2-C10 heteroaril, -NO2, -NR’1R’2, -NR’1 (C (O)R’2), -NR’1 (SO2R’2), -NR’1 (CO2R’2), -NR’1 (C (O)NR’1R’2), -COOR’1, -C (O)NR’1R’2, -CN, ili R1 i R2 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 arila putem spajanja ili prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C2-C10 heteroarila,>
gde R’1 i R’2 mogu svaki nezavisno biti vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, ili supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, gde supstituisana grupa može biti najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C2-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C2-C10 heteroarila.
Konkretnije,
R1 i R2 mogu nezavisno biti H, F, Cl, -NO2, NH2, -N (CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 ili<-NHCH2C6H5F, a>
<X2 i X3 mogu svaki biti CH.>
<Konkretnije, u jedinjenju Formule (3) i jedinjenju Formule (4),>
R1 i R2 mogu svaki nezavisno biti H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 ili<-NHCH2C6H5F;>
<X2 i X3 mogu svaki biti CH;>
<R3 i R6 mogu svaki nezavisno biti H, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6))m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO (O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3 (C (O)R’4) ili -CH2A kada je jedinjenje Formule (1) „A“;>
R4 može biti halogen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili<nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani ->(CHR’5)mNR’3-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani - (CR’5R’6)m-C4-C10 heterocikloalkil,supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, supstituisani ili nesupstituisani<-(CR’5R’6)m-OR’3, -NR’3R’4 ili -A kada je jedinjenje Formule (1) „A“, f>
<gde R’3 i R’4 mogu svaki nezavisno biti vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, -CO(O)R"3, ili R’3 i R’4 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila putem spajanja, ili prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10>
<heteroarila;>
R’5 i R’6 mogu svaki nezavisno biti vodonik ili C1-C3 alkil; R’’3 je C1-C6 alkil, gde supstituisana grupa može biti najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C2-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C2-C10 heteroarila;
m može biti prirodni broj od 1 do 4; i
heteroatom može biti najmanje jedan izabran od N, O i S.
Konkretnije,
R1 i R2 mogu nezavisno biti H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 ili
<-NHCH2C6H5F;>
<X2 i X3 mogu svakibiti CH;>
<R3 i R6 mogu svaki nezavisno biti H, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO (O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3 (C (O)R’4) ili -CH2A kada je jedinjenje Formule (1) „A“;>
<R4 može biti halogen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C9 alkil, supstituisani ili>nesupstituisani C1-C10 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3R’4, -NR’3R’4, ili -A kada je jedinjenje Formule (1) „A“,
<Pri čemu su R’3 i R’4 svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani - (CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, -COOC (CH3)3, ili R’3 i R’4 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila ili supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heteroarila putem spajanja; R’5 može biti vodonik ili C1-C3 alkil;>
<pri čemu supstituisana grupa može biti najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C2-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C2-C10 heteroarila; m može biti prirodni broj od 1 do 4; i>
<heteroatom može biti najmanje jedan izabran od N, O i S.>
<Konkretnije,>
<R3 i R6 mogu svaki nezavisno biti H, supstituisani ili nesupstituisani C1-C3 alkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C5-C6 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C5-C6 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C4-C6 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C4-C6 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO (O)R’3>ili -CH2A kada je jedinjenje Formule (1) „A“,
gde R’3 i R’4 mogu svaki nezavisno biti vodonik, C1-C5 alkil ili C3-C5 ciklo alkil, ili R’3 i R’4 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila putem spajanja; R’5 može biti H;
supstituisana grupa je metil, halogen ili hidroksi; i
M može biti od 1 do 3.
Konkretnije, halogen može biti fluor ili hlor, a aril može biti C6 aril.
Konkretnije,
R4 može biti halogen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C5 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C3 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-C6 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C6 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C5-C6 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C5-C6 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C5-C6 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C5-C6 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani C4-C6 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-C3-C6 heterocikloalkil, -NR’3R’4, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3-C5-C6 aril, supstituisani ili nesupstituisani-(CHR’5)m-NR’3R’4, ili -A kada jedinjenje Formule (1) je „A“;
<R’3 i R’4 mogu svaki nezavisno biti vodonik, metil, etil ili -COOC (CH3)3, ili R’3 i R’4 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C6 heterocikloalkila putem spajanja; R’5 može biti H, metil, etil, propil ili butil;>
<supstituisana grupa može biti metil, halogen, hidroksi; i>
M može biti 1 ili 2.
Konkretnije, halogen može biti fluor, a aril može biti C6 aril.
Jedinjenje Formule (3) i jedinjenje Formule (4) mogu biti primeri jednog od jedinjenja ispod, ali ovaj pronalazak nije ograničen na jedinjenja ispod.
Poželjnije, jedinjenje Formule i jedinjenje Formule (4) mogu biti jedno od dole navedenihjedinjenja.
Konkretnije, jedinjenje Formule i jedinjenje Formule (4) mogu biti jedno od dole navedenihjedinjenja.
Pored toga, ovaj pronalazak daje postupak pripreme jedinjenja Formule (1).
<Stručnjaci u ovoj oblasti („osoba stručna u ovoj oblasti“) mogu pripremiti jedinjenja zasnovana na>strukturi Formule (1) prema različitim metodama. Zato je ovaj pronalazak namenjen da pokrijetakve metode. To jest, jedinjenje Formule (1) može se pripremiti nasumičnim kombinovanjem<različitih metoda sinteze korišćenih u prethodnom stanju tehnike ovog pronalaska. Zato, obim ovog pronalaska nije ograničen na to.>
<U jednom izvođenju, postupak pripreme jedinjenja Formule (1) može da uključuje, u zavisnosti od njene strukture:>
<A) sintezu jedinjenja Formule (7) ispod reakcijom jedinjenja Formule (5) ispod i jedinjenja Formule (6) ispod pod baznim uslovima;>
B) reakciju jedinjenja generisanog u sintezi (A) i HNO3 pod kiselim uslovima da bi se uveo -NO2 u jedinjenje Formule (7) ispod;
C) redukovanje -NO2 do -NH2 kroz redukciju uvodno generisanog jedinjenja (B);
D) ciklizaciju jedinjenja generisanog u redukciji (C) pod kiselim uslovima; i
E) generisanje finalnog proizvoda putem selektivne oksidacije nakon selektivne reakcije jedinjenja generisanog u ciklizaciji (D) pod baznim uslovima.
<gde su X1, X2, X3, X4, R1, R2 i R4 isti kao što je definisano u Formuli (1);>
<Z’ je halogen ili R’COO-, gde je R’ supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi ili supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, gde je supstituisana grupa najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C3-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C5-C10 heteroarila; i>
Y je -NH2, -NH3Z ili -NO2, gde je Z halogen.
U -NH3Z definisanom gore, -NH2 i HZ mogu imati koordinatnu kovalentnu vezu.
Osnovni uslovi ovog pronalaska mogu se formirati korišćenjem trietil amina, diizopropiletilamina ili piridina, ali ovaj pronalazak nije ograničen na to.
Kiseli uslovi ovog pronalaska mogu se formirati korišćenjem azotne kiseline, sumporne kiseline,sirćetne kiseline ili anhidrida sirćetne kiseline, ali ovaj pronalazak nije ograničen na to.
<Redukcija u ovom pronalasku može biti, na primer, hidrogenacija. Hidrogenacija je proces u kome vodonik reaguje sa metalnim katalizatorom kao što je Pd/C ili slično, što je široko poznato u struci. Zato će detaljan opis istog biti izostavljen.>
<U ovom pronalasku, izraz „ciklizacija“ znači da se u proizvodu reakcije formira prsten.>
U ovom pronalasku, izraz „selektivno“ znači da odgovarajuća reakcija može biti uključena ili ne mora biti uključena u nekim slučajevima.
Konkretno, u Formuli (5), X1 i X4 mogu nezavisno biti CH ili N, X2 i X3 može biti CH.
U ovom pronalasku, između uvođenja i redukovanja, mogu se dodatno uključiti sledeći procesi:
B-1) estar hidrolizuje jedinjenje generisano u uvođenju (B); i
<B-2) reaguje jedinjenje generisano u hidrolizi estra (B-1) sa R3Z ili R6Z, gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u Formuli (1), a Z je halogen.>
<Hidroliza estra je široko poznata u struci. Zato će njen detaljan opis biti izostavljen.>
<Postupak može dalje da uključuje najmanje jedan proces sekvencijalno izabran iz grupe koja se sastoji od:>
<F) reakcije jedinjenja generisanog u generisanju (E) sa HNO3 pod kiselim uslovima;>
<G) redukovanja NO2 do −NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (F); i>
<H) reakcije jedinjenja generisanog u redukovanju (G) sa MZ", gde je M vodonik ili dvovalentni metal, a Z" je halogen, pod kiselim uslovima da bi se generisao konačni proizvod. Izraz „najmanje jedan postupak sekvencijalno izabran iz“ znači da se mogu izabrati postupci (F), ili>(F) i (G), ili (F), (G) i (H).
Pored toga, ovaj pronalazak može da obuhvati:
F) reakciju jedinjenja generisanog u procesu generisanja (E) sa HNO3 pod kiselim uslovima; G) redukciju -NO2 do -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (F); i
I) reakciju jedinjenja generisanog u redukciji (G) sa R1Z'' ili R2Z", gde su R1 i R2 isti kao što je definisano u zahtevu 1, a Z" je halogen, da bi se generisao konačni proizvod.
U drugom izvođenju, može se dodatno uključiti postupak u nastavku:
F’) reakcija jedinjenja generisanog u procesu (E) sa (R6)2O, R3Z" ili R6Z'', gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u Formuli (1), a Z" je halogen, da bi se dobio konačni proizvod.
<Pored toga, može se dodatno uključiti postupak u nastavku:>
<G’) reakcija jedinjenja generisanog u procesu (F’) sa R8R9NH da bi se dobio konačni proizvod.>
<R8 i R9 mogu nezavisno biti vodonik ili C1-C5 alkil, R8 i R9 mogu formirati prstenastu strukturu C4-C10 heterocikloalkila ili prstenastu strukturu C4-C10 heteroarila putem spajanja, gde heteroatom može biti barem jedan izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S.>
<U drugom izvođenju, može se dalje uključiti postupak u nastavku:>
<F'') uvođenje -NO2 reakcijom jedinjenja generisanog u procesu generisanja (E) sa HNO3 pod kiselim uslovima da bi se dobio konačni proizvod.>
<Pored toga, može se dalje uključiti postupak u nastavku:>
<G'') redukovanje -NO2 u -NH2 hidrogenacijom jedinjenja generisanog u procesu uvođenja (F") da bi se dobio konačni proizvod.>
<Pored toga, može se dalje uključiti postupak u nastavku:>
H’’) reakcija jedinjenja generisanog u redukciji (G’’) sa bilo kojim izabranim iz grupe koja se sastoji od (i) do (iv) ispod da bi se dobio konačni proizvod,
i) MZ" pod kiselim uslovima, gde je M vodonik ili dvovalentni metal i Z" je halogen, ii) R’2COCl ili (R’2)2O, gde je R’2 isti kao što je definisano u zahtevu 1, pod baznim uslovima, iii) paraformaldehid (paraformaldehid) ili R7COH (R7 je C1-C4 alkil) u prisustvu NaBH3CH ili NaBH4, i
iv) R3Z2" ili R6Z2'', gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u zahtevu 1 i Z2" je halogen, nakon reakcije sa MZ1'' pod kiselim uslovima, gde je M vodonik ili dvovalentni metal i Z1" je halogen).
U tom smislu, postupak u nastavku može biti dodatno uključen:
I”) reakcija jedinjenja generisanog u reakciji (H’’) sa R3Z’’ ili R6Z’’, gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u zahtevu 1, a Z” je halogen, da bi se dobio konačni proizvod.
U drugom izvođenju ovog pronalaska, postupak pripreme jedinjenja Formule (1) može da<uključuje:>
<A>1<) reakcija jedinjenja Formule (5) sa bazom, a zatim sa Z’Z, gde je Z’ C>6<H>5<CH>2<-,>CH3OC6H4CH2- ili -CH3-, a Z je halogen;
<B1) reakcija jedinjenja generisanog u reakciji (A1) sa jedinjenjem Formule (6), a zatim reakcija HNO3 pod kiselim uslovima da bi se uveo -NO2;>
<C1) redukovanje -NO2 do -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (B1);>
<D1) ciklizacija jedinjenja generisanog u redukciji (C1) pod kiselim uslovima; i>
<E1) stvaranje konačnog proizvoda kroz oksidaciju nakon hidrolize jedinjenja generisanog u ciklizaciji (D1), gde su jedinjenja Formula (5) i (6) ista kao što je definisano u zahtevu 1. Baza može biti bilo koja baza koja se široko koristi u struci, na primer, jaka baza, posebno K+ (CH3)3CO- ili K2CO3.>
<Pored toga, ovaj pronalazak može da obuhvati postupak naveden u nastavku:>
<F1) reakcija jedinjenja generisanog u postupku (E1) sa R3Z" ili R6Z'', gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u zahtevu 1, a Z" je halogen, da bi se dobio konačni proizvod.>
<U drugom izvođenju ovog pronalaska, postupak pripreme jedinjenja Formule (1) može da obuhvati:>
B2) redukovanje -NO2 do -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (A2);
C2) reakcija jedinjenja generisanog u redukciji (B2) sa jedinjenjem Formule (6) pod baznim uslovima, a zatim reakcija sa HNO3 pod kiselim uslovima da bi se uveo -NO2;
D2) redukovanje NO2 do -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (C2);
E2) ciklizacija jedinjenja generisanog u redukciji (D2) pod kiselim uslovima; i
F2) stvaranje konačnog proizvoda kroz oksidaciju nakon hidrogenizacije jedinjenja generisanog u ciklizaciji (E2), gde su jedinjenja Formula (5) i (6) ista kao što je definisano u zahtevu 10.
U tom smislu, u jedinjenju Formule (5), X1 može biti N, X2, X3 i X4 mogu biti CH, a Y može biti NO2. Izolovanje smeše nakon završetka reakcije prema ovom pronalasku može se izvršiti konvencionalnim metodama post-procesiranja, na primer, kolonskom hromatografijom, rekristalizacijom, HPLC-om ili slično.
Postupak pripreme može dalje uključivati, između redukcije (D2) i ciklizacije (E2), sledeći postupak: D2-1) reakciju jedinjenja generisanog u redukciji (D2) sa R3Z ili R6Z, gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u Formuli (1) i Z je halogen.
<U drugom izvođenju ovog pronalaska, metod pripreme jedinjenja Formule (1) može uključivati:>
<B3) redukovanje -NO2 do -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (A3);>
<C3) uvođenje -NO2 reakcijom jedinjenja generisanog u redukciji (B3) sa HNO3 pod kiselim uslovima, a zatim redukovanje -NO2 do -NH2;>
<G3) reakcija jedinjenja generisanog uvođenjem (C3) sa R4COOH, (R4)2O, karbonildiimidazolom (CDI), (CH2)n’ (COOH)2 ili (R4)4C, gde je R4 isti kao što je definisano u zahtevu 1, a n’ je ceo broj od 0 ili više;>
<E3) selektivna ciklizacija jedinjenja generisanog u reakciji (D3) pod kiselim uslovima i selektivna reakcija sa R10R11NH, a zatim redukovanje; i>
<F3) generisanje konačnog proizvoda oksidacijom jedinjenja generisanog u ciklizaciji (E3). Jedinjenje Formule (5) je isto kao što je definisano u zahtevu 10, a R10 i R11 mogu svaki nezavisno biti vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C5 alkil, ili R8 i R9 mogu formirati prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila putem spajanja,>ili prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heteroarila, gde heteroatom može biti najmanje jedan izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S, a supstituisana grupa može biti metil, etil ili propil.
Redukcija može biti, na primer, hidrogenacija.
Izraz „selektivno“ znači da izvođenje ili ne izvođenje odgovarajuće reakcije zavisi od tipa sintetisanog jedinjenja.
Na primer, ovaj pronalazak može dalje da uključi postupak naveden u nastavku:
G3) reakcija jedinjenja generisanog pri stvaranju (F3) sa CF3COOH (trifluorosirćetnom kiselinom; TFA) ili C1-C4 alkilom da bi se dobio konačni proizvod.
Pored toga, ovaj pronalazak može da uključi postupke navedene u nastavku:
C3’) reakcija jedinjenja generisanog u redukciji (B3) sa HNO3 pod kiselim uslovima da bi se uveo -NO2;
D3’) reakcija jedinjenja generisanog u reakciji (C3’) sa R4COOZ1, (R4)2O ili (R4)4C, gde je R4 isti kao što je definisano u zahtevu 1, a Z1 je vodonik ili halogen;
E3’) redukcija jedinjenja generisanog u reakciji (D3’), a zatim ciklizacija pod kiselim uslovima; i
<F3’) stvaranje konačnog proizvoda oksidacijom jedinjenja generisanog u redukciji (E3’). Pored toga, ovaj pronalazak može dalje da uključuje postupak ispod:>
<G3’) reakcija jedinjenja generisanog u stvaranju (F3) ili (F3’) sa R3Z2 ili R6Z2, gde su R3 i R6 isti kao što je definisano u Formuli (1), a Z2 je halogen, da bi se stvorio konačni proizvod.>
U međuvremenu, metod pripreme jedinjenja Formule (1) prema ovom pronalasku obuhvata:
a) reakciju jedinjenja Formule (8) ispod i H2NCH2CH2NH2 u protičnom rastvaraču da bi se isto ciklizovalo; i
b) stvaranje konačnog proizvoda oksidacijom jedinjenja generisanog u reakciji (a).
Konkretno, u reakciji (a), H2NCH2CH2NH2 može reagovati u protičnom rastvaraču, a protični<rastvarač može biti, na primer, etanol ili sirćetna kiselina.>
<Ovaj pronalazak će biti detaljnije opisan kroz primere i eksperimentalne primere u nastavku.>
<Pored toga, ovaj pronalazak pruža farmaceutski sastav za lečenje i prevenciju metaboličkih sindroma, uključujući (a) terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (1) prema zahtevu 1 i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer i/ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili vehikulum, ili njihovu kombinaciju.>
Izraz „farmaceutska kompozicija“ označava smešu jedinjenja prema ovom pronalasku i hemijskih sastojaka kao što su diluent, nosač i slično. Farmaceutski sastav pomaže u primeni jedinjenja na organizme. Kao metode za primenu jedinjenja, postoje oralna, injekciona, aerosolna, parenteralna i lokalna primena, ali ovaj pronalazak nije ograničen na to. Farmaceutski sastav se može dobiti reakcijom sa kiselim jedinjenjima kao što su hlorovodonična kiselina, bromna kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina ili slično.
Izraz „terapeutski efikasna količina“ označava terapeutski efikasnu količinu aktivnog sastojka u jedinjenju koje se primenjuje radi ublažavanja ili smanjenja jednog ili više simptoma ciljanog<poremećaja ili odlaganja početka kliničkih markera ili simptoma bolesti koje zahtevaju prevenciju. Stoga, „terapeutski efikasna količina“ označava količinu koja ima (1) efekte usporavanja progresije>bolesti, (2) efekte delimičnog zaustavljanja progresije bolesti i/ili (3) efekte delimičnog ublažavanja (poželjno, eliminisanja) jednog ili više simptoma povezanih sa bolešću. Terapeutski efikasna<količina može se empirijski odrediti testiranjem jedinjenja in vivo i in vitro model sistema javno poznatih za bolest koja zahteva lečenje.>
Izraz „nosač“ je definisan kao jedinjenje koje pomaže u primeni jedinjenja na ćelije ili tkiva. Naprimer, dimetil sulfoksid (DMSO) je konvencionalni nosač koji olakšava dodavanje raznih organskih jedinjenja ćelijama ili tkivima organizama.
<Izraz „diluent“ je definisan kao jedinjenje koje stabilizuje biološku aktivnost predmetnog jedinjenja i razblaženo je u vodi, uključujući to jedinjenje. U struci, puferski rastvor koji sadrži rastvorenu so koristi se kao diluent. Kao konvencionalno korišćeni puferski rastvor, postoji fosfatno puferovani rastvor koji imitira koncentraciju soli u ljudskom telu. Pošto puferska so može kontrolisati pH rastvora pri niskoj koncentraciji, puferski diluent ima mali uticaj na biološku aktivnost jedinjenja.>
Jedinjenja koja se koriste u ovom pronalasku mogu se primenjivati sama ili kao farmaceutski sastav koji uključuje druge aktivne sastojke ili odgovarajuće nosače ili vehikulume. U tom smislu, tehnologije vezane za formulacije i metode primene jedinjenja mogu se naći u „Remington’s Pharmaceutical Sciences“, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18. izdanje, 1990.
Farmaceutski sastav prema ovom pronalasku može se pripremiti javno poznatim metodama<koristeći konvencionalno mešanje, rastvaranje, granulaciju, konzervaciju, usitnjavanje, emulgiranje,>kapsuliranje, hvatanje, liofilizaciju ili slično.
Zato, farmaceutski sastav prema ovom pronalasku može se pripremiti konvencionalnim postupkom<koristeći najmanje jedan terapeutski prihvatljiv nosač, uključujući vehikulume ili aditive koji>pomažu u pripremi aktivnog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivu formulaciju. Pogodnaformulacija se određuje prema odabranom načinu primene. Javno poznata tehnologija i bilo koji<nosači i vehikulumi mogu se pogodno koristiti prema postupcima poznatim u struci, na primer, postupcima opisanim u Remington’s Pharmaceutical Sciences. Jedinjenje Formule (1) prema ovom pronalasku može se formulisati u injekcionu formulaciju, oralnu formulaciju ili slično.>
<Za injekcionu formulaciju, sastojci prema ovom pronalasku mogu se formulisati u tečnost, poželjno>terapeutski odgovarajući pufer kao što je Hankov rastvor, Ringerov rastvor ili fiziološki rastvor. Zaprimenu penetracijom kroz sluzokožu, u formulaciji se koristi ne-penetrativno sredstvo pogodno za penetriranu barijeru. Takva ne-penetrativna sredstva su javno poznata u struci.
Za oralnu primenu, jedinjenja se mogu lako formulisati kombinovanjem terapeutski prihvatljivih<nosača javno poznatih u struci sa aktivnim jedinjenjima. Takvi nosači pomažu da se jedinjenja prema ovom pronalasku formulišu u tablete, lekove, praškove, granule, slatkiše, kapsule, tečnosti, gelove, sirupe, kaše, suspenzije i slično, poželjno kapsule, tablete, pilule, praškove i granule, posebno kapsule. Tablete i pilule se poželjno pripremaju u enteričnom premazu. Priprema leka za oralnu primenu može se izvršiti mešanjem jednog ili više jedinjenja prema ovom pronalasku sa jednim ili više vehikuluma. U nekim slučajevima, tablete ili jezgra slatkiša mogu se dobiti usitnjavanjem smeše reakcionih proizvoda i tretiranjem smeše granula nakon selektivnog dodavanja odgovarajućeg aditiva. Kao odgovarajući vehikulumi, tu su fileri kao što su laktoza, saharoza, manitol ili sorbitol, kukuruzni skrob, pšenični skrob, pirinčani skrob, krompirov skrob,>želatin, guma tragakant, metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i/ili materijal na bazi celuloze kao što je polivinilpirolidon (PVP). Po potrebi, može se dodati sredstvo za dezintegraciju kao što je umreženi polivinil pirolidon, agar ili alginska kiselina ili njihove soli kao što je natrijum alginska kiselina, lubrikant kao što je magnezijum stearat ili nosač kao što je vezivo.
Primeri farmaceutskih preparata koji se koriste za oralnu primenu uključuju glatku zatvorenu kapsulu pripremljenu od želatina i plastifikatora kao što je glikol ili sorbitol, i kapsulu sa tvrdim<omotačem pripremljenu od želatina. Kapsula sa sa tvrdim omotačem se priprema od smeše filera kao što je laktoza, veziva kao što je skrob i/ili lubrikanta kao što je talk ili magnezijum stearat i može sadržati aktivne sastojke. U mekoj kapsuli, aktivna jedinjenja mogu biti rastvorena ili dispergovana u odgovarajućim rastvorima kao što su masne kiseline, tečni parafin ili tečni>polietilen glikol. Pored toga, može biti uključen i stabilizator. Svi preparati za oralnu primenu moraju imati sadržaj pogodan za takvu primenu.
Jedinjenja mogu biti formulisana za parenteralnu primenu injekcijom, npr. bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom. Formulacija za injekciju može biti obezbeđena u jediničnoj količini<koristeći, na primer, ampulu koja sadrži konzervans ili posudu za više doza. Sastav može biti suspenzija tipa vehikuluma, rastvor ili emulzija u obliku ulja ili tečnosti i može da sadrži sastojke kao što su suspenzija, stabilizator i/ili disperzantno sredstvo za formulaciju.>
<Pored toga, aktivni sastojci mogu biti praškovi za primenu odgovarajućeg vehikuluma kao što je voda, kao i sterilisani ne-pirogeni materijal kao što je voda pre primene.>
Jedinjenja, na primer, mogu biti formulisana u sastave za rektalnu primenu kao što su supozitorije ili sredstva za retencioni klistir, uključujući konvencionalne supstrate za supozitorije kao što je kakao puter ili drugi gliceridi.
Farmaceutska kompozicija pogodna za ovaj pronalazak uključuje kompoziciju koja sadrži aktivne sastojke u efikasnim količinama za postizanje željenog cilja. Konkretnije, izraz „terapeutski efikasna<količina“ znači količinu efikasnu za očuvanje tretiranog subjekta ili prevenciju, smanjenje ili>ublažavanje simptoma bolesti. Terapeutski efikasnu količinu može odrediti stručnjak u ovoj oblasti.
Kada se formuliše u jediničnoj količini, jedinjenje Formule (1) kao aktivni sastojak je poželjno<uključeno u jediničnoj količini od približno 0.1 do 1,000 mg. Količina jedinjenja Formule (1) koja se primenjuje određuje se prema receptu lekara, uzimajući u obzir težinu i starost pacijenta, kao i karakteristike i težinu bolesti. Međutim, opšta količina potrebna za lečenje odraslih je približno 1>do 1000 mg dnevno, u zavisnosti od učestalosti i intenziteta primene. Kod odraslih, ukupna količina koja se primenjuje intramuskularno ili intravenozno dnevno je približno 1 do 500 mg, a nekim pacijentima se poželjno primenjuje veća količina.
<Metaboličke bolesti prema ovom pronalasku mogu biti gojaznost, sindrom masne jetre, arterioskleroza, moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaji, ishemijske bolesti srca, dijabetes, hiperlipidemija, hipertenzija, retinitis ili bubrežna insuficijencija, Huntingtonova bolest ili upala, posebno sindrom masne jetre, dijabetes ili Huntingtonova bolest, ali ovaj>pronalazak nije ograničen na to.
Pored toga, ovaj pronalazak pruža metod lečenja ili sprečavanja metaboličkih sindroma<korišćenjem terapeutski efikasne količine jedinjenja Formule (1) prema zahtevu 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, hidrata, solvata, tautomera, enantiomera ili farmaceutski prihvatljivog dijastereomera. Izraz „tretiranje“ znači da se progresija bolesti zaustavlja ili odlaže>kada se primeni na subjekta koji ima simptome bolesti, a izraz „prevencija“ znači da se početak bolesti zaustavlja ili odlaže primenom na subjekta koji ima visok rizik od početka bolesti, iako simptomi bolesti još nisu ispoljeni.
<[Povoljni efekti]>
Kao što je gore opisano, novi derivat 1,2-naftohinona prema ovom pronalasku uzrokuje poboljšanjesistema kroz biosintezu mitohondrija usled aktivacije mitohondrija i promene u motoričkimmišićnim vlaknima povezanim sa izdržljivošću indukovanjem genetskih promena tipičnih za<dugoročno ograničenje kalorija i vežbanje, kao što je aktivacija AMPK kao mehanizma potrošnje energije u skladu sa promenom energetskog okruženja u ćelijama, ekspresija PGCla koja aktivira>energetski metabolizam mitohondrija i slično kroz povećanje odnosa NAD(P)+/NAD(P)H krozaktivnost NQO1 in vivo, tako da se pokazuju efekti imitacije vežbanja. Zato, lek koji koristi novi derivat 1,2-naftohinona kao efikasan sastojak može se korisno koristiti za lečenje ili sprečavanje<metaboličkih sindroma.>
[Kratak opis crteža]
Gore navedeni i drugi objekti, karakteristike i druge prednosti ovog pronalaska biće jasnije<shvaćeni iz sledećeg detaljnog opisa uzetog zajedno sa pratećim crtežom, na kojem:>
<Slika 1 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-1;>
<Slika 2 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-2;>
<Slika 3 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 3, jedinjenje prema Primeru 13 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-3;>
Slika 4 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 4, jedinjenje prema Primeru 5 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-4;
Slika 5 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 5, jedinjenje prema Primeru 6 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-5;
Slika 6 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 8, jedinjenje prema Primeru 9, jedinjenje prema Primeru 12 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-6;
Slika 7 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine, promene težine i količine unosa kod dijabetičnih miševa (db/db) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 4;
<Slika 8 ilustruje grafikone koji predstavljaju nivoe šećera u krvi kod dijabetičkih miševa (db/db) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 4;>
<Slika 9 ilustruje grafikone koji predstavljaju nivoe glukoze i nivoe glikoziliranog hemoglobina>(Hb1Ac) kod miševa natašte kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 5;
Slika 10 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 17,>18, 22 i 23 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-7;
Slika 11 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 26,>jedinjenje prema Primeru 5 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-8;
Slika 12 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 30 i>kontrolu u Eeksperimentalnom primeru 3-9;
Slika 13 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su data jedinjenja prema Primerima 1 i 35 i>kontrolu u Eeksperimentalnom primeru 3-10;
Slika 14 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 1, 38>i 96 i kontrolu u Eeksperimentalnom primeru 3-11;
Slika 15 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 1, 33>i 35 i kontrolu u Eeksperimentalnom primeru 3-12; i
Slika 16 ilustruje grafikone koji predstavljaju odnose povećanja težine (%), promene težine (g) i<količine unosa (g) kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su data jedinjenja prema Primerima 1, 41 i 45 i kontrolu u Eksperimentalnom primeru 3-13.>
[Mod pronalaska]
Sada će ovaj pronalazak biti detaljnije opisan uz pozivanje na sledeće primere. Ovi primeri su dati samo radi ilustracije ovog pronalaska i ne treba ih tumačiti kao ograničavanje obima i duha ovog pronalaska. U primerima ispod, biće opisani postupci pripreme intermedijera za pripremukonačnih jedinjenja i postupci pripreme konačnih jedinjenja korišćenjem intermedijera.
Ovde su sve temperature u Celzijusima, osim ako nije drugačije naznačeno.
Primer 1. [Sinteza Jedinjenja 1]: 2-izopropil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<1) Korak 1>
Piridin (5 ml) je dodat jedinjenju A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 500 mg, 2.55 mmol) i zatim<ohlađen u ledenom kupatilu. Nakon toga, u kapi je dodat izobuterni anhidrid (1.7 ml, 10.2 mmol). Proizvod reakcije je mešan 2.5 sata na istoj temperaturi. Proizvod reakcije je ugašen upotrebom metanola, a zatim je uparen u vakuumu da bi se uklonio deo piridina. pH je podešen na približno pH>6.5 upotrebom 1 N vodenog rastvora HCl nakon dodavanja EA i destilovane vode, a zatim je organski sloj ispran nekoliko puta da bi se uklonio ostatak piridina. Organski sloj je osušen i filtriran upotrebom Na2SO4, a zatim uparen u vakuumu. Koncentrovani proizvod reakcije je<prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje B-1 (686 mg, 90%).>
<2) Korak 2>
<Jedinjenje B-1 (300 mg, 1.00 mmol) je dodato u sirćetni anhidrid (3 ml), a zatim je u kapi dodata>dimljiva azotna kiselina (0.20 ml, 2.00 mmol) na 0°C. Proizvod reakcije je mešan 1 sat, a zatim filtriran. U tom smislu, filtrirana čvrsta supstanca je bila Jedinjenje B-2 i jedinjenje je nekoliko puta isprano heksanom, čime je dobijeno Jedinjenje B-2 (217 mg, 63%).
<1H NMR (300 MHz, aceton-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 6H)>
3) Korak 3
Jedinjenje B-2 (500 mg, 1.45 mmol) je rastvoreno u etanolu (5 ml), a zatim su Pd/C (50 mg) i hidrazin (0.29 ml, 5.81 mmol) je sekvencijalno dodat. Reakcija Proizvod je reagovao 1 sat na 70°C. Proizvod reakcije je ohlađen i filtriran preko Celita na sobnoj temperaturi da bi se uklonio Pd/C.
Filtrat je uparen u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijenoJedinjenje B-3 (232 mg, 51%).
<1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 8.0 Hz, 1H),>7.13 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
LC-MS m/z 245.1 (M+1)
4) Korak 4
<Sirćetna kiselina (15 ml) je dodata Jedinjenju B-3 (700 mg, 2.86 mmol), a zatim je refluksovana uz>mešanje tri sata. Sirćetna kiselina je uklonjena vakuumskim isparavanjem i prečišćenahromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje B-4 (575 mg, 89%).
<1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 6H)>
<LC-MS m/z 227.0 (M+1)>
<5) Korak 5>
Jedinjenje B-4 (50 mg, 0.22 mmol) je rastvoreno u DMF (2.5 ml), a zatim je dodat IBX (159 mg, 0.26 mmol). Proizvod reakcije je reagovao 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen kolonskom hromatografijom, čime je dobijeno Jedinjenje B-5 (47 mg, 89%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.96 (N-H, s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.17 (m, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
Primer 2. [Sinteza Jedinjenja 2]: 1-benzil-2-izopropil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<1) Korak 1>
<Aceton (8 ml) je dodat u B-2 (429 mg, 1.56 mmol), a zatim je dodat K2CO3 (538 mg, 3.9 mmol), nakon čega je mešano na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, kap po kap je dodat BnCl (0.45 ml,>3.9 mmol) i reakcija je ostavljena da reaguje 18 sati na sobnoj temperaturi EA i destilovana voda sudodati reakcionom proizvodu radi ekstrakcije, a zatim je organski sloj osušen preko Na2S04, filtriran i uparen u vakuumu. Sirovi proizvod je rekristalizovan korišćenjem etra/heksana, a zatim filtriran,čime je dobijeno Jedinjenje C-1 (332 mg, 47%).
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.67-7.44 (m, 7H), 7.28>(s, 1H), 7.20-7.00 (m, 5H), 5.33-5.23 (m, 3H), 4.64 (d, J = 13.6Hz, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
2) Korak 2
<C-1 (200 mg, 0.44 mmol) je rastvoren u EtOH (3 ml), a zatim su dodati Pd/C (20 mg) i hidrazin (0.12 ml, 2.2 mmol) sekvencijalno je dodat, a zatim je refluksovano uz mešanje jedan sat na 70°C. Proizvod reakcije je ohlađen i filtriran preko Celita na sobnoj temperaturi da bi se uklonio Pd/C.>Filtrat je isparen u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje C-2 (122 mg, 83%).
3) Korak 3
<Sirćetna kiselina (15 ml) je dodata Jedinjenju C-2 (500 mg, 1.49 mmol), a zatim je refluksovano uz mešanje 3.5 sata. Sirćetna kiselina je uklonjena isparavanjem u vakuumu i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje C-3 (298 mg, 63%).>
<4) Korak 4>
Jedinjenje C-3 (50 mg, 0.16 mmol) je rastvoreno u DMF (2.5 ml), a zatim je dodat IBX (113 mg, 0.19 mmol). Proizvod reakcije je reagovao 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen pomoću kolonske hromatografije,čime je dobijeno Jedinjenje C-4 (41 mg, 81%).
<1>HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.44-7.32 (m, 5H), 7.29 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 1.38 (d, J = 8.0 Hz, 6H)
Primer 3. [Sinteza Jedinjenja 3]: 2-izopropil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
Korak 1
<B-2 (600 mg, 1.74 mmol) je rastvoren u metanolu (8 ml), a zatim je dodat NaOMe (94 mg, 1.74>mmol), nakon čega je mešano jedan sat na sobnoj temperaturi. Proizvod reakcije je neutralisan<korišćenjem 1 M vodenog rastvora HCl, a zatim ekstrahovan pomoću EA. Organski sloj je osušen, filtriran i uparen u vakuumu korišćenjem Na2SO4, a zatim prečišćen korišćenjem hromatografije na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje D-1 (429 mg, 90%).>
<2) Korak 2>
Aceton (8 ml) je dodat u D-1 (429 mg, 1.56 mmol), a zatim je dodat K2CO3 (538 mg, 3.9 mmol), nakon čega je mešano na sobnoj temperaturi. Posle 10 minuta, kap po kap je dodat BnCl (0.18 ml, 1.56 mmol) i reakcija je ostavljena da reaguje 12 sati na sobnoj temperaturi. EA i destilovana voda su dodate reakcionom proizvodu radi ekstrakcije, a zatim je organski sloj osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu. Sirovi proizvod je rekristalizovan korišćenjem etra/heksana, a zatim filtriran, čime je dobijeno Jedinjenje D-2 (380 mg, 67%).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.14 (s, N-H, 1H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78-7.74 (m, 2H ), 7.59-7.37 (m, 6H), 5.41 (s, 2H), 2.79-2.75 (m, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 6H));
3) Korak 3
<D-2 (380 mg, 1.04 mmol) je rastvoren u DMF (5 ml), a zatim je dodat NaH (63 mg, 1.56 mmol) na 0°C. U rastvor je kap po kap dodat CH3I (0.10 ml, 1.56 mmol), a zatim je mešano dva sata. Dodati su>EA i destilovana voda radi ekstrakcije, a zatim je organski sloj osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje D-3 (334 mg, 85%).
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.47-8.44 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.57-7.42 (m,>6H), 5.34 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H),
4) Korak 4
<D-3 (500 mg, 1.45 mmol) je rastvoren u EtOH (5 ml), a zatim su Pd/C (50 mg) i hidrazin (0.29 ml, 5.81 mmol) sekvencijalno dodati na 70°C, nakon čega je refluksovano uz mešanje tokom jednog sata. Proizvod reakcije je ohlađen i filtriran preko Celita na sobnoj temperaturi da bi se uklonio>Pd/C. Filtrat je isparen u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, čime jedobijeno jedinjenje D-4 (232 mg, 51%).
5) Korak 5
<Sirćetna kiselina (15 ml) je dodata Jedinjenju D-4 (700 mg, 2.86 mmol), a zatim je refluksovana uz mešanje tokom tri sata. Sirćetna kiselina je uklonjena isparavanjem u vakuumu i prečišćena hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno jedinjenje D-5 (575 mg, 89%).>
<6) Korak 6>
DMF (2.5 ml) je dodat Jedinjenju D-5 (50 mg, 0.22 mmol) i rastvoren, a zatim je dodat IBX (159 mg, 0.26 mmol). Proizvod reakcije je reagovao 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen pomoću kolonske hromatografije, čime je dobijeno Jedinjenje D-6 (47 mg, 89%).
<1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.7Hz, 1H),>7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H);
Primer 4. [Sinteza Jedinjenja 4]: 2-fenil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 2.0 g, 10.22 mmol) je rastvoren u MC (40 ml) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. U rastvor su dodati trietilamin (7.2 ml, 51.11 mmol) i benzoil hlorid (1.8 ml, 15.33 mmol), a zatim je mešan na sobnoj temperaturi. Posle jednog sata, dodatno je dodat benzoil hlorid>(0.8 ml, 7.16 mmol), a zatim je mešan još dva sata. Nakon dodavanja MC i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko Na2SO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan.
<E-1: prinos 78%>
1HNMR (300MHz, CDCl3): 8.35-8.33 (m, 2H), 8.21 (brs, 1H), 8.04-7.93 (m, 5H), 7.73-7.68 (m, 1H),7.64-7.51 (m,7H), 7.42 (d, J =8.4 Hz, 1H)
2) Korak 2
<E-1 (3.86 g, 10.51 mmol) je dodat sirćetnoj kiselini (21 ml), a zatim je dodata 90% azotna kiselina (1 ml, 15.76 mmol), nakon čega je sledilo mešanje jedan sat na sobnoj temperaturi. Destilovana voda je dodata u reakcioni rastvor, nakon čega je sledilo mešanje u ledenom kupatilu neko vreme. Kristalni proizvod je filtriran, a zatim ispran destilovanom vodom. Filtrat je ekstrahovan pomoću MC i osušen preko Na2SO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan. Proizvod reakcije je osušen sa prethodno filtriranim čvrstim materijama.>
Prinos 74%
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 9.83 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H), 8.17-8.04 (m, 4H), 7.77-7.56 (m, 9H) Proizvod reakcije, nitro jedinjenje (3.1 g, 7.52 mmol), rastvoreno je u metanolu (75 ml), a zatim je dodat Pd/C (1.6 g, 0.75 mmol), nakon čega je priključen balon napunjen vodonikom. Mešanje je obavljeno jedan sat na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan.
E-2: prinos 94%
8.31-8.26 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.86-7.76 (m, 2H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.59-7.46 (m, 6H), 7.44-7.39 (m, 2H)
3) Korak 3
<E-2 (2.67 g, 6.98 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (90 ml) i zatim refluksovan. Posle jednog sata, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim su dodati MC i zasićeni vodeni rastvor>NaHCO3 da bi se pH podesio na 4 do 5. Nakon ekstrakcije pomoću MC i sušenja preko Na2SO4, reakcioni proizvod je filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen kolonskom hromatografijom i rekristalizacijom.
E-3: prinos 47%
<1H NMR (300 MHz, CDCl3): 8.45-8.42 (m, 2H), 7.84 (brs, 2H), 7.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.3>Hz, 2H), 7.48 (brs, 2H), 7.35 (brs, 5H)
4) Korak 4
<E-3 (0.97 g, 2.66 mmol) je rastvoren u MC (27 ml) i metanolu (26 ml), a zatim je dodat hidrazin hidrat (50~60%, 0.65 ml, 10.38 mmol), nakon čega je mešano na sobnoj temperaturi. Posle jednog>sata, reakcioni proizvod je zagrejan na 60°C. Posle približno tri sata, dodat je dodatni hidrazin hidrat (0.4 ml, 6.65 mmol), a zatim je smeša promešana. Posle dva sata, reakcioni proizvod je<ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim su dodati THF i DOWEX MAC-3. Nakon filtriranja dobijenog>rastvora, filtrat je isparen u vakuumu. Destilovana voda je dodata preostaloj čvrstoj materiji ifiltrirana. Filtrirana čvrsta materija je isprana destilovanom vodom, a zatim osušena.
<E-4: prinos 92%>
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H),7.61-7.42 (m, 5H), 7.07 (s, 1H)
5) Korak 5
<E-4 (640 mg, 2.46 mmol) je rastvoren u DMF (24.8 ml), a zatim je dodat IBX (1.84 g, 2.95 mmol) u ledenom kupatilu. Mešanje je izvršeno jedan sat na sobnoj temperaturi. Dodati su MC i destilovana>voda, a zatim je organski sloj ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen kolonskom hromatografijom i rekristalizacijom.
<E-5: prinos 71%>
<1H NMR (300 MHz, aceton-d6): 8.30-8.27 (m, 2H), 8.08 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H),>7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 3H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 1H)
Primer 5. [Sinteza Jedinjenja 5]: 2-terc-butil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<1) Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 3 g, 15.33 mmol) je rastvoren u MC (60 ml) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. Trietilamin (11 ml, 76.65 mmol) i pivaloil hlorid (4 ml, 33.73 mmol) su dodati u rastvor reakcionog proizvoda, nakon čega je mešano 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Nakon>dodavanja EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
F-1: svetlo ružičasta čvrsta supstanca _ 3.2 g (65%)
2) Korak 2
<F-1 (3.2 g, 9.8 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (33 ml), nakon čega je mešano u ledenom kupatilu. Dodata je 90% azotna kiselina, nakon čega je mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi. Destilovana>voda i MC su dodati u reakcioni rastvor, a zatim je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
F-2: svetlo žuta čvrsta supstanca _ 2.3 g (64%)
3) Korak 3
F-2 (3.2 g, 8.6 mmol) je rastvoren u metanolu (86 ml), nakon čega je dodat Pd/C, a zatim je<pričvršćen balon napunjen vodonikom. Mešanje je vršeno jedan sat na sobnoj temperaturi, a zatim>je izvršena filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA) F-3: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 2.57 g (87%)
4) Korak 4
<F-3 (1.6 g, 4.85 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (97 ml) i zatim refluksovan. Posle jednog sata, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim su dodati EA i zasićeni vodeni rastvor>NaHCO3 da bi se pH podesio na 4 do 5. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA i osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
<F-4: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 1.48 g (94%)>
5) Korak 5
24 ml metanola, 12 ml destilovane vode i 0.5 ml pirolidina (3.08 mmol) su sekvencijalno dodati u<F-4 (0.2 g, 0.62 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 2.5 sata na 55°C. Kada je reakcija završena, nakon dodavanja destilovane vode, a zatim dodavanja 1 N HCl da bi se pH podesio na približno 2 do>3, reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je uparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:etar).
F-5: Narandžasta čvrsta supstanca _ 0.1 g (65%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.37 (brs, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m,>1H), 1.49 (s, 9H)
Primer 6. [Sinteza Jedinjenja 6]: 2-cikloheksil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<1) Korak 1>
A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 1 g, 4.6 mmol) je rastvoren u MC (20 ml) i zatim stavljen u ledenokupatilo. Trietilamin (3.6 ml, 25.6 mmol) i cikloheksankarbonil hlorid (2.1 ml, 15.33 mmol) su dodati u rastvor reakcionog proizvoda i mešani su 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja<EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je>osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).G-1: 1.2 g (70%)
2) Korak 2
<G-1 (1.1 g, 2.9 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (15 ml), a zatim je mešan u ledenom kupatilu.>Dodata je 90% azotna kiselina (0.17 ml, 3.5 mmol), a zatim je mešano 40 minuta na sobnojtemperaturi. Destilovana voda i MC su dodati u reakcioni rastvor, a zatim je organski sloj ispran<zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim>filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
G-2: 0.82 g (67%)
3) Korak 3
<G-2 (1.27 g, 2.99 mmol) je rastvoren u metanolu (30 ml), a zatim je dodato 0.64 g od 5% Pd/C (10 mol%), nakon čega je priključen balon napunjen vodonikom. Mešanje je izvršeno jedan sat na>sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
G-3: 0.97 g (82%)
4) Korak 4
<G-3 (0.56 g, 1.42 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (28 ml) i zatim refluksovan. Posle jednog sata, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim su dodati MC i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 radi neutralizacije. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću MC i osušen preko MgSO4, a zatim uparen u vakuumu. Sirovi reakcioni proizvod (G-4) je korišćen u sledećoj reakciji.>
57 ml metanola, 28 ml destilovane vode i 0.6 ml pirolidina (7.1 mmol) su sekvencijalno dodati u sirovi G-4, nakon čega je sledilo mešanje 1.5 sat na 55°C. Kada je reakcija završena, nakon dodavanja destilovane vode, a zatim 1 N HCl da bi se pH podesio na približno 2 do 3, reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:etar).
G-5: 0.16g (41%)
<1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 10.91 (brs, 1H), 8.03-7.96 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42-7.37 (m,>1H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.15-1.32 (m, 10H)
Primer 7. [Sinteza Jedinjenja 7]: 2-terc-butil-3H-imidazo[4,5-f]hinolin-4,5-dion
<1) Korak 1>
<10 g 5-nitrohinolin-8-ol je rastvoreno u 202 ml DMF (0,26 M), a zatim je dodato 21.8 g K2CO3 (3 eq.), nakon čega je mešano 40 minuta na 70°C. Razblaženi rastvor je pretvoren u narandžastu kašu. Dodato je 12.5 ml benzil bromida (2 eq.) na istoj temperaturi i reakcija je ostavljena da>reaguje 5 sati na 80°C. Kada je reakcija završena, reakcioni proizvod je razblažen sa 800 ml EA, a zatim ispran sa 700 ml H2O približno tri puta. Sloj EA je tretiran sa MgSO4, filtriran, i vakuumski isparen, a zatim je izvršena kratka kolonska hromatografija. (Hex:MC=2:1).
<H-1: Svetložuta čvrsta supstanca: 10.93 g (74%)>
<2) Korak 2>
<496 ml acetona (0.12 M) i H2O (0.5 M) dodato je u 17.4 g H-1 da bi se pripremio razblaženi rastvor. Dodato je 20 g NH4Cl (6 eq.) i unutrašnja temperatura je podešena na 60°C, a zatim je dodato 16.8 g Fe (5 eq.), nakon čega je sledilo mešanje 1.5 sat. Stanje reakcije može se potvrditi direktnim merenjem na TLC bez obrade. Ako reakcija nije završena, dodatno je dodato približno dva>ekvivalenta Fe i reakcija je obavljena dok početni materijal nije nestao. Kada je reakcija završena, proizvod reakcije je filtriran kroz Celit i ispran sa EA. Filtrat je neutralisan upotrebom vodenog NaHCO3, a zatim je sakupljen organski sloj, a vodeni sloj je jednom ispran sa MC. Sloj EA i sloj MC su pomešani, a zatim tretirani sa MgSO4, filtrirani i upareni u vakuumu. Nakon toga, proizvod reakcije je prečišćen rekristalizacijom korišćenjem MC: Etar.
H-2: Svetložuta čvrsta supstanca: 13.588 g (87%)
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H),<7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 8.4 Hz, 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (brs, 2H)>
<3) Korak 3>
18 ml piridina je dodato u H-22.3g (0.5 M) i 1,25 ml pivaloil hlorida (1.1 eq.) je dodato kap po kap na 0°C, a zatim je mešanje vršeno 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, dodat je EA i reakcioni proizvod je ispran nekoliko puta da bi se uklonio piridin. EA sloj je isparen u vakuumu, a zatim je prečišćen rekristalizacijom u etar:heksan.
H-3: Svetlosiva čvrsta supstanca: 3.1 g (89%)
<1>H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H),<7.51-7.43 (m, 5H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 1.39 (s, 9H)>
<4) Korak 4>
<82 ml AcOH (0.1 M) je dodato u 3.1 g H-3 i 0.48 ml HNO3 (90%w) je dodato u ledenom kupatilu, a>zatim je mešano. U to je polako, kap po kap dodato 20 ml AcOH, uključujući 4 ml H2SO4, a zatim je mešanje trajalo 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Proizvod reakcije je neutralisan upotrebom vodenog rastvora NaHCO3, a zatim ekstrahovan upotrebom EA. Sloj EA je tretiran sa MgSO4, filtriran, i vakuumski isparen, a zatim filtriran rekristalizacijom u etar:heksan.
H-4: Čvrsta supstanca boje slonovače: 1.83 g (52%)
<1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.10 (dd, J = 3.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 9.0 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.42-7.33 (m, 3H), 5.48 (s, 2H), 1.42 (s, 9H)>
<5) Korak 5>
<90 ml Acetona (0.05 M), 45 ml H2O (0.1 M) i 9 ml AcOH (0.5 M) dodato je u H-41.71g i spoljašnja>temperatura je podešena na °C. Nakon toga, dodato je porcijama 1.2 g Fe (5 eq.), temperatura je povišena na 60°C i mešanje je vršeno 30 minuta. Proizvod reakcije je filtriran preko Celita koristeći EA, a zatim neutralisan pomoću vodenog NaHCO3. Sloj EA je odvojen, tretiran sa MgSO4, filtriran i uparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom u etar:heksan.
<H-5: Siva čvrsta supstanca: 1.5 g (95%)>
<6) Korak 6>
<54 ml AcOH je dodato u H-51.5 g, nakon čega je usledilo mešanje pod refluksom dva sata. Kada je>reakcija završena, deo AcOH je uklonjen vakuumskim isparavanjem, a zatim ekstrahovan pomoću EA nakon neutralizacije pomoću vodenog NaHCO3. Sloj EA je tretiran sa MgSO4, filtriran i uparen u vakuumu. Sirovi proizvod reakcije je korišćen u sledećem postupku.
<H-6: Sirova čvrsta supstanca: 1.37 g (96%)>
<7) Korak 7>
<1.37 g H-6 je rastvoreno u 41 ml MeOH (0.1 M), a zatim je dodato Pd/C274 mg. Nakon degazacije, H2>je ispunjen, a zatim je mešano 5 sati na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, čvrsta supstanca prisutna u reakcionom proizvodu je potpuno rastvorena dodavanjem MC, a zatim je filtrirana kroz silika gel. Filtrat je isparen u vakuumu. Sirovi reakcioni proizvod je korišćen usledećem postupku.
<H-7: Sirova čvrsta supstanca: 1.37 g (95%)>
<8) Korak 8>
<950 mg H-7 je rastvoreno u DMF 25 ml (0.16 M), a zatim je porciono dodato 2.58 g 47% IBX. Nakon>mešanja tokom jednog sata na sobnoj temperaturi i bazifikovanja pomoću aq. NaHCO3, reakcioni proizvod je ispran sa EA nekoliko puta. Sloj EA je tretiran sa MgSO4, a zatim filtriran kroz silika gel. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim filtriran nakon rekristalizacije pomoću etar:heksan.
H-8: Svetlo narandžasta čvrsta supstanca: 790 mg (79%)
<1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 11.25 (s, 1H), 8.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J>= 7.5 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)
Primer 8. [Sinteza Jedinjenja 8]
<1) Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 3.5 g, 17.9 mmol) je rastvoren u MC (36 ml) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. Trietilamin (12.6 ml, 89.5 mmol) i izovaleril hlorid 6.5 ml (53.7 mmol) su dodati u>rastvor reakcionog proizvoda, a zatim je mešano 3.5 sata na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).I-1: Ružičasta čvrsta supstanca boje slonovače _ 3.6 g (68%)
2) Korak 2
<I-1 (0.5 g, 1.53 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (8 ml), a zatim je mešan u ledenom kupatilu. Dodato je 0.09 ml 90% azotne kiseline (1.83 mmol), a zatim je mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, destilovana voda i MC su dodati u reakcioni rastvor, a zatim>je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
I-2: čvrsta supstanca _ 0.39 g (68%)
3) Korak 3
<I-2 (0.37 g, 0.99 mmol) je rastvoren u metanolu (10 ml) i MC (10 ml), a zatim je dodato 5% Pd/C 0.2 g (10 mol%), nakon čega je priključen balon napunjen vodonikom. Mešanje je izvršeno dva sata na>sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA)
I-3: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 0.27 g (81%)
4) Korak 4
<I-3 (0.26 g, 0.76 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (15 ml, 0.05M) i zatim refluksovan. Posle 30 minuta, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim isparen u vakuumu da bi se maksimalno uklonila sirćetna kiselina. Dodati su EA i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 da bi se pH podesio na 4 do 5. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA, a zatim je osušen preko MgSO4 i filtriran. Filtrat je odmah nakon njegovog isparavanja u vakuumu dostavljen u sledeću reakciju (I-4: Sirovi proizvod).>
30 ml metanola, 15 ml destilovane vode i 0.2 ml pirolidina (2.28 mmol) su sekvencijalno dodati u sirovi I-4 na sobnoj temperaturi i mešani, a zatim je mešanje vršeno 4 sata na unutrašnjoj temperaturi od 44°C. Boja reakcionog proizvoda se postepeno menjala u ljubičastu. Kada je reakcija završena, nakon dodavanja destilovane vode, a zatim 1 N HCl da bi se pH podesio na približno 2 do 3, reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je uparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:etar).
I-5: crvenkasto-smeđa čvrsta supstanca_ 0.07 g (37%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.51 (brs, 1H), 8.05 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.98 (d, J =7.3Hz, 1H), 7.63 (t, J>=7.3Hz, 1H), 7.41 (t, J =7.5Hz, 1H), 2.77 (d, J =7.3Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 1.05 (d, J = 7.0Hz, 6H)Primer 9. [Sinteza Jedinjenja 9]
<1) Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 2 g, 10.22 mmol) je rastvoren u MC (51 ml, 0.2 M) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. Trietilamin (7 ml, 51.1 mmol) je dodat u rastvor reakcionog proizvoda i propionil>hlorid (2 ml, 22.5 mmol), nakon čega je mešano 1 sat na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).J-1: Svetlo ružičasta čvrsta supstanca _ 2.42 g (97%)
2) Korak 2
<J-1 (2,4 g, 8,85 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (44 ml, 0.2 M), nakon čega je mešano u ledenom kupatilu. Dodato je 0.5 ml 90% azotne kiseline (10.62 mmol), a zatim je mešano 25 minuta na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, destilovana voda i MC su dodati u reakcioni rastvor,>a zatim je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).J-2: čvrsta supstanca _ 1.85 g (66%)
3) Korak 3
<J-2 (3 g, 9.48 mmol) je rastvoren u metanolu (95 ml, 0.1 M) i MC (95 ml, 0.1 M), a zatim je dodato 2 g 5% Pd/C (10 mol%), a zatim je priključen balon sa vodonikom. Mešanje je izvršeno 16.5 sati na>sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatimrekristalizovan (HX:EA)
J-3: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 2.2 g (80%)
4) Korak 4
<J-3 (2.15 g, 7.51 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (150 ml, 0.05 M) i zatim refluksovan. Posle 1.5 sati, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim je uparen u vakuumu da bi se maksimalno uklonila sirćetna kiselina. Dodati su EA i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 da bi se pH podesio na 4 do 5. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA, osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je odmah nakon sušenja u vakuumu ubačen u sledeću reakciju (J-4: Sirovi proizvod).>Metanol (300 ml, 0.025 M), destilovana voda (150 ml, 0.05 M) i pirolidin (5.6 ml, 67.6 mmol) su sekvencijalno dodati u sirovi J-4, nakon čega je sledilo mešanje na sobnoj temperaturi. Nakon toga, dodatno mešanje je izvršeno tokom 18 sati na unutrašnjoj temperaturi od 44°C. Kada je reakcija završena, nakon dodavanja destilovane vode, a zatim 1 N HCl da bi se pH podesio na približno 2 do 3, reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:etar).
J-5: Tamno narandžasta čvrsta supstanca _ 0.61 g (36%)
<1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.97 (d, J = 6.6Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.3Hz, 1H),>7.41 (t, J =7.0Hz, 1H), 2.96 (q, J = 7.3Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.3Hz, 3H)
Primer 10. [Sinteza Jedinjenja 10]
<1) Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 2.5 g, 12.778 mmol) je rastvoren u MC (26 ml, 0.5M) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. Trietilamin (9.0 ml, 63.89 mmol) je dodat u rastvor reakcionog proizvoda, a zatim je dodat 4-metoksibenzoil hlorid (3.8 ml, 28.111 mmol), nakon čega je mešano 1>sat na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
K-1: čvrsta supstanca _ 4.757 g (87%)
<1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 5H), 7.57-7.48 (m,>2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)
2) Korak 2
<K-1 (4.7 g, 10.995 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (75 ml), a zatim je mešan u ledenom kupatilu. Dodata je 90% azotna kiselina (0.62 ml, 13.914 mmol), a zatim je mešan 4 sata na sobnoj>temperaturi. Kada je reakcija završena, heksan/etar je dodat u reakcioni rastvor, promešan, a zatim filtriran.
K-2: svetlo žuta čvrsta supstanca _ 3.21 g (62%)
<1H NMR ( 300 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15-8.10 (m, 1H), 8.07-8.02 (m,>4H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H)’
3) Korak 3
<K-2 (4.09 g, 8.657 mmol) je rastvoren u metanolu (86 ml), MC (170 ml) i THF (86 ml), a zatim je dodato Pd/C 800 mg, nakon čega je priključen balon sa vodonikom. Nakon mešanja tokom dva sata>na sobnoj temperaturi i potpunog rastvaranja proizvoda dodavanjem DMF, izvršena je filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA)
K-3: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 1.9 g (50%)
4) Korak 4
<K-3 (1.9 g, 4.29 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (54 ml, 0.08 M) i zatim refluksovan. Posle jednog sata, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim filtriran da bi se uklonile>nerastvorljive čvrste materije. Filtrat je isparen u vakuumu. EA i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3sudodati u filtrat i izvršena je ekstrakcija. EA sloj je odvojen i osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim podvrgnut kolonskoj hromatografiji. (HX:MC:EA=2:1:1)K-4: čvrsta supstanca _ 0.7 g (39%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.81-7.74 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.82 (s, 3H)>
5) Korak 5
56 ml metanola, 28 ml destilovane vode i 0.68 ml pirolidina (8.245 mmol) su sekvencijalno dodati u<K-4 (0.7 g, 1.649 mmol) na sobnoj temperaturi i mešano. a zatim su mešani 6 sati na unutrašnjoj temperaturi od 50°C. Kada je reakcija završena, nakon dodavanja destilovane vode, a zatim 1 N HCl>da bi se pH podesio na približno 2 do 3, proizvod reakcije je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je uparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:etar).
K-5: Crvenkasto-smeđa čvrsta supstanca_ 0.237 g (47%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H),>7.71 (t, J =7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H)
Primer 11. [Sinteza Jedinjenja 11]
<1) Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 3 g, 15.33 mmol) je rastvoren u MC (77 ml, 0.2 M) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. Trietilamin (11 ml, 76.67 mmol) i fenilacetil hlorid (4.5 ml, 33.73 mmol) su>dodati u rastvor, nakon čega je mešano 3.5 sata na sobnoj temperaturi. Nakon dodavanja EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).L-1: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 4.8 g (88%)
2) Korak 2
<L-1 (1.37 g, 3.46 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (17 ml, 0.2 M), nakon čega je mešano u ledenom kupatilu. Dodato je 0.2 ml 90% azotne kiseline (4.16 mmol), a zatim je mešano 2 sata na sobnoj>temperaturi. Kada je reakcija završena, destilovana voda i MC su dodati u reakcioni rastvor, a zatimje organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
L-2: Svetlo žuta čvrsta supstanca _ 0.72 g (47%)
3) Korak 3
<L-2 (0.7 g, 1.59 mmol) je rastvoren u metanolu (16 ml, 0.1 M) i MC (16 ml, 0.1 M), a zatim je dodato 0.34 g 5%Pd/C (10 mol%), a zatim je priključen balon napunjen vodonikom. Mešanje je izvršeno>1.5 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz Celit. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
L-3: smeđa čvrsta supstanca _ 0.39 g (60%)
4) Korak 4
<L-3 (0.37 g, 0.9 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (18 ml, 0.05 M) i zatim refluksovan. Posle jednog sata, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim isparen u vakuumu da bi se maksimalno uklonila sirćetna kiselina. Dodati su EA i zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 da bi se pH podesio na 4 do 5. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA, osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je odmah nakon sušenja u vakuumu dodan u sledeću reakciju (L-4: Sirovi).>
Metanol (36 ml, 0.025 M), destilovana voda (18 ml, 0.05 M) i pirolidin (1.4 ml, 16.2 mmol) su sekvencijalno dodati u sirovi L-4 na sobnoj temperaturi, a zatim je mešan. Nakon toga, dodatno mešanje je izvršeno tokom 2 sata na unutrašnjoj temperaturi od 44°C. Kada je reakcija završena, nakon dodavanja destilovane vode, a zatim 1 N HCl da bi se pH podesio na približno 2 do 3, proizvod reakcije je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je uparen u vakuumu, a zatim odvojen pomoću Prep TLC.
L-5: Crvenkasto-smeđa čvrsta supstanca _ 0.02 g (8%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.56 (brs, 1H), 7.85 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.65 (t,>J=7.7Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 4H), 4.08 (s, 2H)
Primer 12. [Sinteza Jedinjenja 12]
<1) Korak 1>
<A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 4 g, 20.44 mmol) je rastvoren u MC (60 ml) i zatim stavljen u ledeno kupatilo. Trietilamin (14.3 ml, 102.22 mmol) i ciklopropilkarbonil hlorid (4 ml, 44.978 mmol) su dodati u rastvor reakcionog proizvoda, nakon čega je sledilo mešanje 2 sata na sobnoj>temperaturi. Nakon dodavanja EA i destilovane vode, organski sloj je ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je uparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:EA).
M-1: Svetlo ružičasta čvrsta supstanca _ 4.6 g (76%)
2) Korak 2
<M-1 (4 g, 13.54 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (68 ml) i zatim mešan u ledenom kupatilu. Dodata je 90% azotna kiselina (0.7 ml, 14.9 mmol), a zatim je mešano 30 minuta na sobnoj>temperaturi. Kada je reakcija završena, u reakcioni rastvor je dodat heksan/etar i mešano, a zatimje izvršena filtracija.
M-2: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 3.26 g (71%)
3) Korak 3
<M-2 (3.2 g, 9.4 mmol) je rastvoreno u metanolu (94 ml) i MC (94 ml), a zatim je dodato 640 mg Pd/C, nakon čega je pričvršćen balon napunjen vodonikom. Mešanje je izvršeno dva sata na sobnoj>temperaturi, a zatim je izvršena filtracija dva sata koristeći silika gel. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (Etar)
M-3: Čvrsta supstanca boje slonovače _ 2.7 g (93%)
4) Korak 4
<M-3 (2.7 g, 8.695 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (108 ml) i zatim refluksovan. Posle 1.5 sati, reakcioni proizvod je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim isparen u vakuumu da bi se>maksimalno uklonila sirćetna kiselina. Radi neutralizacije, nakon dodavanja zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA, osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (heksan/etar)
<M-4: čvrsta supstanca _ 1.8 g (71%)>
<5) Korak 5>
<246 ml metanola, 123 ml destilovane vode i 2.5 ml pirolidina (30.787 mmol) su sekvencijalno dodato u M-4 (1.7 g, 5.815 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je sledilo mešanje. Nakon toga,>dodatno mešanje je izvršeno tokom 4 sata na unutrašnjoj temperaturi od 45°C. Nakon dodavanja destilovane vode, a zatim 1 N HCl da bi se pH podesio na približno 2 do 3, reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću MC. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je uparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (HX:etar).
<M-5: Narandžasta čvrsta supstanca _ 0.39 g (28%)>
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.35 (brs, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.15-0.90 (m, 4H)
Primer 13. [Sinteza Jedinjenja 13]
<1) Korak 1>
<19 ml etanola je dodato u 2-hidroksi 1,4-naftohinon (0.1 g, 0.57 mmol) i mešano na sobnoj temperaturi. Dodato je 0.12 ml etilendiamina (1.72 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon čega je mešano 18 sati. Nakon dodavanja EA i destilovane vode, sloj EA je ispran pomoću NaHCO3 (aq). Sloj EA je tretiran sa MgSO4, filtriran, isparen u vakuumu, a zatim prečišćen kolonskom>hromatografijom (HX:EA=4:1).
Narandžasta čvrsta supstanca 48%
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16-9.13 (m, 1H), 8.74-8.71 (m,2H), 8.40-8.37 (m,1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.13 (s, 1H)
2) Korak 2
<50 ml DMF je dodato u benzo[f]hinoksalin-6-ol 0.5 g (2.55 mmol), a zatim je dodat IBX. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 4.5 sati, dodati su EA i vodeni NaHCO3, čime je nastala so. So je uklonjena filtracijom, a zatim je filtrat ekstrahovan pomoću EA. Sloj EA je tretiran sa MgSO4 i filtriran kroz silika gel, a zatim prečišćen rekristalizacijom (Hex/EA).>
Neprozirna žuta čvrsta supstanca 34%
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 7.9 Hz 1H), 8.28 (d, J = 7.9 Hz 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H)
Primer 14. [Sinteza Jedinjenja 14]
<Korak 1>
<26 ml osušenog DMF je dodato u N-(8-(benziloksi)-6-nitrohinolin-5-il)pivalamid (H-4) 1 g (2.236 mmol). Dodat je NaH u ledenom kupatilu, a zatim je mešano 30 minuta na 0°C. Dodato je kap po kap 0.2 ml MeI (3.43 mmol), a zatim je mešano 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je EA i reakcioni proizvod je nekoliko puta ispran vodom. Sloj EA je tretiran sa MgSO4, filtriran i vakuumski koncentrovan, a zatim prečišćen pomoću kolonske hromatografije.>
<697 mg (67%)>
2) Korak 2
Aceton (7.5 ml), AcOH (0.75 ml) i H2O (3.7 ml) su dodati u N-(8-(benziloksi)-6-nitrohinolin-5-il)-N-metil pivalamid (148 mg, 0.376 mmol) i temperatura je povišena na 40 do 50°C. Dodato je Fe, a zatim je mešano 1.5 sat na 60°C do 70°C. Izvršena je filtracija celitom da bi se uklonilo Fe, a filtrat je ekstrahovan dodavanjem EA i aq. NaHCO3. EA sloj je tretiran sa MgSO4, filtriran i vakuumski koncentrovan, a zatim je sirovi reakcioni proizvod korišćen u sledećoj reakciji.
Reakcioni proizvod je rastvoren u AcOH (4.7 ml), a zatim je mešan pod refluksom jedan sat. Nakon hlađenja, izvršeno je vakuumsko isparavanje, a zatim prečišćen pomoću kolonske hromatografije.
3) Korak 3
<5-(benziloksi)-2-terc-butil-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]hinolin (0.1 g, 0.289 mmol) je rastvoren u metanolu (5.7 ml), a zatim je dodato 20 mg Pd/C, nakon čega je priključen balon napunjen vodonikom. Mešanje je vršeno 18 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz Celit.>Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen pomoću kolonske hromatografije.
4) Korak 4
<2-terc-butil-1-metil-1H-imidazo[4,5-f]hinolin-5-ol (40 mg, 0.157 mmol) je rastvoren u DMF (1.6 ml), a zatim je dodat IBX (103 mg, 0.172 mmol). Mešanje je vršeno jedan sat na sobnoj temperaturi. Dodati su MC i destilovana voda, a zatim je organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom>NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen prep. (TLC) i rekristalizacijom.
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz,1H), 7.54 (dd, J = 8.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.75 (s, 9H)
Primer 15. [Sinteza Jedinjenja 15] 2-neopentil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<1) Korak 1>
A (4-amino-1-naftol hidrohlorid, 5 g, 25.56 mmol) je dodat u piridin (50 ml) i zatim mešan nasobnoj temperaturi 30 minuta. U ledenom kupatilu je kap po kap dodat t-butil acetil hlorid (10.65 ml, 76.68 mmol) i zatim mešan 2 sata na 0°C. Dodat je EA i pH je podešen na približno 6.5
<korišćenjem 1 M vodenog rastvora HCl, nakon čega je ispran nekoliko puta. Odvojeni organski sloj>je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran za vakuumsko isparavanje. Sirovi N-1 je prečišćenkorišćenjem hromatografije na koloni silika gela, čime je dobijen N-1.
N-1: 5.26 g (58%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 7.37>(s, 1H), 7.21 (s, 1H), 2.62 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.20 ( s, 9H), 1.18 (s, 9H)
2) Korak 2
<N-1 (3 g, 8.44 mmol) je dodat u sirćetni anhidrid (30 ml) i zatim mešan u ledenom kupatilu. Dodata>je 90% azotna kiselina (1.15 ml, 16.88 mmol), nakon čega je mešano 1 sat na 0°C. Kada je reakcijazavršena, u reakcioni rastvor je dodat heksan/etar i mešano, a zatim je izvršena filtracija.
N-2: 1.84 g (55%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) 9.54 (s, 1H), 8.26 (dd, J =7.1 Hz, 2.4Hz, 1H), 8.02 (dd, J =6.9Hz, 2.2 Hz,>1H), 7.80 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.47 (s, 2H), 1.19 (s, 9H), 1.12 (s, 9H)
3) Korak 3
<N-2 (1.7 g, 4.25 mmol) je rastvoren u metanolu (50 ml), a zatim je dodato 170 mg Pd/C, nakon čega je priključen balon napunjen vodonikom. Mešanje je vršeno 23 sata na sobnoj temperaturi, a zatim>Filtracija je izvršena kroz silika gel. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan.
(Etar)_sirovi N-3.
<1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.71 (t, J =7.1 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 2.63 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.19 (s, 18H)>
<4) Korak 4>
<Sirov N-3 (1.78 g, 4.80 mmol) je dodat u sirćetnu kiselinu (100 ml) i zatim refluksovan uz mešanje>24 sata. Proizvod reakcije je ohlađen na sobnu temperaturu, a zatim isparen u vakuumu da bi se maksimalno uklonila sirćetna kiselina. Zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 je dodat u proizvod reakcije radi neutralizacije, a zatim je proizvod reakcije ekstrahovan pomoću EA, osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijen N-4.
N-4: čvrsta supstanca _ 1.23 g (72%)
<1H NMR (300 MHz, CD3OD) 8.41 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.49>(t, J =7.1 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 2.83 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 1.20 (s, 9H), 1.06 (s, 9H)
5) Korak 5
<N-4 (1.92 g, 5.45 mmol) je rastvoren u metanolu (16 ml), a zatim je dodat hidrazin hidrat (50~60%, 0.40 ml, 10.9 mmol), nakon čega je mešano 13 sati na 40°C. Proizvod reakcije je ohlađen do sobne>temperature, a zatim je uparen u vakuumu. Sirovi N-5 je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
N-5: 1.27 g (92%)
<1H NMR (300 MHz,CD3OD) 8.26 (t, J =9.0 Hz, 2H), 7.53 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J =7.7 Hz, 1H), 6.99>(s, 1H), 2.78 (s, 2H), 1.05 (s, 9H)
6) Korak 6
<N-5 (1.27 g, 4.99 mmol) je rastvoren u DMF (50 ml), a zatim je dodat IBX (1.84 g, 2.95 mmol).>
<Mešanje je obavljeno jedan sat na sobnoj temperaturi. Dodati su MC i destilovana voda, a zatim je>organski sloj ispran zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen kolonskom hromatografijom i rekristalizacijom.
N-6: 915 mg (68%)
<1H NMR (300 MHz,CD3OD) 8.00 (d, J =7.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J =8.1Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44>(t, J =7.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 2H), 1.05 (s, 9H)
Primer 16. [Sinteza Jedinjenja 16]
Nakon stavljanja bočice u ledeno kupatilo, u bočicu je dodata H2SO4(0.5 M, 4.16 ml). Dodat je 2-<izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (500 mg, 2.081 mmol) u porcijama i mešano radi ravnomernog miksovanja. Dodata je 90% azotna kiselina, nakon čega je mešano 10 minuta.>
<Proizvod reakcije je sipan u ledenu vodu, a zatim neutralisan pomoću NaHCO3, čime je nastao narandžasti čvrsti sastojak. Filtriran čvrsti sastojak je nekoliko puta ispran vodom.>
Narandžasta čvrsta supstanca: 577 mg (97%)
1H NMR (300 MHz, mala količina CDCl3+DMSO) δ 13.43 (brs, 1H), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.23-3.14 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 6H)Primer 17. [Sinteza Jedinjenja 17]
<Jedinjenje 18 (70 mg, 0.275 mmol) je dodato u 3 N HCl (2.7 ml) i mešano 3 minuta na sobnoj temperaturi. NaNO2 (27 mg, 0.385 mmol) je rastvoren u 0.5 ml vode, a zatim je polako dodavan kap po kap u ledenom kupatilu. Nakon daljeg mešanja tokom 3 minuta, dodat je CuCl2 i mešano 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je aq. NaHCO3 radi neutralizacije, a zatim ekstrahovan pomoću EA.>Sloj EA je tretiran sa MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu, a zatim odvojen pomoću prep TLC. Tamnocrvena: 6 mg (8%)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.83-7.71 (m, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.96 (d, J = 7.0 Hz, 6H)Primer 18. [Sinteza Jedinjenja 18]
<Jedinjenje 16 (570 mg, 2.0 mmol) je rastvoreno u metanolu (20 ml), MC (10 ml), a zatim je dodato 114 mg Pd/C, nakon čega je pričvršćen balon napunjen vodonikom. Mešanje je vršeno dva sata na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija kroz silika gel. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan (Etar/EA/Hex).>
Indigo čvrsta supstanca: 444 mg (87%)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.99 (brs, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.02-2.96 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
Primer 19. [Sinteza Jedinjenja 19]
<Suvi CH2Cl2 (2.75 ml) je dodat Jedinjenju 18 (70 mg, 0.275 mmol), a zatim su dodati Et3N (0.12 ml, 0.825 mmol) i piridin (2.75 ml). Ac2O (0.031 ml, 0.33 mmol) je dodat u ledenom kupatilu i reakcija je ostavljena da reaguje 18 sati na sobnoj temperaturi. Proizvod reakcije je uparen u vakuumu, a zatim ekstrahovan dodavanjem MC i destilovane vode. MC sloj je tretiran sa MgSO4, a zatim filtriran>kroz silika gel. Filtrat je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan korišćenjem EA/Hex, čime je dobijeno Jedinjenje 19.
(40 mg, 49%)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 hz, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
Primer 20. [Sinteza Jedinjenja 20] i Primer 21. [Sinteza Jedinjenja 21]
<Suvi CH2Cl2 (2.75 ml) je dodat Jedinjenju 18 (70 mg, 0.275 mmol), a zatim je dodat Et3N (0.12 ml, 0.825 mmol). Dodat je ciklopropil karbonil hlorid (0.031 ml, 0.33 mmol) i smesa je reagovala 2 sata u ledenom kupatilu. MC i destilovana voda su dodati proizvodu reakcije i izvršena je ekstrakcija. MC>sloj je tretiran sa MgSO4, a zatim je uparen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno korišćenjem kolonske hromatografije. Jedinjenje 20: 10 mg (11%), Jedinjenje 21: 20 mg (19%)
Jedinjenje 20: 1H NMR (300 MHz, mala količina CDCl3+DMSO-d6) δ 13.06 (brs, 1H), 10.05 (s, 1H),<8.25-8.20 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 2H)>
Jedinjenje 21: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (brs, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 1H), 1.49-1.45 (m, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.95-0.89 (m, 2H)
Primer 22. [Sinteza Jedinjenja 22]
<HF-piridin (2 ml) je dodat u konusnu epruvetu i Jedinjenje 18 (100 mg, 0.392 mmol) je dodato na 0°C, nakon čega je sledilo mešanje 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je NaNO2 (38 mg, 0.549 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 2 sata na 110°C, reakcioni proizvod je ohlađen. Dodati su voda i MC radi ekstrakcije i MC sloj je>tretiran sa MgSO4 i filtriran kroz silika gel, nakon čega je sledilo vakuumsko isparavanje.
Rekristalizacija je izvršena korišćenjem EA/Hex.
59 mg (58%)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87-7.82 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
Primer 23. [Sinteza Jedinjenja 23]
<Jedinjenje 18 (100 mg, 0.392 mmol) i paraformaldehid (26 mg, 0.86 mmol) su rastvoreni u MeOH, a zatim mešani 15 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je NaBH3CN (54 mg, 0.86 mmol), a zatim AcOH (0.5 ml), nakon čega je mešano 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodati su voda i MC radi ekstrakcije, a sloj MC je tretiran sa MgSO4, filtriran kroz silika gel, a zatim isparen u vakuumu. Za>rekristalizaciju je korišćen EA/Hex.
30 mg (27%)
1H NMR (300 MHz, mala količina CDCl3+DMSO-d6) δ 12.82 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 7H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H)
Primeri 24, 25 i 26 [Sinteza Jedinjenja 24, 25 i 26]
<Primeri 24, 25 i 26>
<H2SO4 je ohlađena u ledenom kupatilu, a zatim je dodato Jedinjenje 1 (1.76 g, 7.8 mmol). HNO3 (90%) (0.44 ml, 9.33 mmol) je polako dodata, a zatim je dodatno mešana 30 minuta. Reakcioni rastvor je sipan na led, a čvrsta supstanca je filtrirana. Čvrsta supstanca je isprana destilovanom vodom i EA.>
<Narandžasta čvrsta supstanca 1.8 g (85%)>
<Primer 24: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.62 (br, s, 1H), 8.45-8.44 (m, 2H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.7 Hz, 3H)>
<Jedinjenje 2 je rastvoreno u EA (63 ml), a zatim je dodato 5% Pd/C (0.34 g, 10 mol%), nakon čega je>mešano jedan sat u atmosferi vodonika. Nakon filtracije kroz Celit, prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.
Indigo čvrsta supstanca (kvantitativni prinos)
Primer 25: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (br, s, 2H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.26-1.21 (m, 3H)
HF-piridin (2 ml) je dodat u konusnu epruvetu i Jedinjenje 18 (100 mg, 0.392 mmol) je dodato na 0°C, a zatim je mešanje izvršeno 15 minuta. Dodat je NaNO2 (38 mg, 0.549 mmol), a zatim je mešano 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja tokom 2 sata na 110°C, reakcioni proizvod je<ohlađen. Voda i MC su dodati radi ekstrakcije, a MC sloj je tretiran sa MgSO4 i filtriran kroz silika gel, nakon čega je usledilo vakuumsko isparavanje. Za rekristalizaciju je korišćen EA/Hex.>
59 mg (58%)
Primer 26: 1H NMR (300 MHz, CDCl3 DMSOd6) δ 13.28 (brs, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.8 Hz, 2,7 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)Primer 27. [Sinteza Jedinjenja 27]
<Jedinjenje 1 (5-metoksihinolin-8-amin, 4.5 g, 25.83 mmol) rastvoreno u metilen hloridu (125 ml), a zatim je dodat trietilamin (2.16 ml, 77.50 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 10 minuta. Pivaloil>hlorid (2.9 ml, 31.00 mmol) je polako dodat u proizvod reakcije, a zatim mešan 10 minuta. Proizvod reakcije je ugašen vodenim rastvorom NaHCO3, a zatim je organski sloj tri puta ispran vodenim rastvorom NaHCO3. Organski sloj je osušen preko Na2SO4 i filtriran, a zatim uparen u vakuumu.Čvrsta supstanca ekstrahovana rekristalizacijom pomoću EA i heksana je filtrirana, a zatim osušena, čime je dobijeno Jedinjenje 2 (6.05 g, 91%).
<1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (br s, N-H, 1H), 8.83-8.82 (dd, J =4.2, 1.8Hz, 1H), 8.74-8.71 (d, J =>9.0Hz,1H), 8.59-8.56 (dd, J = 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.46-7.42 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.85-6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
<2->3>
<Jedinjenje 2 (3.0 g, 11.61 mmol) je rastvoreno u Ac2O (240 ml) i zatim mešano 20 minuta u ledeno kupatilo. HNO3 (0.58 ml, 12.19 mmol) je polako dodat u reakcioni proizvod. Nakon gašenja metanolom, izvršeno je vakuumsko isparavanje. Koncentrovani reakcioni proizvod je rastvoren u EA, a zatim nekoliko puta ispran vodenim rastvorom NaHCO3. EA sloj je osušen preko Na2SO4 i>filtriran, a zatim vakuumski isparen. Koncentrovani reakcioni proizvod je maksimalno rastvoren, a zatim filtriran kroz kratku hromatografiju na silika koloni i ispran sa MC da bi se uklonila mrlja Rf=0.3. Filtrat je vakuumski isparen, a čvrsta supstanca je ekstrahovana rekristalizacijom pomoću MC, a heksan je filtriran i osušen. Kao rezultat toga, dobijeno je Jedinjenje 3 (1.2 g, 34%).
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br s, N-H, 1H), 8.94-8.91 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.58-8.54 (dd, J =>8.4, 1.5Hz, 1H), 7.60-7.55 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
<3->4>
<Jedinjenje 3 (1.0 g, 3.30 mmol) je rastvoreno u MeOH/MC (33 ml/33 ml), a zatim je dodat 5% Pd/C>(0.35 g, 0.165 mmol). Proizvod reakcije je degasiran, a zatim je doveden 1 atmosfera H2, nakon čegaje mešanje trajalo 18 sati na sobnoj temperaturi. Pd/C je uklonjen filtracijom kroz Celit, a zatim jeizvršena kratka hromatografija na silika koloni radi uklanjanja nečistoća. Nakon toga je izvršenovakuumsko isparavanje, čime je dobijeno Jedinjenje 4 (0.9 g, prinos 99%).
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (br s, N-H, 1H), 8.71-8.69 (dd, J = 4.2, 1.5Hz, 1H), 8.37-8.33 (dd, J =>8.4, 1.5Hz, 1H), 7.18-7.13 (dd, J = 8.4, 4.2Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)
<4->5->6>
<Jedinjenje 4 (950 mg, 3.476 mmol) je rastvoreno u AcOH (70 ml), a zatim refluksovano 12 sati. AcOH je maksimalno uklonjen vakuumskim isparavanjem (sirovo Jedinjenje 5). Koncentrovani proizvod reakcije je rastvoren u 48% vodenom rastvoru HBr (35 ml), a zatim refluksovan 12 sati. Temperatura proizvoda reakcije je snižena pomoću ledenog kupatila, a zatim je njegov pH podešen na 7 korišćenjem vodenog rastvora 2N NaOH. Ekstrahovane čvrste supstance su filtrirane i isprane vodom nekoliko puta. Dobijena čvrsta supstanca je osušena, čime je dobijeno Jedinjenje 5 (710 mg,>84%, prinos iz 2. koraka).
Jedinjenje 51H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.29 (br s, N-H, 1H), 8.83 (d, J = 4.5Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.41-7.36 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)
Jedinjenje 61H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.86 (dd, J = 4.5, 1.5Hz, 1H), 8.69-8.66 (dd, J = 8.4, 1.5Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44-7.40 (dd, J = 8.4, 4.5Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)
<6->7>
<Jedinjenje 6 (700 mg, 2.9 mmol) je rastvoreno u DMF (60 ml), a zatim je temperatura rastvora reakcionog proizvoda snižena pomoću ledenog kupatila i mešanje je vršeno 30 minuta.47% IBX>(4.15 g, 10.4 mmol) je dodat reakcionom proizvodu i mešano 10 minuta. Reakcioni proizvod jerazblažen sa EA, a zatim ispran nekoliko puta vodenim rastvorom NaHCO3. Sloj EA je osušen preko Na2SO4 i filtriran, a zatim uparen u vakuumu. Koncentrovani reakcioni proizvod je rekristalizovankorišćenjem EA i heksana, čime je dobijeno Jedinjenje 7 (500 mg, 68%).
<1>HNMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.85-8.83 (dd, J = 4.8, 1.5Hz, 1H), 8.28-8.25 (dd, J = 7.8, 1.5Hz, 1H), 7.37-7.33 (dd, J = 7.8, 4.8Hz, 1H), 1.54 (s, 9H)
Primer 28. [Sinteza Jedinjenja 28]
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 1 (0.1 g, 0.42 mmol) je rastvoreno u piridinu (0.84 ml, 0.5 M). Izobutiril hlorid (53 ul, 0.5 mmol) je polako dodat, a zatim je mešan jedan sat u atmosferi azota. Nakon dodavanja MC i destilovane vode u reakcioni rastvor, ekstrakcija je izvršena nekoliko puta.>Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Narandžasta čvrsta supstanca 41 mg (31%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.06 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 7.7>Hz, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H)Primer 29. [Sinteza Jedinjenja 29]
<SM (500 mg, 2.081 mmol) je rastvoren u THF (0.2 M, 10 ml), a zatim su sekvencijalno dodati TEA (0.44 ml, 3.121 mmol), di-terc-butildikarbonat (0.52 ml, 2.289 mmol) i DMAP (50 mg), nakon čega>je mešano 15 sati na sobnoj temperaturi. Nakon vakuumske destilacije, dobijeno je 594 mg svetlonarandžaste čvrste supstance (84%) kratkom kolonskom hromatografijom (hex:EA=5:1).
Primer 30. [Sinteza Jedinjenja 30]
<Primer 1>
<CAN (6.2 ml, 0.2 M) i K2CO3 (518 mg, 3.747 mmol) su dodati u SM (300 mg, 1.249 mmol) i mešano 15 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon toga, dodat je PMB-Cl i refluksovan uz mešanje 15 sati.>Proizvodu reakcije je dodata voda, a zatim je proizvod reakcije ekstrahovan pomoću EA. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim je filtrat uparen u vakuumu. Za rekristalizaciju jekorišćen Hex/EA, čime je dobijeno 400 mg narandžaste čvrste supstance (89%).
Primer 31. [Sinteza Jedinjenja 31]
<Primer 1>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 1 (0.5 g, 2.08 mmol) je rastvoreno u CH3CN (10 ml). Dodat je K2CO3 (0.9 g, 6.24 mmol) i zatim je mešano 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je benzil hloroformat (0.36 ml, 1.2 mmol) i zatim je refluksovano 21 sat. Dodati su EA i destilovana voda, a zatim je>nekoliko puta isprano. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
Crvena čvrsta supstanca 0.44 g (56%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 8.2 Hz, 1H), 7.41-7.15 (m, 6H),>5.59 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Primer 32. [Sinteza Jedinjenja 32]
<Primer 1>
<CAN (2 ml, 0.2 M) je dodat u SM (100 mg, 0.413 mmol). K2CO3 (172 mg, 1.248 mmol) i benzil bromid (59 ul, 0.499 mmol) su sekvencijalno dodati i refluksovano uz mešanje tokom 3 sata. Nakon>neutralizacije sa EA i vodom, odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan, a zatim filtriran kroz silika gel. Filtrat je prečišćen rekristalizacijom u etru. Prinos 110 mg (80%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.16>(d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.08-3.03 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Primer 33. [Sinteza Jedinjenja 33]
<Primer 1>
<Jedinjenje 1 (0.2 g, 0.83 mmol) je rastvoreno u CH3CN (8.5 ml). Dodat je K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol), a zatim je mešano 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 4-fluorobenzil hlorid (0.12 ml, 1.0 mmol) i zatim refluksovano 4 sata. Dodati su EA i destilovana voda, a zatim je isprano nekoliko>puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
Svetlo-narandžasta čvrsta supstanca 0.19 g (67%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.61-7.07 (m, 6H), 5.54 (s, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H),>1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Primer 34. [Sinteza Jedinjenja 34]
<Primer 1>
<Jedinjenje 1 (0.2 g, 0.83 mmol) je rastvoreno u CH3CN (8.5 ml). Dodat je K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol), a zatim je smesa mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je 3-hlorobenzil hlorid (0.13 ml, 1.0 mmol), a zatim je refluksovano 4 sata. Dodati su EA i destilovana voda, a zatim je smesa isprana>nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
Crvena čvrsta supstanca 69 mg (23%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.63-7.04 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 3.06-3.00 (m, 1H),>1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Primer 35. [Sinteza Jedinjenja 35]
<Jedinjenje 1 (0.2 g, 0.83 mmol) je rastvoreno u CH3CN (8,5 ml). Dodat je K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol), a zatim je mešano 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je jodometan (65 ul, 1.0 mmol), a zatim je mešano 2 sata na 80°C. Dodati su EA i destilovana voda, a zatim je isprano nekoliko puta. Odvojeni>organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
Crvena čvrsta supstanca 0.3 g (62%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.94 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 (s,>3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Primer 36. [Sinteza Jedinjenja 36]
<Jedinjenje 1 (0.2 g, 0.83 mmol) je rastvoreno u CH3CN (8.5 ml). Dodat je K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol), a zatim je mešano 10 minuta na 80°C. Reakcioni rastvor je ohlađen na 40°C, a zatim je dodat etilbromid (75 ul, 1.0 mmol) i dalje mešan na 80°C tokom 19 sati. Dodati su EA i destilovana voda, a>zatim je rastvor nekoliko puta ispran. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
Crvena čvrsta supstanca 64 mg (29%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 6.9>Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.44-1.42 (m, 9H)
Primer 37. [Sinteza Jedinjenja 37]
<Jedinjenje 1 (0.2 g, 0.83 mmol) je rastvoreno u CH3CN (8.5 ml). Dodat je K2CO3 (0.35 g, 2.5 mmol), a zatim je mešano 10 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je etil hloroformat (0.11 ml, 1.16 mmol), a zatim je refluksovano 30 minuta. Nakon toga, nekoliko puta je izvršeno ispiranje sa EA i>destilovanom vodom. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.
Crvena čvrsta supstanca 67 mg (26%)
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.05 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 3.52-3.47 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
Primeri 38 i 39. [Sinteza Jedinjenja 38 i 39]
<Primeri 38 i 39>
Primer 38: 2-etil-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
Primer 39: 2-etil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (700 mg, 3.097 mmol) je rastvoren u CAN. Dodat je K2CO3 (1.28 g, 9.29 mmol), zatim je mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat MeI (0.27 ml, 4.33 mmol) i mešano pod refluksom jedan sat. Proizvodu reakcije je dodat EA/H2O radi ekstrakcije, a zatim je organski sloj osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan. Konačno, izvršena je kratka kolonska hromatografija, čime su dobijena sledeća jedinjenja. Primer 38: 620 mg>(83%), Primer 39: 3 mg (4%)
Primer 38: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H) Primer 39: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)Primer 40. [Sinteza Jedinjenja 40]
Primer 40: 2-etil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
<2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (80 mg, 0.354 mmol) je rastvoren u DMF (1.75 ml, 0.2 M), a zatim je dodat K2CO3 (98 mg, 0.708 mmol), nakon čega je mešano 30 minuta. Dodat je ICH2CF3 (0.35>ml, 1 M) i reakcija je ostavljena da reaguje 16 sati na 120°C. EA/H2O je dodat u proizvod reakcije radi ekstrakcije, a zatim je organski sloj osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan.<Konačno, nakon kratke kolonske hromatografije, izvršeno je razdvajanje pomoću preparativne TLC. Dobijena količina: 2 mg (2%).>
Primer 40: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.00 (brs, 1H), 7.73 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.17 (q, J = 6.9 hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
Primeri 41 i 42. [Sinteza Jedinjenja 41 i 42]
<Primer 41: 2-etil-7-fluoro-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<Primer 42: 2-etil-7-fluoro-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<CAN je dodat Jedinjenju 26 (620 mg, 2.541 mmol) i K2CO3 (1.05 g, 7.623 mmol) i mešan 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je MeI (0.2 ml, 3.557 mmol), a zatim je mešan 3 sata i 40 minuta i refluksovan. Dodat je aq. NaHCO3, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. Organski sloj je osušen preko>MgSO4, zatim filtriran i vakuumski destilovan. Koncentrovani rastvor je odvojen kolonskom hromatografijom. Primer 41: 2-etil-7-fluoro-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion: 580 mg (88%), Primer 42: 2-etil-7-fluoro-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion: 10 mg (2%) Primer 41: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
<Primer 42: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.82 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 1H),>3.94 (s, 3H), 2.82 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Primeri 43, 44 i 45 [Sinteza Jedinjenja 43, 44 i 45]
<Primeri 45, 43 i 44>
<Korak 1: 7-hloro-2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (Jedinjenje 45)>
<1N HCl (68 ml, 0.1 M) je dodato u 7-amino-2-etil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (1.65 g, 6.846 mmol). U ledenom kupatilu, N2 je korišćen za supstituciju. NaNO2 (661 mg, 9.585 mmol) uključujući 6.8 ml destilovane vode je dodato u rastvor, a zatim je mešano 10 minuta.3.4 ml destilovane vode je dodato u CuCl2 (5.8 g, 34.23 mmol) i rastvoreno, a zatim je rastvoru dodat rastvor reakcionog proizvoda. Proizvod reakcije je reagovao 2 sata na 60°C. Organski sloj ekstrahovan pomoću EA je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran kroz silika gel i vakuumski destilovan. Koncentrovani rastvor je kristalizovan pomoću EA/Hex, a zatim filtriran da bi se dobilo ciljano jedinjenje.600 mg (34%)>Korak 2:
Jedinjenje 43: 7-hloro-2-etil-3-metil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion,
Jedinjenje 44: 7-hloro-2-etil-1-metil-1H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
ACN je dodat Jedinjenju 45 (100 mg, 0.383 mmol) i K2CO3 (159 mg, 1.149 mmol) i mešan 3 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je MeI (33 ul, 0.536 mmol), a zatim je smesa mešana 2 sata i refluksovana. Dodat je aq. rastvor NaHCO3, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. Organski sloj je osušen preko MgSO4, zatim filtriran i destilovan u vakuumu. Koncentrovani rastvor je odvojen<pomoću kolone. Jedinjenje 43: 80 mg (76%), Jedinjenje 44: 4 mg (4%)>
<Jedinjenje 43: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)>
Jedinjenje 44:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Jedinjenje 45: 1H NMR (300 MHz, mala količina CDCl3+DMSO) δ 13.23 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H)Primer 46 [Sinteza Jedinjenja 46]
<Jedinjenje 46: 3-benzil-2-terc-butil-3H-imidazo[4,5-h]hinolin-4,5-dion>
<DMF (3.9 ml, 0.1 M) je dodat u 2-terc-butil-3H-imidazo[4,5-h]hinolin-4,5-dion (100 mg, 0.392 mmol) i K2CO3 (163 mg, 1.176 mmol) i mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi. Benzil bromid (56 µl, 0.47 mmol) je dodat, a zatim je reakcija ostavljena 2 sata na 90°C. Dodat je vodeni rastvor>NaHCO3, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. Organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran i vakuumski destilovan. Koncentrovani rastvor je odvojen pomoću kolone. 7 mg (5%) Jedinjenje 46: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.77 (dd, J = 5.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.8 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)
Primer 47. [Sinteza Jedinjenja 47]
<Jedinjenje 25>
<Jedinjenje 25 (0.2 g, 0.83 mmol) i 4-fluorobenzaldehid (89 ul, 0.83 mmol) su rastvoreni u MeOH (8.5 ml) i zatim mešani 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dodat je NaBH3CN (62.5 mg, 0.995 mmol) i dalje mešan 5 minuta, a zatim je dodat AcOH (1.3 ml, 0.65 M). Reakcioni rastvor je dalje mešan 5>minuta na istoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan na led i dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 i EA radi ekstrakcije. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4 i filtriran. Filtrirani rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Indigo čvrsta supstanca 0.135 g (47%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11>(m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Primeri 48 i 49. [Sinteza Jedinjenja 48 i 49]
<Jedinjenje 3>
<11 ml smeše acetona i vode u odnosu 1:1 dodato je u 2-(fenilamino)sirćetnu kiselinu (2 g, 13.23>mmol). Et3N (5.76 ml, 41.01 mmol) i (Boc)2O (8.7 g, 39.69 mmol) su dodati uz mešanje. Proizvod reakcije je reagovao 19 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je EA, a zatim je sloj EA odvojen i<odbačen. 1N HCl je dodato u vodeni sloj, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. Sloj EA je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran kroz silika gel. Konačno, ispiranje je izvršeno korišćenjem MC/MeOH, 10:1, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.2.48 g (75%)>
<Jedinjenje 4>
EtOH (6.7 ml, 0.2 M) i THF (6.7 ml, 0.2 M) su dodati u 4-(benziloksi)-2-nitronaftalen-1-amin (400 mg, 1.359 mmol), a zatim je dodat PtO2, izvršeno je degaziranje, a zatim zamena sa H2. Mešanje je vršeno 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija. 2-(terc-butoksikarbonil<(fenil)amino)sirćetna kiselina (tri puta, 444 mg, 1.767 mmol), DMF (2 ml) i HATU (723 mg, 1.903 mmol) su dodati u filtrat u jednom smeru, a zatim je mešano 10 minuta na sobnoj temperaturi.>Kiselinski deo je dodat u filtrirani filtrat i mešan 2 sata na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor. U proizvod reakcije je dodat NaHCO3, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. EA sloj je dehidriran<dodavanjem MgSO4 i filtriran. Nakon vakuumske destilacije, korišćena je kolonska hromatografija da bi se dobilo ciljano jedinjenje. 253 mg (37%)>
<Jedinjenje 5>
<AcOH (6.4 ml, 0.08 M) je dodat u terc-butil 2-(2-amino-4-(benziloksi)naftalen-1-ilamino)-2-oksoetil (fenil)karbamat (253 mg, 0.509 mmol) i zatim je reagovao 1 sat na 80°C. Nakon završetka reakcije, AcOH je uklonjen vakuumskom destilacijom, a zatim je dodat vodeni rastvor NaHCO3 radi neutralizacije. Dodat je MC radi ekstrakcije, a zatim je dodat MgSO4 u sloj MC, dehidriran, a zatim filtriran. Nakon toga je izvršena vakuumska destilacija. Rekristalizacija je izvršena korišćenjem>Hex/EA, čime je dobijeno 150 mg ciljnog jedinjenja (62%).
Jedinjenje 6
EtOH (2 ml) i MC (2 ml) su dodati u terc-butil (5-(benziloksi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)metil (fenil)karbamat (50 mg, 0.132 mmol), a zatim je dodato 10 mg Pd (OH)2. Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2, a zatim je mešanje trajalo 24 sata na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja kroz Celit, filtrat je destilovan u vakuumu i prečišćen kolonskom hromatografijom, čime je dobijeno jedinjenje.42 mg (82%)
<Primer 48>
<DMF (1 ml, 0.1 M) je dodat u terc-butil (5-hidroksi-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)metil(fenil)karbamat (40 mg, 0.103 mmol), a zatim je dodat IBX (67 mg, 0.113 mmol), nakon čega>je mešano 30 minuta na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor NaHCO3 je dodat u EA radi ekstrakcije. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran, destilovan u vakuumu i odvojen pomoću preparativne TLC,<čime je dobijeno 11 mg ciljnog jedinjenja (27%).>
Primer 48:<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 1.44 (s, 9H)
<Primer 49>
<TFA (2 ml, 0.09 M) je dodata u Primer 48 (70 mg, 0.174 mmol) i zatim je reagovala 20 minuta na 50°C. Dodat je aq. NaHCO3 radi neutralizacije, a zatim je ekstrahovan pomoću MC. MC sloj je osušen>preko MgSO4, filtriran, vakuumski destilisan, a zatim filtriran kroz silicijum dioksid, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 14 mg (27%)
<Primer 49: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J =>7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H)
Primer 50. [Sinteza Jedinjenja 50]
<Jedinjenje 1 (0.4 g, 1.36 mmol) i PtO2 (26 mg) su rastvoreni u THF (3 ml), a zatim mešani jedan sat u atmosferi vodonika. Jedinjenje 2 (0.2 g, 1.09 mmol) i HATU (0.41 g, 1.09 mmol) su rastvoreni u DMF (5.5 ml), a zatim mešani 5 minuta, a zatim je Jedinjenje 1 filtrirano kroz Celit (MC 20 ml) u>reakcionom rastvoru. DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol) je dodat u reakcioni rastvor i mešan 1.5 sat uatmosferi azota. Dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 i zasićeni vodeni rastvor NaCl i ekstrakcija je izvršena pomoću EA. Nakon toga, odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je uparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.29 g (50%)>
<Jedinjenje 3 (0.29 g, 0.67 mmol) je rastvoreno u AcOH (9.6 ml) i zatim refluksovano 30 minuta. Led je sipan u reakcioni rastvor i neutralizacija je izvršena pomoću zasićenog vodenog rastvora>NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.25 g (89%)>
<Jedinjenje 4 (0.24 g, 0.58 mmol) je rastvoreno u MeOH (6 ml) i MC (3 ml), a zatim je dodat Pd(OH)2>(20 mas.%) (24 mg, 10 mas.%). Reakcioni rastvor je mešan 2 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.18 g (95%)>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 5 (0.16 g, 0.5 mmol) je rastvoreno u DMF (10 ml), a zatim je dodat>IBX (0.35 g, 0.6 mmol). Reakcija je izvedena jedan sat na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena ekstrakcija korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i EA nekoliko puta. Odvojeni organskisloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim<prečišćen rekristalizacijom.>
Narandžasta čvrsta supstanca 0.11 g (68%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.88 (br, s, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J =>7.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)
Primer 51. [Sinteza Jedinjenja 51]
<Metil 2-(metil(fenil)amino)acetat>
<DMF (50 ml, 0.2 M) je dodat u 2-(fenilamino)sirćetnu kiselinu (1.5 g, 9.923 mmol) i sekvencijalno su dodani K2CO3 (4.1 g, 29.769 mmol) i MeI (1.36 ml, 21.831 mmol). Proizvod reakcije je mešan 3 sata>na 60°C. Dodata je destilovana voda i ekstrakcija je izvršena pomoću EA. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan. Ciljano jedinjenje je dobijeno razdvajanjem na koloni. 1.5 g (84%)
<2-(metil(fenil)amino)sirćetna kiselina>
<H2O (10 ml, 0.8 M) je dodato u NaOH (1 g, 25.11 mmol) i mešano. Metil 2-(metil(fenil)amino)acetat (1.5 g, 8.37 mmol) je dodat u rastvor reakcionog proizvoda, a zatim je mešan 1 sat na sobnoj>temperaturi. Dodata je destilovana voda i EA da bi se uklonio EA, a 3N HCl je dodat u vodeni sloj da bi se pH podesio na 2. EA je više puta dodat u njega radi ekstrakcije, a zatim je sloj EA ekstrahovan
<pomoću MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan, a zatim je izvršena kratka kolonska>hromatografija, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.740 mg (54%)
<N-(2-amino-4-(benziloksi)naftalen-1-il)-2-(metil(fenil)amino)acetamid>
<THF (3 ml, 0.5 M) je dodato u 4-(benziloksi)-2-nitronaftalen-1-amin (400 mg, 1.359 mmol), a zatim je dodat PtO2 (26 mg) radi degazacije. Nakon toga, izvršena je supstitucija pomoću H2. Proizvod reakcije je mešan na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim filtriran. 2-(metil(fenil)amino)sirćetna kiselina (187 mg, 1.133 mmol), DMF (6 ml) i HATU (430 mg, 1.133 mmol) su dodati u filtrat u>jednom smeru, nakon čega je sledilo mešanje 10 minuta na sobnoj temperaturi. Kiselinski deo je dodat u filtrat i dodat je DIPEA (0.39 ml, 2.266 mmol), a zatim je mešanje nastavljeno 1 sat na sobnoj temperaturi. Aq. NaHCO3 je dodat u proizvod reakcije, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. MgSO4 je dodat u sloj EA radi dehidratacije, filtriran, vakuumski destilovan, a zatim je izvršena rekristalizacija korišćenjem EA/Hex, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 257 mg (55%)
<2-((metil(fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol>
<AcOH (10 ml) je dodato u N-(2-amino-4-(benziloksi)naftalen-1-il)-2-(metil(fenil)amino)acetamid (240 mg, 0.583 mmol) i mešano 1 sat na 90°C. Proizvod reakcije je vakuumski destilovan, a zatim je dodat aq. NaHCO3 radi neutralizacije i preko njega je sipan EA radi ekstrakcije. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan. MeOH (2 ml) i MC (1 ml) su sipani preko koncentrovanog rastvora i dodat je Pd(OH)2. Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2, a zatim je mešano 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja kroz Celit, izvršena je rekristalizacija pomoću EA/Hex, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 180 mg (95%)>
Jedinjenje 51: 2-((metil(fenil)amino)metil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
DMF (5.9 ml, 0.1 M) je dodat u 2-((metil(fenil)amino)metil)-3H-nafto[2.1-d]imidazol-5-ol (180 mg, 0.593 mmol), a zatim je dodat IBX (354 mg, 0.652 mmol), nakon čega je sledilo mešanje tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Vodeni rastvor NaHCO3 je dodat u EA radi ekstrakcije. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan, a zatim je izvršena rekristalizacija korišćenjem Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 60 mg (32%)
Jedinjenje 51: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.09 (s, 3H)
Primeri 52 i 53. [Sinteza Jedinjenja 52 i 53]
<CH3CN (8 ml) je rastvoren u Jedinjenju 1 (4-fluoro-2-metilanilin, 1 g, 7.99 mmol), a zatim je dodat DIPEA (2.85 ml, 16.38 mmol). Proizvod reakcije je zagrejan na 60°C, a zatim je dodato Jedinjenje 2 (metilbromoacetat, 0.76 ml, 7.99 mmol). Nakon mešanja tokom 4 sata i vakuumske filtracije na istoj temperaturi, dodati su destilovana voda i EA i ekstrakcija je izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.>
<Narandžasta tečnost 1.41 g (89%)>
<Vodeni rastvor NaOH (0.4 g/4 ml) koncentracije 10 mas% dodat je Jedinjenju 2 (1.3 g, 6.59 mmol). Reakcioni rastvor je zagrejan na 70°C, a zatim je dodatno mešan dva sata na istoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan na led i njegov pH je podešen na približno 2 korišćenjem 1 M vodenog>rastvora HCl. Ekstrakcija je izvršena korišćenjem EA nekoliko puta, a zatim je odvojeni organski slojosušen preko MgSO4 i filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen
rekristalizacijom.
Bela čvrsta supstanca 1.03 g (85%)
U ledenom kupatilu, Jedinjenje 4 (0.9 g, 4.91 mmol) je rastvoreno u acetonu-H2O (8.2 ml, 1:1), a zatim je dodat Et3N (2.2 ml, 15.23 mmol). Boc2O (3.4 ml, 14.74 mmol) je dodat na istoj temperaturi, a zatim je mešan 22.5 sata na sobnoj temperaturi. Destilovana voda i EA su dodati u reakcioni rastvor, a vodeni sloj je ispran nekoliko puta. Vodeni rastvor HCl koncentracije 1 M je dodat u vodeni sloj da bi se podesio pH na približno 2. Ekstrakcija je izvršena pomoću EA nekoliko puta, a zatim je odvojeni organski sloj osušen preko MgSO4 i filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim netaknut sakupljen.
Bela čvrsta supstanca 1.24 g (89%)
<1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br, s, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 4.58 (d, J= 17.6 Hz,>1H), 3.85 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 6H)
<Jedinjenje 6 (0.3 g, 1.02 mmol) i PtO2 (20 mg) su rastvoreni u THF (2 ml) i zatim mešani 2.5 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 5 (0.375 g, 1.325 mmol) i HATU (0.504 g, 1.325 mmol) su rastvoreni u DMF (6 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 6 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru. DIPEA (0.36 ml, 2.04 mmol) je dodat u reakcioni rastvor i mešan 30 minuta u atmosferi azota. Dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 i zasićeni vodeni rastvor NaCl i ekstrakcija je izvršena pomoću EA. Nakon toga, odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4 i zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen hromatografijom na koloni silika gela.>Bela čvrsta supstanca 0.19 g (35%)
Jedinjenje 7 (0.24 g, 0.453 mmol) je rastvoreno u AcOH (6.5 ml) i zatim mešano 30 minuta na 80°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralisan upotrebom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena nekoliko puta upotrebom EA. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.19 g (82%)>
<Jedinjenje 8 (0.19 g, 0.0.37 mmol) je rastvoreno u MeOH (3.7 ml) i MC (3.7 ml), a zatim je dodat>Pd(OH)2 (20 mas.%) (19 mg). Reakcioni rastvor je mešan 2 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.146 g (94%)>
U ledenom kupatilu, Jedinjenje 9 (0.14 g, 0.335 mmol) je rastvoreno u DMF (6.7 ml), a zatim jedodat IBX (0.24 g, 0.402 mmol). Reakcija je izvedena 1.5 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je<izvršena ekstrakcija korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a>zatim prečišćen rekristalizacijom.
Narandžasta čvrsta supstanca 95.4 mg (65%)
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.59 (br, s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.69 (br, s, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H),<7.12-7.01 (m, 2H), 4.89 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.28 (s, 9H) Jedinjenje 10 (62.9 mg, 0.144 mmol) je rastvoreno u TFA (2 ml) i zatim mešano 10 minuta.>
Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralisan upotrebom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Nakon toga, ekstrakcija je izvršena nekoliko puta upotrebom EA. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Crveno-smeđa čvrsta supstanca 41.1 mg (85%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.47 (br, s, 1H), 7.87-7.83 (m, 1H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J =>7.5 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H)
Primer 54. [Sinteza Jedinjenja 54]
<Jedinjenje 1 (0.4 g, 1.36 mmol) i PtO2 (26 mg) su rastvoreni u THF (3 ml) i zatim mešani 2 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 2 (0.18 g, 1.09 mmol) i HATU (0.41 g, 1.09 mmol) su rastvoreni u DMF (6 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 1 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru. DIPEA (0.17 ml, 2.72 mmol) je dodat u reakcioni rastvor i mešan 30 minuta u atmosferi>azota. Dodat je zasićeni vodeni rastvor NaCl i ekstrakcija je izvršena pomoću EA. Zatim je odvojeni organski sloj osušen preko MgSO4 i zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim odvojen hromatografijom na koloni silika gela. Nakon toga je izvršena rekristalizacija radiprečišćavanja.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.24 g (43%)>
<Jedinjenje 3 (0.23 g, 0.55 mmol) je rastvoreno u AcOH (11 ml) i zatim mešano jedan sat na 80°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je izvršena pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen>preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim rastvoren u MeOH (5.5 ml) i MC (5.5 ml, 0.1 M). Pd(OH)2 (20 mas.%) (39 mg, 10 mol.%) je dodat u reakcioni rastvor pod atmosferom vodonika tokom jednog sata, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.11 g (66%)>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 5 (0.105 g, 0.344 mmol) je rastvoreno u DMF (7 ml), a zatim je dodat IBX (0.25 g, 0.412 mmol). Reakcija je izvedena 2.5 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcioni>rastvor sipan na led. Dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 i EA, a ekstrakcija je izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Smeđa čvrsta supstanca 80.1 mg (73%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H),>7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 4H)
Primeri 55, 56, 57 i 58. [Sinteza Jedinjenja 55, 56, 57 i 58]
<Jedinjenje 55: 3-(3-hloropropil)-2-izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
DMF (21 ml, 0.1 M) je dodat Jedinjenju 1 (500 mg, 2.08 mmol) i K2CO3 (431 mg, 3.12 mmol) i 1-<bromo-3-hlorpropan (226 ul, 2.289 mmol) su sekvencijalno dodati. Proizvod reakcije je mešan 20>sati na sobnoj temperaturi. Ekstrakcija je izvršena korišćenjem destilovane vode i EA, a zatim je slojEA osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan. Zatim je izvršena rekristalizacija<korišćenjem Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.377 mg (57%)>
<Jedinjenje 55: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6H)>
<Jedinjenje 56: 3-(3-(dimetilamino)propil)-2-izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<DMF (1.3 ml) je dodat u 3-(3-hloropropil)-2-izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (90 mg, 0.284 mmol), a zatim i KI (46 mg, 0.28 mmol), nakon čega je mešano 20 minuta na sobnoj>temperaturi. Redom su dodati dimetilamin hidrohlorid (28 mg, 0.34 mmol) i K2CO3 (118 mg, 0.852 mmol), nakon čega je mešano 15 sati na 50°C. Dodat je vodeni rastvor NaHCO3 i izvršena je ekstrakcija dodavanjem EA, a zatim je sloj EA osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan, a zatim je izvršena hromatografija na kratkoj koloni, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 16 mg (17%)
Jedinjenje 56: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50-3.25 (m, 7H), 2.47-2.35 (m, 2H), 1.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
<Jedinjenje 57: 2-izopropil-3-(3-(pirolidin-1-il)propil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion DMF (1.3 ml) je dodat u 3-(3-hloropropil)-2-izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (90 mg, 0.284 mmol), a zatim je dodat KI (46 mg, 0.28 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 20 minuta na sobnoj temperaturi. Pirolidin (28 µl, 0.34 mmol) i K2CO3 (77 mg, 0.56 mmol) su sekvencijalno dodati, nakon čega je sledilo mešanje 15 sati na 50°C. Dodat je vodeni rastvor NaHCO3 i ekstrakcija je izvršena pomoću EA. Zatim je sloj EA osušen preko MgSO4, filtriran, destilisan u vakuumu, a zatim je izvršena hromatografija na kratkoj koloni, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 26 mg (26%)>Jedinjenje 57:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.32-2.28 (m, 6H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
Jedinjenje 58: 2-izopropil-3-(3-morfolinopropil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
DMF (1 ml) je dodat u 3-(3-hloropropil)-2-izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion (80 mg, 0.253 mmol), a zatim je dodat KI (42 mg, 0.253 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 20 minuta na sobnoj temperaturi. Morfolin (27 ul, 0.304 mmol) i K2CO3 (70 mg, 0.506 mmol) su sekvencijalno dodati, nakon čega je sledilo mešanje 15 sati na 50°C. Dodat je aq. NaHCO3 i ekstrakcija je izvršena<pomoću EA, a zatim je sloj EA osušen preko MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan, a zatim je izvršena hromatografija na kratkoj koloni, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 26 mg (28%)>Jedinjenje 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H), 2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H),1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Primer 59. [Sinteza Jedinjenja 59]
<Jedinjenje 1 (0.4 g, 1.36 mmol) i PtO2 (26 mg) su rastvoreni u THF (3 ml) i zatim mešani 2 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 2 (0.11 g, 1.09 mmol) i HATU (0.41 g, 1.09 mmol) su rastvoreni u DMF (6 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je reakcioni rastvor Jedinjenja 1 filtriran kroz Celit. DIPEA>(0.17 ml, 2.72 mmol) je dodat u reakcioni rastvor i dalje mešan 5 minuta u atmosferi azota.
Reakcioni rastvor je sipan na led, a zatim su dodati destilovana voda i EA radi ekstrakcije. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.24 g (52%)>
<Jedinjenje 3 (0.23 g, 0.645 mmol) je rastvoreno u AcOH (13 ml) i zatim mešano 2 sata na 80°C. Reakcioni rastvor je sipan na led, neutralizacija je izvršena pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim je razdvajanje izvršeno pomoću kolonske hromatografije na silika gelu. Nakon toga, prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.>
<Bela čvrsta supstanca 76.1 mg (36%)>
<Jedinjenje 4 (71.4 mg, 0.215 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (2 ml) i MC (2 ml), a zatim je dodat>Pd(OH)2 (20 mas.%) (15 mg, 10 mol.%) i mešanje je izvršeno jedan sat u atmosferi vodonika. Nakon toga, filtracija je izvršena kroz celit (EA). Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Bela čvrsta supstanca 49.2 mg (95%)
U ledenom kupatilu, Jedinjenje 5 (45 mg, 0.19 mmol) je rastvoreno u DMF (2 ml), a zatim je dodat IBX (0.14 g, 0.22 mmol) i reagovao 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon toga, reakcioni rastvor je sipan na led. Dodata je destilovana voda (EA) i pH vrednost je podešena na 2 pomoću 1 M HCl, a zatim je vodeni sloj ispran nekoliko puta. Odvojeni vodeni sloj je filtriran u vakuumu, a zatim ispran sa EA. Filtracija je izvršena kroz silicijum dioksid, čime je dobijeno Jedinjenje 6 (crveno-smeđačvrsta supstanca).
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz,>7.7 Hz, 1H) 3.48 (s, 2H), 2.26 (s, 6H)
Primer 60. [Sinteza Jedinjenja 60]
<Jedinjenje 1 (Etil 2-bromopropionat, 1.5 g, 8.29 mmol) je rastvoreno u MeCN (22 ml). Dodat je K2CO3 (3.5 g, 24.86 mmol), a zatim je smeša mešana u atmosferi azota. Dodat je rastvor dimetilamina (40 mas.% u H2O) (3 ml, 24.86 mmol), a zatim je smeša mešana 17.5 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor 1 N NaOH (22 ml) i dalje mešan 10 minuta. U reakcioni rastvor su dodati destilovana voda i EA, ekstrahovani nekoliko puta, osušeni preko MgSO4, a zatim filtrirani. Filtrirani rastvor je isparen u vakuumu, a zatim netaknut sakupljen.>
<Bezbojno ulje 0.397 g (33%)>
Vodeni rastvor 10 mas% NaOH (0.15 g/1,5 ml) koncentracije dodat je Jedinjenju 2 (0.375 g, 2.58 mmol) i mešano 4.5 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan na led i pH vrednost je podešena na približno 2 pomoću 1 M vodenog rastvora HCl. Nakon dodavanja EA, vodeni sloj je ispran nekoliko puta, a zatim je odvojeni vodeni sloj isparen u vakuumu. Koncentrovani rastvor je rastvoren u MC i MeOH, a zatim su nerastvorene čvrste materije uklonjene filtracijom. Filtrirani rastvor je isparen u vakuumu, a zatim je sakupljen u celini.
Bela čvrsta supstanca (kvantitativna)
<1>H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 1H) 2.74 (s, 6H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
<Jedinjenje 4 (0.5 g, 1.7 mmol) i PtO2 (48 mg, 10 mol%) su rastvoreni u THF (17 ml) i zatim mešani 2 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 3 (0.21 g, 1.7 mmol) i HATU (0.52 g, 1.36 mmol) su rastvoreni>u DMF (8.5 ml, 0.2 M) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 4 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru (MC 20 ml). Dodat je DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol) kao reakcioni rastvor, nakon<čega je sledilo mešanje 30 minuta u atmosferi azota. Reakcioni rastvor je sipan na led, zatim su>dodati destilovana voda i EA, a zatim je ekstrakcija izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je<osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim razdvojen>hromatografijom na koloni silika gela.
<Smeđi kristal 0.27 g (44%)>
<Jedinjenje 5 (0.26 g, 0.72 mmol) je rastvoreno u AcOH (14 ml) i zatim mešano jedan sat na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led, neutralizacija je izvršena pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim razdvojen hromatografijom na koloni silika gela.>
<Bela čvrsta supstanca 0.17 g (70%)>
<Jedinjenje 6 (0.17 g, 0.484 mmol) je rastvoreno u MeOH (2.4 ml) i MC (2.4 ml), a zatim je dodato 5%>Pd/C (0.1 g, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 2 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit (EA). Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Bela čvrsta supstanca 0.11 g (90%)
U ledenom kupatilu, Jedinjenje 7 (0.1 g, 0.397 mmol) je rastvoreno u DMF-u (8 ml), a zatim je dodat IBX (0.28 g, 0.476 mmol) i reakcija je ostavljena jedan sat na sobnoj temperaturi. Nakon toga, dodati su zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 i MC i ekstrakcija je izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim<prečišćen rekristalizacijom.>
Narandžasta čvrsta supstanca 36.6 mg (34%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz,>1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 3.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H) 2.33 (s, 6H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H) LC-MS m/z 270.0 (M+1)
LC-MS m/z 270.0 (M+1)
Primer 61. [Sinteza Jedinjenja 61]
<Jedinjenje 1 (Etil 2-bromopropionat, 1,5 g, 8,29 mmol) je rastvoreno u MeCN (22 ml). Dodat je K2CO3 (3.5 g, 24.86 mmol), a zatim je smeša mešana u atmosferi azota. Dodat je morfolin (2.2 ml, 24.86 mmol), a zatim je smeša mešana 18 sati na sobnoj temperaturi. Dodat je vodeni rastvor 1 N NaOH (22 ml) i dalje mešan 10 minuta. U reakcioni rastvor su dodati destilovana voda i EA, a ekstrakcija je izvršena nekoliko puta. Nakon toga, izvršeno je sušenje pomoću MgSO4, a zatim je izvršena filtracija. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim netaknut sakupljen.>
Bezbojno ulje 1.09 g (70%)
U ledenom kupatilu, vodeni rastvor 10 mas% NaOH (0.34 g/3.4 ml) dodat je Jedinjenju 2 (1.062 g, 5.67 mmol) i mešano 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan na led i pH vrednost je podešena na približno 2 pomoću 4 M rastvora HCl. Dodata je EA i vodeni sloj je ispran nekoliko puta. Nakon toga, odvojeni vodeni sloj je isparen u vakuumu. Koncentrovani rastvor je ponovo rastvoren u MC i MeOH, a nerastvorene čvrste materije su filtrirane. Filtrirani rastvor je isparen u vakuumu, a zatim netaknut sakupljen.
Čvrsta supstanca boje slonovače (kvantitativno)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 1H) 3.96-3.87 (m, 4H), 3.38-3.26 (m, 4H), 1.53 (d, J =>7.2 Hz, 3H)
<Jedinjenje 4 (0.5 g, 1.7 mmol) i PtO2 (48 mg, 10 mol%) su rastvoreni u THF (17 ml) i zatim mešani 1.5 sat u atmosferi vodonika. Jedinjenje 3 (0.27 g, 1.7 mmol) i HATU (0.52 g, 1.36 mmol) su rastvoreni u DMF (8.5 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 4 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru (MC 20 ml). Dodat je DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 30 minuta u atmosferi azota. Reakcioni rastvor je sipan na led, zatim su dodati destilovana voda i EA, a zatim je ekstrakcija izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim razdvojen hromatografijom na koloni silika gela.>
<Kristal boje slonovače 0.502 g (73%)>
<Jedinjenje 5 (0.49 g, 1.21 mmol) je rastvoreno u AcOH (24 ml) i zatim mešano jedan sat na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je izvršena pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen>preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan. Bela čvrsta supstanca 0.33 g (70%)
Jedinjenje 6 (0.32 g, 0.83 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (4 ml) i MC (4 ml), a zatim je dodato 5% Pd/C (0.18 g, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 3 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom. Bela čvrsta supstanca 0.23 g (95%)
U ledenom kupatilu, Jedinjenje 7 (0.11 g, 0.37 mmol) je rastvoreno u DMF (7.5 ml), a zatim je dodat IBX (0.26 g, 0.44 mmol). Reakcija je izvedena 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je ekstrakcija izvršena korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i MC nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Crvena čvrsta supstanca 46 mg (40%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H),>3.80 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 4H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
LC-MS m/z 312.0 (M+1)
Primer 62. [Sinteza Jedinjenja 62]
<5-(benziloksi)-1H-nafto[2,1-d]imidazol-2 (3H)-on>
<THF (14 ml, 0.3M) je dodat u 4-(benziloksi)-2-nitronaftalen-1-amin (1.2 g, 4.078 mmol), a zatim je dodat PtO2 (84 mg). Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2. Mešanje je vršeno 4 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija. CDI (528 mg, 3.26 mmol) je dodat u filtrat i>mešan 15 sati na sobnoj temperaturi. Aq. NaHCO3 je dodat u proizvod reakcije, a zatim je izvršena ekstrakcija dodavanjem EA. Nakon dodavanja MgSO4 u sloj EA, izvršene su dehidracija, filtracija i vakuumska destilacija. Nakon toga, izvršena je rekristalizacija korišćenjem EA/Hex, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 613 mg (52%)
<5-(benziloksi)-2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol>
<POCl3 (9 ml, 0.25 M) je dodat u 5-(benziloksi)-1H-nafto[2,1-d]imidazol-2 (3H)-on (677 mg, 2.33 mmol) i zatim mešan na 140°C tokom 18 sati. POCl3 je uklonjen vakuumskom destilacijom, a zatim>je dodat aq. NaHCO3 i EA radi ekstrakcije. Sloj EA je dehidriran pomoću Na2SO4, filtriran pomoću silicijum dioksida i vakuumski destilovan, a zatim je izvršena rekristalizacija pomoću Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.618 mg (86%)
5-(benziloksi)-N,N-dimetil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-amin
<5-(benziloksi)-2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0.324 mmol), dimetilamin (u H2O) (1.5 ml) i EtOH (1.5 ml) su dodati u zatvorenu epruvetu, a zatim su reagovali 41 sat na 130°C.>
Ekstrakcija je izvršena sipanjem destilovane vode i EA u nju, a zatim je sloj EA vakuumski destilovan i odvojen kratkom kolonskom hromatografijom. Nakon toga, izvršena je rekristalizacijakorišćenjem Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.55 mg (53%)
<2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol>
MeOH (2 ml) i MC (1 ml) su sipani u 5-(benziloksi)-N,N-dimetil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-amin (55 mg, 0.173 mmol) i dodat je Pd (OH)2 (10 mg). Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2,a zatim je mešanje vršeno 4 sata na sobnoj temperaturi. Filtracija je izvršena pomoću filter papira, azatim je izvršena vakuumska destilacija. Nakon toga, ponovo je izvršena filtracija kroz silika gel,<čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 22 mg (56%)>
<Jedinjenje 62: 2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<DMF (1 ml, 0.1 M) je dodat u 2-(dimetilamino)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (22 mg, 0.097 mmol), a zatim je dodat IBX (63 mg, 0.106 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 1 sat na sobnoj temperaturi.>Dodat je aq. NaHCO3 i ekstrakcija je izvršena dodavanjem EA. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran, destilovan u vakuumu i odvojen pomoću prep TLC, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 12 mg (51%)
Jedinjenje 62: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10-8.07 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H)
Primer 63. [Sinteza Jedinjenja 63]
5-(benziloksi)-2-(pirolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol
<5-(benziloksi)-2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0.324 mmol), pirolidin (1 ml) i EtOH (2 ml) su dodati u zatvorenu epruvetu, a zatim su reagovali 41 sat na 130°C. Ekstrakcija je izvršena dodavanjem destilovane vode i EA, a zatim je sloj EA vakuumski destilovan i odvojen kratkom kolonskom hromatografijom. Nakon toga, izvršena je rekristalizacija korišćenjem Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 88 mg (79%)>
<2-(pirolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol>
<MeOH (2 ml) i MC (1 ml) su sipani u 5-(benziloksi)-2-(pirolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol (80>mg, 0.233 mmol) i dodat je Pd (OH)2 (10 mg). Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2, a zatim je mešano 4 sata na sobnoj temperaturi. Filtracija je izvršena pomoću filtera, a zatim je izvršena vakuumska destilacija. Nakon toga, izvršena je filtracija kroz silika gel, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.55 mg (93%)
Jedinjenje 63: 2-(pirolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion
DMF (2 ml, 0.1 M) je dodat u 2-(pirolidin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (47 mg, 0.186 mmol), a zatim je dodat IBX (66 mg, 0.1 mmol), nakon čega je sledilo mešanje tokom 1 sata na sobnoj temperaturi. Dodat je aq. NaHCO3 i ekstrakcija je izvršena dodavanjem EA. Sloj EA je osušen preko<MgSO4, filtriran i vakuumski destilovan, a zatim je izvršeno razdvajanje pomoću kolone, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 23.1 mg (46%)>
Jedinjenje 63: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.08-8.05 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.03-1.91 (m, 4H)
Primeri 64, 66 i 72. [Sinteza Jedinjenja 64, 66 i 72]
<Jedinjenje 2: Primer 64>
<Jedinjenje 3: Primer 66>
<Jedinjenje 4: Primer 72>
Jedinjenje 1 (Jedinjenje 1, 2 g, 8.32 mmol) je rastvoreno u DMF (83 ml), a zatim je dodat K2CO3(1,73g, 12.49 mmol), nakon čega je sledilo mešanje u atmosferi azota. Dodat je 1-bromo-2-hloretan (0.76 ml, 9.16 mmol) i dalje mešano 29 sati na istoj temperaturi. Ekstrakcija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je uparen u vakuumu, a zatim razdvojen hromatografijom na koloni silika gela.>
<Crvena čvrsta supstanca 0.55 g (22%)>
<Jedinjenje 64: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 7.68 (t, J= 7.5Hz, 1H), 7.45 (t, J= 7.5>Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6H) Jedinjenje 2 (0.1 g, 0,33 mmol) je rastvoreno u DMF (3.3 ml). Dodati su K2CO3 (91 mg, 0.66 mmol), KI (8 mg) i morfolin (0.142 ml, 3.3 mmol) i zagrejano na 80°C. Mešanje je obavljeno 24 sata na istoj temperaturi. Ekstrakcija je izvršena destilovanom vodom i EA nekoliko puta, a zatim je izvršeno sušenje pomoću MgSO4 i filtracija. Filtriran rastvor je uparen u vakuumu, a zatim odvojen pomoću PLC.
<Narandžasta čvrsta supstanca 10 mg (17%)>
<Jedinjenje 66: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.6 Hz, 6.8 Hz, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.71 (t, J = 6.8 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 6H)>
<Jedinjenje 2 (80 mg, 0.264 mmol) i KI (4.5 mg, 0.026 mmol) je rastvoren u DMF (2.5 ml) i zatim mešan 10 minuta. Dodat je rastvor dimetilamina (40 mas% u H2O) (0.14 ml, 2.64 mmol) i zagrejan>na 80°C tokom 20 sati. Ekstrakcija je izvršena destilovanom vodom i EA nekoliko puta. Nakon toga,sušenje je izvršeno pomoću MgSO4, a zatim je izvršena filtracija. Filtriran rastvor je uparen u vakuumu, a zatim odvojen pomoću PLC.
Narandžasta čvrsta supstanca 22.8 mg (28%)
Jedinjenje 72: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 2H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 6.9 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Primer 65. [Sinteza Jedinjenja 65]
<Jedinjenje 1 (Etil 2-bromopropionat, 2 g, 11.05 mmol) je rastvoreno u MeCN (30 ml). Dodat je K2CO3 (4.6 g, 33.14 mmol), a zatim je dodat pirolidin (2.8 ml, 33.14 mmol) uz mešanje u atmosferi azota. Mešanje je odvijano 22 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je dodat vodeni rastvor 1 N NaOH (30 ml) i dalje mešano 10 minuta. Destilovana voda i EA su dodati u reakcioni rastvor i ekstrahovani nekoliko puta. Nakon toga, sušenje je izvršeno pomoću MgSO4, a zatim je izvršena filtracija. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim netaknut sakupljen.>
Bezbojno ulje 1.67 g (88%)
U ledenom kupatilu, vodeni rastvor 10 mas% NaOH (0.52 g/5.2 ml) dodat je Jedinjenju 2 (1.5 g, 8.76 mmol). Reakcioni rastvor je mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Reakcioni rastvor je sipan na led i pH je podešen na približno 2 korišćenjem vodenog rastvora HCl od 4 M. Dodata je EA i vodeni sloj je ispran nekoliko puta, a zatim je odvojeni vodeni sloj isparen u vakuumu. Koncentrovani rastvor je ponovo rastvoren u MC i MeOH, a nerastvorene čvrste materije su filtrirane. Filtrirani rastvor je isparen u vakuumu, a zatim netaknut sakupljen.
Čvrsta supstanca boje slonovače (kvantitativno)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.99 (br, s, 1H), 4.18 (q, J = 6.6 Hz, 1H) 3.74-3.13 (m, 4H), 1.91 (s, 4H),>1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
<Jedinjenje 4 (0.5 g, 1.7 mmol) i PtO2 (48 mg, 10 mol%) su rastvoreni u THF (8.5 ml) i zatim mešani 4 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 3 (0.19 g, 1.36 mmol) i HATU (0.52 g, 1.36 mmol) su rastvoreni u DMF (8.5 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 4 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru (MC 20 ml). DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol) je dodat u reakcioni rastvor i mešan 12 sati u atmosferi azota. Reakcioni rastvor je sipan na led i dodat je destilovana voda i EA, a zatim je>ekstrakcija izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim razdvojen pomoću hromatografije na koloni silika gela, nakon čega je usledilo vakuumsko isparavanje. Koncentrovani rastvor je rastvoren u AcOH (34 ml) i zatim mešan 1.5 sat na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je izvršena<pomoću zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.>
<Bela čvrsta supstanca 0.21 g (34%)>
Jedinjenje 6 (0.21 g, 0.56 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (3 ml) i MC (3 ml), a zatim je dodat 5% Pd/C (0.12 g, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 2.5 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Bela čvrsta supstanca 0.14 g (88%)
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 7 (0.126 g, 0.45 mmol) je rastvoreno u DMF-u (9 ml), a zatim je dodat IBX (0.32 g, 0.54 mmol). Reakcija je izvedena 1.5 sat na sobnoj temperaturi, a zatim je>ekstrakcija izvršena korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i MC nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim odvojen korišćenjem PLC.
Crveno-smeđa čvrsta supstanca 61.6 mg (46%)
<1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 7.7 Hz,>1H), 7.59 (t, J = 7.5, 7.7 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.66-2.63 (m, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
Primer 67. [Sinteza Jedinjenja 67]
4-(5-(benziloksi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)morfolin
<5-(benziloksi)-2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0.324 mmol), pirolidin (1 ml) i EtOH (2 ml) su dodati u zatvorenu epruvetu, a zatim su reagovali 72 sata na 130°C. Ekstrakcija je izvršena>sipanjem destilovane vode i EA u nju, a zatim je sloj EA vakuumski destilovan i odvojen kratkomkolonskom hromatografijom. Nakon toga, izvršena je rekristalizacija korišćenjem Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 96 mg (82%)
<2-morfolino-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<MeOH (2.5 ml) je sipano preko 4-(5-(benziloksi)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-2-il)morfolina (90 mg, 0.25 mmol) i dodat je Pd (OH)2 (18 mg). Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2, a zatim je mešanje izvršeno 4 sata na sobnoj temperaturi. Filtracija je izvršena pomoću filter papira, a zatim je izvršena vakuumska destilacija i dodat je DMF (2.5 ml, 0.1 M). Nakon toga, dodat je IBX (74>mg, 0.1 mmol) i mešanje je izvršeno 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je aq. NaHCO3 i ekstrakcija je izvršena dodavanjem EA. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran, vakuumski destilovan i razdvojen kroz kolonu, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 18 mg (25%)
Jedinenje 67: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72-3.65 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 4H)
Primer 68. [Sinteza Jedinjenja 68]
<Jedinjenje 68: 3-(2-hidroksietil)-2-izopropil-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<DMF (62 ml, 0.2M) je dodat Jedinjenju 1 (3 g, 12.486 mmol), a zatim su sekvencijalno dodati K2CO3 (3.45 g, 24.973 mmol), KI (2.07 g, 12.486 mmol) i brometanol (1.8 ml, 24.97 mmol), nakon čega je>sledilo mešanje tokom 2 dana na 90°C.
Ekstrakcija je izvršena sipanjem destilovane vode i EA u nju, a zatim je sloj EA vakuumski destilovan i odvojen pomoću kolonske hromatografije. Nakon toga, izvršena je rekristalizacija<korišćenjem Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.841 mg (24%)>
Jedinjenje 68:<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 1H),2.48-2.45 (m, 1H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Primer 69. [Sinteza Jedinjenja 69]
<Jedinjenje 1 (500 mg, 2.08 mmol) je dodato u DMF (20 ml, 0.1 M), a zatim su dodati K2CO3 (575 mg, 4.16 mmol) i dibrommetan (173 µl, 2.479 mmol) i reakcija je ostavljena da reaguje 5 sati na 50°C. Ekstrakcija je izvršena sipanjem aq. NaHCO3 i EA, dehidracija je izvršena pomoću MgSO4, a zatim su izvršene filtracija i vakuumska destilacija. Nakon toga, izvršeno je razdvajanje pomoću kolone, čime>je dobijeno ciljano jedinjenje.100 mg (20%)
Jedinjenje 69: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 2H), 3.06-2.97 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 12H)
Primer 70. [Sinteza Jedinjenja 70]
<2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol>
Etanol (1 ml) je dodat u 5-(benziloksi)-2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (80 mg, 0.259 mmol) idodat je cHCl (1 ml). Refluks je izvršen tokom 2.5 sata uz mešanje. Neutralizacija je izvršena
<pomoću aq. NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA. Sloj EA je osušen preko MgSO4,>filtriran, a zatim vakuumski destilovan. Nakon toga, izvršena je rekristalizacija pomoću Hex/EA,čime je dobijeno ciljano jedinjenje.35 mg (62%)
<2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<DMF (1.6 ml, 0.1 M) je dodat u 2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (35 mg, 0,16 mmol), a zatim je dodat IBX (105 mg, 0,177 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 2 sata. Ekstrakcija je izvršena sipanjem aq. NaHCO3 i EA, a zatim je izvršena dehidracija pomoću Na2SO4 i filtracija. Nakon>vakuumske destilacije, izvršena je rekristalizacija pomoću Hex/EA, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.13 mg (35%)
Jedinjenje 70: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 6.6 Hz, 1H)
Primeri 71 i 74. [Sinteza Jedinjenja 71 i 74]
<Jedinjenje 1 (1 g, 6.4 mmol) i PtO2 (0.1 g, 10 mol%) su rastvoreni u THF (34 ml, 0.1 M) i zatim mešani 2.5 sata u atmosferi vodonika. Nakon filtriranja kroz celit (MC 50 ml), izvršeno je vakuumsko isparavanje. U ledenom kupatilu, reakcioni proizvod je ponovo rastvoren u AcOH (17>ml) i dodat je tetraetoksimetan (0.9 ml, 4.08 mmol). Mešanje je izvršeno 30 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcioni rastvor sipan na led i nerastvorene čvrste materije su filtrirane.
<Svetlosmeđa čvrsta supstanca 0.67 g (62%)>
Jedinjenje 2 (0.67 g, 0.2.1 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (10 ml) i DCM (10 ml). Dodat je 5%Pd/C (0.44 g, 10 mol%), nakon čega je mešano 4 sata u atmosferi vodonika. Filtracija je izvršenakroz Celit, a zatim je izvršeno vakuumsko isparavanje. Nakon toga, prečišćavanje je izvršenorekristalizacijom.
<Tamnosmeđa čvrsta supstanca 0.39 g (82%)>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 3 (0.38 g, 1.67 mmol) je rastvoreno u DMF (11 ml), a zatim je dodat IBX (1.2 g, 2.01 mmol). Reakcija je izvedena 16 sati na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena>ekstrakcija koristeći zasićeni vodeni NaHCO3 i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je vakuumski isparen, a zatim je izvršeno razdvajanje pomoću hromatografije na koloni silika gela. Nakon toga, prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.
Smeđa čvrsta supstanca 0.15 g (38%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) d δ 12.98 (br, s, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.9Hz, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H)>
Jedinjenje 4 (50 mg, 0.21 mmol) je rastvoreno u CH3CN (4 ml). Dodat je K2CO3 (86 mg, 0.62 mmol), a zatim je mešano 10 minuta. Dodat je jodometan (18 ul, 0.29 mmol) i zagrejano na 80°C, nakon čega je mešano jedan sat. Reakcioni rastvor je sipan na led i ekstrakcija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.>
1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz,1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz,1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.2Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.9 Hz, 7.2 Hz, 3H)Primer 73. [Sinteza Jedinjenja 73]
<Jedinjenje 1 (2 g, 6.8 mmol) i PtO2 (0.15 g, 10 mol%) su rastvoreni u THF (68 ml) i zatim mešani 2 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 2 (0.59 ml, 6.12 mmol) i HATU (2.3 g, 6.12 mmol) su rastvoreni u DMF (34 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 1 filtriran kroz Celit u>reakcionom rastvoru (MC 50 ml). Dodat je DIPEA (3.5 ml, 20.39 mmol), nakon čega je mešano 30 minuta u atmosferi azota. Reakcioni rastvor je sipan na led i ekstrakcija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaCl i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4,>zatim filtriran i uparen u vakuumu. Proizvod reakcije je ponovo rastvoren u AcOH (68 ml) i zatimmešan jedan sat na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena pomoću EA nekoliko puta.>Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen uvakuumu, a zatim je razdvajanje izvršeno hromatografijom na koloni silika gela. Nakon toga,prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 1.6 g (68%)>
Jedinjenje 4 (1.6 g, 4.65 mmol) je rastvoreno u MeOH (25 ml) i DCM (25 ml), a zatim je dodato 5%Pd/C (0.99 g, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 2 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 1.06 g (90%)>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 5 (0.157 g, 0.62 mmol) je rastvoreno u DMF (6 ml), a zatim je dodat IBX (0.44 g, 0.74 mmol). Reakcija je izvedena tokom 24 sata na sobnoj temperaturi, a zatim su>dodati zasićeni vodeni rastvor NaHCO3 i EA i ekstrakcija je izvršena nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Crveno-smeđa čvrsta supstanca 0.116 g (70%)
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.57 (br, s, 1H), 7.88-7.85 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 7.8 Hz, 1H), 7.43>(t, J = 7.8 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 7.2Hz, 6.3 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H),2.31-2.10 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H)
Primer 75. [Sinteza Jedinjenja 75]
5-(benziloksi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol
<5-(benziloksi)-2-hloro-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0.324 mmol), pirolidin (1 ml) i EtOH (1 ml) su dodati u zatvorenu epruvetu, a zatim su reagovali 48 sati na 130°C. Dodati su destilovana>voda i EA radi ekstrakcije, a zatim je sloj EA vakuumski destilovan i odvojen kratkom kolonskom hromatografijom, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.150 mg (90%)
<2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-4,5-dion>
<MeOH (4 ml) je sipan u 5-(benziloksi)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-nafto[2,1-d]imidazol (150 mg,>0.403 mmol) i dodat je Pd (OH)2 (20 mg). Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2, a zatim je mešano 4 sata na sobnoj temperaturi. Nakon filtriranja pomoću filter papira, izvršena je vakuumska destilacija i dodat je DMF (2 ml, 0,2 M), a zatim je dodat IBX (120 mg, 0.2 mmol), nakon<čega je mešano 1 sat na sobnoj temperaturi. Dodat je aq. NaHCO3 i ekstrakcija je izvršena dodavanjem EA. EA sloj je osušen preko MgSO4, filtriran, vakuumski destilisan i razdvojen kroz kolonu, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.20 mg (17%)>
Jedinjenje 75: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.0-3.89 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)
Primer 76. [Sinteza Jedinjenja 76]
<Jedinjenje 1 (0.5 g, 1.7 mmol) i PtO2 (48 mg, 10 mol%) su rastvoreni u THF (17 ml) i zatim mešani 2 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 2 (0.14 g, 1.36 mmol) i HATU (0.52 g, 1.36 mmol) su>rastvoreni u DMF (8.5 ml) i mešani 10 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 1 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru (MC 20 ml). Dodat je DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol), nakon čega je mešano 30minuta u atmosferi azota. Reakcioni rastvor je sipan na led i ekstrakcija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaCl i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4,>zatim filtriran i uparen u vakuumu. Proizvod reakcije je ponovo rastvoren u AcOH (34 ml) i zatimmešan 2.5 sata na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena korišćenjem EA nekoliko puta.>Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.28 g (50%)>
<Jedinjenje 4 (0.27 g, 0.82 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (5.5 ml), DCM (5.5 ml) i THF (2 ml), a>zatim je dodat 5% Pd/C (0.17 g, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 24 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 0.17 g (86%)>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 5 (0.1 g, 0.413 mmol) je rastvoreno u DMF (8 ml), a zatim je dodat IBX (0.3 g, 0.495 mmol). Reakcija je izvedena 4.5 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ekstrakcija>izvršena korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i EA nekoliko puta. Odvojeni vodeni sloj je ponovo ekstrahovan korišćenjem EA. Organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je uparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Svetlo-smeđa čvrsta supstanca 36.1 mg (34%)
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.52 (br, s, 1H), 7.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 7.5 Hz, 1H), 4.48 (br, s, 1H), 1.80 (s, 6H)
Primer 77. [Sinteza Jedinjenja 77]
<Jedinjenje 1 (0.5 g, 1.7 mmol) i PtO2 (48 mg, 10 mol%) su rastvoreni u THF (17 ml) i zatim mešani 2.5 sata u atmosferi vodonika. Jedinjenje 2 (0.17 ml, 1.36 mmol) i HATU (0.52 g, 1.36 mmol) su rastvoreni u DMF (8.5 ml) i mešani 30 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 1 filtriran kroz Celit u>reakcionom rastvoru (MC 20 ml). Dodat je DIPEA (0.9 ml, 5.1 mmol), nakon čega je sledilo mešanje 30 minuta u atmosferi azota. Reakcioni rastvor je sipan na led i ekstrakcija je izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog rastvora NaCl i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4,>zatim filtriran i uparen u vakuumu. Proizvod reakcije je ponovo rastvoren u AcOH (34 ml) i zatimmešan 5 sati na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je izvršena upotrebom<zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, a zatim je ekstrakcija izvršena upotrebom EA nekoliko puta.>Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen uvakuumu, a zatim je razdvajanje izvršeno hromatografijom na koloni silika gela. Nakon toga,prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 70.6 mg (12%)>
<Jedinjenje 4 (66.7 mg, 0.194 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (2 ml) i DCM (2 ml), a zatim je>dodato 5% Pd/C (41 mg, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 15 sati u atmosferi vodonika, azatim je filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu. U ledenom kupatilu, koncentrovani rastvor je rastvoren u DMF (4 ml), a zatim je dodat IBX (0.14 g, 0.232 mmol).
Reakcija je izvedena 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je ekstrakcija izvršena korišćenjem<zasićenog vodenog NaHCO3 i EA nekoliko puta. Organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim>filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim je prečišćen pomoću PLC.
Crvena čvrsta supstanca 22.5 mg (43%)
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.20 (br, s, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 1.87 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 0.93 (t, J = 7.2Hz,6H)
Primer 78. [Sinteza Jedinjenja 78]
<1->2>
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 1 (0.15 g, 0.5 mmol) je rastvoreno u MC (2.5 ml) i dodat je trietilamin (0.03 ml, 2.0 mmol). Mešanje je trajalo 10 minuta, a zatim je polako dodat 2-fenoksiacetil hlorid (1.5 mmol). Nakon mešanja tokom 3 sata, reakcioni proizvod je ugašen vodenim rastvorom>NaHCO3. Ekstrakcija je izvršena pomoću MC nekoliko puta, a zatim je izvršen tretman sa Na2SO4, filtracija i vakuumsko isparavanje. Rekristalizacija je izvršena pomoću EA/HX, čime je dobijeno Jedinjenje 2 (0.15 g, 71%).
<2->3>
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 2 (0.5 mmol) je rastvoreno u MeOH (0.2 M), a zatim je dodato 5% Pd/C (0.05 mol%). Unutrašnji prostor boce je ispunjen balonom sa H2, a zatim je reakcija ostavljena da se održi 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon reakcije, izvršena je filtracija kroz Celit, a zatim koncentrovanje. AcOH (5 mL) je dodat koncentrovanom reakcionom proizvodu i>zagrejan pod refluksom 5 sati. Reakcioni proizvod je uparen u vakuumu, a zatim je dodat EA (20 mL) i ispran vodenim rastvorom NaHCO3 tri puta. Sloj EA je odvojen, tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu, a zatim je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, čime je dobijeno sirovo Jedinjenje 3.
<3->4>
<Jedinenje 3 (0.3 mmol) je rastvoreno u DMF (0.1 M), a zatim je temperatura snižena na 0°C. Dodat je 47% IBX (0.36 mmol), a zatim je mešano 1 sat. Reakcioni proizvod je ugašen vodenim rastvorom NaHCO3, a zatim ekstrahovan pomoću EA. Sloj EA je nekoliko puta ispran vodenim rastvorom NaHCO3. EA sloj je tretiran sa Na2SO4, filtriran i isparen u vakuumu. Prečišćavanje je izvršeno>hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje 4 (1.1 mg, Korak 2 prinos 1%). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (br, s, 1H),7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.97 (br, s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H)
Primer 79. [Sinteza Jedinjenja 79]
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 1 (1.47 g, 5.0 mmol) je rastvoreno u MC (25 ml) i dodat je trietilamin (2.81 ml, 20 mmol). Mešanje je trajalo 10 minuta, a zatim je polako dodat 2-(4-fluorofenoksi)acetil hlorid (15 mmol). Nakon mešanja tokom 3 sata, reakcioni proizvod je ugašen>upotrebom vodenog rastvora NaHCO3. Ekstrakcija je izvršena upotrebom MC nekoliko puta, a zatim je izvršen tretman sa Na2SO4, filtracija i vakuumsko isparavanje. Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje 2 (2.0 g, 90%).
<2->3>
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 2 (2.0 g, 4.48 mmol) je rastvoreno u MeOH (0.2 M), a zatim je dodat 5%Pd/C (0.05 mol%). Unutrašnji prostor boce je opremljen balonom sa H2, a zatim je reakcija ostavljena na sobnoj temperaturi 2 sata. Nakon reakcije, izvršena je filtracija kroz Celit, a zatim je izvršena koncentracija. AcOH (20 mL) je dodat koncentrovanom reakcionom proizvodu i>refluksovan 5 sati. Reakcioni proizvod je uparen u vakuumu, a zatim je dodat EA (20 mL) i reakcioni proizvod je ispran vodenim rastvorom NaHCO3 tri puta. EA sloj je odvojen, tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu, a zatim rekristalizovan korišćenjem EA/HX, čime je dobijeno Jedinjenje 3 (0.57 g, 41%).
<3->4>
<Jedinenje 3 (0.57 g, 1.85 mmol) je rastvoreno u DMF (0.05M), a zatim je temperatura snižena na 0°C. Dodat je 47% IBX (1.32 g, 2.22 mmol), a zatim je mešano 1 sat. Proizvod reakcije je ugašen>dodatkom vodenog rastvora NaHCO3, a zatim ekstrahovan pomoću EA. Sloj EA je nekoliko puta ispran vodenim rastvorom NaHCO3. Sloj EA je tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu.<Prečišćavanje je izvršeno hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje 4 (25 mg, 5%).>
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.54 (br, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H),7.07-6.93 (m, 4H), 5.27 (s, 2H)
Primer 80. [Sinteza Jedinjenja 80]
<Jedinjenje 1 (19 mg, 0.059 mmol) je rastvoreno u DMF (0.1 M). K2CO3 (24 mg, 0.177 mmol) je dodat u reakcioni proizvod, a zatim je mešano 20 minuta. CH3I (12 mg, 0.083 mmol) je dodat u reakcioni proizvod i zagrejan na 60°C. Napredovanje reakcije je potvrđeno pomoću TLC, a zatim je reakcioni proizvod ugašen dodavanjem vode (20 mL). Ekstrakcija je izvršena korišćenjem EA (20 ml) tri puta,>a zatim je odvojeni sloj EA ispran vodom (20 mL) tri puta. Odvojeni sloj EA je tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu. Rekristalizacija je izvršena korišćenjem EA/HX, čime je dobijeno Jedinjenje 2 (7.9 mg, 40%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.03 (dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H), 7.97-7.94 (dd, J = 4.8, 1.2Hz, 1H),7.66-7.60 (td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.44-7.38 (td, J = 7.5, 1.2Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 4H), 5.22 (s, 2H),4.06 (s, 3H)
Primer 82. [Sinteza Jedinjenja 82]
<Jedinjenje 4: 5-(benziloksi)-2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol>
<THF (2 ml, 0.5 M) je dodat u 4-(benziloksi)-2-nitronaftalen-1-amin (300 mg, 1.019 mmol), a zatim je dodat PtO2 (20 mg) i izvršena je degazacija. Nakon toga, izvršena je supstitucija pomoću H2. Mešanje>je vršeno 3 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena filtracija. 2,2-Difluoropropionska kiselina (146 mg, 1.325 mmol), DMF (6 ml) i HATU (504 mg, 1.325 mmol) su dodati u filtrat u jednom smeru, nakon čega je sledilo mešanje 10 minuta na sobnoj temperaturi. Kiselinski deo je dodat uz mešanje u filtrat i dodat je DIPEA (0.36 ml, 2.038 mmol), a zatim je mešanje nastavljeno tokom 0.5<sati na sobnoj temperaturi. Kada je SM nestao, AcOH (11 ml, 0.1 M) je sipan u njega i reagovao jedan>sat na 90°C. Vodeni NaHCO3je dodat u proizvod reakcije, a zatim je dodat EA radi ekstrakcije. EAsloj je osušen preko MgSO4, a zatim su izvršene filtracija i vakuumska destilacija. Nakon toga,<prečišćavanje je izvršeno korišćenjem kolone, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 182 mg (53%) Jedinjenje 5: 2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol>
<MeOH (2 ml) i MC (1 ml) su sipani u 5-(benziloksi)-2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol (100 mg, 0.3 mmol) i dodat je Pd (OH)2. Nakon degazacije, izvršena je supstitucija pomoću H2, a zatim je mešano 2.5 sata na sobnoj temperaturi. Filtracija je izvršena kroz Celit, a zatim je izvršena rekristalizacija pomoću EA/Hex, čime je dobijeno ciljano jedinjenje. 59 mg (80%)>
Jedinjenje 82
DMF (1.2 ml, 0.1 M) je dodat u 2-(1,1-difluoroetil)-3H-nafto[2,1-d]imidazol-5-ol (30 mg, 0.12 mmol), a zatim je dodat IBX (78 mg, 0.132 mmol), nakon čega je sledilo mešanje tokom 24 sata na sobnoj temperaturi. Dodata je 1 N HCl i ekstrakcija je izvršena dodavanjem EA. Sloj EA je osušen preko MgSO4, filtriran, destilovan u vakuumu i odvojen pomoću prep TLC, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.21 mg (67%)
Jedinjenje 82: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 18.9Hz, 2H)
Primeri 81, 83, 84, 85, 86, 88 i 89. [Sinteza Jedinjenja 81, 83, 84, 85, 86, 88, 89 i 90]
<Eksperimentalni Metod>
<Jedinjenje 1 (1.0 mmol) je rastvoreno u DMF (0.2M). K2CO3 (1.5 mmol) i KI (0.01 mmol) su dodati u reakcioni proizvod, a zatim je mešano 20 minuta. R3X (1.2 mmol) je dodat u reakcioni proizvod i zagrejan na 60°C. Nakon potvrde toka reakcije pomoću TLC, reakcioni proizvod je ugašen vodom (20 mL). Ekstrakcija je izvršena pomoću EA (20 mL) tri puta, a zatim je odvojeni EA sloj ispran>vodom (20 mL) tri puta. Odvojeni EA sloj je tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu.
Rekristalizacija je izvršena korišćenjem EA/HX ili je prečišćavanje izvršeno hromatografijom na koloni silicijum dioksida, čime je dobijeno Jedinjenje 2.
[2a, Jedinjenje 81] prinos: 10%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.53-8.50 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 2H),<7.72-7.67 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.18-1.16 (d, J = 5.4Hz, 6H)>
[2b, Jedinjenje 83] prinos: 29%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57-8.55 (m, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H),<8.04-8.02 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.10-3.05 (m, 1H), 1.34-1.36 (d, J = 6.9Hz, 6H)>
[2c, Jedinjenje 84] prinos: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.52 (m, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H),<7.39-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.71-5.54 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 1H), 1.37-1.35 (d, J = 6.9Hz, 6H)>
<[2d, Jedinjenje 85] prinos: 49%, Jedinjenje 58: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 8.1 Hz,>2H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.34-3.26 (m, 5H),<2.47-2.45 (m, 2H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 6H)>
[2e, Jedinjenje 86] prinos: 44%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-7.94 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H),<7.40-7.35 (m, 1H), 4.35-4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85-2.77 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.46-1.40 (m, 6H)>
[2f, Jedinjenje 90] prinos: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H),<7.41-7.35 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.93-2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.44-1.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H)>
[2g, Jedinjenje 88] prinos: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.94 (dd, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H),7.71-7.68 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.33-7.27 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 4.34-4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84-2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.49-1.40 (m, 6H)
[2h, Jedinjenje 89] prinos: 10%, 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.96 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 2.89-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43-1.38(t, J = 7.5 Hz, 3H)
Primer 87. [Sinteza Jedinjenja 87]
<Jedinjenje 1 (300 mg, 6.8 mmol) i PtO2 (20 mg, 10 mol%) su rastvoreni u THF (10 ml) i zatim mešani 2 sata pod atmosferom vodonika. Nikotinska kiselina (100 mg, 0.815 mmol) i HATU (310>mg, 0.815 mmol) su rastvoreni u DMF (34 ml) i mešani 5 minuta, a zatim je rastvor Jedinjenja 1 filtriran kroz Celit u reakcionom rastvoru (MC 10 ml). Dodat je DIPEA (0.53 ml, 3.057 mmol), nakon<čega je mešano 30 minuta pod atmosferom azota. Reakcioni rastvor je sipan na led i ekstrakcija je izvršena korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaCl i EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, zatim filtriran i uparen u vakuumu. Proizvod reakcije je ponovo rastvoren u AcOH (68 ml) i zatim mešan jedan sat na 70°C. Reakcioni rastvor je sipan na led i neutralizacija je>izvršena upotrebom zasićenog vodenog rastvora NaHCO3. Zatim je ekstrakcija izvršena upotrebom EA nekoliko puta. Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim je razdvajanje izvršeno hromatografijom na koloni silika gela. Nakon toga, prečišćavanje je izvršeno rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 126 mg>
Jedinjenje 6 (120 mg, 4.65 mmol) je rastvoreno u smeši MeOH (2 ml) i DCM (2 ml), a zatim jedodato 5% Pd/C (24 mg, 10 mol%). Reakcioni rastvor je mešan 2 sata u atmosferi vodonika, a zatim filtriran kroz Celit. Filtriran rastvor je isparen u vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
<Čvrsta supstanca boje slonovače 42 mg>
<U ledenom kupatilu, Jedinjenje 4 (40 mg, 0.153 mmol) je rastvoreno u DMF (1.5 ml), a zatim je dodat IBX (100 mg, 0.168 mmol). Reakcija je izvedena tokom 24 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je izvršena ekstrakcija korišćenjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3 i EA nekoliko puta.>
<Odvojeni organski sloj je osušen preko MgSO4, a zatim filtriran. Filtriran rastvor je isparen u>vakuumu, a zatim prečišćen rekristalizacijom.
Narandžasta čvrsta supstanca 20 mg
1HNMR (300 MHz, mala količina CDCl3+DMSO) δ 9.48 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.9 hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H)Primer 91. [Sinteza Jedinjenja 91]
<Eksperimentalni Metod>
<Jedinjenje 1 (0.10 g, 0.442 mmol) je rastvoreno u DMF (2.2 ml). K2CO3 (0.09 g, 0.663 mmol) je dodat u reakcioni proizvod, a zatim je mešano 20 minuta. 2-jodopropan (0.053 ml, 0.530 mmol) je dodat u reakcioni proizvod i zagrejan na 60°C. Napredovanje reakcije je potvrđeno pomoću TLC, a zatim je reakcioni proizvod ugašen dodavanjem vode (20 ml). Ekstrakcija je izvršena korišćenjem EA (20 mL) tri puta, a zatim je odvojeni EA sloj ispran tri puta sa 2N-NaOH (20 ml). Odvojeni EA sloj je>tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu. Koncentrovani reakcioni proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, čime je dobijeno Jedinjenje 2 (13.1 mg, 11%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99-7.97 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.47 (br, 1H), 1.68-1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.63-1.61 (d, J = 6.9 Hz, 6H)
Primer 92. [Sinteza Jedinjenja 92]
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 1 (0.1 g, 0.34 mmol) je rastvoreno u THF (3.4 ml) i dodat je PtO2 (0.007 g, 0.07 mas.%). Unutrašnji prostor posude je dovoljno napunjen pomoću balona sa H2, a zatim je energično mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. U drugoj posudi sa okruglim dnom, oksalna kiselina dehidrat (0.017 g, 0.136 mmol) je rastvoren u glikolu (2.7 mL) i mešan 10 minuta. Prvi reakcioni proizvod je filtriran pomoću filter papira i ispran glikolom (1 mL), a zatim je filtrat direktno dodat drugom reakcionom proizvodu. Reakcioni proizvod je refluksovan i mešan 12 sati, a>zatim je ugašen pomoću vodenog rastvora NaHCO3. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA.Sloj EA je odvojen, tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu, a zatim je dodat AcOH (10 mL) i refluksovan 2 sata. EA (20 mL) je dodat u proizvod reakcije i ispran vodenim rastvorom NaHCO3 tri puta. Sloj EA je odvojen, tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu. Koncentrovani proizvod reakcije je rastvoren u MeOH (0.2M), a zatim je dodato 5% Pd/C (0.05 mol%). Unutrašnji prostor posude je napunjen pomoću H2 balona, a zatim je reakcija izvedena 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon reakcije, filtracija je izvršena kroz Celit, a zatim je izvršena rekristalizacija pomoću EA/HX,čime je dobijeno Jedinjenje 2.
<2->3>
<Jedinjenje 2 je rastvoreno u DMF (0.1 M), a zatim je temperatura snižena na 0°C. Dodato je 47% IBX (1.2 eq), a zatim je mešano 1 sat. Proizvod reakcije je ugašen upotrebom vodenog rastvora NaHCO3, a zatim ekstrahovan upotrebom EA. Sloj EA je nekoliko puta ispran vodenim rastvorom NaHCO3.>Sloj EA je tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu, čime je dobijeno Jedinjenje 3 (2.1 mg, Korak 2 prinos 2%).
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.92-8.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.20-8.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.99-7.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.83-7.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H)
Primer 93. [Sinteza Jedinjenja 93]
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 1 (0.5 g, 1.7 mmol) je rastvoreno u THF (17 ml) i dodat je PtO2 (0.04 g, 0.08 mas.%). Unutrašnji prostor posude je dovoljno napunjen pomoću balona sa H2, a zatim je energično mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. U drugoj posudi sa okruglim dnom, kiselina (1.7 mmol) i HATU (1-[Bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat, 0.65 g, 1.7 mmol) su rastvoreni u DMF (3.5 ml) i mešani 10 minuta. Prvi reakcioni proizvod je filtriran pomoću filter papira, a filtrat reakcionog proizvoda je ispran sa DMF (5 ml). Nakon toga, filtrat je direktno dodat drugom reakcionom proizvodu. Diizopropiletilamin>(0.59 mL, 3.4 mmol) je polako dodat u reakcioni proizvod. Mešanje je izvršeno 2 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je reakcioni proizvod ugašen upotrebom vodenog rastvora NaHCO3. Reakcioni proizvod je ekstrahovan pomoću EA. Sloj EA je odvojen, tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu, a zatim je dodat AcOH (10 mL) i refluksovan 2 sata. Reakcioni proizvod je uparen u vakuumu, a zatim je EA (20 mL) dodat u vodeni rastvor NaHCO3 i ispran tri puta. Sloj EA je odvojen, tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu, a zatim je prečišćen hromatografijom na koloni silicijum dioksida, čime je dobijeno Jedinjenje 2.
<2->3>
<U posudi sa okruglim dnom, Jedinjenje 2 (1.00 mmol) je rastvoreno u MeOH/MC (svaki je 0.2 M) a zatim je dodato 5% Pd/C (0.05 mol%). Unutrašnji prostor boce je napunjen balonom sa H2, a zatim>je reagovao 2 sata na sobnoj temperaturi. Nakon reakcije, izvršena je filtracija kroz celit. Nakon toga, izvršena je rekristalizacija korišćenjem EA/HX ili je prečišćavanje izvršeno hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje 3.
<3->4>
<Jedinenje 3 (1.0 mmol) je rastvoreno u DMF (0.1 M), a zatim je temperatura snižena na 0°C. Dodato je 47% IBX (1.2 mmol), nakon čega je mešano 1 sat. Proizvod reakcije je ugašen korišćenjem vodenog rastvora NaHCO3, a zatim ekstrahovan korišćenjem EA. Sloj EA je nekoliko puta ispran vodenim rastvorom NaHCO3. Sloj EA je tretiran sa Na2SO4, filtriran i uparen u vakuumu.>
Rekristalizacija je izvršena korišćenjem EA/HX ili je prečišćavanje obavljeno hromatografijom na koloni silika gela, čime je dobijeno Jedinjenje 4.
[4a, Jedinjenje 93] 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.37 (br, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 4H)Primeri 94 i 95. [Sinteza Jedinjenja 94 i 95]
<1->2>
<Jedinjenje 1 (2.0 mmol) je rastvoreno u EA (0.1 M), a zatim je temperatura snižena na 0°C. Polako je dodata 36% conc-HCl (4.0 mmol), nakon čega je mešano 30 minuta. Ekstrahovane čvrste supstance>su filtrirane, isprane heksanom (10 mL) i osušene, čime je dobijeno Jedinjenje 4.
[2a, Primer 94] prinos: 97%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H),<7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)>
[2b, Primer 95] prinos: 95%, 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.06-8.04 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 2.92-2.84 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36-1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H) Primer 96. [Sinteza Jedinjenja 96]
<SM (90 mg, 0.42 mmol) je dodat u THF, a zatim su dodati K2CO3 (112 mg, 0.84 mmol) i CH3I (119 mg, 0.84 mmol). Nakon toga, reakcija je odvijana 16 sati na 70°C. Proizvod reakcije je zamrznut, a zatim je dodata voda i ekstrahovan pomoću EA. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, vakuumski destilovan i podvrgnut kolonskoj hromatografiji, čime je dobijeno ciljano jedinjenje.>
77 mg (82%)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.49 (s, 3H);
Primer 97. [Sinteza Jedinjenja 97]
<Jedinjenje 1 (1.0 g, 4.16 mmol) je rastvoreno u EA (0.1 M), a zatim je temperatura snižena na 0°C. Metansulfonska kiselina (0.54 mL, 8.32 mmol) je polako dodata, nakon čega je mešano 30 minuta. Ekstrahovane čvrste materije su filtrirane i isprane sa EA (10 mL), a zatim isprane heksanom (10 mL) i osušene, čime je dobijeno Jedinjenje 2 (1.4 g, 99%).>
<1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.16-8.14 (m, 1H), 7.94-7.91 (m, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 1.40-1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H)>
<Eksperimentalni Primer 1: Merenje NQO1 aktivnosti>
<Rastvor za enzimsku reakciju je sadržao 25 mM Tris/HCl (pH 7.4), 0.14% goveđeg serumskog albumina, 200 µM NADH, 77 µM citohroma C i 5 ng NQO1 proteina. Enzimska reakcija je započeta dodavanjem NADH i izvedena je na 37°C. U tom smislu, brzina reakcije je merena posmatranjem apsorbancije, koja je povećana zbog redukcije citohroma C, na 550 nm tokom 10 minuta, a aktivnost NQO1 je predstavljena kao količina redukovanog citohroma C [nmol citohroma C redukovanog />min / µg proteina].
Koeficijent ekstinkcije za citohrom C:21.1 mmol/L/cm = 21.1 µmol / ml / cm
Rezultati su sumirani u Tabeli 1 ispod.
[Tabela 1]
<(nastavak)>
<(nastavak)>
Kao što je prikazano u Tabeli 1, može se potvrditi da jedinjenja prema ovom pronalasku pokazuju NQO1 aktivnost.
Eksperimentalni Primer 2: merenje količine promene laktata u ćelijama
<Ćelije su tretirane sa 400 µl 6% PCA, a zatim sakupljene i ekstrahovane. Izvršeno je centrifugiranje (13,000 rpm, 10 min). Talog je osušen pomoću Speed-Vac, a zatim je izmerena težina osušenog>precipitata. Supernatant je neutralisan pomoću 400 µl 1 M KOH, a konačna zapremina je podešena na 1 ml pomoću 0.33 M KH2PO4/K2HPO4, pH 7.5. Izvršeno je centrifugiranje (13,000 rpm, 10 min) i<količina laktata je merena iz supernatanta (Megazyme, K-LATE).>
<Rezultati su sumirani u Tabeli 2 ispod.>
<[Tabela 2]>
<(nastavak)>
<(nastavak)>
<Iz Tabele 2, može se potvrditi aktivnost laktata unutar ćelija prema primerima ovog pronalaska.>Pošto odnos NAD/NADH odgovara odnosu piruvata/laktata, odnosi NAD/NADH unutar citosola mogu se meriti iz odnosa piruvata/laktata. Stoga, kada se količina laktata smanji, odnos NAD/NADH unutar ćelije se povećava.
Eksperimentalni Primer 3-1: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je primenjeno jedinjenje prema Primeru 1
Pripremljeni su 10 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti, dostupni od ORIENTBIO. Dva miša su uzgajana u svakom kavezu od polikarbonata (200W×260L×130H (mm), Three-shine) u kojem je temperatura bila od 20 do 24°C, relativna vlažnost vazduha od 35 do 65%, osvetljenost od 150 do 300 luksa, noć i dan su trajali 12 sati, a izduvavanje vazduha je vršeno sa 10 do 15 izmena vazduha na sat. Kao hrana je korišćena hrana sa niskim sadržajem masti (11.9 kcal% masti, 5053, Labdiet) proizvođača ORIENTBIO. Hrana je bila smeštena u hranilicu i dozvoljen je slobodan unos. Kao voda za piće korišćena je voda, koja se nalazila u boci od polikarbonata od 250 mL, prečišćena kroz filter i sterilizator, i dozvoljen je slobodan unos.
Jedinjenje prema Primeru 1 sintetizovano u ovom pronalasku je oralno primenjeno na tri C57BL/6J Lep ob/ob miša u količinama od 40 mg/kg, 80 mg/kg i 120 mg/kg, respektivno, jednom dnevno tokom dve nedelje. Za primenu je korišćen špric za jednokratnu upotrebu sa sondom za oralnu primenu i 10 ml/kg jedinjenja je oralno primenjeno u želudac. Kao kontrola, tri C57BL/6J Lep ob/ob miša su primila 0.1% natrijum lauril sulfat (SLS) u količini od 120 mg/kg na isti način kao što<je gore opisano. Nakon primene, mereni su vremenski zavisni odnos povećanja težine, promena težine i količina unosa, a rezultati su ilustrovani na Slici 1 ispod.>
<Težine eksperimentalnih životinja su merene neposredno pre primene test materijala i sedam puta nedeljno od dana početka primene do dana završetka testa. Povećane ukupne težine su izračunate oduzimanjem težina izmerenih na dan početka eksperimenta od težina izmerenih jedan dan pre dana završetka eksperimenta. Količine unosa hrane izračunate su merenjem količina hrane zalihama i preostalih količina dva puta nedeljno od dana početka primene test materijala do dana završetka testa za svaku jedinku.>
<Kao što je prikazano na grafikonima na Slici 1 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1 značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim.>
<Eksperimentalni Primer 3-2: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1>
<Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 6 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenje prema Primeru 1 je dato trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, a 100 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole. Mereni su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od>vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 2 ispod.
Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 2 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima je dato jedinjenje iz Primera 1 prema gore navedenoj metodi značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim.
Eksperimentalni Primer 3-3: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su data jedinjenja prema Primerima 3 i 13
Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni C57BL/6J Lep ob/ob miševi stari 11 nedelja sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, svako od jedinjenja prema Primerima 3 i 13 je dato trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg od 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole, a eksperimenti su sprovedeni ukupno 6 dana. Odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene su mereni, a rezultati su ilustrovani na Slici 3 ispod.
Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 3 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa 6 nedelja nakon primene jedinjenja iz Primera 3 i 13 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim. Eksperimentalni Primer 3-4: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primerima 4 i 5
<Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 12 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti>dostupnim od ORIENTBIO, svako od jedinjenja prema Primerima 4 i 5 je dato trima C57BL/6J Lepob/ob miševima u količini od 150 mg/kg, 150 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole, a eksperimenti su sprovedeni ukupno jednu nedelju. Mereni su odnosi<povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 4 ispod.>
<Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 4 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine i promena težine C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 4 i 5 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni, a količine unosa C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima je dato jedinjenje prema Primeru 5 su značajno smanjene u poređenju sa kontrolnim.>
<Eksperimentalni Primer 3-5: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su primenjena jedinjenja prema Primerima 5 i 6>
<Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 15 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema primerima 5 i 6 su primenjena na tri C57BL/6J Lep ob/ob miša u količini od 150 mg/kg, 150 mg/kg 0.1% SLS je primenjeno na svako od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole, a eksperimenti su sprovedeni ukupno jednu nedelju. Mereni su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 5 ispod.>
Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 5 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 5 i 6 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim.
Eksperimentalni Primer 3-6: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 8, 9 i 12
Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 10 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema Primerima 8, 9 i 12 su data trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 150 mg/kg, 150 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontroli, a eksperimenti su sprovedeni ukupno jednu nedelju. Mereni su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 6 ispod.
Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 6 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 8, 9 i 12 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim.
<Eksperimentalni Primer 3-7: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 17, 18, 22 i 23>
<Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su>pripremljeni 6 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema Primerima 17, 18, 22 i 23 su data trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontroli, a eksperimenti su sprovedeni ukupno jednu nedelju. Mereni su odnosi<povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 10 ispod.>
<Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 10 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 17, 18, 22 i 23 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u nekim delovima, u poređenju sa kontrolnim.>
<Eksperimentalni Primer 3-8: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 26>
<Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 10 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenje prema Primeru 26 je dato trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 150 mg/kg, 150 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole, a eksperimenti su sprovedeni ukupno pet dana. Mereni su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 11 ispod.>
Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 11 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima je dato jedinjenje iz Primera 26 prema gore navedenoj metodi značajno smanjeni u nekim delovima, u poređenju sa kontrolnim.
Eksperimentalni Primer 3-9: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 30
Eksperimenti su izvedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni C57BL/6J Lep ob/ob miševi stari 6.5 nedelja sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenje prema Primeru 30 je dato trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole, a eksperimenti su izvedeni ukupno jednu nedelju. Odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene su mereni, a rezultati su ilustrovani na Slici 12 ispod.
Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 12 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima je primenjenojedinjenje iz Primera 30 prema gore navedenoj metodi značajno smanjeni u nekim delovima, u<poređenju sa kontrolnim.>
<Eksperimentalni Primer 3-10: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su primenjena jedinjenja prema Primerima 1 i 35>
Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 6 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema Primerima 1 i 35 su primenjena na tri C57BL/6J Lep ob/ob miša u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg 0.1% SLS je primenjeno na svako od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontrole, a eksperimenti su sprovedeni ukupno dve nedelje. Mereni su odnosi<povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 13 ispod.>
<Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 13 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja prema Primerima 1 i 35 prema gore navedenoj metodi značajno smanjeni u nekim delovima, u poređenju sa kontrolnim.>
Eksperimentalni Primer 3-11: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 1, 38 i 96
Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 6.5 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema Primerima 1, 38 i 96 su data trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontroli, a eksperimenti su sprovedeni ukupno jednu nedelju. Mereni su odnosi<povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 14 ispod.>
<Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 14 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 1, 38 i 96 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u nekim delovima, u poređenju sa kontrolnim.>
Eksperimentalni Primer 3-12: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 1, 33 i 35
Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 6 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema Primerima 1, 33 i 35 su data trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontroli, a eksperimenti su sprovedeni ukupno dve nedelje. Mereni su odnosipovećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati suilustrovani na Slici 15 ispod.
<Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 15 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 1, 33 i 35 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u nekim delovima, u poređenju sa kontrolnim.>
<Eksperimentalni Primer 3-13: efekti gubitka težine kod gojaznih miševa (ob/ob) kojima su davana jedinjenja prema Primerima 1, 41 i 45>
Eksperimenti su sprovedeni pod istim uslovima kao u Eksperimentalnom Primeru 3-1, osim što su pripremljeni 6 nedelja stari C57BL/6J Lep ob/ob miševi sa genetskim karakteristikama gojaznosti dostupnim od ORIENTBIO, jedinjenja prema Primerima 1, 41 i 45 su data trima C57BL/6J Lep ob/ob miševima u količini od 100 mg/kg, 100 mg/kg 0.1% SLS je dato svakom od tri C57BL/6J Lep ob/ob miša kao kontroli, a eksperimenti su sprovedeni ukupno jednu nedelju. Mereni su odnosi<povećanja težine, promena težine i količine unosa u zavisnosti od vremena primene, a rezultati su ilustrovani na Slici 16 ispod.>
<Kao što je ilustrovano na grafikonima na Slici 16 ispod, može se potvrditi da su odnosi povećanja težine, promena težine i količine unosa kod C57BL/6J Lep ob/ob miševa kojima su davana jedinjenja iz Primera 1, 41 i 45 prema gore navedenom postupku značajno smanjeni u nekim delovima, u poređenju sa kontrolnim.>
Eksperimentalni Primer 4: efekti gubitka težine kod dijabetičkih miševa (db/db) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1
Pripremljeni su 7 nedelja stari miševi C57BLKS/J db/db (chales river laboratories Japan, Inc) sa genetskim dijabetičkim karakteristikama dostupnim od ORIENTBIO. Dva miša su uzgajana u svakom polikarbonatnom kavezu za razmnožavanje (200W×260L×130H (mm), Three-shine) u kojem je temperatura bila od 22 do 24°C, relativna vlažnost vazduha od 30 do 50%, osvetljenost od 150 do 300 luksa, noć i dan su trajali 12 sati, a ispumpavanje je vršeno sa 10 do 15 izmena vazduha na sat. Kao hrana je korišćena dijeta sa niskim sadržajem masti (11.9 kcal% masti, 5053, Labdiet)<proizvođača ORIENTBIO. Hrana je bila smeštena u hranilicu i dozvoljen je slobodan unos. Kao voda za piće korišćena je voda, koja se nalazila u boci sa bazom od polikarbonata od 250 mL, prečišćena kroz filter i sterilizator, i dozvoljen je slobodan unos.>
<Jedinjenje prema Primeru 1 sintetizovano u ovom pronalasku je oralno primenjeno na tri C57BLKS/J db/db miša u količinama od 40 mg/kg, 80 mg/kg i 120 mg/kg, respektivno, jednom dnevno tokom četiri nedelje. Za primenu je korišćen špric za jednokratnu upotrebu sa sondom za oralnu primenu i 10 ml/kg jedinjenja je oralno primenjeno u želudac. Kao kontrole, tri C57BLKS/J>db/db miša su primila 0.1% SLS u količini od 120 mg/kg na isti način kao što je gore opisano.Nakon primene, mereni su vremenski zavisni odnos povećanja težine, promena težine i količina unosa, a rezultati su ilustrovani na Slici 7 ispod. Pored toga, izmeren je šećer u krvi, a rezultati su ilustrovani na Slici 8 ispod.
Težine eksperimentalnih životinja su merene neposredno pre primene test materijala i šest puta nedeljno od dana početka primene do dana završetka testa. Povećanje ukupnih težina izračunato je oduzimanjem težina izmerenih na dan početka eksperimenta od težina izmerenih jedan dan pre<dana završetka eksperimenta. Količine unosa hrane izračunate su merenjem količina hrane i preostalih količina dva puta nedeljno od dana početka primene test materijala do dana završetka testa za svaku jedinku. Šećer u krvi meren je pre dana početka primene test materijala i jednom>nedeljno između dana početka primene i dana završetka testa.
Kao što je prikazano na grafikonima na Slikama 7 i 8 ispod, može se potvrditi da su odnosi<povećanja težine, promena težine, količine unosa i količine šećera u krvi miševa C57BLKS/J db/db kojima je primenjeno jedinjenje prema Primeru 1 značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim. Eksperimentalni Primer 5: rezultati merenja nivoa glukoze i glikoziliranog hemoglobina (Hb1Ac) kod dijabetičkih miševa (db/db) kojima je dato jedinjenje prema Primeru 1>
<Pripremljeni su 10 nedelja stari C57BLKS/J db/db miševi sa karakteristikama genetske gojaznosti, dostupni od ORIENTBIO. Dva miša su uzgajana u svakom polikarbonatnom kavezu za razmnožavanje (200W×260L×130H (mm), Three-shine) u kojem je temperatura bila 22 do 24°C, relativna vlažnost 30 do 50%, osvetljenost 150 do 300 luksa, noć i dan su bili 12 sati, a>ispumpavanje je vršeno sa 10 do 15 izmena vazduha na sat. Kao hrana je korišćena hrana sa niskim sadržajem masti (11.9 kcal% masti, 5053, Labdiet) proizvođača ORIENTBIO. Hrana je bila smeštena u hranilicu i dozvoljen je slobodan unos. Kao voda za piće korišćena je voda koja se nalazila u boci od polikarbonata od 250 mL, prečišćena kroz filter i sterilizator, a dozvoljen je slobodan unos. Jedinjenje prema Primeru 1, sintetizovano u ovom pronalasku, oralno je primenjeno na tri C57BLKS/J db/db miša u količinama od 40 mg/kg, 80 mg/kg i 120 mg/kg, respektivno. Za primenu je korišćen špric za jednokratnu upotrebu sa sondom za oralnu primenu i 10 ml/kg jedinjenja je oralno primenjeno u želudac. Kao kontrola, tri C57BLKS/J db/db miša su primila 0.1% SLS u<količini od 120 mg/kg na isti način kao što je gore opisano. Nakon primene, miševi su gladovali 14 sati i mereni su nivoi glukoze i glikoziliranog hemoglobina. Rezultati su ilustrovani na Slici 9 ispod. Kao što je prikazano na grafikonima na Slici 9 ispod, može se potvrditi da su nivoi glukoze i>glikozilisanog hemoglobina kod C57BLKS/J db/db miševa kojima je primenjeno jedinjenje prema Primeru 1 značajno smanjeni u poređenju sa kontrolnim.
Iako su preferirana izvođenja ovog pronalaska otkrivena u ilustrativne svrhe, stručnjaci u ovoj oblasti će razumeti da su moguće različite modifikacije, bez odstupanja od pronalaska kako je otkriveno u pratećim zahtevima.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno Formulom (3) ili (4) ispod ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer:
    <naznačeno time, što su R1 i R2 svaki nezavisno H, F, Cl, -NO2, NH2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHCOC3H5 ili -NHCH2C6H4F;> <R3 je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C20 alken, supstituisani ili nesupstituisani C1-C20 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterocikloalkil, supstituisani>ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-OR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -SO(O)R’3,<-SO(O)NR’3R’4, -NR’3(SO(O)R’4), -CSNR’3R’4, -CH2A kada je jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“, ili -A kada je jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“;> <R4 i R6 su svaki nezavisno vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C20 alken, supstituisani ili nesupstituisani C1-C20 alkoksi,>supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani <-(CR’5R’6)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili>nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, supstituisani ili nesupstituisani-(CR’5R’6)m-OR’3, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), -SO(O)R’3, -SO(O)NR’3R’4,<-NR’3(SO(O)R’4), -CSNR’3R’4, -CH2A kada je jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“, ili -A kada je jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“;> <gde su R’3 i R’4 svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili>nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, ili<-CO(O)R"3, ili R’3 i R’4 formiraju prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10>heterocikloalkila putem spajanja ili supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heteroarila; R’5 i R’6 su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3 alkil; i R”3 je C1-C6 alkil, <pri čemu je supstituisana grupa najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila,>C3-C8 cikloalkila, C2-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C2-C10 heteroarila; R4 i R6 svaki nezavisno nisu C4-C10 aril, R4 nije vodonik, metil ili
    <kada je R3 definisan kao gore;> <m i m’ su svaki nezavisno prirodni broj od 1 do 4;> heteroatom je najmanje jedan izabran iz N, O i S; X1, i X4 su svaki nezavisno CH ili N; i X2, i X3 su svaki nezavisno CH. <2. Jedinjenje njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer prema zahtevu 1, naznačeno time, što je R3 vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’>5<R’>6<)>m<-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili>nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4,<-NR’3(C(O)R’4) ili -CH2A kada je jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“;> <R6 je vodonik, halogen, supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6))m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3R’4, -CO(O)R’3, -CONR’3R’4, -NR’3R’4, -NR’3(C(O)R’4), ili -CH2A kada je>jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“; R4 je halogen, supstituisani ili nesupstituisani C2-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 alkoksi, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C2-C8 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani C1-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani <-(CR’5R’6)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 ariloksi, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heteroaril, supstituisani ili nesupstituisani -(CHR’5)m-NR’3-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-C4-C10 heterocikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-NR’3R’4, supstituisani ili nesupstituisani -(CR’5R’6)m-OR’3, -NR’3R’4, ili -A kada je jedinjenje Formule (3) ili (4) „A“;> <gde su R’3 i R’4 svaki nezavisno vodonik, supstituisani ili nesupstituisani C1-C6 alkil, supstituisani ili nesupstituisani C3-C8 cikloalkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani>ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi, ili -CO(O)R’’3, ili R’3 i R’4 formiraju prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila putem spajanja, ili prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heteroarila; R’5 i R’6 su svaki nezavisno vodonik ili C1-C3 alkil; R’’3 je C1-C6 alkil; pri čemu je supstituisana grupa najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C2-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C2-C10 heteroarila; <m je prirodni broj od 1 do 4; i> heteroatom je najmanje jedan izabran iz N, O i S; <3. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili>farmaceutski prihvatljiv dijastereomer prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenjeFormule (3) ili jedinjenje Formule (4) jedno od jedinjenja ispod:
    <4. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili>farmaceutski prihvatljiv dijastereomer prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenjeFormule (3) ili jedinjenje Formule (4) jedno od jedinjenja ispod:
    <5. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili>farmaceutski prihvatljiv dijastereomer prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedinjenjeFormule (3) ili jedinjenje Formule (4) jedno od jedinjenja ispod:
    <6. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili>farmaceutski prihvatljiv dijastereomer prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje Formule(3) ili jedinjenje Formule (4) je
    <7. Postupak za pripremu jedinjenja Formule (3) ili (4) gde su X1 - X4, R1 - R4 i R6 kako su definisani u zahtevu 1, naznačen time, što postupak obuhvata:> <A) sintezu jedinjenja Formule (7) ispod reakcijom jedinjenja Formule (5) ispod i jedinjenja Formule (6) ispod pod baznim uslovima;> <B) uvođenje -NO2 u jedinjenje Formule (7) ispod reakcijom jedinjenja generisanog u sintezi (A) i>HNO3 pod kiselim uslovima; C) redukovanje -NO2 do -NH2 kroz redukciju uvodno generisanog jedinjenja (B); D) ciklizaciju jedinjenja generisanog u redukciji (C) pod kiselim uslovima; i E) generisanje finalnog proizvoda putem selektivne oksidacije nakon selektivne reakcije jedinjenja generisanog u ciklizaciji (D) pod baznim uslovima:
    <i pri čemu je Z’ halogen ili R’COO-, gde je R’ supstituisani ili nesupstituisani C1-C9 alkil, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 aril, supstituisani ili nesupstituisani -(CH2)m-C4-C10 ariloksi ili supstituisani ili nesupstituisani C4-C10 aril, pri čemu je supstituisana>grupa najmanje jedna izabrana iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogena, C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkoksikarbonila, C3-C8 cikloalkila, C3-C8 heterocikloalkila, C4-C10 arila i C5-C10 heteroarila; i Y je -NH2 ili -NH3Z, gde je Z halogen. 8. Postupak za pripremu jedinjenja Formule (3) ili (4) kako je definisano u zahtevu 7, naznačen<time, što postupak obuhvata:> <A1) reakciju jedinjenja Formule (5) sa bazom, a zatim sa Z’Z, gde je Z’ C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ili CH3- i Z je halogen;> <B1) reakciju jedinjenja generisanog u reakciji (A1) sa jedinjenjem Formule (6), a zatim reakciju HNO3 pod kiselim uslovima da bi se uveo -NO2;> C1) redukciju -NO2 u -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (B1); D1) ciklizaciju jedinjenja generisanog u redukciji (C1) pod kiselim uslovima; i E1) generisanje finalnog proizvoda kroz oksidaciju nakon hidrolize jedinjenja generisanog u ciklizaciji (D1), gde su jedinjenja Formula (5) i (6) ista kao što je definisano u zahtevu 7. 9. Postupak za pripremu jedinjenja Formule (3) ili (4) kako je definisano u zahtevu 7, naznačen<time, što postupak obuhvata:> <A2) reakciju jedinjenja Formule (5) sa Z’Z, gde je Z’ C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ili CH3- i Z je halogen;> <B2) redukciju -NO2 u -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (A2);> <C2) reakciju jedinjenja generisanog u redukciji (B2) sa jedinjenjem Formule (6) pod baznim uslovima, a zatim reakciju HNO3 pod kiselim uslovima da bi se uveo -NO2;> D2) redukciju -NO2 u -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (C2); E2) ciklizaciju jedinjenja generisanog u redukciji (D2) pod kiselim uslovima; i F2) hidrogenizaciju jedinjenja generisanog u ciklizaciji (E2), a zatim generisanje finalnog proizvoda kroz oksidaciju, pri čemu su jedinjenja Formula (5) i (6) ista kao što je definisano u zahtevu 7. 10. Postupak za pripremu jedinjenja Formule (3) ili (4) kako je definisano u zahtevu 7, naznačen<time, što postupak obuhvata:> <A3) reakciju jedinjenja Formule (5) sa Z’Z, gde je Z’ C6H5CH2-, CH3OC6H4CH2- ili CH3- i Z je halogen;> <B3) redukciju -NO2 u -NH2 kroz redukciju jedinjenja generisanog u reakciji (A3);> <C3) uvođenje -NO2 reakcijom jedinjenja generisanog u redukciji (B3) sa HNO3 pod kiselim uslovima, a zatim redukovanje -NO2 do -NH2 redukcijom;> <D3) reakciju jedinjenja generisanog uvođenjem (C3) sa R4COOH, (R4)2O, karbonildiimidazolom (CDI), (CH2)n’(COOH)2 ili (R4)4C, gde je R4 isti kao što je definisano u zahtevu 1, a n’ je ceo broj od 0 ili više;> <E3) redukciju nakon selektivne ciklizacije jedinjenja generisanog u reakciji (D3) pod kiselim>uslovima i selektivnu reakciju sa R10R11NH; i F3) generisanje finalnog proizvoda oksidacijom jedinjenja generisanog u redukciji (E3), jedinjenje Formule (5) je isto kao što je definisano u zahtevu 7, R10 i R11 su svaki nezavisno vodonik, halogen, ili supstituisani ili nesupstituisani C1-C5 alkil, ili R8 i R9 formiraju prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heterocikloalkila putem spajanja, ili prstenastu strukturu supstituisanog ili nesupstituisanog C4-C10 heteroarila, pri čemu je heteroatom barem jedan izabran iz grupe koja se sastoji od N, O i S i supstituisana grupa je metil, etil ili propil. <11. Farmaceutska kompozicija naznačena time, što sadrži (a) terapeutski efikasnu količinu jedinjenja Formule (3) ili (4) kako je definisano u zahtevu 1 i/ili njegovu farmaceutski prihvatljivu>so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer i/ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač, diluent ili vehikulum, ili njihovu kombinaciju. <12. Jedinjenje Formule (3) ili (4) kako je definisano u zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva>so, hidrat, solvat, tautomer, enantiomer ili farmaceutski prihvatljiv dijastereomer naznačeno time, što je za upotrebu u lečenju ili prevenciji metaboličkih sindroma. 13. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 11 naznačena time, što je za upotrebu u lečenju iliprevenciji metaboličkih sindroma. <14. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 13, naznačeni time, što metabolički sindromi uključuju gojaznost, sindrom masne jetre,>arteriosklerozu, moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularne poremećaje, ishemijske bolestisrca, dijabetes, hiperlipidemiju, hipertenziju, retinitis ili bubrežnu insuficijenciju, Hantingtonovu bolest, i inflamaciju. <15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 12 ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema>zahtevu 14, naznačeni time, što su metabolički sindromi sindrom masne jetre, dijabetes iliHantingtonova bolest.
RS20250616A 2013-12-30 2014-12-30 1,2-naftohinonski derivat i postupak za njegovu pripremu RS66963B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130166585 2013-12-30
PCT/KR2014/013040 WO2015102371A1 (ko) 2013-12-30 2014-12-30 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
EP14876975.5A EP3091003B1 (en) 2013-12-30 2014-12-30 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS66963B1 true RS66963B1 (sr) 2025-07-31

Family

ID=53493653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250616A RS66963B1 (sr) 2013-12-30 2014-12-30 1,2-naftohinonski derivat i postupak za njegovu pripremu

Country Status (18)

Country Link
US (2) US9975883B2 (sr)
EP (2) EP3091003B1 (sr)
JP (1) JP6680679B2 (sr)
KR (1) KR101739361B1 (sr)
CN (2) CN105992759B (sr)
AU (1) AU2014374603B2 (sr)
CA (1) CA2935317C (sr)
CL (1) CL2016001587A1 (sr)
EA (1) EA035576B1 (sr)
ES (1) ES3033141T3 (sr)
HR (1) HRP20250750T1 (sr)
HU (1) HUE072045T2 (sr)
MX (1) MX377202B (sr)
PL (1) PL3091003T3 (sr)
RS (1) RS66963B1 (sr)
SM (1) SMT202500329T1 (sr)
WO (1) WO2015102371A1 (sr)
ZA (1) ZA201604328B (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105992759B (zh) * 2013-12-30 2020-10-30 永进药品工业株式会社 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN105541732B (zh) * 2015-12-18 2018-01-30 新乡医学院 一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途
JP2018083799A (ja) 2016-11-15 2018-05-31 バイオエレクトロン テクノロジー コーポレイション ２−置換アミノ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−５−オン化合物またはその製薬学上許容される塩
WO2019198977A1 (ko) 2018-04-09 2019-10-17 영진약품 주식회사 1,2-나프토퀴논 유도체 화합물을 포함하는 고형암 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP7007746B2 (ja) * 2018-04-09 2022-01-25 ヒュエン カンパニー リミテッド １，２－ナフトキノン誘導体化合物を含む固形癌または血液癌の予防または治療用薬学組成物
US12152048B2 (en) * 2018-09-29 2024-11-26 Jiangsu Yahong Meditech Co., Ltd. Nitroxoline prodrug and use thereof
CN111153938A (zh) * 2018-11-08 2020-05-15 香港理工大学深圳研究院 手性单齿苯并咪唑-吲哚膦配体化合物及其制备方法和应用
KR102201768B1 (ko) * 2019-02-28 2021-01-12 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 벤조인다졸론 화합물 및 그 용도
KR102247694B1 (ko) * 2019-05-31 2021-05-03 주식회사 엘마이토테라퓨틱스 나프토퀴논 또는 벤조인다졸 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
US20230255904A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 Nadianbio Ltd. Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising naphthoquinone-based compound and immune checkpoint inhibitor as active ingredients
CN115956071B (zh) * 2020-08-17 2025-07-15 Lmito药业株式会社 咪唑并喹啉或苯并吲唑酮化合物及其制备中间体
KR20240109697A (ko) 2023-01-05 2024-07-12 (주)나디안바이오 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 조성물 및 연질 캡슐 제형

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4815786B2 (ja) * 2004-11-08 2011-11-16 ソニー株式会社 表示素子用有機材料および表示素子
JP5232658B2 (ja) * 2006-02-15 2013-07-10 エムディー バイオアルファ カンパニー リミテッド オキシドレダクターゼによるｎａｄ（ｐ）／ｎａｄ（ｐ）ｈ比を制御するための方法
KR20080047956A (ko) * 2006-11-27 2008-05-30 주식회사 엠디바이오알파 발기부전의 치료 및 예방을 위한 약제 조성물
WO2008066300A1 (en) * 2006-11-27 2008-06-05 Mazence Inc. Naphthoquinone-based pharmaceutical composition for treatment or prevention of diseases involving obesity, diabetes, metabolic syndrome, neuro-degenerative diseases and mitochondria dysfunction diseases
CN105992759B (zh) * 2013-12-30 2020-10-30 永进药品工业株式会社 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017502976A (ja) 2017-01-26
MX377202B (es) 2025-03-07
EP3091003A4 (en) 2017-06-28
EP3091003B1 (en) 2025-06-04
ES3033141T3 (en) 2025-07-31
WO2015102371A1 (ko) 2015-07-09
US9975883B2 (en) 2018-05-22
PL3091003T3 (pl) 2025-09-22
KR101739361B1 (ko) 2017-05-25
ZA201604328B (en) 2018-08-29
CA2935317A1 (en) 2015-07-09
EA035576B1 (ru) 2020-07-09
EP4582424A2 (en) 2025-07-09
BR112016015290A2 (pt) 2017-08-08
SMT202500329T1 (it) 2025-11-10
HUE072045T2 (hu) 2025-10-28
US20160376258A1 (en) 2016-12-29
JP6680679B2 (ja) 2020-04-15
AU2014374603A1 (en) 2016-06-30
CN105992759B (zh) 2020-10-30
AU2014374603B2 (en) 2019-06-06
MX2016008665A (es) 2017-02-15
CN112300078A (zh) 2021-02-02
HRP20250750T1 (hr) 2025-08-15
CL2016001587A1 (es) 2016-12-02
US20180258079A1 (en) 2018-09-13
EA201691136A1 (ru) 2016-10-31
EP4582424A3 (en) 2025-09-24
EP3091003C0 (en) 2025-06-04
KR20150080423A (ko) 2015-07-09
CN105992759A (zh) 2016-10-05
EP3091003A1 (en) 2016-11-09
US10766882B2 (en) 2020-09-08
CA2935317C (en) 2022-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10766882B2 (en) 1,2-naphthoquinone based derivative and method of preparing the same
KR102342250B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
WO2004063156A1 (en) Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
CN106103417B (zh) 1,2-萘醌的衍生物及其制备方法
KR101644778B1 (ko) 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
KR102333863B1 (ko) 신규한 피라졸 유도체
KR20120113886A (ko) 잔틴 옥시다아제 저해제로서 효과적인 신규 화합물 및 그를 함유한 약제학적 조성물
FR2985185A1 (fr) Utilisation en therapeutique de derives d&#39;imidazopyridine
HK1225017A1 (en) 1,2-naphthoquinone derivative and method for preparing same
BR112016015290B1 (pt) Compostos derivados à base de 1,2-naftoquinona, métodos para preparação dos mesmos, composição farmacêutica e uso dos ditos compostos para tratar ou prevenir síndromes metabólicas
RU2846904C1 (ru) Новое производное пиразола
WO2025162127A1 (zh) 二氢呋喃并吲哚类化合物或其衍生物及其应用
TW202529740A (zh) Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法
CN118005630A (zh) 一类zak抑制剂、其制备方法及应用